[0001] 本
申请要求2008年2月8日提交的序列号为61/027,425的美国申请的权益，通过引用将其内容并入本文。
发明领域
[0002] 本发明涉及牙齿密封剂组合物，其包含游离形式或盐形式的
碱性
氨基酸，其可用于帮助防止牙齿去矿化(demineralization)，缓解患者牙齿的
疼痛和/或敏感，并提供其他益处。密封剂可包括
聚合物涂料、涂剂(varnish)和
泡沫体，以涂布牙齿和/或牙科设备，持续延长的时期。
[0003] 背景
[0004] 龋齿由细菌引起的牙齿去矿化形成。在龋齿的早期，牙齿上形成白斑，若该
疾病未被阻止并逆转，则
牙釉质表面发生破坏，形成损伤。然后这可导致腐烂，最终使牙齿断裂。众所周知，利用各种因素可减少龋齿的发展，所述因素如饮食和
口腔卫生措施，对牙齿进行抗
微生物治疗以及提供氟化物。
[0005] 牙齿敏感也是影响儿童和成人的常见问题。一般地，牙齿敏感可能由以下因素引起：
牙龈退缩、归因于侵蚀或磨损的牙本质暴露，或者包括
牙根整平(root planning)的牙周手术。此类情况使组织的牙本质小管容易受到化学、细菌、机械或热刺激物的刺激。刺激物的例子包括热、冷和甜食。据信，牙齿敏感是
牙髓的神经末梢受到流过暴露的牙本质小管的
流体刺激的结果。
[0006] 针对缓解与敏感牙齿有关的疼痛的治疗一般集中于阻止刺激物进入(access to)牙本质小管，从而防止其引起疼痛和敏感。已经开发出许多治疗，其包括施用无机或有机组分，所述组分设计用来堵塞或以其它形式阻断牙本质小管，持续有限时间。此类治疗的缺点是日常习惯，如吃某些食物(例如酸含量高的食物)或者刷牙，可抵消该治疗。最近试验揭示，增加的口中氟化物
水平也可用作牙齿敏感的治疗(Toumba和Andreadis)。
[0007] 目前施用
预防龋齿用的氟化物的方法包括将
饮用水氟化，摄入氟化物片剂，将氟化物并入漱口剂、牙膏和食物中，局部施涂氟化物溶液、凝胶和涂剂，最近将氟化物并入牙科材料和装置中。
[0008] 有证据支持以下观念：频繁施用相对低浓度的氟离子(fluoride ion)来预防龋齿和治疗敏感牙齿。持续且控制地释放递送系统可能有助于实现该目标。
[0009] 精氨酸和其他碱性氨基酸已被提议用于口腔护理，据信在抗击龋洞(cavity)形成和牙齿敏感方面具有显著益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处的无机物(例如氟化物和
钙)组合，形成具有可接受的长期
稳定性的口腔护理产品已证明具有挑战性。部分因为存在尚未解决的配制障碍，部分因为精氨酸一般在本领域被视为氟化物的潜在替代物而不是共活性剂(co-active)，所以很少有动机制备同时包含精氨酸和氟化物的口腔护理产品。其他障碍可能是由于加入抗微生物剂所造成的。市售基于精氨酸的牙膏(如ProClude 和DenClude )，例如含有精氨酸
碳酸氢盐和碳酸钙，但不含氟化物和任何抗微生物剂。
[0010] 发明概述
[0011] 在一个实施方式中，本发明提供牙用密封剂组合物，其包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸(BAA)。密封剂组合物另外可包含氟化物。BAA优选为精氨酸，其为游离形式或口腔可接受的盐形式。
[0012] 在另一个实施方式中，本发明涉及使用密封剂组合物中游离形式或盐形式的碱性氨基酸(BAA)，优选在氟化物的存在下来治疗敏感牙齿的方法。该方法包括：(1)将释放BAA的密封剂组合物附着于人的牙齿；以及(2)使BAA随时间而缓慢释放，以便减轻慢性和/或急性牙齿敏感。优选地，该密封剂还用作释放氟化物的组合物。因为该方法依赖于BAA向口腔的释放，所以该方法还通过防止去矿化和保持坚固的牙釉质来防止将来与龋齿相关的疼痛。
[0013] 本发明进一步提供改善口腔健康的方法，其包括使例如需要其的对象使用包含BAA的牙用密封剂组合物，以便：
[0014] a.减少或抑制龋齿的形成；
[0015] b.减少、修复或抑制早期牙釉质损伤；
[0016] c.减少或抑制牙齿的去矿化并促进其再矿化(remineralization)；
