本发明涉及金属蛋白酶抑制剂，尤其是涉及新的化合物、组合物以 及炎症和组织退化等的预防和治疗方法。该发明尤其涉及新的羧酸取代 杂环化合物、含有这类化合物的组合物以及这类化合物的用途。本发明 还涉及这类化合物的制备方法以及该方法所用的中间体。

金属蛋白酶，如胶原酶、溶基质素和明胶酶可导致与结缔组织退化 等有关的疾病的发作、发生或恶化。例如，基质金属蛋白酶，如胶原酶、 溶基质素和明胶酶被认为是与下述病症中观察到的组织损坏有关：类风 湿关节炎，骨关节炎，骨质稀少(例如，骨质疏松症)，牙周炎，牙龈 炎，角膜、表皮和胃溃疡，肿瘤转移、发作和生长，神经炎，如髓磷脂 降解(如，多发性硬化)，和血管形成依赖症，如关节炎、癌、实体瘤 生长、牛皮癣、视网膜增生、血管再生青光眼、眼瘤、血管纤维瘤、血 管瘤、肾炎、肺炎和再狭窄。

WO 96/33172公开了N-烷基磺酰基和N-杂芳基磺酰基取代的6元 杂环异羟肟酸衍生物，例如，N-芳基磺酰基-和N-杂芳基磺酰基-哌啶基 -2-异羟肟酸化合物，及其制备方法和这类化合物作为基质金属蛋白酶 抑制剂的用途以及肿瘤坏死因子的制备。

EP 606046公开了N-芳基磺酰基和N-杂芳基磺酰基取代的5-6元 杂环异羟肟酸衍生物，例如，N-芳基磺酰基-和N-杂芳基磺酰基-哌啶基 -2-异羟肟酸化合物和N-芳基磺酰基-和N-杂芳基磺酰基-1，2，3，4- 四氢异喹啉基-2-异羟肟酸化合物，及其制备方法和用作基质金属蛋白 酶抑制剂。

WO 97/18194公开了一些环和杂环N-取代α-取代亚氨基异羟肟酸和 羧酸及其制备方法和用作基质金属蛋白酶抑制剂。

EP 803505公开了任选取代的芳基稠和N-杂环化合物及其制备方法 和用作金属蛋白酶抑制剂。

                         发明概述

本发明涉及选择的金属蛋白酶抑制剂化合物、其类似物及其可药用 盐和前药。本发明化合物的特征在于是羧酸取代的杂环化合物。该化合 物可用于炎症、组织退化和有关疾病的预防和治疗。因此，本发明还包 括药物组合物以及预防和治疗炎症、组织退化和有关疾病的方法。本发 明还涉及所述化合物的制备方法以及该方法所用的中间体。

                          发明详述

本发明提供了下式I的化合物或其可药用盐，

其中，m是1或2，n是0、1或2；

R1是(1)任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、 -S(O)2R3、-C(O)R3、-NR3R4、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基(heterocyclyl) 的取代基取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或杂环基；或(2)芳 基，其任选被任选取代的单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳 基取代的5-6元杂环基取代；或(3)杂芳基，其任选被任选取代的 苯基或单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元杂 环基取代；其中，(1)、(2)和(3)中的苯基、芳基、杂芳基、环烷基 和杂环基任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、 -C(O)R3、-NR3R4、氨基、烷酰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨 基、烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基的取代基取代；

R1优选为(1)任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、 -S(O)2R3、-C(O)R3、-NR3R4、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的取 代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、环烷基或杂环基；或(2) 芳基，其任选被任选取代的单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂 芳基取代的5-6元杂环基取代；或(3)杂芳基，其任选被任选取代 的苯基或单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元 杂环基取代；其中，(1)、(2)和(3)中的苯基、芳基、杂芳基、环烷 基和杂环基任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、 -C(O)R3、-NR3R4、氨基、C1-8烷酰氨基、C1-8烷基磺酰基氨基、C1-8 烷氧基羰基氨基、C1-8烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、C1-8烷基或 具有1-3个卤素的C1-8卤代烷基的取代基取代；    

R1更优选为(1)任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、 -S(O)2R3、-C(O)R3、-NR3R4、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的取 代基取代的C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、环烷基或杂环基；或(2) 芳基，其任选被任选取代的单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂 芳基取代的5-6元杂环基取代；或(3)杂芳基，其任选被任选取代 的苯基或单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元 杂环基取代；其中，(1)、(2)和(3)中的苯基、芳基、杂芳基、环烷 基和杂环基任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、 -C(O)R3、-NR3R4、氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4 烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、C1-6烷基或 具有1-3个卤素的C1-4卤代烷基的取代基取代；

R1更优选为(1)任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)R3、 -S(O)2R3、-C(O)R3、-NR3R4、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的取 代基取代的C1-12烷基；或(2)芳基，其任选被任选取代的单环杂芳 基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元杂环基取代；或 (3)杂芳基，其任选被任选取代的苯基或单环杂芳基或任选被苯基或 5-6元单环杂芳基取代的5-6元杂环基取代；其中，(1)、(2)和(3) 中的苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1-3个选自-OH、-OR3、 -SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)R3、-NR3R4、氨基、乙酰氨基、 甲磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氰基、卤素、C 1 -6烷基或-CF3的取代基取代；

R1更优选为(1)任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)2R3、 -NR3R4、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的取代基取代的C1-12烷基；或 (2)芳基，其任选被任选取代的单环杂芳基或任选被苯基或5-6元 单环杂芳基取代的5-6元杂环基取代；或(3)杂芳基，其任选被任 选取代的苯基或单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5 -6元杂环基取代；其中，(1)、(2)和(3)中的苯基、芳基、杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1-3个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)2R3、-NR3R4、 氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰 基、氰基、卤素、C1-6烷基或-CF3的取代基取代；

R1更优选为(1)任选被1-2个选自-OH、-OR3、-NR3R4、芳基或 杂芳基的取代基取代的C1-4烷基；或(2)  任选被5-6元单环杂芳基 取代的芳基；或(3)任选被苯基取代的杂芳基；其中，(1)、(2)和 (3)中的苯基、芳基和杂芳基任选被1-2个选自-OH、-OR3、-S(O)2R3、 -NR3R4、氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4 烷氧基羰基、卤素、C1-6烷基或-CF3的取代基取代；

R1更优选为任选被1-2个选自-OH、-OR3、-SR3、-S(O)2R3、-NR3R4、 氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰 基、卤素、C1-6烷基或-CF3的取代基取代的芳基或杂芳基；

R1更优选为任选被1-2个选自-OH、-OR3、-S(O)2R3、-NR3R4、氨 基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、卤素、C1-4烷基或-CF3的取代基取代的 芳基；

R1更优选为任选被1-2个选自-OH、-OR3、-S(O)2R3、-NR3R4、氨 基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、卤素、C1-4烷基或-CF3的取代基取代的 苯基或联苯基；

R1最优选为任选被1-2个选自-OH、-OR3、卤素、甲基或-CF3的取 代基取代的苯基或联苯基；

条件是R1中的苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数优选为 0-3，更优选为0-2，最优选为1-2；

其中，各个R3分别是烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基 或杂芳基-烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个选自羟基、烷氧基、 烷硫基、氨基、烷酰氨基、烷基磺酰基氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰 基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、烷基、卤代 烷基或卤代烷氧基的取代基取代；

各个R3优选分别是C1-8烷基、具有1-3个卤素的C1-8卤代烷基、 芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基，其中芳基和杂芳基 任选被1-3个选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-8烷酰氨 基、C1-8烷基磺酰基氨基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-8 烷氧基羰基氨基、C1-8烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、C1-8烷基、 具有1-3个卤素的C1-8卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-8卤代烷氧基 的取代基取代；

各个R3更优选分别是C1-4烷基、具有1-3个卤素的C1-4卤代烷基、 芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基，其中芳基和杂芳基 任选被1-3个选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷酰氨 基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4 烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、C1-4烷基、 具有1-3个卤素的C1-4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-4卤代烷氧基 的取代基取代；

各个R3更优选分别是C1-4烷基、-CF3、芳基、杂芳基、芳基-C1-4 烷基或杂芳基-C1-4烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个选自羟基、 C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、乙酰氨基、甲基磺酰基氨基、C1-4烷 基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氰基、卤素、C1-4 烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代；

各个R3更优选分别是C1-4烷基、-CF3、芳基、杂芳基、芳基-C1-2 烷基或杂芳基-C1-2烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-2个选自羟基、 C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、乙酰氨基、甲基磺酰基氨基、C1-4烷 基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氰基、卤素、C1-4 烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代；

各个R3更优选分别是C1-4烷基、-CF3、芳基、杂芳基、芳基-C1-2 烷基或杂芳基-C1-2烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-2个选自羟基、 C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、氨基、乙酰氨基、甲基磺酰基氨基、C1-2烷 基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、卤素、C1-2烷基、 -CF3或-OCF3的取代基取代；

各个R3更优选分别是C1-4烷基、-CF3、芳基、杂芳基、芳基甲基或 杂芳基甲基；

各个R3更优选分别是C1-4烷基、-CF3、苯基、杂芳基、苯基甲基或 杂芳基甲基；

各个R3最优选分别是甲基、-CF3、苯基、杂芳基、苯基甲基或杂芳 基甲基；

各个R4分别是氢或烷基，优选分别为氢或C1-8烷基，更优选分别 为氢或C1-4烷基，最优选分别是氢或甲基；

R11是-C(O)-R31、-C(O)-OR30、-C(O)-NR32R31、-S(O)2-R30 或-S(O)2-NR32R31，优选是-C(O)-R31、-S(O)2-R30或-S(O)2-NR32R31。

其中，R5和R6各自独立为氢或烷基，优选为氢或C1-4烷基，更优选 是氢，或者CR5-CR6是C＝C(双键碳原子)。

其中，R9和R10各自独立为-B-A，条件是R9、R10和R11中的芳基、 杂芳基、环烷基和杂环基的总数是0-3，优选0-2；

其中，各个B独立为(1)键；(2)任选被下述(a)和/或(b)取 代的烷基、链烯基或炔基：(a)1-3个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫 基、氰基或卤素，和/或(b)1-2个任选被1-3个选自氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟 基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取 代基取代的杂环基、芳基或杂芳基；(3)任选被1-3个选自氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、 羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基 取代的杂环基；或(4)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、 烷硫基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的芳 基或杂芳基；

