二肽基肽酶IV(DPP-IV，CD26，EC 3.4.14.5)是一种丝氨酸蛋白 酶，对切割多肽和蛋白质的N-端的Xaa-Pro和在较小程度上对Xaa-Ala 二肽有特异性。DPP-IV是一种非典型的丝氨酸蛋白酶，在该酶的C端 发现的催化三联体Ser-Asp-His的次序与典型的丝氨酸蛋白酶中发现的 相反。DPP-IV作为一类II型膜内在蛋白广泛地表达在哺乳动物组织中。 DPP-IV被表达在肠，肝，肾近端小管，前列腺，黄体的分化的上皮细 胞的表面上和诸如淋巴细胞和巨噬细胞等亚类白细胞上，在血清中发现 了该酶的一种可溶形式，它的结构和功能与该酶的与膜结合的形式相 同，但是缺少疏水的跨膜结构域。
DPP-IV有很多生理上相关的底物，例如趋化因子，RANTES(受激 活作用调节的正常T细胞表达并可能分泌的蛋白质)，嗜伊红细胞趋化 因子和巨噬细胞衍生的趋化因子，神经肽如NPY(神经肽Y)和P物质， 血管活性肽，以及肠降血糖素例如GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GLP (肠抑胃肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)。GLP-1是在远端小肠的L细 胞中响应摄入的营养物而产生的一种30个氨基酸肽激素。在各个组织 上与其受体结合的GLP-1刺激胰岛素基因表达，生物合成和葡萄糖依赖 性的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进产生饱感，减缓胃排空和 促使胰腺β细胞的生长。根据这种情况，基于GLP-1的疗法预期对治疗 II型糖尿病和肥胖症有利。对II型糖尿病患者输注GLP-1的研究结果证 实了它在使空腹和餐后血糖都恢复正常方面的效力。然而，活性的GLP-1 (7-36)酰胺会被DPP-IV快速转化成GLP-1(9-36)，它没有活性或是 受体拮抗剂。GLP-1在循环过程中的短半寿期(1-1.5分)是它作为治疗 药物使用的主要障碍。为了绕开GLP-1半寿期短的缺点，作为GLP-1的 主要降解酶的DPP-IV的抑制剂会提高活性循环GLP-1(7-36)酰胺的水 平。DPP-IV抑制剂已被证实能改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量。
DPP-IV的抑制提供了一种有吸引力的治疗II型糖尿病和肥胖症的 疗法。虽然DPP-IV抑制剂已显示出改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量， 但很多具有半寿期短和毒性问题。因此，需要具有改进的药理性质的 DPP-IV抑制剂作为供选择的治疗II型糖尿病的方法。
发明概要
本发明涉及式(1)的化合物

或其可药用的盐、代谢物、前药、前药的盐或它们的组合，其中
R1选自氢，烷基，卤烷基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基和环烯 基；R2选自氢，烷基，卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环 烷基、-亚烷基-OR4，-亚烷基-O-亚烷基-R4，-亚烷基-NR5R6和-C(O)G； 或者
R1选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环 烷基、-亚烷基-OR4、-亚烷基-O-亚烷基-R4、-亚烷基-NR5R6和-C(O)G； R2选自氢、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、杂环基，环烷基和环烯基； 其中
R6在每次出现时均独立地选自R4，-亚烷基-R4，-C(O)R4，-S(O)2R4， -C(O)NR4R5，-S(O)2NR4R5和-C(O)OR4；
G选自R4，-亚烷基-R4，-NR5R4和-N(R5)(-亚烷基-R4)；
R5在每次出现时均选自氢、烷基和卤烷基；
R4在每次出现时均独立地选自芳基，杂芳基，环烷基，环烯基和杂 环基；其中该芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基和由R1、R2和 R4代表的杂环烷基的杂环部分，均独立地是未取代的或是被独立选自以 下基团的1、2、3、4或5个取代基取代：R7，烷基，烯基，-CN，-NO2， 卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧基，-OR7A，-OC(O)R7A，-OC(O)OR7A， -OS(O)2R7A，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2R7A，-S(O)2OR7A，-S(O)2NR7ARb， -C(O)R7A，-C(O)OR7A，-C(O)NR7ARb，-NR7ARb，-NOR7A，-N(Rb)C(O)R7A， -N(Rb)C(O)OR7A，-N(Rb)S(O)2R7A，-N(Rb)C(O)NR7ARb， -N(Rb)S(O)2NR7ARb，卤烷基，氰基烷基，硝基烷基，-亚烷基-OR7A，- 亚烷基-OC(O)R7A，-亚烷基-OC(O)OR7A，-亚烷基-OS(O)2R7A，-亚烷基 -S(烷基)，-亚烷基-S(O)烷基，-亚烷基-S(O)2R7A，-亚烷基-S(O)2OR7A，- 亚烷基-S(O)2NR7ARb，-亚烷基-C(O)R7A，-亚烷基-C(O)OR7A，-亚烷基 -C(O)NR7ARb，-亚烷基-NR7ARb，-亚烷基-NOR7A，-亚烷基-N(Rb)C(O)R7A， -亚烷基-N(Rb)C(O)OR7A，-亚烷基-N(Rb)S(O)2R7A，-亚烷基 -N(Rb)C(O)NR7ARb，-亚烷基-N(Rb)S(O)2NR7ARb和-亚烷基-R7；
R7A在每次出现时均独立地选自氢，烷基，烯基，卤烷基，-R7和- 亚烷基-R7；
R7在每次出现时均独立地选自芳基，杂芳基，环烷基，环烯基和杂 环基；
各R3独立地选自氢，烷基和卤烷基；
是一个单键或双键；
当是单键时，m是6；当是双键时，m是4；
Ar1选自芳基和杂芳基；
Ar1和R7代表的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环基独立地是 未被取代的或是被独立选自以下基团的1、2、3、4和5个取代基取代： 烷基，烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧基，-ORa， -OC(O)烷基，-OC(O)O烷基，-OS(O)2烷基，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2 烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb， -NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb， -N(Rb)S(O)2NRaRb，卤烷基，氰基烷基，硝基烷基，羟基烷基，烷氧基 烷基，卤代烷氧基烷基，-亚烷基-OC(O)烷基，-亚烷基-OC(O)O烷基，- 亚烷基-OS(O)2烷基，-亚烷基-S(烷基)，-亚烷基-S(O)烷基，-亚烷基-S(O)2 烷基，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2NRaRb，-亚烷基-C(O)Ra，-亚烷 基-C(O)ORa，-亚烷基-C(O)NRaRb，-亚烷基-NRaRb，-亚烷基-NORa，- 亚烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra，- 亚烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亚烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；
Ra在每次出现时均独立地选自氢，烷基，烯基和卤烷基，和
Rb在每次出现时均独立地选自氢和烷基。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这种药物组合物可 以按照本发明的方法给药，通常是作为治疗或预防与DPP-IV有关的症 状和障碍的治疗方案的一部分。本发明的另一方面涉及抑制DPP-IV活 性的方法。该方法可用于治疗或预防哺乳动物中与DPP-IV有关的症状 和障碍。更具体地说，该方法可用于治疗或预防与糖尿病，尤其是II型 糖尿病，以及高血糖、X综合症、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬 化和各种免疫调节病有关的症状和障碍。因此，本发明的化合物和组合 物可用于治疗或预防受DPP-IV调制的疾病。
还考虑了制备本发明化合物的方法。
本文中还进一步描述了该化合物，含有该化合物的组合物，制备该 化合物的方法，以及通过施用该化合物治疗或预防症状和障碍的方法。
发明详述
对于本文中任何取代基或本发明化合物或任何其它化学式中出现 一次以上的变量，其每次出现时的定义均与其它各次出现时的定义无 关。取代基的组合只有在这种组合产生稳定的化合物时才被允许。稳定 的化合物是可以以实用的纯度从反应混合物中分离的化合物。
本说明书中使用的一些术语是参照下面详述的以下定义。
这里使用的术语“烷氧基”是指通过一个氧原子附着在母体分子部 分上的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于：甲氧基， 乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
这里使用的术语“烷氧基烷基”是指其中一个或二个氢原子被本文 定义的烷氧基取代的本文定义的烷基。烷氧基烷基的代表性实例包括但 不限于：甲氧基甲基和乙氧基甲基。
这里使用的“烷基”一词，是指含1至10个碳原子的直链或支链 烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基， 正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基， 3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬 基和正癸基。
这里使用的“亚烷基”一词，是指由1-6个碳原子的直链或支链烃 衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于：-CH2-，-CH(CH3)-， -C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-， -CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