[0017] d.减轻牙齿过敏；
[0018] e.减少或抑制龈炎；
[0019] f.促进口中溃疡(sores)或伤口(cuts)愈合；
[0020] g.降低产酸细菌水平；
[0021] h.增加精氨酸
水解细菌(arginolytic bacteria)的相对水平；
[0023] j.在糖攻击(sugar challenge)后使
牙菌斑pH升高和/或保持在至少pH5.5的水平；
[0024] k.减少牙菌斑的累积；
[0025] l.治疗干口(dry mouth)；
[0026] m.增白牙齿；
[0027] n.例如通过减少经由口腔组织的全身感染的可能性来增强全身健康，包括心血管健康；
[0028] o.减少牙齿侵蚀；
[0029] p.使牙齿对致龋细菌免疫；和/或
[0030] q.清洁牙齿和口腔。
[0031] 本发明进一步提供BAA在制备牙用密封剂中的用途，所述牙用密封剂例如用于治疗敏感牙齿的方法，或者用于上述任何方法。
[0032] 除了释放BAA的密封剂组合物在预防龋齿中可能具有的任何效果之外，该密封剂组合物可用于缓解疼痛和/或牙齿敏感。该组合物可附着于牙齿，以提供缓释BAA的装置(device)，用于将BAA释放入个体的唾液中。
[0033] 在口内条件下，组合物的日溶解率(daily dissolution rate)(DDR)可为每日约0.1％至约100％。密封剂组合物的所需DDR将取决于所要求的BAA释放的持续时间。例如，若要求组合物经长时期(如1-2年)释放BAA，则DDR优选为约0.1％至约0.5％。然而，若仅需要释放BAA较短时期(如数小时、数日、数周或数月)，则可使用释放更快速的密封剂，例如具有至多约100％的DDR。
[0034] “牙用密封剂组合物”是指附着于牙齿的组合物。所述组合物可作为喷雾剂(例如使用
烃推进剂)施用。或者，所述组合物包含适合涂到牙齿上的聚合物或涂剂(varnish)。或者，可将所述组合物并入牙粘固粉或填充材料中。例如，可使所述组合物附着于牙齿，例如使用标准牙粘固粉附着于后臼齿，或者作为粉末添加到牙科材料(如
银汞
合金(dental amalgams))中，从而提供途径来补充释放入唾液中的BAA，以帮助预防或减少龋齿。粉末可包含在许多其他的牙科材料(如裂隙密封
树脂(fissure sealant resins)或复合粘合材料)中，以在
正畸矫治器中接合连接器(bonds)和托槽(brackets)。粉末应用可使用密封剂组合物，其DDR小于直接附着于牙齿的那些组合物，例如DDR为约0.1％至约1％。
[0035] 本发明的这些及其他益处、优点和特征将从以下描述和所述
权利要求书中变得更充分明显，或者可通过如下文所述的本发明实践而习知。
[0036] 优选实施方式描述
[0037] 本发明方法涉及将释放BAA的密封剂组合物附着于人的牙齿或牙科器械(如
义齿)，然后使BAA随时间而缓慢释放，以便降低慢性和/或急性牙齿敏感。根据一个优选的实施方式，释放BAA的密封剂组合物包含约5重量％至约75重量％BAA和约5重量％至约30重量％氟。
[0038] 缓释BAA装置可在长达2年或更长时期内一贯地提高口内唾液中的BAA水平，现在还看上去在2周内
完全缓解牙本质敏感症状，同时对成人保持长达6个月或更长的益处。对象报告，他们的牙本质敏感完全得到缓解。没有报告或观察到不良事件(adverse event)。牙菌斑和齿龈指数存在轻微增加趋势，但这不显著。
[0039] 可用于本发明组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在出碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸和组氨酸)，而且包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是
水溶性的，并提供pH为7或更大的水溶液。
[0040] 因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸(citrullene)、
鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体的实施方式中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。
[0041] 在某些实施方式中，碱性氨基酸是精氨酸(例如1-精氨酸)或其盐，例如精氨酸碳酸氢盐、
磷酸精氨酸或
盐酸精氨酸。
[0042] 本发明组合物有意用于消费，因此用于本发明中的盐以所提供的量和浓度对于此类使用应当是安全的。合适的盐包括本领域已知为在药学上可接受的盐，通常认为药学上可接受的盐以所提供的量和浓度是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的
无机酸或碱或
有机酸或碱的那些盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的
酸加成盐，例如盐酸盐或
氢溴酸盐；以及由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如衍生自碱金属(如
钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的那些盐。可使用本领域已知的标准程序获得生理学上可接受的盐，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。
[0043] BAA的浓度将根据制剂而变化。在一个实施方式中，BAA(表达为游离碱重量的盐的量)占制剂重量的1％-40％，例如5％-20％，例如约10％。
[0044] 本发明组合物可另外包含氟化物。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚
锡、氟化钠、氟化钾、一氟磷酸钠、氟
硅酸钠、氟
硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方式中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、一氟磷酸钠及其混合物。在一个具体的实施方式中，氟离子源(fluoride source)是氟化钠或一氟磷酸钠。氟化物可以有效量存在于制剂中，如常规牙用密封剂中所用的量，例如高于牙膏中的通常用量。其存在量例如可以是例如约2500ppm-约250000ppm(表达为氟离子水平)，或者以组合物重量为基准计，为2％-25％，例如至少12％，例如15％-25％。
[0045] 所述组合物可另外包含抗细菌剂，如三氯生；或抑制细菌附着的
试剂。
[0046] 如通篇所用，范围用作简略表达(shorthand)，用于描述该范围内的每个值。范围内的任何值可选作该范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。在本公开中的定义与所引用参考文献的定义相冲突的情况下，以本公开为准。应当理解，当描述制剂时，可根据其成分描述它们，如本领域中常见的那样，尽管在制备、储存和使用实际制剂中这些成分可能彼此反应，此类产品有意被所述制剂
覆盖。
[0047] 以下
实施例进一步描述和阐释了本发明范围内的示例性实施方式。给出这些实施例仅用于举例说明，不应理解为对本发明的限制，因为有可能做出许多变化，而不背离本发明的精神和范围。除本文所显示和描述的那些之外，本发明的各种
修改对于本领域技术人员来说应该是显而易见的，所述修改也落在所附权利要求书的范围内。实施例
[0048] 实施例1
[0049] 如下制备含10重量％精氨酸碳酸氢盐的制剂：
[0050] 表1
[0051] 成分 (第1部分) ％
[0052] 水 适量
[0053] 氟化钠 2.65
[0054] 苹果酸 1.75
[0055] 一磷酸钠 1.38
[0057] 香料 0.6
[0058] 糖精钠 0.35
[0060] 精氨酸碳酸氢盐 10
[0061] 总计(第1部分) 100
[0062] 第2部分
[0063] 第1部分 93
[0064] 烃推进剂混合物 7
[0065] 总计 100
[0066] 实施例2
[0067] 如下制备包含10重量％精氨酸盐酸盐的涂剂制剂：