B优选各自独立为(1)键；(2)任选被下述(a)和/或(b)取代 的C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：(a)1-3个氨基、C1-C4 烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧 基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、氰基或卤素，(b)1-2个任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基 氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 氰基、卤素、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1 -3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳基； (3)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰 基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基、具有 1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基 的取代基取代的杂环基；或(4)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基 氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 氰基、卤素、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C8卤代烷基或具有1 -3个卤素的C1-C8卤代烷氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；    

B更优选各自独立为(1)键；(2)任选被下述(a)和/或(b)和 /或(c)取代的C1-C8烷基：(a)氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4) 烷基氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基 磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基，(b)1-3个 卤素，(c)1-2个任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1 -C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1 -C4卤代烷氧基的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳基；(3)杂环基； 或(4)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰 基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、 具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷 氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；

B更优选各自独立为(1)键；(2)任选被下述(a)和/或(b)和 /或(c)取代的C1-C8烷基：(a)氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4) 烷基氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基 磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基，(b)1-3个 卤素，(c)1-2个任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1 -C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳基；(3) 杂环基；或(4)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1 -C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的芳基或杂芳基；

B更优选各自独立为(1)键；(2)任选被下述(a)和/或(b)和 /或(c)取代的C1-C4烷基：(a)氨基、C1-C2烷基氨基、二-(C1-C2) 烷基氨基、C1-C2烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1- C2烷氧基，(b)1-2个卤素，(c)任选被1-2个选自氨基、C1-C2烷 基氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C2烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、 卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳 基；(3)杂环基；或(4)任选被1-2个选自氨基、C1-C2烷基氨基、 二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、C1-C2烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤素、 C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的芳基或杂芳基；

B更优选各自独立为(1)键或C1-C4烷基；或(2)任选被选自氨 基、C1-C2烷基氨基、二-(C1-C2)烷基氨基、C1-C2烷酰基氨基、(C1 -C4烷氧基)羰基氨基、C1-C2烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷硫基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的芳基 或杂芳基；

和B最优选各自独立为键、C1-C4烷基、芳基或杂芳基；

其中A各自独立为(1)氢；(2)卤素、氰基或硝基；(3) -C(O)R30、-C(O)OR31、-C(O)-NR32R31或-C(NR32)-NR32R31；(4)-OR31、 -O-C(O)-R31、-O-C(O)-NR32R31或 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30；(5)-SR31、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR32R31、 -S(O)2-NR33-C(O)-R31、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或 -S(O)2-NR33-C(O)NR32R31；或(6)-NR32R31、-NR33-C(O)-R31、 -NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR32R31、-NR33-C(NR32)-NR32R31、 -NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR32R31；

A优选各自独立为(1)氢；(2)卤素、氰基或硝基；(3) -C(O)R30、-C(O)OR31、-C(O)-NR32R31或-C(NR32)-NR32R31；(4)-OR31、 -O-C(O)-R31、-O-C(O)-NR32R31或 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30；(5)-SR31、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2NR32R31、 -S(O)2-NR33-C(O)-R31、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或 -S(O)2-NR33-C(O)NR32R31；或(6)-NR32R31、-NR33-C(O)-R31、 -NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR32R31、-NR33-C(NR32)-NR32R31、 -NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR32R31；

A更优选各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、-C(O)R30、-C(O) OR31、-C(O)-NR32R31、-C(NR32)-NR32R31、-OR31、 -O-C(O)-R31、-O-C(O)-NR32R31、-SR31、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、 -S(O)2NR32R31、-NR32R31、-NR33-C(O)-R31、-NR33-C(O)-OR30、 -NR33-C(O)-NR32R31、-NR33-C(NR32)-NR32R31、 -NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR32R31；

A更优选各自独立为氢、卤素、-C(O)R30、-C(O)OR31、 -C(O)-NR32R31、-C(NR32)-NR32R31、-OR31、-SR31、-S(O)2-R30、 -S(O)2NR32R31、-NR32R31、-NR33-C(O)-R31、-NR33-C(O)-OR30、 -NR33-C(O)-NR32R31、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR32R31；

A更优选各自独立为氢、卤素、-C(O)R30、-C(O)-NR32R31、 -C(NR32)-NR32R31、-OR31、-SR31、-S(O)2-R30、-S(O)2NR32R31、 -NR32R31、-NR33-C(O)-R31或-NR33-S(O)2-R30；和A最优选各 自独立为氢、卤素、-C(O)R30或-C(O)-NR32R31；

其中R30各自独立为(1)任选被1-3个下述基团取代的烷基、链 烯基或炔基：-CO2R34、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、 烷氧基羰基氨基、N-(烷氧基羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨 基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺 酰基、氰基、卤素或芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷基磺酰基、环烷 基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰 基氨基、烷基磺酰基氨基、烷酰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫 基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代 烷氧基的取代基取代；(2)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、 羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基 取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、羟 基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基或卤代烷 氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；

R30优选各自独立为(1)任选被1-3个下述取代基取代的C1-C8 烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：-CO2R34、氨基、C1-C4烷基氨基、 二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基 氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1 -C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素或芳基C1-C4烷氧 基、芳基C1-C4烷硫基、芳基C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环 基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3 个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C5烷酰 基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基、具有1- 3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取 代基取代；(2)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1- C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、氰基、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有 1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的杂环基；或(3)任选 被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1- C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、(C1 -C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、 叠氮基、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3 个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；

R30更优选各自独立为(1)任选被1-3个下述取代基取代的C1-C6 烷基：-CO2R34、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1 -C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰 基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基 磺酰基、氰基、卤素、芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳 基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨 基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰 基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C5烷酰基、(C1-C4烷氧基)羰基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基 磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基 或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；(2)任选被1- 3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰 基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷 氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基、 具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷 氧基的取代基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、C1-C4 烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧 基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基、具有 1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基 的取代基取代的芳基或杂芳基；

R30更优选各自独立为(1)任选被1-3个下述取代基取代的C1-C6 烷基：-CO2R34、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1 -C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰 基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基 磺酰基、氰基、卤素、芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳 基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨 基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰 基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C5烷酰基、(C1-C4烷氧基)羰基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基 磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代；(2) 任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1 -C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C2卤代烷基或-OCF3的取代基取代 的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的芳基 或杂芳基；

R30更优选各自独立为(1)-CF3或任选被1-2个下述取代基取代 的C1-C4烷基：-CO2R34、氨基、C1-C2烷基氨基、二-(C1-C2烷基) 氨基、C1-C2烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷 氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基或芳基- C1-C2烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基，其中杂环基、芳基和杂芳基任 选被1-3个选自氨基、C1-C2烷基氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1 -C2烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C5烷酰基、(C1-C4烷 氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代；(2)任选被1-2个选自(C1-C4烷氧基)羰基、羟基或 C1-C4烷基的取代基取代的杂环基；或(3)任选被1-2个选自氨基、C1 -C2烷基氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2烷酰基氨基、羟基、C1 -C2烷氧基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的芳基或 杂芳基；

R30更优选各自独立为(1)任选被1-2个(C1-C4烷氧基)羰基、 羟基或C1-C4烷基取代基取代的杂环基；或(2)任选被1-2个氨基、 C1-C2烷基氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2烷酰基氨基、羟基、 C1-C2烷氧基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代的杂芳 基；和

R30最优选各自独立为任选被C1-C4烷基取代的杂环基；

其中R31各自独立为氢或(1)任选被1-3个下述基团取代的烷基、 链烯基或炔基：-CO2R34、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、 烷氧基羰基氨基、N-(烷氧基羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨 基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺 酰基、氰基、卤素或芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷基磺酰基、环烷 基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选 被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰 基氨基、烷基磺酰基氨基、烷酰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫 基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代 烷氧基的取代基取代；(2)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、 羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基 取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、羟 基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基或卤代烷 氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；

R31优选各自独立为氢或(1)任选被1-3个下述基团取代的C1-C8 烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：-CO2R34、氨基、C1-C4烷基氨基、 二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基 氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1 -C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、芳基-C1-C4烷 氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1 -3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷 酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C5 烷酰基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1 -C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基、具 有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧 基的取代基取代；(2)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二- (C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1 -C4烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1 -C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或 具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的杂环基；或(3) 任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤 素、叠氮基、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1 -3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；

R31更优选各自独立为氢或(1)任选被1-3个下述基团取代的C1 -C6烷基：-CO2R34、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基) 羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4 烷基磺酰基、氰基、卤素、芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4-烷硫 基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳 基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个选自氨基、C1- C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷 氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C5烷酰基、(C1-C4烷氧 基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、 C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1- C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；(2) 任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1 -C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1 -C4卤代烷氧基的取代基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨 基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1 -C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基、 具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷 氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；

R31更优选各自独立为氢或(1)任选被1-3个下述基团取代的C1 -C6烷基：-CO2R34、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4)烷氧基 羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4 烷基磺酰基、氰基、卤素、芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、 芳基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其 中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基 氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C5烷酰基、(C1-C4烷氧基)羰 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4 烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取代基取代； (2)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰 基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 氰基、C1-C4烷基、具有1-3个卤代基团的C1-C2卤代烷基或-OCF3的 取代基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨 基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰 基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、-CF3或-OCF3的取 代基取代的芳基或杂芳基；

R31更优选各自独立为氢或(1)-CF3或任选被1-2个羟基、C1-C2 烷氧基或芳基-C1-C2烷氧基、芳基或杂芳基取代的C1-C4烷基，其中 芳基和杂芳基任选被1-2个选自氨基、C1-C2烷基氨基、二-(C1-C2 烷基)氨基、C1-C2烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C5烷 酰基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基、 -CF3或-OCF3的取代基取代；或(2)任选被1-2个选自氨基、C1-C2 烷基氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C2烷酰基氨基、羟基、C1-C2 烷氧基、卤素、C1-C4烷基、CF3或-OCF3的取代基取代的芳基或杂芳基； 和