这里使用的术语“芳基”指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或 与单环的环烷基稠合的苯基，或与单环的环烯基稠合的苯基。双环芳基 是通过双环芳基内包含的任何碳原子连接到母体分子部分上。芳基的代 表性实例包括但不限于：二氢化茚基，茚基，萘基，二氢萘基和5，6，7，8- 四氢萘基。本发明的苯基和双环芳基是未取代的或取代的。取代的苯基 的实例包括但不限于：2-氯苯基，2，4-二氯基苯，2-氯-4-氟苯基，2，4，5- 三氟苯基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6- 基。
这里使用的术语“氰基”指-CN。
这里使用的“氰烷基”一词，是指其中1或2个氢原子被氰基置换 的本文定义的烷基。氰烷基的代表性实例包括但不限于1-甲基-1-氰乙基 和氰乙基。
这里使用的术语“环烷基”或“环烷”是指单环或双环环烷基。单 环环烷基有3-8个碳原子，0个杂原子和0个双键。单环环烷基可以通 过包含在该单环环烷基内的任何可取代的原子连接在母体分子部分上。 单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛 基。双环环烷基是与单环环烷基稠合的单环环烷基。双环环烷基可以通 过包含在该双环环烷基内的任何可取代的原子与母体分子部分连接。本 发明的单环和双环环烷基可以是未取代的或是取代的。
这里使用的术语“环烯基”或“环烯”是指含至少一个双键的单环 或双环烃环系。单环环烯基有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。 4元环系有一个双键，5或6元环系有1或2个双键，7或8元环系有1、 2或3个双键。单环环烯基可以通过该单环环烯基内包含的任何可取代 的原子与母体分子部分连接。单环环烯基的代表性实例包括但不限于： 环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是 与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。 双环环烯基可以通过该双环环烯基内包含的任何可取代的原子与母体 分子部分连接。双环环烯基的代表性实例包括但不限于4，5，6，7-四氢 -3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢并环戊二烯。本发明的单环和双环环烯基 可以是未取代的或取代的。
这里使用的术语“亚乙二氧基”是指-O-(CH2)2-O-基团，其中该亚 乙二氧基的氧原子与母体分子部分的两个相邻的碳原子连结，与母体分 子部分形成一个6元环。
这里使用的“卤素”或“卤”指-Cl、-Br、-I或-F。
这里使用的“卤代烷氧基”一词，是指其中1、2、3或4个氢原子 被卤素置换的本文定义的烷氧基。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限 于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
这里使用的术语“卤代烷氧基烷基”是指通过一个本文定义的烷基 与母体部分连接的本文定义的卤代烷氧基。
这里使用的“卤烷基”一词，是指其中1、2、3、4、5或6个氢原 子被卤素置换的本文定义的烷基。卤烷基的代表性实例包括但不限于氯 甲基、2-氟乙基、三氟乙基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
这里使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环，或双环杂环， 或三环杂环。单环杂环是一个3、4、5、6或7元环，其中含至少一个 独立选自O、N和S的杂原子。3元和4元环含0或1个双键，和1个 选自O、N和S的杂原子。5元环含0或1个双键，和1、2或3个选自 O、N和S的杂原子。6元环含0、1或2个双键，和1、2或3个选自O、 N和S的杂原子。7元环含0、1、2或3个双键，和1、2或3个选自O、 N和S的杂原子。单环杂环通过该单环杂环中包含的任何碳原子或任何 氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于：氮 杂环丁基，氮杂环庚基，氮杂环丙基，二氮杂环庚基，1，3-二氮杂环己 基，1，3-二氧杂环戊基，1，3-二硫杂环戊基，1，3-二硫杂环己基，咪唑啉 基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基， 吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌 啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃 基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，1，3- 噻唑烷基，硫吗啉基，1，1-二氧化硫吗啉基(硫吗啉砜)，噻喃基和三 硫杂环己烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠 合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，与单环杂环稠合的单 环杂环，或与单环杂芳基稠合的单环杂环。双环杂环通过该双环杂环内 含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环的代表 性实例包括但不限于：1，3-苯并二硫杂环戊二烯基，苯并吡喃基，苯并 噻喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚 基，2，3-二氢异吲哚-2-基，2，3-二氢异吲哚-3-基，1，3-二氧-1H-异吲哚基， 5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基，1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基， 5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基和 1，2，3，4-四氢喹啉基。三环杂环是与苯基稠合的二环杂环，或与单环环烷 基稠合的二环杂环，或与单环环烯基稠合的二环杂环，或与单环杂环稠 合的二环杂环，或与单环杂芳基稠合的二环杂环。三环杂环通过在该三 环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。三环杂 环的代表性实例包括但不限于：6，8-二氢呋喃并[3，4-g][1，3]苯并噻唑-2- 基，6，8-二氢呋喃并[3，4-g][1，3]苯并噁唑-2-基，8-氧-6，8-二氢呋喃并 [3，4-g][1，3]苯并噻唑-2-基，和8-氧-6，8-二氢呋喃并[3，4-g][1，3]苯并噁唑 -2-基。本发明的单环、双环和三环杂环可以是未取代的或取代的。取代 的杂环的实例包括但不限于：3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪-7(8H)-基和2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基。
这里使用的术语“杂环烷基”指通过一个本文定义的烷基与母体分 子部分连接的本文定义的单环或双环杂环。杂环烷基的代表性实例包括 但不限于：哌啶-1-基甲基，7，8-二氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉 -6(5H)-基甲基，1，2，3，4-四氢异喹啉基甲基，(哌嗪-1-基)甲基，(哌啶 -3-基)甲基，吡咯啉基甲基，[5，6-二氢咪唑并[1，2，a]吡嗪-7(8H)-基]甲基， 和2-(嘧啶-2-基)丙基。该杂环烷基可以是取代的或未取代的。
这里使用的“杂芳基”一词是指单环杂芳基，或双环杂芳基，或三 环杂芳基。单环杂芳基是一个5或6元环。该5元环含2个双键和1、2、 3或4个氮原子，并可任选地含一个氧或硫原子。该6元环含3个双键 和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基通过该单环杂芳基内含有的任何 可取代的原子与母体分子部分连接。单环杂芳基的代表性实例包括但不 限于：呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡 啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基， 噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂 芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环 杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基构成。双环杂芳基通过该双 环杂芳基内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环 杂芳基的代表性实例包括但不限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基，1，3-苯 并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基，咪 唑并[1，2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基， 吡啶并咪唑基，喹啉基，[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，[1，3]噁唑并[5，4-b] 吡啶-2-基，[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基，[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基， [1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢 喹啉-5-基。三环杂芳基是与苯基稠合的双环杂芳基，或与单环环烷基稠 合的双环杂芳基，或与单环环烯基稠合的双环杂芳基，或与单环杂芳基 稠合的双环杂芳基。三环杂芳基通过该三环杂芳基内含有的任何碳原子 或任何氮原子与母体分子部分连接。三环杂芳基的代表性实例包括但不 限于：[1，3]噻唑并[5，4，h]喹啉-2-基，[1，3]噁唑并[5，4，h]喹啉-2-基，萘并 [1，2-d][1，3]噁唑-2-基，萘并[1，2-d][1，3]噻唑-2-基，萘并[2，3-d][1，3]噁唑-2- 基，和萘并[2，3-d][1，3]噻唑-2-基。本发明的单环、双环和三环杂芳基可 以是取代的或是未取代的。
这里使用的“杂原子”一词是指氮、氧或硫原子。
这里使用的术语“羟基”指-OH基团。
这里使用的术语“羟基烷基”指其中的1或2个氢原子被本文定义 的羟基置换的本文定义的烷基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于： 羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟戊基和2-乙基-4-羟庚基。
这里使用的术语“亚甲二氧基”指-O-(CH2)-O-基团，其中该亚甲二 氧基的氧原子与母体分子部分的两个相邻的碳原子连接，与母体分子部 分一起形成一个5元环。
这里使用的“硝基”一词指-NO2基团。
术语“硝基烷基”指通过本文定义的烷基与母体部分连接的本文定 义的硝基。
这里使用的“氧基”一词指＝O。
术语“取代的”意味着被一个取代基取代，该取代基选自但不限于： 烷基，烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧基，-ORa， -OC(O)烷基，-OC(O)O烷基，-OS(O)2烷基，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2 烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb， -NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra， -N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤烷基，氰基烷基，硝基烷基， 羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-亚烷基-OC(O)烷基，-亚烷 基-OC(O)O烷基，-亚烷基-OS(O)2烷基，-亚烷基-S(烷基)，-亚烷基-S(O) 烷基，-亚烷基-S(O)2烷基，-亚烷基-S(O)2ORa，-亚烷基-S(O)2NRaRb，- 亚烷基-C(O)Ra，-亚烷基-C(O)ORa，-亚烷基-C(O)NRaRb，-亚烷基-NRaRb， -亚烷基-NORa，-亚烷基-N(Rh)C(O)Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亚烷基 -N(Rb)S(O)2Ra，-亚烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亚烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb。 另外，Ra在每次出现时可以独立地选自包括但不限于氢、烷基、烯基和 卤烷基的基团，Rb在每次出现时可以独立地选自包括但不限于氢和烷基 的基团。或者是，该取代基可以是，但不限于，以下基团：R7，烷基， 烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧基，-OR7A， -OC(O)R7A，-OC(O)OR7A，-OS(O)2R7A，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2R7A， -S(O)2OR7A，-S(O)2NR7ARb，-C(O)R7A，-C(O)OR7A，-C(O)NR7ARb， -NR7ARb，-NOR7A，-N(Rb)C(O)R7A，-N(Rb)C(O)OR7A，-N(Rb)S(O)2R7A， -N(Rb)C(O)NR7ARb，-N(Rb)S(O)2NR7ARb，卤烷基，氰基烷基，硝基烷基， -亚烷基-OR7A，-亚烷基-OC(O)R7A，-亚烷基-OC(O)OR7A，-亚烷基 -OS(O)2R7A，-亚烷基-S(烷基)，-亚烷基-S(O)烷基，-亚烷基-S(O)2R7A，- 亚烷基-S(O)2OR7A，-亚烷基-S(O)2NR7ARb，-亚烷基-C(O)R7A，-亚烷基 -C(O)OR7A，-亚烷基-C(O)NR7ARb，-亚烷基-NR7ARb，-亚烷基-NOR7A，- 亚烷基-N(Rb)C(O)R7A，-亚烷基-N(Rb)C(O)OR7A，-亚烷基-N(Rb)S(O)2R7A， -亚烷基-N(Rb)C(O)NR7ARb，-亚烷基-N(Rb)S(O)2NR7ARb和-亚烷基-R7。 再者R7A在每次出现时均独立地选自但不限于：氢，烷基，烯基，卤烷 基，-R7和-亚烷基-R7。另外，R7在每次出现时均独立地选自但不限于芳 基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环基。
本发明化合物可具有上述的式(1)结构。在式(1)化合物中，Ar1 选自芳基和杂芳基，它们各为未取代的或取代的，如式(1)中所述。 特别是，Ar1是未被取代的或取代的芳基。更具体地说，Ar1是未取代的 或取代的苯基。更为具体地是，Ar1是未取代的或被1、2或3个选自I、 Cl、和Br和F的取代基取代的苯基。优选Ar1是2-氯苯基，2，4-二氯苯 基，2-氯-4-氟苯基或2，4，5-三氟苯基。
R1选自氢，烷基，卤烷基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基和环烯 基；R2选自氢，烷基，卤烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，杂环 烷基，-亚烷基-OR4，-亚烷基-O-亚烷基-R4，-亚烷基-NR5R6和-C(O)G； 或者
R1选自氢，烷基，卤烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，杂环 烷基，-亚烷基-OR4，-亚烷基-O-亚烷基-R4，-亚烷基-NR5R6和-C(O)G， 而R2选自氢，烷基，卤烷基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基和环烯 基；其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、杂芳基、杂环基、 环烷基、环烯基和R1及R2所代表的杂环烷基基的杂环部分均各自独立 地是未取代的或被式(1)中所述的取代基取代。优选R1是选自氢，未 取代的或取代的芳基，和未取代或取代的杂芳基；而R2则选自氢，未 取代或取代的芳基，-亚烷基-OR4，-亚烷基-NR5R6，未取代或取代的杂 芳基，-C(O)G，未取代的或取代的杂环烷基，以及未取代或取代的杂环 基。
在一项实施方案中，R1和R2均选自氢。
在另一实施方案中，R1是氢，R2是未取代的或取代的芳基。
在另一实施方案中，R1是未取代的或取代的芳基，R2是氢。
在另一实施方案中，R1是氢，R2是未取代的或取代的杂芳基。
在另一实施方案中，R1是氢，R2是未取代的或取代的杂环基。
在另一实施方案中，R1是未取代的或取代的杂芳基，R2是氢。
在另一实施方案中，R1是氢、未取代或取代的芳基，或是未取代的 或取代的杂芳基；R2是-亚烷基-OR4。R2宜为氢或-CH2-OR4，其中R4 是未取代的或取代的芳基，或是未取代或取代的杂芳基。
在另一实施方案中，R1是氢，R2是-亚烷基-NR5R6，其中R5选自氢、 烷基和卤烷基，R6选自R4、-亚烷基-R4和-C(O)R4。合适的是，R1是氢， R2是-CH2-NR5R6，其中R5是氢，R6选自R4、-CH2-R4和-C(O)R4，其中 R4选自芳基、杂环基和杂芳基，它们均独立地是未取代的或取代的。
在另一实施方案中，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G如本文中所述。 合适的是，G选自R4、-NR5R4和N(R5)(-亚烷基-R4)，其中R4和R5如本 文中所述。优选G是R4、-NR5R4和N(R4)(-CH2-R4)。R5选自氢、烷基 和卤烷基，R4选自芳基、杂环基和杂芳基，它们均独立地是未取代的或 取代的。优选R5选自氢、C1-C6烷基和卤烷基。更优选R5选自氢、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基和三氟甲基。最优选R5是氢。
在另一实施方案中，R1是氢，R2是杂环烷基。优选R1是氢和R2 是-CH2-杂环基，其中杂环部分是未取代的或取代的。
R3选自氢、烷基和卤烷基。优选R3是氢。
应该理解，本发明考虑了具有以上实施方案，包括优选的、更优选 的和最优选的实施方案的组合的式(1)化合物。
因此，本发明的一个方面涉及式(1)化合物，其中Ar1是未取代的 或具有本文所述取代基的取代的芳基；R1选自氢、烷基、卤烷基、芳基、 杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基；R2选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-亚烷基-OR4、-亚烷基-O-亚烷基-R4、 -亚烷基-NR5R6和-C(O)G，其中芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯 基和该杂环烷基的杂环部分均独立地是未取代的或是如式(1)中所述 地被取代基取代，其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述。
本发明的另一方面涉及式(1)化合物，其中Ar1是未取代的或取代 的苯基；R1是氢，R2选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、-亚 烷基-OR4、-亚烷基-NR5R6和-C(O)G，其中芳基、杂芳基、杂环基和该 杂环烷基的杂环部分均独立地是未取代的或是如式(1)所述的被取代 基取代，而且其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述。
本发明的一项实施方案是式(II)化合物

或其可药用的盐、代谢物、前药、前药的盐或它们的组合，其中Ar1、 R1、R2和R3如前面所述。应该清楚，Ar1、R1、R2和R3的实施方案和 实施方案的组合，包括如式(1)中所述的优选的、更优选的和最优选 的实施方案，也在对式(II)化合物的考虑之内。