R31最优选各自独立为氢或(1)-CF3或任选被1-2个芳基或杂芳 基取代的C1-C4烷基；或(2)芳基或杂芳基；

其中R32各自独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下述基团取代的 烷基、链烯基或炔基：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、 烷硫基、氰基或卤素；或(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧 基的取代基取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂 环基烷基、环烷基或环烷基烷基；

R32优选各自独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下述基团取代的C1 -C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基：氨基、C1-C4烷基氨基、二- (C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基或卤素； 或(3)任选被1-3个选自氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基、具有1 -3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷氧基的 取代基取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、 杂环基、杂环基-C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基-C1-C4 烷基；

R32更优选各自独立为氢或C1-C4烷基；和R32最优选各自独立为氢 或甲基；

其中R33各自独立为(1)氢；(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取 代的烷基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个下述基团取代： 选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷 基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、 氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；或(3)任选被1-3个选 自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺 酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、 卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的杂环基、芳基或杂 芳基；

R33优选各自独立为(1)氢；(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取 代的C1-C4烷基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个下述基团 取代：氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰 基、卤素、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1- 3个卤素的C1-C4卤代烷氧基；或(3)任选被1-3个选自氨基、C1-C4 烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧 基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷 基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个卤素的C1-C4卤 代烷氧基的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳基；

R33更优选各自独立为氢或C1-C4烷基；和R33最优选各自独立为氢 或甲基；和

其中R34各自独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基 烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个下述基团取代：氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟 基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、 卤代烷基或卤代烷氧基；

R34优选各自独立为氢或C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4 烷基或杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个下述基团 取代：氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5酰基氨 基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、 卤素、C1-C4烷基、具有1-3个卤素的C1-C4卤代烷基或具有1-3个 卤素的C1-C4卤代烷氧基；

R34更优选各自独立为氢或C1-C4烷基；R34最优选各自独立为氢或 甲基。

上文所用符号的含义如下： 例如：

任选被任选取代的5-6元单环杂芳基或杂环基取代的芳基是指任 选被下述(a)或(b)取代的芳基，其中所述任选取代的5-6元单环 杂芳基或杂环基是任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代：(a)任选被 苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元单环杂芳基；或(b)任选被 苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元单环杂环基。

任选被任选取代的苯基或5-6元单环杂芳基或杂环基取代的杂芳 基是指任选被下述(a)、(b)或(c)取代的杂芳基，其中所述任选取 代的苯基或5-6元单环杂芳基或杂环基是任选被苯基或5-6元单环杂 芳基取代：(a)任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的苯基；(b)任 选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元单环杂芳基；或(c)任 选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元单环杂环基。

本发明化合物一般具有几个不对称中心，本发明描述的是其外消旋 混合物。本发明包括外消旋混合物、部分外消旋的混合物以及单独的对 映异构体和非对映异构体。羧酸基团的绝对构型优选为(R)构型，羧 酸基团和-NR11R33的相对构型优选为顺式构型，即，羧酸基团和-NR11R33位于环系的同侧。

所需化合物包括下述化合物：

3-氨基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-氮杂环庚烷(azepane) -2-羧酸、

3-(苯基甲基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-氮 杂环庚烷(azepane)-2-羧酸、

3-((2-氨基苯基)甲基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺 酰基)-氮杂环庚烷(azepane)-2-甲酸、

顺-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-3-(苯基甲基磺酰基氨基) -庚亚甲基亚胺-2-甲酸、

反-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-3-(苯基甲基磺酰基氨基) -庚亚甲基亚胺-2-甲酸、

3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-氮杂环 庚烷(azepane)-2-甲酸、

3-氨基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H -吖庚因-2-甲酸、

3-(甲基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-(苯基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-(萘-2-基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-(萘-1-基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-(苯基甲基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-((2-硝基苯基)甲基磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺 酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-((2-苯基乙基)磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-((4-碘代苯基)磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-(4-((4-氯代苯基)苯基)磺酰基氨基)-1-(4-甲氧基 苯基磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-(苯基甲氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯 基磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-((4-氯代苯基)甲氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯磺酰 基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

3-((3，5-二氯苯基)甲氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基 磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-氯苯基苯基磺酰基氨基)- 2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基-甲基磺酰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸、

1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-3(R)-(苯基甲基磺酰基氨基) -庚亚甲基亚胺-2(S)-甲酸、    

反-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-3(R)-(苯基甲基磺酰基氨 基)-庚亚甲基亚胺-2(R)-甲酸。

本发明使用的下述术语的含义如下：

“烷基”，单独或混合使用，是指优选含有1-15个碳原子(C1-C15) 的直链或支链烷基，更优选含有1-8个碳原子(C1-C8)，更优选含有 1-6个碳原子(C1-C6)，更优选含有1-4个碳原子(C1-C4)，更优选 含有1-3个碳原子(C1-C3)，最优选含有1-2个碳原子(C1-C2)。所 述烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基等等。

“链烯基”，单独或混合使用，是指具有1个或多个双键，优选具 有1-2个双键，更优选具有1个双键并优选含有2-15个碳原子(C2 -C15)的直链或支链烃基，更优选含有2-8个碳原子(C2-C8)，更优 选含有2-6个碳原子(C2-C6)，更优选含有2-4个碳原子(C2-C4)， 更优选含有2-3个碳原子(C2-C3)，所述链烯基的具体实例包括：乙 烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基和1，4-丁二烯基等等。

“炔基”，单独或混合使用，是指具有1个或多个三键，优选具有1 -2个三键，更优选具有1个三键并优选含有2-15个碳原子(C2-C15) 的直链或支链烃基，更优选含有2-8个碳原子(C2-C8)，更优选含有 2-6个碳原子(C2-C6)，更优选含有2-4个碳原子(C2-C4)，更优选 含有2-3个碳原子(C2-C3)，所述炔基的具体实例包括：乙炔基、丙 炔基(炔丙基)和丁炔基等等。

“烷氧基”，单独或混合使用，是指“R-O-”型基团，其中“R” 为上文定义的烷基，“O”为氧原子。所述烷氧基的具体实例包括甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁 氧基等等。

“烷氧基羰基”，单独或混合使用，是指“R-O-C(O)-”型基 团，其中“R-O-”是上文定义的烷氧基，“C(O)”是羰基。

“烷氧基羰基氨基”，单独或混合使用，是指“R-O-C(O)-NH-”型基团，其中“R-O-C(O)”是上文定义的烷氧基羰基，其中氨 基可任选被诸如烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基等的基团取 代。

“烷硫基”，单独或混合使用，是指“R-S-”型基团，其中“R” 为上文定义的烷基，“S”为硫原子。烷硫基的具体实例包括甲硫基、乙 硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫 基等等。

“烷基亚硫酰基”，单独或混合使用，是指“R-S(O)-”型基团， 其中，“R”为上文定义的烷基，“S(O)”为单氧化的硫原子。烷基亚硫 酰基的具体实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、 异丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基 和叔丁基亚硫酰基等等。    

“烷基酰基”，单独或混合使用，是指具有“R-S(O)2-”型 基团，其中“R”为上文定义的烷基，“S(O)2”为二氧化的硫原子。烷 基磺酰基的具体实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异 丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺 酰基等等。

“烷基磺酰基氨基”，单独或混合使用，是指“R-S(O)2-NH-” 型基团，其中“R-S(O)2-”为上文定义的烷基磺酰基，氨基可任选 被如烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基等的基团取代。

“芳基”，单独或混合使用，是指苯基、联苯基或萘基，其中，所 述苯基、联苯基和萘基任选被1个或多个选自下述的基团取代：烷基、 烷氧基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、卤代烷基、羰基、 烷氧基羰基、环烷基、杂环基、烷酰基氨基、酰胺基、脒基、烷氧基羰 基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基、N，N- 二烷基氨基、芳烷氧基羰基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基 等等。所述芳基的具体实例包括苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4- (叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-三氟甲基-苯基、4 -氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、 4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯 基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基- 3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、4-(4-甲氧基 苯基)苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨 基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基和哌嗪基 苯基等等。

“芳基烷基”，单独或混合使用，是指在上文定义的烷基上至少1 个氢原子，优选1-2个氢原子被上文定义的芳基，如苄基、1-，2- 萘基、二苄基甲基、羟基苯基甲基、甲基苯基甲基、二苯基甲基、二氯 苯基甲基、2-萘基甲基和4-甲氧基苯基甲基等取代的烷基。

“芳基烷氧基”，单独或混合使用，是指在上文定义的烷氧基上至 少1个氢原子，优选1-2个氢原子被上文定义的芳基，例如苄氧基、1 -，2-苯基乙氧基、二苄基甲氧基、羟基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧 基、二氯苯基甲氧基和4-甲氧基苯基甲氧基等取代的烷氧基。

“芳氧基”，单独或混合使用，是指“R-O-”型基团，其中“R” 是上文定义的芳基。

“芳酰基”，单独或混合使用，是指“R-C(O)-”型基团，其中 “R”是上文定义的芳基，“-C(O)-”是羰基。

“烷酰基”，单独或混合使用，是指“R-C(O)-”型基团，其中 “R”是上文定义的烷基，“-C(O)-”是羰基。烷酰基的具体实例包 括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和4- 甲基戊酰基等等。

“烷酰基氨基”，单独或混合使用，是指“R-C(O)-NH-”型基 团，其中“R-C(O)-”是上文定义的烷酰基，其中氨基可任选被如 烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基等的基团取代。

“氨基羰基氨基”，单独或混合使用，是指第二个氨基被氨基取代 的羰基取代的基团(脲基)，其中每个氨基可任选被如烷基、芳基、芳 烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基等的 基团单取代或双取代。

“苯并”，单独或混合使用，是指衍生于苯的二价C6H4＝基团。

“双环”，单独或混合使用，包括诸如萘基和β-咔啉基的稠环系和 诸如联苯基、苯基吡啶基、萘基和二苯基哌嗪基的取代环系。

“环烷基”，单独或混合使用，是指饱和或部分饱和的，优选具有1 个双键的单环、双环或三环烷基，优选单环烷基，所述环烷基优选含有 3-10个碳原子(C3-C10)，更优选含有3-8个碳原子(C3-C8)，更优 选含有3-6个碳原子(C3-C6)，所述环烷基任选是苯并稠合的，且任 选如上文关于芳基定义中的描述那样被取代。所述环烷基的实例包括环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、二羟基环己基、环庚基、八氢萘基、 四氢萘基、二甲氧基四氢萘基和2，3-二氢-1H-茚基等等。