因此，本发明的一个方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代 的或取代的芳基，R1选自氢、未取代的或取代的芳基以及未取代的或取 代的杂芳基，R2选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、-亚烷基-OR4、 -亚烷基-NR5R6和-C(O)G；其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳 基、杂芳基、杂环基和杂环烷基的杂环部分均独立地是未取代的或取代 的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基；R1选自氢，未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳 基；R2选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、-CH2-OR4、-CH2-NR5R6 和-C(O)G；其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、杂芳基、杂 环基和杂环烷基的杂环部分均独立地是未取代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1选自氢、芳 基和杂芳基；R2选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2-杂环基、-CH2-OR4、 -CH2-NR5R6和-C(O)G；其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，并且芳 基、杂芳基、杂环基和杂环烷基的杂环部分均独立地是未取代的或取代 的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2，4- 二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2，4，5-三氟苯基；R1选自氢，芳基和杂芳基； R2选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、-CH2-杂环基、-CH2-OR4、-CH2-NR5R6 和-C(O)G；其中R4、R5、R6和G如式(1)中所述，芳基、杂芳基、杂 环基和杂环烷基的杂环部分均独立地是未取代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1选自氢和未取代的或取代的芳基，R2选自氢和未取代的或 取代的芳基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基；R1选自氢、未取代的或取代的苯基，以及未取代的或取代的 萘基；R2选自氢、未取代的和取代的苯基及未取代的或取代的萘基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1选自氢、未取代的和取代的苯基，R2选自氢、未取代的和 取代的苯基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代或者被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1选自氢，未 取代的和取代的苯基；R2选自氢，未取代的和取代的苯基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2，4- 二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2，4，5-三氟苯基；R1选自氢，未取代的和取 代的苯基；R2选自氢，未取代的和取代的苯基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是芳基，R1选自 氢、芳基和杂芳基，R2是-亚烷基-OR4。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基；R1选自氢和未取代的或取代的环，该环选自苯基、萘基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、 噁唑基和咪唑基；R2是-CH2-OR4，其中R4是未取代的或取代的环，选 自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、 异噁唑基、噻唑基、噁唑基和咪唑基；其中R1和R4代表的各环形基团 均独立地是未取代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基；R1选自氢、苯基和吡啶基；R2是-CH2-OR4，其中R4选自苯 基和吡啶基；其中R1和R4代表的苯基和吡啶基均独立地是未取代的或 取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1选自氢，苯 基和吡啶基；R2是-CH2-OR4，其中R4选自苯基和吡啶基，其中R1和 R4代表的苯基和吡啶基均独立地是未取代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是杂环烷基，其中该杂环烷基的杂环部分是未取 代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-CH2-杂环，其中该-CH2-杂环的杂环部分是未 取代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-CH2-杂环，其中该-CH2-杂环的杂环部分是一 个未取代的或取代的环，选自哌啶基、吡咯烷基、5，6-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹 啉基、吗啉基、1，3-噻唑烷基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、2，3- 二氢-1H-吲哚基和1，3-二氢异吲哚-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是杂环烷基，其中该杂环烷基的杂环部分是未取 代的或取代的环，选自哌啶基、5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)- 基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)- 基、吡咯烷基和1，3-二氢异吲哚-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1是氢，R2 是-CH2-杂环，其中该-CH2-杂环的杂环部分是一个未取代的或取代的环， 选自哌啶基、5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1，2，3，4- 四氢异喹啉-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、吡咯烷基和1，3- 二氢异吲哚-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是-NR5R4或-N(R5)(-亚烷基-R4)， 其中R4选自芳基和杂芳基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4)， 其中R5选自氢、C1-C6烷基和卤烷基，R4选自芳基和杂芳基，它们均独 立地是未取代的或取代的。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4)， 其中R5选自氢、C1-C6烷基和卤烷基；R4是未取代的或取代的环，选自 苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、异 噁唑基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4)； 其中R5选自氢，C1-C6烷基和卤烷基；R1是一个未取代的或取代的环， 选自苯基和吡啶基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl、-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1是氢，R2是 -C(O)G，其中G是-NR5R4或-N(R5)(-CH2-R4)；其中R5是氢、甲基、乙 基、异丙基或正丙基；R4是一个未取代的或取代的环，选自苯基和吡啶 基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是R4。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是杂环。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是一个未取代的或取代的杂 环基团，选自哌啶基、吡咯烷基，5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)- 基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吗啉基、1，3- 噻唑烷基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、吡咯烷基、2，3-二氢-1H- 吲哚基和1，3-二氢异吲朵-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-C(O)G，其中G是一个未取代的或取代的杂 环，选自哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，6-二氢咪唑并 [1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪 基、吗啉基和1，3-噻唑烷-3-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2、或3个取代基取代的苯基；R1是氢，R2 是-C(O)G，其中G是未取代的或取代的杂环，选自哌啶基、吡咯烷基、 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，6-二氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、吗啉基和1，3-噻唑烷-3-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-亚烷基-NR5R6；其中R5选自氢、烷基和卤烷 基，R6选自R4、-亚烷基-R4和-C(O)R4；其中R4选自未取代的或取代的 芳基、杂芳基和杂环基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2是-CH2-NR5R6；其中R5选自氢、C1-C6烷基和卤 甲基，R6选自R4、-CH2-R4和-C(O)R4；其中R4选自未取代的或取代的 芳基、杂芳基和杂环基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-CH2-NR5R6；其中R5选自氢、甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基和三氟甲基；R6是R4、-CH2-R4或-C(O)R4；其中 R4是一个未取代的或取代的环，选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、 哌啶基、吡咯烷基、5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吗啉基、1，3-噻唑烷基、 5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、吡咯烷基、2，3-二氢-1H-吲哚基和 1，3-二氢异吲哚-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是-CH2-NR5R6，其中R5是氢，R6是R4、-CH2-R4 或-C(O)R4，其中R4是未取代的或取代的环，选自苯基、吡啶基、2，3- 二氢-(1H)-吲哚-6-基和嘧啶基。
本发明的具有式(II)结构的化合物实例包括但不限于以下化合物：
反-6-(2-氯苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2，4-二氯苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2-氯-4-氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2-氯苯基)-3-苯基环己-3-烯-1-胺化合物；
反-6-(2-氯苯基)-4-苯基环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2，4-二氯苯基)-3-苯基环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2，4-二氯苯基)-4-苯基环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)环己-3-烯-1-胺；
4-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-苯基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲腈；
4-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧 基}苯甲腈；
反-3-{[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧 基}苯甲酸甲酯；
反-6-(2，4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-[(吡啶-4-基氧)甲基]环己-3- 烯-1-胺；
3-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基-环己-1-烯-1-基]甲氧 基}苯甲酸；
反-3-(苯氧甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-{[4-(甲磺酰)苯氧基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺；
3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲酰 胺；
4-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲酰 胺；
N-(3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 基)-N，N-二甲基胺；
反-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基) 环己-3-烯-1-胺；
反-3-{[2-(甲磺酰)苯氧基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺；
N-(3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 基)乙酰胺；
3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}-4-氟苯 甲酸；
反-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己 -3-烯-1-胺；
反-3-[(1-萘氧基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-羧酸；
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-醇；
(3S)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶 -3-羧酸；
(3R)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶 -3-羧酸；
反-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基] 甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺；
反-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-胺；
4-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-羧 酸乙酯；
反-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]甲基}-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺；
1-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-甲 酰胺；
反-1-{[5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-L-脯氨酰 胺；
反-3-(7，8-二氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6(5H)-基甲基)-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-甲酰胺；
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-甲腈；
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-异吲哚 -1，3(2H)-二酮；
反-5-氨基-N-苯基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
反-5-氨基-N-苄基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基) 苯甲酰胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基) 苯甲酰胺；
反-N-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯 -1-甲酰胺；
反-5-氨基-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己 -1-烯-1-甲酰胺；
6-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基) 烟酰胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)-N- 甲基苯甲酰胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺；
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-甲酰胺；
1-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}哌啶-4-甲 酰胺；
反-3-([2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-(哌啶-1-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-(吗啉-4-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
(1R，6S)-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
(1S，6R)-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-{[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
反-3-(哌嗪-1-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
(1S，6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 -7(8H)-基]羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺；
(1S，6R)-3-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-胺；
(1S，6R)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基) 环己-3-烯-1-胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-3-氯-4-(甲 磺酰)噻吩-2-甲酰胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-5-溴烟酰胺；