“环烷基烷基”，单独或混合使用，是指上文定义的烷基被上文定 义的环烷基取代的烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲 基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2- 环戊基乙基、2-环己基乙基、羟基环戊基丙基、四氢萘基丙基和环己 基丁基等等。

“杂原子”是氮原子、氧原子和硫原子。

“杂环基”，单独或混合使用，是指饱和的或部分饱和的单环或双 环杂环基，优选具有1个双键的单环或双环杂环基，优选单环杂环基， 杂环基环上含有至少1个，优选含有1-4个，更优选含有1-3个，甚 至更优选含有1-2个N、O或S环杂原子，每个环优选为3-8元环， 更优选为5-8元环，更优选为5-6元环。“杂环基”包括环杂原子为 硫的砜和亚砜衍生物、环杂原子为叔氮的N-氧化物以及碳稠环系和苯 并稠环系，所述碳稠环系优选具有3-6个环碳原子，更优选具有5-6 个环碳原子。在“杂环基”的至少1个碳原子上，优选1-4个碳原子 上，更优选1-3个碳原子上，甚至更优选1-2个碳原子上任选被卤素、 烷基、烷氧基、羟基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、 脒基、N-烷基脒基、烷氧基羰基氨基或烷基磺酰基氨基等等取代，和/ 或在仲氮原子上被羟基、烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、烷氧基羰基、 杂环芳烷基、芳基或芳烷基取代。“杂环基”，单独或混合使用，更优选 为每个环具有5-8个环原子且其中1-3个环原子为O、N或S杂原子 的单环或双环饱和杂环基，所述“杂环基”为任选部分不饱和的或苯并 稠合的杂环基，且任选被1-2个氧代或硫代基团取代。所述杂环基的 具体实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代(thia)吗啉 基、4-苄基-哌嗪-1-基、嘧啶基、四氢呋喃基、吡唑烷酮基、吡唑 啉基、哒嗪酮基、吡咯烷酮基、四氢噻吩基和其亚砜或砜衍生物、2，3 -二氢吲哚基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4 -四氢-1-氧代异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、亚 甲基二氧基苯基或亚乙基二氧代苯基等等。

“杂环基烷基”，单独或混合使用，是指上文定义的烷基上的至少1 个氢原子，优选1-2个氢原子被上述定义如吡咯烷基甲基、四氢噻吩 基甲基和哌啶基乙基等的杂环基取代的烷基。

“杂芳基”，单独或混合使用，是指单环或双环芳香杂环基，优选 为单环芳香杂环基，所述杂芳基的环上至少有1个，优选有1-4个， 更优选有1-3个，甚至更优选有1-2个N、O或S环杂原子，且每个 环优选为5-6元环，所述杂芳基任选为苯并稠合或任选为饱和碳稠合， 优选与3-4个碳原子(C3-C4)形成5-6元环，所述杂芳基可任选如 上文关于芳基和杂环基定义的那样被取代。“杂芳基”，单独或混合使 用，更优选为每个环具有5-6个环原子且其中有1-3个O、S或N环 杂原子的单环或双环芳香杂环基，所述杂芳基任选为苯并稠合或任选为 饱和的C3-C4碳环稠合。杂芳基具体实例包括咪唑基、1-苄氧基羰基 咪唑-4-基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、2-(1-哌啶基)吡啶基、2 -(4-苄基哌嗪-1-基)-1-吡啶基、吡嗪基、三唑基、呋喃基、 噻吩基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、1-环氧-2-喹啉基、异 喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、喹喔 啉基、苯并噻唑基、β-咔啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和苯并噁唑 基等等。

“杂芳酰基”，单独或混合使用，是指“R-C(O)-”型基团，其 中“R”是上文定义的杂芳基，“-C(O)-”是羰基。

“杂芳基烷基”，单独或混合使用，是指上文定义的烷基上至少1 个氢原子，优选1-2个氢原子被上文定义的杂芳基代替的基团，如3- 呋喃基丙基、2-吡咯基丙基、氯喹啉基甲基、2-噻吩基乙基、吡啶基 甲基和1-咪唑基乙基等等。

“卤素”和“卤代”，单独或混合使用，是氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”，单独或混合使用，是指上文定义的烷基上的至少1 个氢原子，优选1-3个氢原子被卤素，更优选被氟或氯代替的基团。 卤代烷基的实例包括1，1，1-三氟乙基、氯代甲基、1-溴乙基、氟代 甲基、二氟甲基、三氟甲基和双(三氟甲基)甲基等等。

“卤代烷氧基”，单独或混合使用，是指上文定义的烷氧基上的至 少1个氢原子，优选1-3个氢原子被卤素，更优选被氟或氯代替的基 团。卤代烷氧基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基、氯代甲氧基、2-溴 乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和双(三氟甲基)甲氧 基等等。

“亚硫酰基”，单独或混合使用，是指“-S(O)-”型基团，其 中“S(O)”为单氧代硫原子，“磺酰基”，单独或混合使用，是指“ -S(O)2-”型二价基，其中“S(O)2”为二氧代硫原子。

“离去基团”，一般是指易于被如胺、硫醇或醇的亲核试剂取代的 基团，所述离去基团是本领域已知的。所述离去基团的实例包括但不限 制于N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸盐和 甲苯磺酸盐等等。优选的离去基团将在本文合适的地方注明。

“保护基团”一般是指本领域已知的保护基团，其用于防止所选择 的反应基团，如羧基、氨基、羟基和巯基等进行不期望的反应，如进行 亲核反应、亲电反应、氧化反应和还原反应等。优选的保护基团将在本 文合适的地方标明。氨基保护基的实例包括但不限制于芳烷基、取代的 芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰 基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基和甲硅烷基等等。芳烷基的实例包括 但不限制于苄基、邻甲基苄基、三苯甲游基和二苯甲基，所述芳烷基可 任选被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰胺基和酰基等和如鏻盐和 铵盐的盐取代。芳基的实例包括苯基、萘基、2，3-二氢茚基、蒽基、 9-(9-苯基芴基)、菲基和杜烯基等等。优选含有6-10个碳原子的 环烯基烷基或取代的环烯基烷基包括但不限制于环己烯基甲基等等。合 适的酰基、烷氧基羰基和芳基烷氧基羰基包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰 基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三 氟乙酰基、三氯乙酰基和邻苯二甲酰基等等。可用混合的保护基团来保 护相同的氨基，例如既可用芳烷基也可用芳基烷氧基羰基来保护伯氨 基。氨基保护基团还可与与其相连的氮原子一起形成杂环，例如可形成 1，2-双(亚甲基)苯、苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚胺基和马来酰亚氨 基等等，且此处形成的杂环基还可包括邻接的芳环和环烷基环。另外， 所述杂环基可以是单、二或三取代的杂环基，例如硝基苯二甲酰亚氨基。 通过形成诸如盐酸盐、甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐等加成盐，也可保护氨 基以防止发生不期望的反应，如氧化反应。很多氨基保护基，例如芳烷 基，也适于用来保护羧基、羟基和巯基。烷基，例如叔丁基也适于用来 保护羟基和巯基。

甲硅烷基保护基是任选被1个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅 原子。合适的甲硅烷基保护基包括但不限制于三甲基甲硅烷基、三乙基 甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲 硅烷基、1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-双(二甲基甲硅烷基) 乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的硅烷化提供了单或二甲硅烷基氨 基。氨基醇化合物的硅烷化提供了N，N，O-三-甲硅烷基衍生物。通 过例如用金属氢氧化物或氟化铵试剂处理，或作为单独的反应步骤或在 反应过程中就地用醇基处理，能容易地从甲硅烷基醚中除去甲硅烷基。 合适的硅烷化试剂是例如氯化三甲基硅烷、氯化叔丁基-二甲基硅烷、 氯化苯基二甲基硅烷和氯化二苯基甲基硅烷或其与咪唑或DMF的混合 物。胺硅烷化的方法和除去甲硅烷基保护基的方法对本领域技术人员是 已知的。从相应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的 方法对于包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学的有机化学技术领域的技 术人员是已知的。

在不影响分子的剩余部分的条件下除去保护基团。所述方法是本领 域已知的，包括酸解和氢解等等。所述方法优选是在诸如醇、乙酸等或 其混合物的合适溶剂体系中，使用钯碳，通过氢解除去诸如苄氧基羰基 保护基。在合适的溶剂体系，如1，4-二氧六环或二氯甲烷中，利用如 HCl或三氟乙酸的无机或有机酸，可除去叔丁氧基羰基保护基。所得胺 盐易于中和得到游离胺。在本领域技术人员已知的水解和氢解条件下， 可除去诸如甲基、乙基、苄基、叔丁基和4-甲氧基苯基甲基等的羧基 保护基。

制备本发明化合物的方法如下。必须说明的是所述方法表示的是没 有特别指出立体化学构型的化合物的一般制备方法。然而所述方法也能 用于制备指出了立体化学构型的化合物，例如(S)或(R)构型的化合 物。另外，采用已知的方法，例如，通过反转，可以由具有一种立体化 学构型的化合物(例如(R型))制备具有相反立体化学构型的化合物(例 如(S型))。

                    式(I)化合物的制备方法

上述式(I)表示的本发明化合物可使用各种合成技术制备，其中 许多合成技术在本发明中被引作参考。本发明化合物尤其可按下述常规 方法制备。

反应方案I描述了用于制备本发明新化合物的常规合成方法，该方 法采用的是形成吖庚因环和大环系的会聚途径。根据该方法，在标准条 件下，将易于获得的Horner-Emmons试剂与烷基链(R5，R6，R9和R10) 被甲硅烷基醚和其它取代基取代的醛反应(参见Wadsworth， Org.Reactions，1977，25，73)，得到α，β不饱和酯。脱去甲硅烷基 保护基，将醇活化得到离去基团，并通过分子内碱催化闭环得到关键中 间体。随后用无水HCl/乙酸乙酯(Gibson，J.Org.Chem.，1994，59， 3216)或无水TFA脱去t-BOC保护基

并在氯化溶剂中，在碱性条件下，优选在诸如三乙胺的受阻胺碱条 件下，用磺酰氯进行磺酰化反应，得到取代的酰磺胺。使用本领域技术 人员已知的方法，例如，使用苄基胺、甲硅烷基保护的苄基胺、苯邻二 甲酰亚胺或其他易于获得的亲核胺等同物，可将R基团转化为氨基。使 用本领域已知的方法，例如，在金属催化剂存在下氢化，可将被保护的 伯胺脱保护，使其成为没有被取代的伯胺。然后将伯胺官能团化，得到 最终产物的酯衍生物。官能团化的方法包括上述的磺酰化反应，用异氰 酸酯处理得到脲，用酰基氯或混合酐处理得到酰胺，还原性胺化得到胺， 和氯甲酸酯化得到氨基甲酸酯(参见Compendium of Synthetic Organic Methods，Wiley)。当酯化合物是甲基酯或乙基酯时，用诸如LiOH的碱 水溶液处理上述加成物，得到游离酸产物，或当酯化合物是叔丁基酯时， 用TFA处理上述加成物得到游离产物。

反应方案II描述了制备本发明新化合物的另一种常规合成方法， 该方法采用形成吖庚因环的会聚途径。

模拟上述方法，保护易于获得的天冬氨酸或谷氨酸衍生物并将其 烯丙基化(参见Baldwin，Tetrahedron，1989，45，6309)。将得 到的酰磺胺进行Mitsunobu反应(参见Mitsunobu，Synthesis，1981， 1)得到双烯。用置换试剂处理得到的烯烃(参见Schustre，Angew. Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，2036)得到环状烯烃。如本领域 技术人员所知，进行皂化，然后在已知条件下，进行所得酸的库尔提 斯重排(Tetrahedron，1974，30，2151)，得到所需的氨基甲酸酯。 用浓三氟乙酸(TFA)使被叔丁酸保护的氨基甲酸酯选择性去保护， 得到最终产物。另外，对于库尔提斯重排，可选择诸如4-甲氧基苄 醇的合适的醇截留试剂，在氯化溶剂中，用稀(3％)TFA使氨基 甲酸酯选择性去保护，得到叔丁基保护的酸的胺盐。按上述方法磺酰 化，或用本领域技术人员已知的合适的烷基化或酰基化试剂处理，并 按上述方法脱去叔丁基酯保护基，得到产物。使用烯丙基碘或烯丙基 醇的同系物，例如，使用4-碘-1-丁烯、4-羟基-1-丁烯、5- 碘-1-戊烯、5-羟基-1-戊烯、4-碘-2-丁烯或4-羟基-2- 丁烯等，可形成大环。

由反应方案II得到的中间体可用作取代基R5、R6、R9和RD的原 料。例如，用各种多取代的烯丙基碘或诸如CH2＝CH2CHR7R10I的三氟 甲磺酸酯(Triflate)使天冬氨酸衍生物烷基化，随后用烯丙醇或高 烯丙醇进行Mitsunobu反应，得到进行置换反应的中间体。也可将置 换反应后的烯烃中间体官能团化来制备所要求保护的化合物。例如， 在标准条件下，优选在氢气氛围中，在诸如醇或乙酸乙酯的溶剂中， 用Pd/C氢化烯烃。可用硼烷试剂(参见Brown，Borane Reagents， Academic Press，NY，1998)、优选用BH3-DMS硼氢化烯烃，随后 用H2O2氧化硼烷配合物，得到醇，或在标准条件下，用铬(cromium) 试剂氧化硼烷配合物，得到酮(参见Hudlicky，Oxidation in Organic Chemistry，ACS mongraph186，1990)。酮可作为维蒂希试剂、有机 金属试剂的亲电试剂或在碱性或酸性条件下与醛反应进行羟醛缩合。 如本领域所知，用铬试剂或优选用硒试剂(参见Rabjohn， Org.Reactions，1976，24，261)使烯烃进行烯丙型氧化，得到活化 作为离去基团的烯丙醇，如本领域所知，在中性或碱性条件下，使用 或不使用钯或路易斯酸催化剂，用碳、氧、氮或硫亲电试剂将烯烃取 代。在钯催化剂的存在下，用芳基卤或卤代烯烃或三氟甲磺酸酯 (Triflate)处理烯烃进行Heck反应，可制备其它化合物(参见 Tsuji，Palladium Reagents and Catalysis，Wiley，1995，for an extensive reveiw of bond formation using palladium catalysis)。 形成的烯烃可用上述方法官能团化，得到其它取代产物。烯烃可用 MCPBA或相关的过氧化物环氧化，得到环氧化物，在路易斯酸存在或 没有路易斯酸的条件下，所得的环氧化物可用本领域已知的活性碳、 氧、氮或硫亲电试剂取代。

或者，用胺(HNR31R32)代替醇(R30-OH)，使在库尔提斯重排 反应中形成的异氰酸酯中间体反应，可制备取代的脲衍生物(反应方 案III)

而且，在反应方案II中形成的氨基甲酸酯可在酸中水解，形成游 离胺(反应方案IV)，得到的游离胺可通过例如烷基化、还原性烷基化、 磺酰化、氨基磺酰化和酰化等等进行衍生，如反应方案V。

根据上述描述，显而易见的是没有一个单独的常规合成方法能用于 制备本发明的所有新化合物，因为，本领域技术人员知道，某些基团将 会或可能会影响合成途径中的某些反应、与合成途径中的某些反应竞争 或抑制合成途径中的某些反应。然而，本领域技术人员完全知道，在合 成途径的合适步骤何时可以引入基团，何时可使用保护基团。

通过合适的烷基、芳基、杂芳基、杂环基等格利雅或锂试剂与硫酰 氯或二氧化硫反应，随后用卤素、优选用氯进行氧化，可制备磺酰卤。 烷基、杂芳基、杂环基和芳基等格利雅或锂试剂可由其相应的卤化物(例 如氯化物或溴化物)制备，所述卤化物是从市场购得或根据本领域已知 方法用从市场购得的原料容易制备的卤化物。或者，在水存在下，仔细 控制反应条件，用氯氧化硫醇得到磺酰氯。另外，使用如PCl5、SOCl2ClC(O)C(O)Cl等试剂，可将磺酸转化成磺酰卤，也可用合适的脱水 剂将磺酸转化成酸酐。磺酸或从市场购得或根据本领域已知方法用从市 场购得的原料制备。可用亚硫酰卤或硫基卤代替磺酰卤制备化合物，其 中磺酰基分别被亚硫酰基或硫基代替。用本领域已知的方法，通过芳环 的磺化反应，例如，通过与硫酸、SO3或诸如DMF(SO3)、吡啶(SO3) 和N，N-二甲基乙酰胺(SO3)等的SO3配合物反应来制备芳基磺酸、苯 并稠合杂环基磺酸或杂芳基磺酸。优选用上述芳族化合物与DMF(SO3) 和SOCl2或ClC(O)C(O)Cl反应来制备上述磺酰卤。反应可间歇进行 或在单独的反应器中进行。

在磺酰卤与相关的胺反应后，通过在胺磺酰上进一步反应，可得 到进一步的R1取代物。例如，硝基取代的芳基或杂芳基磺酰胺可还原 成苯胺，并被取代或转化成重氮盐，并根据本领域已知的方法，进一 步反应得到所述化合物。用被氟、卤素或三氟甲基磺酰氧取代的芳基 或杂芳基或烷基磺酰氯与相关的胺反应，随后在有或没有如钯的过渡 金属催化剂存在下，用氧、氮、硫或碳亲核试剂取代活性中间体，得 到进一步的R1取代物，可得到所需的化合物(参见Miller，Aromatic Nucl eophilic Substitution，Elsevier，NY，1968，关于主题的专 题论文)。

烷基磺酸、芳基磺酸、杂环基磺酸、杂芳基磺酸、烷基硫醇、芳基 硫醇、杂环基硫醇、杂芳基硫醇、卤代烷、芳基卤、杂环基卤和杂芳基 卤等可从市场购得或根据本领域已知的标准方法用从市场购得的原料容 易地制备。

在适当的溶剂中，使用合适的氧化剂氧化硫醚衍生物，可将硫醚衍 生物转化成相应的砜或亚砜。合适的氧化剂包括例如过氧化氢、偏过硼 酸钠、oxone(过一硫酸钾)、偏氯过苯甲酸和高碘酸等和其混合物。合 适的溶剂包括乙酸(用于偏过硼酸钠)和用于其它过酸的诸如THT和1， 4-二氧六环的醚、乙腈和DMF等和其混合物。

本发明化合物可制备成外消旋混合物或光学纯化合物。当制备单一 对映异构体时，根据本领域技术人员已知方法，从光学纯的原料开始， 分别用合适的手性酸或碱对酸性或碱性外消旋中间体进行拆分或向外消 旋中间体或最终产物加入手性保护基团，此时的非对映体对可通过色谱 法或结晶法分离。

以上述化学反应在本发明化合物的制备中的最广泛的应用，对上 述化学反应作了一般性描述。所述反应有时也不能用于制备本发明所 述范围的每一种化合物。发生这种情况对于本领域技术人员而言是显 而易见的。在所有这种情况下，或通过对反应进行本领域技术人员已 知的常规修饰，例如通过干扰基团的合适保护、改用另外的常规试剂 和对反应条件进行常规修饰等等，就能成功地进行上述反应，或常常 通过在本发明或其它资料中公开的其它反应来制备本发明相应化合 物。在所有制备方法中，所有原料是已知的或是可用已知原料易于制 备的。

本发明还包括本发明化合物的前药。前药是一种具有活性或非活性 的化合物，其在对患者实施给药后，经体内生理作用，如经水解和代谢 等化学改性，转化为本发明的化合物。有关制备和使用前药的适应性和 技术对本领域技术人员是已知的。对包括酯的前药的一般性描述可参见 Svensson和Tunek，Durg Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。掩蔽羧酸酯阴离子的实例包 括各种酯，例如，烷基(例如甲基和乙基)酯、环烷基(例如环己基) 酯、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)酯和烷基羰基氧基烷基(例如 新戊酰基氧基甲基)酯。胺隐蔽为被芳基羰基氧基烷基取代的衍生物， 其在体内被酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛(参见Bundgaard， J.Med.Chem.2503(1989))。