4-[({[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)羰 基]苯甲酸；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-苯胺；
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯甲酰胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-苄胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-2-基；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-[4-(甲 磺酰)苯基]胺；
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-[2-(甲 磺酰)苯基]胺；
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯甲酸；
6-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 烟酰胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯甲酰胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-1，3-苯 并二氧杂环戊烯-5-基胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-2，3-二 氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基胺；
2-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯甲酰胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N- 异丙基苯甲酰胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯甲酸；
N-[3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯基]乙酰胺；
1-乙酰基-N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基} 吲哚啉-6-胺；
1-[3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯基]乙酮；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N- 甲基苯甲酰胺；
[3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯基]乙酸；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-[3-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯基]胺；
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基) 苯甲腈；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-(3-甲 基苯基)胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-(3-氯 苯基)胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-(3-氟 苯基)胺；
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-6-噻吩-3- 基嘧啶-4-胺；
(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸甲酯；和
(4R，5S)-[5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯基]-(2-三氟甲基 -5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)甲酮，甲苯磺酸盐；
或其可药用的盐、代谢物、前药、前药的盐或它们的组合。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar是未取代的或取代 的芳基，R1是氢，R2是未取代的或取代的环，选自杂芳基和杂环基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基，R1是氢，R2是未取代的或取代的环，选自以下基团：1，3-苯 并噁唑-2-基，1，3-苯并噻唑基，[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，[1，3]噁唑并 [5，4-b]吡啶-2-基，[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基，[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2- 基，[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，[1，3]噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，6，8-二氢 呋喃并[3，4-g][1，3]苯并噻唑-2-基，6，8-二氢呋喃并[3，4-g][1，3]苯并噁唑-2- 基，[1，3]噻唑并[5，4-h]喹啉-2-基，[1，3]噁唑并[5，4，h]喹啉-2-基，萘并 [1，2-d][1，3]噁唑-2-基，萘并[1，2-d][1，3]噻唑-2-基，萘并[2，3-d][1，3]噁唑-2- 基和萘并[2，3-d][1，3]噻唑-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代或取代 的苯基，R1是氢，R2是未取代或取代的环，选自以下基团：1，3-苯并噁唑 -2-基，1，3-苯并噻唑基，[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，[1，3]噻唑[5，4-b] 嘧啶-2-基，6，8-二氢呋喃并[3，4-g][1，3]苯并噻唑-2-基，[1，3]噻唑并[5，4-h] 喹啉-2-基，[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基，萘并[1，2-d][1，3]噁唑-2-基和萘 并[2，3-d][1，3]噁唑-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl-、-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1是氢，R2 是一个未取代的或取代的环，选自1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噻唑基， [1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，[1，3]噻唑并[5，4-b]嘧啶-2-基，6，8-二氢呋喃 并[3，4-g][1，3]苯并噻唑-2-基，[1，3]噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基，[1，3]噁唑并 [4，5-b]吡啶-2-基，萘并[1，2-b][1，3]噁唑-2-基，和萘并[2，3-d]噁唑-2-基。
本发明的另一方面涉及式(II)化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2，4- 二氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2，4，5-三氟苯基；R1是氢，R2是一个未取代 的或取代的环，选自1，3-苯并噁唑-2-基、1，3-苯并噻唑基、[1，3]噻唑并 [5，4-b]吡啶-2-基、[1，3]噻唑并[5，4-b]嘧啶-2-基、6，8-二氢呋喃并[3，4-g][1，3] 苯并噻唑-2-基、[1，3]噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基、[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2- 基、萘并[1，2-d][1，3]噁唑-2-基，和萘并[2，3-d][1，3]噁唑-2-基。
具有式(II)结构的化合物的实例包括但不限于：
(1S，6R)-3-[5-(乙磺酰)-1，3-苯并噁唑-2-基]-6-[2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-胺；
2-[(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基][1，3]噻唑并 [5，4-b]吡啶-5-醇；
(1S，6R)-3-(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-6-(2，4，5-三氟苯基) 环己-3-烯-1-胺；
2-[(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]-N-甲基[1，3]噻 唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺；
2-[(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]呋喃并 [3，4-g][1，3]苯并噻唑-8(6H)-酮；
(1S，6R)-3-(7-氯[1，3]噻唑并[5，4-b]喹啉-2-基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己 -3-烯-1-胺；
(1S，6R)-3-[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯 -1-胺；
(1S，6R)-3-萘并[1，2-d][1，3]噁唑-2-基-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺；和
(1S，6R)-3-萘并[2，3-d][1，3]噁唑-2-基-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺；
或其可药用的盐，代谢物，前药，前药的盐，或它们的组合。
本发明还涉及式(III)化合物

或其可药用的盐、代谢物、前药、前药的盐或它们的组合，其中Ar1、 R1、R2和R3与前面在式(I)中所述相同。应当清楚，Ar1、R1、R2和 R3的实施方案和实施方案的组合，包括在式(I)中所述的优选的、更 优选的最优选的实施方案，也被考虑适用于式(III)化合物。
因此，本发明的一个方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是芳基或 杂芳基，它们均独立地是未取代的或取代的；R1选自氢，烷基，卤烷基， 芳基，杂芳基，杂环基，环烷基和环烯基；R2选自氢，烷基，卤烷基， 环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，杂环烷基，-亚烷基-OR4，-亚烷基-O- 亚烷基-R4，-亚烷基-NR5R6，和-C(O)G；其中R4、R5、R6和G与式(I) 中定义相同，并且芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基和杂环烷基 的杂环部分均独立地是未取代的或被本文所述的取代基取代。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是芳基；R1选自 氢、芳基和杂芳基；R2选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、- 亚烷基-OR4、-亚烷基-NR5R6和-C(O)G；其中R4、R5、R6和G与式(I) 中定义的相同，并且其中各芳基、杂芳基、杂环基和杂环烷基的杂环部 分都独立地是未取代的或被本文所述的取代基取代。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基，R1是氢，R2选自氢和-C(O)G，其中G是未取代的或取代的 杂环。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的芳基；R1是氢；R2选自氢和-C(O)G，其中G是未取代的或取代的 杂环；和R3是氢。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基；R1是氢；R2选自氢和-C(O)G；其中G是一个未取代的或取 代的杂环，选自哌啶基，吡咯烷基，5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 -7(8H)-基，哌嗪基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，1，2，3，4-四氢喹啉基，吗啉 基，1，3-噻唑烷基，5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基，2，3-二氢-1H- 吲哚基和1，3-二氢异吲哚-2-基。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1是氢；R2 选自氢和-C(O)G，其中G是一个未取代的或取代的杂环，选自哌啶基、 吡咯烷基、5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、哌嗪基、1，2，3，4- 四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吗啉基、1，3-噻唑烷基、5，6-二 氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，3-二氢异吲哚-2- 基。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是未取代的或取 代的苯基；R1是氢，R2选自氢和-C(O)G；其中G是未取代的或取代的 杂环基，选自哌啶基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，5，6-二氢咪 唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基，5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基， 哌嗪基，吗啉基和1，3-噻唑烷-3-基。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物，其中Ar1是未取代的或被 选自-I、-Br、-Cl和-F的1、2或3个取代基取代的苯基；R1是氢；R2 选自氢和-C(O)G，其中G是未取代的或取代的5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡 嗪-7(8H)-基；R3是氢。
本发明的具有式(III)结构的化合物的实例包括但不限于：
6-(2，4-二氯苯基)环己烷-1-胺；和
(1S，2R)-5-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰 基}-2-(2，4，5-三氟苯基)环己胺；
或其可药用的盐、代谢物、前药、前药的盐或它们的组合。
根据本发明的一项实施方案，提供了一种改善II型糖尿病患者葡萄 糖耐量的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV) 化合物。根据本发明的另一实施方案，提供了一种治疗II型糖尿病、胰 岛素抗性、高胰岛素血症、糖耐量降低、肥胖症、高胆固醇血症和高甘 油三酯血症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或 (IV)化合物。
根据本发明的又一实施方案，本发明涉及一种药物组合物，其中含 有与适合药用的载体结合的治疗有效数量的式(I)、(II)、(III)或 (IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种抑制DPP-IV的方法，包 括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种通过抑制DPP-IV治疗疾 病的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化 合物。
根据本发明的又一实施方案，提供了一种治疗糖尿病的方法，包括 施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种治疗II型糖尿病的方法， 包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种治疗高血糖的方法，包括 施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种治疗代谢综合症或X综合 症的方法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化 合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种治疗高胰岛素血症的方 法，包括施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种治疗肥胖症的方法，包括 施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种药物组合物，其中含有和 适合药用的载体结合的治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV) 化合物。
本发明还涉及一种通过抑制酶活性治疗由DPP-IV介导的疾病的方 法。已知受酶活性调节的疾病是糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血 糖、X综合症、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和各种免疫调节 病。因此，根据本发明的一项实施方案，提供了式(I)化合物，它们可 用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖、X综合症、高胰岛 素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和各种免疫调节病。
本发明还涉及一种治疗疾病的方法，该疾病包括但不限于：心血管 病，动脉粥样硬化，脑血管病，中枢神经系统的疾病和障碍，精神分裂 症，焦虑症，双相型疾病，抑郁症，失眠症，认知障碍，胃肠病和障碍， 癌症，炎症和炎性疾病，呼吸道疾病和障碍，肌肉-骨骼障碍，骨质疏松， 绝经综合症，牙周病，牙龈炎和各种免疫调节病，所述方法包括施用治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
本发明化合物可以以治疗上合适的盐的形式存在。术语“治疗上合 适的盐”是指化合物的盐或两性离子，它们是水或油可溶或可分散的， 适合治疗疾病而没有过分的毒性、刺激作用和变态反应，具有合理的利 /害比，并对其预期用途有效。这些盐可以通过化合物的氨基与合适的酸 反应，在化合物的最后分离和纯化期间制备或分别制备。代表性的盐包 括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯 碘酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘 油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙磺酸盐、富马酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟 萘酸盐、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、 丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、 对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。 化合物的氨基还可以用烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 十二烷基、十四烷基、十八烷基等)氯化物、溴化物和碘化物季铵化。 本发明考虑了在式(I)的氮原子处形成的适合药用的盐。