含有如咪唑、亚胺和吲哚等等的酸性NH基团的药物也可用N-酰氧 基甲基隐蔽(参见Bundgaard Design of Produgs，Elsevier(1985))。 羟基可隐蔽成酯和醚。EP039051(Sloan and Little，4/11/81)公开 了曼尼希碱异羟肟酸前药及其制备和应用。

无需进一步说明，可以确信本领域技术人员可根据上述说明最大限 度地使用本发明。因此，下述优选的具体实施方案仅仅用于描述本发明， 但不以任何方式限制本发明的范围。

所有得到的试剂可直接使用而无需提纯。所有的氢和碳NMR谱都由 Bruker核磁共振仪得到。

用下述实施例来描述本发明化合物的制备方法以及用于制备本发明 化合物的中间体。

                             实施例1

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因- 2，3-二甲酸3-苄酯2-叔丁基酯的制备

步骤A：2-氨基丁二酸4-苄酯1-叔丁基酯

将D-天冬氨酸β-苄基酯(9g，40.3mmol)悬浮于75ml的1，4- 二氧六环和7.5ml的硫酸中，并冷却至-15℃。加入2-甲基丙烯 (75ml)，将反应混合物密封并在室温搅拌4小时。然后冷却反应混 合物至0℃，将其注入到600ml乙醚325ml 1M NaOH中。分离有机相， 用200ml乙醚萃取水相两次。合并的有机相用MgSO4干燥30分钟，并 过滤。蒸发乙醚，高真空干燥残余的油状物24小时。计算值280.2， 实测值(M)+280。

步骤B：2-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-丁二酸4-苄酯1-叔丁 基酯

将2-氨基丁二酸4-苄酯1-叔丁基酯(9.57g，33.4mmol)、三 乙胺(9.3ml，66.8mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(6.9g，33.4mmol) 溶解于50ml二氯甲烷(DCM)中，并在室温搅拌1小时。用50ml DCM 稀释反应混合物，加入200ml水，分离有机相。用DCM萃取水相两次。 合并的有机相用MgSO4干燥，并过滤。蒸发溶剂，残余物从乙醚/乙酸乙 酯中重结晶，得到白色针状晶体：

                         1H NMR(CDCl3)，ppm：8.2

Hz，(d，1H)，7.7Hz(d，2H)，7.3Hz(m，5H)，7.1Hz(d，

2H)，5.05Hz(d，2H)，4.08Hz(dd，1H)，3.9Hz(s，3H)，

2.72Hz(dd，1H)，2.59Hz(dd，1H)1.21Hz(s，9H).

步骤C： 2-烯丙基-3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-丁二酸1- 苄酯4-叔丁基酯

冷却100ml无水四氢呋喃(THF)至-78℃。保持温度不变，加入 1M双(三甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(47.35ml.47.35mmol)。将 溶解于45mlTHF中的2-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-丁二酸4-苄酯 1-叔丁基酯(10.1g，22.5mmol)滴加到反应溶液中。搅拌反应混合物 1小时，并简短地温热到-40℃。重新冷却反应混合物至-78℃后，滴 加溶解在30mlTHF中的烯丙基碘(3.1ml，33.8mmol)。温热反应混合物 至-40℃，用NH4Cl溶液淬灭反应。分离的有机相，用MgSO4干燥，并 过滤。蒸发溶剂，产物用短柱闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(9∶1))。 计算值489.6，实测值(M)+490。

步骤D：2-烯丙基-3-[烯丙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨 基]-丁二酸1-苄酯4-叔丁基酯

将三苯膦(1g，3.9mmol)溶解于60ml四氢呋喃(THF)中，并冷 却至0℃。经注射器加入二羧酸重氮丙酯(DIAD)(0.77ml，3.9mmol)， 并搅拌反应混合物30分钟。向黄色的悬浮液中加入烯丙醇(16μl， 0.23mmol)，10分钟后，加入2-烯丙基-3-(4-甲氧基-苯磺酰氨 基)-丁二酸1-苄酯4-叔丁基酯(1.4g，2.6mmol)。在0℃搅拌反 应混合物30分钟。然后温热到室温。蒸发大部分THF后，用闪式色谱 提纯(己烷/乙酸乙酯(2∶1))，得到产物。

            1H NMR(CDCl3 400MHz)，ppm：7.80(d，2H)，

7.38(m，5H)，6.95(d，2H)，5.75(m，2H)，5.10(m，6H)，

3.95(m，2H)，3.90(s，3H)，3.21(ddd，1H)，2.50(ddd，

1H)，2.35(ddd，1H)，1.40(s，9H).

步骤E：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H- 吖庚因-2，3-二甲酸3-苄酯2-叔丁基酯

将2-烯丙基-3-[烯丙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]- 丁二酸1-苄酯4-叔丁基酯(5.5g，10.4mmol)溶解于40ml二氯甲烷 中，去氧并用氩气吹扫三次。加入催化剂(RuCl2(PCy3)2＝-Ph)(100mg， 0.12mmol)并将反应去氧，用氩气多次吹扫。在室温搅拌反应溶液7小 时。加入另一份钌催化剂(90mg，0.11mmol)，并搅拌反应过夜。蒸发 溶剂，随后用闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(3∶1))，得到产物：

                     1H NMR(CDCl3400 Mhz)，ppm：7.81

(d，2H)，7.37(m，5H)，6.93(d，2H)，5.60(m，2H)，5.10

(m，3H)，4.18(dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.88(s，3H)，

3.20(ddd，1H)，2.68(m，2H)，1.32(s，9H).

               实施例2

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因- 2，3-二甲酸2-叔丁基酯的制备

将1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚 因-2，3-二甲酸3-苄酯2-叔丁基酯(6g，12mmol)溶解于120ml四 氢呋喃和78ml水的混合物中。加入LiOH·H2O(1g，24mmol)。45分钟 后，再加入水(15ml)，在室温搅拌反应溶液24小时。蒸发溶剂，将残 余的固体重新溶解于水/乙醚中。酸化水层至pH1。分离有机相，水相 用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用MgSO4干燥，并过滤。蒸发溶剂， 得到产物：计算值412.5，实测值(M)+412.1。

                       实施例3

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氮杂环庚烷-2，3-二甲酸2-叔 丁基酯的制备

将1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚 因-2，3-二甲酸3-苄酯2-叔丁基酯(2.28g，4.5mmol)溶解于40ml1， 4-二氧六环/甲醇(3∶1)中，在氩气气流下加入钯碳(10％)(170mg， 0.16mmol)。排空烧瓶，用氢气吹扫三次，室温搅拌反应6小时。经硅 藻土过滤，蒸发溶剂，得到产物：

                                 1H NMR(DMSO，400

MHz)，ppm：7.81(d，2H)，6.95(d，2H)，5.40(d，1H)，

3.68(s，3H)，3.65(m，1H)，3.25(m，1H)，2.92(m，1H)，

2.15(m，1H)，1.95(m，1H)，1.78(m，2H)1.25(s，9H).

                      实施例4

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-甲氧基-苄氧基羰基-氨 基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯的制备

在氩气气氛和避光条件下进行反应。将1-(4-甲氧基-苯磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(550mg， 1.34mmol)溶解于7ml无水四氢呋喃(THF)中。加入三丙胺(TAP) (280μl，1.47mmol)，室温搅拌反应30分钟。加入磷酰二苯基酯叠氮 化物(diphenyl phosphoryl azide)(318μl，1.47mmol)，将反应逐 渐加热至40℃，并保温3小时。然后加热反应，回流6小时。冷却反应 混合物至升温，加入4-甲氧基苄醇(184μl，1.47mmol)。加热反应， 回流过夜。蒸发溶剂，用闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(2∶1))，得 到产物。计算值383.5，实测值(M)+383.0。

                   实施例5

3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸的制备

步骤A：3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯

在氩气气氛中进行反应。将1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(300mg，0.73mmol) 溶解在4ml1，4-二氧六环(无水)中。加入三丙胺(TPA)(98μl， 0.73mmol)，室温搅拌反应1 5分钟。加入磷酰二苯基酯叠氮化物 (diphenyl phosphoryl azide)(157μl，0.73mmol)，逐渐加热反应 至60℃，并保温3小时。然后冷却反应至室温，加入苄醇(235μl， 2.2mmol)，将反应溶液加热至60℃过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并 用2M柠檬酸和水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，并过滤。蒸发溶剂， 残余的油状物用闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(2∶1))：计算值516.6， 实测值(M)+517。

步骤B：3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸

将3-苯氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(28mg，0.054mmol)溶解在 4ml二氯甲烷/三氟乙酸(3∶1)中，室温搅拌5小时。蒸发溶剂/试剂， 将残余油状物与甲苯共蒸发两次，经闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(1∶ 1))，得到产物：计算值460.51，实测值(M)+460.9。

                      实施例6

3-（3，3-三苄基脲基)-1-(4-氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸的制备

步骤A：3-(3，3-二苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯

在氩气气氛中进行反应。将1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2，3-二甲酸叔丁基酯(204mg，0.5mmol) 溶解在10ml无水1，4-二氧六环中。加入三丙胺(94μl，0.5ml)，然 后加入磷酰二苯基酯叠氮化物(DPPA)。加热反应至75℃5小时。冷却 至室温后，经注射器加入二苄胺(190.6μl，1mmol)。加热反应至70℃， 搅拌过夜。蒸发溶剂，经闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得 到产物：计算值606.8，实测值(M)+606.2。

步骤B：3-(3，3-二苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸

以与3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯相同的方法将3-(3，3- 二苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢- 1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(200mg，0.33mmol)反应，经闪式色 谱提纯(二氯甲烷/甲醇(9∶1))，得到产物：计算值550.6，实 测值(M)+550。

                         实施例7

3-氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H -吖庚因-2-甲酸叔丁基酯的制备

将1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-甲氧基苄氧基羰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(370mg，0.71mmol)

溶解在含有3％的三氟乙酸的二氯甲烷(15ml)中。室温搅拌反 应1小时。蒸发溶剂，将残余油状物与甲苯共蒸发两次，经闪式色谱 提纯(二氯甲烷/甲醇(7∶1))，得到游离胺：计算值546.6，实测 值(M)+547。

                       实施例8

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸的制备

步骤A：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)- 2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯

将3-氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢- 1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(38mg，0.1mmol)溶解在3ml无水二氯 甲烷中。加入hünigs碱(42μl，0.24mmol)，然后加入α-甲苯磺酰氯 (28.4mg，0.15mmol)。室温搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂，残余 油状物经闪式色谱提纯(己烷/乙酸乙酯(2∶1))：

                        1H NMR(CDCl3 400MHz)，ppm：

7.75(d，2H)，7.50(m，2H)，7.4(m，3H)6.99(d，2H)，

5.70(m，2H)，4.85(d，1H)，4.56(d，1H)，4.35(dd，2H)，

4.22(dd，1H)，4.02(m，1H)，3.90(m，3H)，3.83(m，

1H)，2.50(m，1H)，2.30(m，1H)，1.30(s，9H).

步骤B：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)- 2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸

以与3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯相同的方法将1-(4-甲氧基 -苯磺酰基)-3-(4-苯甲磺酰基氨基)-2，3，4，7-四氢-1H- 吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(29mg，0.054mmol)反应：计算值479.5， 实测值(M)+478.6。

                                      1H NMR(DMSO，

400MHz)，ppm：7.85(d，2H)，7.38(m，5H)7.01(d，2H)，

5.5(m，2H)4.45(d，2H)，4.30(d，2H)，4.15(m，2H)，

4.00(m，1H)，3.90(dd，1H)，3.83(s，3H)，2.18(m，2H).

                    实施例9

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(3-苯基丙酰基氨基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸的制备

步骤A：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(3-苯基丙酰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯

将3-氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢- 1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(31mg，0.08mmol)溶解在4ml的二氯 甲烷中，并冷却至0℃。加入hünigs碱(34μl，0.2mmol)，随后加入 苯丙基氯(18μl，0.12mmol)。在0℃搅拌反应1小时，然后温热至室 温。蒸发溶剂，残余油状物经闪式色谱提纯(二氯甲烷/甲醇(9∶1))， 得到产物：计算值513.6，实测值(M+H)+514.9。    

步骤B：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(3-苯基丙酰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸

以与3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯相同的方法将1-(4- 甲氧基-苯磺酰基)-3-(3-苯基丙酰基氨基)-2，3，4，7-四 氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(22mg，0.04mmol)反应，经闪 式色谱提纯(二氯甲烷/甲醇(9∶1))，得到酸：计算值457.5，实 测值(M-H)+456.6；

                                             1H NMR

(DMSO，400MHz)，ppm：7.78(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20

(m，3H)，7.01(d，2H)，5.6(m，1H)，5.5(m，1H)，4.3(m，

3H)，4.0(m，1H)，3.82(s，3H)，2.8(t，2H)，2.35(m，

2H)，2.05(m，2H).

                    实施例10

3-(3-苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸的制备

步骤A：3-(3-苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯

将3-氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢- 1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(33mg，0.09ml)溶解于3ml无水1，4 -二氧六环中。加入异氰酸苄基酯(10.6μl，0.086mmol)，室温搅拌反 应1小时。蒸发溶剂，闪式色谱提纯(二氯甲烷/甲醇(7∶1))，得到 产物：计算值515.6实测值(M)+515.9。

步骤B：3-(3-苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸

用与3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯相同的方法反应3-(3 -苄基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢- 1H-吖庚因-2-甲酸叔丁基酯(25mg，0.05mmol)，经闪式色谱提纯 (二氯甲烷/甲醇(9∶1))，得到产物：计算值459.5，实测值(M- H)+458.2：

                      1H NMR(DMSO，400MHz)，ppm：

7.79(d，2H)，7.30(m，2H)，7.20(m，3H)7.02(d，2H)，

5.60(m，1H)，5.50(m，1H)4.3(m，3H)，4.00(m，1H)，

3.93(m，3H)，2.81(t，2H)，2.35(m，2H)，2.05(m，2H).

                        实施例11

用上文描述的方法和实施例1-10的方法，可制备下述化合物：

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯乙基磺酰基氨基)-1H- 氮杂环庚烷-2-甲酸：计算值496.6，实测值(M)+497；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-氨基-苯甲磺酰基氨基) -1H-氮杂环庚烷-2-甲酸：计算值497.6，实测值(M)+498；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)-1H-氮 杂环庚烷-2-甲酸：计算值482.6，实测值(M)+483；

顺式-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)- 庚亚甲基亚胺-2-甲酸：计算值496.6，实测值(M-H)+495；

反式-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)- 庚亚甲基亚胺-2-甲酸：计算值496.6，实测值(M-H)+495；

3-苄氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-氮杂环 庚烷-2-甲酸：计算值462.52，实测值(M-H)+461.2；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(甲基磺酰基氨基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值404.5，实测值(M)+405；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯磺酰基氨基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值466.6，实测值(M)+467；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-萘基磺酰基氨基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值516.6，实测值(M) +517；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(1-萘基磺酰基氨基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值516.6，实测值(M) +517；

1-(4-氯苯基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值560.6，实测值(M)+561；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-氯苯基苯磺酰基氨基)- 2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值577.1，实测值(M) +577；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-硝基苯基甲基磺酰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值525.6，实测值 (M)+526；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯丙烯酰基(phenyl acroyl) 磺酰基氨基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值492.6， 实测值(M)+493；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-碘代苯基磺酰基氨基)- 2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值592.7，实测值(M) +593；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(乙酰基氨基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值368.4，实测值(M)+369；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-噻吩基-2-乙酰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值450.5，实测值 (M)+451；

3-(3-苯乙基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值473.5，实测值(M)+474；

3-(3-甲基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值383.4，实测值(M)+384；

3-(3-苯基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，7 -四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值445.5，实测值(M)+446；

3-(3，3-苄基甲基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值473.5，实测值(M) +474；

3-(3，3-苄基苯基脲基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2， 3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值535.6，实测值(M) +536；    

3-甲氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值384.41，实测值(M)+385；

3-(4-三氟甲基苄氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值528.5，实 测值(M)+529；

3-(4-氯苄氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)- 2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值494.9，实测值(M) +495；

3-(3，5-二氯苄氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸：计算值529.4，实测值 (M)+530。

                     实施例12

用上文描述和上文实施例的方法，可制备表I的化合物

                       表I

R1                 R9     n     m      R11

4-ClPh-Ph           H        0      1     PhCH2SO2

4-ClPh-Ph           OH       0      1     PhCH2SO2

4-ClPh-Ph                  OMe       0     2      PhCH2SO2

4-ClPh-Ph                  Ph        1     1      PhCH2SO2

4-ClPh-Ph                  吡啶CH2   0     1      PhCH2SO2

4-MeOPh-Ph                 H         0     1      PhCH2SO2

4-MeOPh-Ph                 OH        0     1      PhCH2SO2

4-MeOPh-Ph                 OMe       0     2      PhCH2SO2

4-MeOPh-Ph                 Ph        1     1      PhCH2SO2

4-MeOPh-Ph                 吡啶CH2   0     1      PhCH2SO2

4-Ph-4-哌啶-4-Ph           H         0     1      PhCH2SO2

4-Ph-4-哌啶-4-Ph           OH        0     1      PhCH2SO2

4-Ph-4-哌啶-4-Ph           OMe       0     2      PhCH2SO2

4-Ph-4-哌啶-4-Ph           Ph        1     1      PhCH2SO2

4-Ph-4-哌啶-4-Ph           吡啶CH2   0     1      PhCH2SO2

4-苯并酰胺基Ph             H         0     1      PhCH2SO2

4-苯并酰胺基Ph             OH        0     1      PhCH2SO2

4-苯并酰胺基Ph             OMe       0     2      PhCH2SO2

4-苯并酰胺基Ph             Ph        1     1      PhCH2SO2

4-苯并酰胺基Ph             吡啶CH2   0     1      PhCH2SO2

4-吡啶基-氧代Ph            H         0     1      PhCH2SO2

4-吡啶基-氧代Ph            OH        0     1      PhCH2SO2

4-吡啶基-氧代Ph            OMe       0     2      PhCH2SO2

4-吡啶基-氧代Ph            Ph        1     1      PhCH2SO2

4-吡啶基-氧代Ph            吡啶CH2   0     1      PhCH2SO2

                            实施例13

下述体外实验用于表征本发明的化合物抑制胶原酶和溶基质素的能 力：人类嗜中性白细胞胶原酶实验和人类纤维细胞溶基质素实验。

人类嗜中性白细胞胶原酶实验

用荧光肽基质Dnp-Pro-b-环己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His -Ala-Lys-(N-甲基邻氨基苯甲酸)-NH2测定人类嗜中性白细胞胶 原酶(HNC)的活性。在切开肽的Gly-Cys(me)键之前，N-末端Dnp 基团和C-末端N-甲基-苯甲酰亚氨基(Nma)的荧光是自淬灭的。在 Bio-TeK Instrument FL500 fluorescence的微板读数器上测定裂解 产物的荧光(激发：360nm，发射460nm)。实验在96孔板上进行(一 式二份)，已测得底物Km＝51nM，放线酰胺素Ki＝722nm。对照放线酰 胺素的活性，比较实验化合物(100，33和10mM)对底物的HNC活性 的抑制作用，并测定所选择化合物的Ki。

人类纤维细胞溶基质素实验

用荧光肽基质Dnp-Pro-b-环己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His -Ala-Lys-(N-甲基邻氨基苯甲酸)-NH2测定人类纤维细胞溶基质 素(HFS)的活性。在切开肽的Gly-Cys(me)键之前，N-末端Dnp 基团和C-末端N-甲基-苯甲酰亚氨基(Nma)的荧光是自淬灭的。在 Bio-TeK Instrument FL500 fluorescence的微板读数器上测定裂解 产物的荧光(激发：360nm，发射460nm)。实验在96孔板(一式二份) 进行，已测得底物Km＝51nM，作为标准参照物的放线酰胺素(酶活性抑 制剂；Sigma Chemical，St.Louis，MO；A6671)Ki＝722nm。对照放线 酰胺素的活性，比较实验化合物(100，33和10mM)对底物的HFS活 性的抑制性，并测定所选择化合物的Ki。

下述化合物具有低于10μM的IC50HNC和/或HFS抑制活性：

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-氨基-苯甲磺酰基氨基) -1H-氮杂环庚烷-2-甲酸；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)-1H-氮 杂环庚烷-2-甲酸；

1-(4-氯苯基-苯磺酰基)-3-(苯甲磺酰基氨基)-2，3，4， 7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-硝基苯基甲磺酰基氨基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸；

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(苯丙烯酰基(acroyl)磺酰 基氨基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸；

3-(4-氯苄氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3， 4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸；

3-(3，5-二氯苄氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基) -2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-2-甲酸。

治疗方法

本发明所有化合物用于预防和治疗由HNC和/或HFS和/或明胶酶导 致的疾病。  优选使用本发明化合物预防和治疗下述病症：类风湿关节 炎，骨关节炎，骨质稀少(例如，骨质疏松症)，牙周炎，牙龈炎，角 膜、表皮和胃溃疡，肿瘤转移、发作和生长，神经炎如髓磷脂降解(如， 多发性硬化)，和血管形成依赖症如关节炎，癌，实体瘤生长，牛皮癣， 视网膜增生，血管再生青光眼，眼瘤，血管纤维瘤，血管瘤，肾炎，肺 炎和再狭窄。

本发明提供了因HNS和/或HFS和/或明胶酶浓度升高导致的病症的 治疗方法，其包括施用有效量的本发明化合物。本发明的化合物用于预 防和急性或慢性治疗人类或其他哺乳动物的经哺乳动物细胞的HNS和/ 或HFS和/或明胶酶浓度升高或不确定引起的任何疾病的发作、发生和 恶化。本发明尤其涉及降低哺乳动物HNS和/或HFS和/或明胶酶活性浓 度的方法(如需要时)，该方法包括施用有效量的本发明化合物或药物 组合物。

本发明的化合物或药物组合物用于治疗或预防多种疾病，所述疾病 包括：

类风湿关节炎，骨关节炎，骨质稀少(例如，骨质疏松症)，牙周 炎，牙龈炎，角膜、表皮和胃溃疡，肿瘤转移、发作和生长，神经炎如 髓磷脂降解(如，多发性硬化)，和血管形成依赖症如关节炎，癌，实 体瘤生长，牛皮癣，视网膜增生，血管再生青光眼，眼瘤，血管纤维瘤， 血管瘤，肾炎，肺炎和再狭窄。

药物组合物

本发明还涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物是用 于预防和急性或慢性治疗由HNS和/或HFS和/或明胶酶导致的疾病。

本发明还涉及含有本发明化合物、可药用的载体和其他活性组份 (如需要)的药物组合物。本发明的化合物可以任何适当途径给药， 优选以适合上述给药途径的药物组合物以治疗所需的有效剂量给药。 本领域任何一般技术人员能容易地确定抑制与上述疾病有关的疾病发 展或防止与上述疾病有关的组织损伤所需要的本发明化合物的治疗有 效剂量。

对于疾病的预防和治疗，以剂量单位药方，用含有常规可药用载体、 辅药和赋型剂的剂量单位形式，经口、胃肠外、或喷雾吸入、直肠、或 局部施用本发明化合物。本文所述胃肠外给药包括皮下、静脉、肌内、 胸骨内、输注或腹膜内给药。

与载体材料混合形成单一剂量形式的活性组份的用量可根据治疗宿 主和具体给药方式而变化。

用本发明的化合物和/或本发明的药物组合物治疗上述疾病的给药 方案基于下述各种因素，包括疾病种类，病人年龄、体重、性别和医疗 条件，病情严重程度，给药途径，药理学方面的考虑，例如具体使用的 化合物的活性、药效、药物动力学和毒理学性质，是否使用药物传输系 统和是否将化合物作为组合药物的一部分给药。因此，给药剂量变化范 围很大。对于本文所述的所有方法，所需剂量为约每天0.01mg-80mg/kg 体重，优选为每天约0.5mg-30mg/kg体重，更优选为每天约1mg- 15mg/kg体重。根据常规制药方法处理本发明具有药理活性的化合物， 可制备对病人或包括人类的哺乳动物给药的药剂。

对于口服给药，药物组合物可使用如胶囊，片剂，悬浮液或液体的 剂型。优选将本发明的药物组合物制成含有给定量活性组份的剂量单位 剂型。例如，上述剂型含有的活性组份用量为约25-250mg，优选为约 25-150mg。根据病人的条件和其他因素，对人类或其他哺乳动物适当 的日剂量变化范围很大。

本发明化合物也可以与包括盐水、葡萄糖或水的合适载体的组合物 注射给药。日非肠道给药剂量为约0.1-80mg/kg总体重，优选为约0.5 -30mg/kg总体重，更优选为约1-15mg/kg总体重。

根据本领域已知技术，使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂可制备 例如无菌注射水溶液或注射用油状悬浮液。无菌注射制剂也可是用无毒 的、非肠道给药可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇溶液制成的无 菌注射溶液或悬浮液。所用的可接受的赋型剂和溶剂是水、林格式溶液 和等渗氯化钠溶液。此外，常用的无菌固定油可作为溶剂或分散介质。 因此，可以使用包括合成的单酸甘油酯或甘油二酸酯的任何混和固定 油。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。

将药物与如椰子油和聚乙二醇的合适、无刺激性的赋型剂混合，可 制备用于直肠给药的栓剂，所述赋型剂在常温下是固体，但在直肠温度 下是液体，因此赋型剂可在直肠内融解而释放药物。

本发明化合物合适的局部剂量为0.1-150mg，每天给药1-4次， 优选为每天给药2-3次。对于局部给药，制剂中活性组份的含量为制 剂的0.001％-10(重量)％，例如活性组份的含量为制剂的1％-2(重 量)％，虽然，活性组份的含量可达制剂的10(重量)％，但优选其含 量不超过制剂的5(重量)％，更优选其含量为制剂的0.1％-1(重量) ％。对于局部给药合适的制剂包括合适的能透过皮肤给药的液体或半液 状制剂，例如搽剂、洗液、软膏、霜剂或帖剂和适合于对眼睛、耳朵或 鼻子给药的滴剂。

对于给药，本发明化合物通常与一种或多种适合于预定给药途径的 佐剂混合给药。对于常规给药，本发明化合物可与下述佐剂混合制成片 剂或胶囊：乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂 酸镁、硬脂酸钠、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、 藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。或者，将本发明化合物溶解 在下述溶剂中：盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇，玉米油、花生油、 棉子油、芝麻油、苄醇和/或各种缓冲剂。其他的佐剂和给药方式在药 物学领域是已知的。载体或稀释剂包括延时材料，例如硬脂酸单甘油酯 或二硬脂酸甘油酯、或硬脂酸单甘油酯或二硬脂酸甘油酯与石蜡混合物 或本领域已知的其他材料。

本发明药物组合物可制成包括颗粒、粉剂或栓剂的固体制剂或可制 成如溶液、悬浮液或乳剂的液体制剂。药物组合物可用常规的如灭菌的 药物处理方法处理和/或可含有常规佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿 剂、乳化剂和缓冲剂等等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。 上述固体剂型中，本发明活性化合物可与至少一种如蔗糖、乳糖或淀粉 的惰性稀释剂混合。在常规药学实践中，除惰性稀释剂外，所述固体剂 型也可含有其他物质，例如含有如硬脂酸镁的润滑剂。当固体剂型是胶 囊、片剂和丸剂时，所述剂型也可含有缓冲剂。另外，可用肠溶衣制备 片剂和丸剂。

用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆 和含有本领域常用的如水的惰性稀释剂的酏剂。上述组合物也可含有佐 剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、以及甜味剂、矫味剂和香料。

本发明化合物具有一个或多个不对称碳原子，因此可以以光学异构 体并以其外消旋或内消旋混合物形式存在。根据常规的方法，例如用光 学活性的酸或碱处理外消旋混合物形成非对映异构盐的方法，将外消旋 混合物拆分，可得到光学活性的异构体。合适的酸的具体实例为酒石酸、 二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸，结 晶分离非对映异构体混合物，然后从非对映异构盐中释放光学活性碱。 分离光学异构体的各种方法包括选择使用最佳的手性色谱柱，以最大限 度地分离对映异构体。其他合适方法包括将式(I)的活性化合物与活 化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应合成共价非对映异构分子。通 过常规方法，例如通过色谱、蒸馏、结晶或升华方法，分离合成的非对 映异构体，然后水解释放对映异构体纯的化合物。通过使用光学活性原 料可类似地得到光学活性的式(I)的化合物。所述异构体可是游离酸、 游离碱、酯或盐。

本发明化合物可用其衍生于无机或有机酸的盐。所述盐包括但不 局限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡 糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、葡萄糖庚酸 盐、甘油磷酸酯、偏硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺 酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶 酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊 酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺 酸盐和十一烷酸盐。同时，可用诸如低级烷基卤如氯代、溴代和碘代 甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二 丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如氯代、溴代和碘代癸烷、十 二烷、十四烷和十八烷；芳烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴和其他等 等的试剂，将碱性含氮基团季铵化。

用于形成可药用酸加成盐的的酸的具体实例包括无机酸，例如盐 酸、磷酸和硫酸以及诸如草酸、马来酸、丁二酸和柠檬酸和有机酸。其 他实例包括与碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁形成的盐，或与有 机碱形成的盐。

虽然，本发明化合物可单独作为活性药物给药，但也能与一种或多 种其他药物混合给药。与其他药物混合给药时，可将治疗剂制成分离的 组合物，同时或不同时给药，或将治疗剂制成单一的组合物。

上文仅用于说明本发明，但不是将本发明限制于所公开的化合物。 在权利要求书定义的本发明范围和实质内，可以进行对本领域技术人员 显而易见的各种改变和变化。

根据上述说明，只要不偏离本发明范围和实质，本领域技术人员可 以容易地确定本发明的实质，可以对本发明进行各种改变和修饰，使本 发明适合于各种用途和情况。

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