碱性加成盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间通过羧基 与合适的碱反应制备，例如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢 氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或是有机的伯胺、仲胺或叔胺。由甲胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基 苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N- 二苄基苯乙胺、1-甲氨基二苯基乙醇和N，N’-二苄基乙二胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季胺盐被考虑在本发明的范围 之内。
本发明化合物还可以以治疗上适用的前药形式存在。“适合治疗 用”一词是指这些前药或两性离子适合用来与患者的组织接触而没有过 分的毒性、刺激作用和变态反应，具有合理的利/害比，并对其预定用途 有效。“前药”指在体内能通过例如在血液中水解而迅速转化成式(I) 母体化合物的那些化合物。
本发明化合物可以存在互变异构现象或结构异构化。因为本说明书 内的图仅能表示一种可能的互变异构或结构异构形式，所以应该理解， 本发明包括任何具有抑制DPP-IV的能力的互变异构或结构异构形式， 或其混合物，并且不限于所画出的任何一种互变异构或结构异构形式。
包含碳-碳双键和碳-氮双键的几何异构体的化合物应该被包括在本 发明内。碳-碳或碳-氮双键周围的取代基被指定为Z或E构型，而围绕 环烷基或杂环烷基的取代基被规定为顺式或反式构型。
本领域技术人员应该理解，由式(I)、(II)或(III)示例表示的 本发明化合物可以存在几何异构体。本文中描述的化合物的所有几何异 构形式及其混合物都打算包括在本发明的范围内。本发明化合物的一些 可能的几何异构形式的实例包括但不限于：含式(VI)和(VII)化合 物的混合物的顺式异构体，含式(IV)和(V)化合物的反式异构体， 以及几何异构体的混合物(包含式(IV)-(VII)化合物的任何混合物)， 或其可药用的盐、代谢物、前药、前药的盐或它们的组合

其中Ar1、R1、R2和R3如式(1)中所述。当然，Ar1、R1、R2和R3的 实施方案及实施方案的组合，包括如在式(1)中所述的优选的、更优 选的和最优选的实施方案，也被考虑适用于式(IV)、(V)、(VI) 或(VII)化合物。
本发明化合物中存在不对称中心。本发明化合物的各个立体异构体 是由手性起始物出发制备的，或者制备或外消旋混合物并通过转化成非 对映体的混合物，随后利用分离或重结晶、色谱技术进行分离，或者直 接将对映体在手性色谱柱上分离。特定立体化学结构的起始物或是市场 上可买到的，或是利用本文所述的方法制备并用本领域熟知的技术拆分 得到。
本发明化合物含有至少一个手性中心，可以以单个立体异构物(例 如单个对映体)、立体异构物的混合物(例如任何对映体或非对映体的 混合物)或其外消旋混合物的形式存在。因此，本发明化合物的所有立 体异构物都应该包括在本发明范围内，这包括外消旋混合物、非对映体 混合物、对映体混合物，以及各个旋光异构体，包括基本上不含其对映 体或其它非对映体的本发明化合物的对映体和单个非对映体。“基本上 不含”意味着化合物的大约80％以上不含其它对映体或非对映体，优选 约90％以上，更优选约95％以上，极优选约98％以上，最好是约99％以 上的化合物不合其它对映体或非对映体。在本文画出的化学结构中存在 的手性中心的立体化学结构没有特别指定的情形，该化学结构将包括含 有该化合物中存在的各手性中心的每种立体异构体的所有化合物。
本发明化合物的治疗组合物含有用一种或多种适合治疗用的赋形 剂配制的有效数量的化合物。“适合治疗用的赋形剂”一词代表着任何 类型的无毒、固态、半固态或液态的填料、稀释剂、包封材料或配制辅 剂。适合治疗用的赋形剂包括糖，纤维素及其衍生物，油、二醇类，溶 液，缓冲剂，着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，风味剂和香味剂等。 这些治疗组合物可以非肠道、脑池内、口服、直肠或腹膜内给药。
用于口服给药的本发明化合物的液体剂型包括乳剂、微乳剂、溶液 剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂形式的本发明化合物的制剂。除了化合物之 外，液体剂型中可以含有稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除惰性稀释剂以 外，口服组合物还可包含润湿剂、乳化剂、甜味剂、风味剂和香味剂。
本发明化合物的可注射制剂包括无菌、可注射的水基和油基溶液 剂、混悬剂或乳剂，它们均可任选地与适合非肠道给药的稀释剂、分散 剂、润湿剂或混悬剂一起配制。这些可注射的制剂可以利用经过阻挡细 菌的滤器过滤灭菌，或者用溶解或分散在可注射介质内的杀菌剂配制。
本发明化合物对DPP-IV的抑制作用可以通过使用水溶性差的晶体 或无定形物质的悬浮液来延迟。化合物的吸收速度取决于它们的溶解速 度，而溶解速度又与其结晶度有关。非肠道给药的化合物的延迟吸收可 以通过将该化合物溶解或悬浮在油中实现。化合物的可注射的贮库制剂 形式可通过将化合物微囊包封在可生物降解的聚合物中实现。根据化合 物与聚合物的比例及所用的聚合物的本性，可以控制释放速度。可注射 的贮库制剂还可以利用与身体组织相容的脂质体或微乳夹带化合物来 制备。
用于口服的本发明化合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂 和粒剂。在这些形式中，化合物与至少一种惰性的、适合治疗用的赋形 剂例如载体、填料、增量剂、崩解剂、溶解阻滞剂、润湿剂、吸收剂或 润滑剂混合。对于胶囊剂、片剂和丸剂，赋形剂还可以包括缓冲剂。用 于直肠给药的栓剂可通过将化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合制 备，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠中为流体。
本发明化合物可以与先前讨论的一种或多种赋形剂一起被微囊包 封。片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和粒剂等固体剂型可以被制备成带 有包衣和壳层，例如肠溶的和控释的。在这些形式中，可以将化合物与 至少一种惰性稀释剂混合，并可任选地含有制片润滑剂和助剂。胶囊剂 还可任选地含有遮光剂，它延缓化合物在所希望的那部分肠道中释放。
透皮贴剂具有向身体提供受控释放的本发明化合物的额外优点。这 类剂型是通过将化合物溶解或分散在合适的介质中制备。也可以使用吸 收增强剂以提高化合物穿透皮肤的流量，通过形成一个速度控制膜或者 将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制吸收速度。
通过以要达到所希望的效果所必需的数量和时间向患者施用治疗 有效量的本发明化合物，可以治疗或预防疾病。术语“治疗有效量”是 指式(I)化合物的数量足以通过抑制DPP-IV，以适用于任何药物治疗 的合理的利/害比，有效地改善疾病。对于任何特定的患者，具体的治疗 有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病及疾病的严重程 度，所用的化合物的活性，使用的具体组合物，患者的年龄、体重、一 般健康状况、性别和饮食、给药时间，给药途径，排泄速度，治疗时间 长短，以及在联合或并行治疗中使用的药物。
为抑制DPP-IV的作用所需的单剂量或分剂量形式的本发明化合物 的总日剂量可以是例如每Kg体重约0.01-50mg。在更优选的范围，本 发明化合物在约0.05-25mg/kg体重的单剂量或分剂量下抑制DPP-IV的 作用。单剂量组合物可以含有为达到该日剂量所需的本发明化合物的数 量或者其亚倍量剂量。一般来说，治疗方案中包括对需要治疗的患者每 天以单剂量或多次剂量施用约1mg至约1000mg本发明化合物。
生物学数据
大鼠DPP-IV的分离
得自大鼠肾的DPP-IV按Arch.Biochem.Biophy.1995，323，148-154 所述纯化至均一性(电泳)。将大鼠肾(120g)在4倍体积的水中均化， 将匀浆物在1000g离心15分钟。用1M HCl将上清液的pH调节至3.9， 该酶通过在37℃自溶18小时溶解。用1M Trizma碱将离心后收集的上 清液的pH调节至7.2，用饱和度90％的(NH4)2SO4(每升溶液中662g 固体硫酸铵)将酶沉淀。溶解的沉淀在与10mM Tirs-HCl缓冲液(pH7.5， 含最终浓度为0.1M的NaCl)平衡的Sephadex G-200(1m×5cm)上 色谱分离，并从底部开始显色。收集含酶活性的级分，在与10mM Tris-HCl(pH7.5)平衡的DE-52(16×2.5cm)上色谱分离，用在10mM Tris-HCl中配制的250mL 0-0.4M线性梯度的NaCl洗脱。然后在与25％ 饱和度的(NH4)2SO4(每升0.05M Tris-HCl，pH7.5中144g硫酸铵)平 衡的苯基Sepharose柱(12×2cm)上色谱分离，与其它的刷状缘肽酶 拆分开。用200mL配制在0.05M Tris HCl缓冲液中的25-0％线性梯度 (NH4)2SO4将酶洗脱成均匀形式。
人DPP-IV的分离
Caco-2细胞由美国模式培养物保藏所(P.O.Box 3605，Manasssas，VA) 得到，在37％和5％CO2下于补充了10％胎牛血清和抗生素/抗真菌剂的 低葡萄糖DMEM培养基中培养。在用于制备提取物时，细胞按照在7 天内达到融合的密度接种。将细胞再培养14天以实现最高的DPP-IV表 达。在收取的当天，将细胞用Dulbecco PBS洗一次，溶解在含50mM Tris-HCl、0.5％Nonidet P40和0.3μg/ml抑蛋白酶肽的10mM NaCl(pH 8.0)中。将提取物在4℃于35,000g下离心30分钟使其澄清。如对大 鼠DPP-IV所述，用90％饱和度的(NH4)2SO4沉淀，从提取物上清液中纯 化人DPP-IV。利用对于大鼠DPP-IV的溶解沉淀物所述的相同步骤，从 这一溶解的沉淀物中纯化人DPP-IV。纯化的酶以在液氮中收集的滴状 形式于-70℃冷冻储存。
DPP-IV的抑制常数测定
通过测定替代底物Gly-Pro-7-氨基-甲基香豆素(Gly-Pro-AMC，产 品编号#G-2761，Sigma，St.Louis，MO)的水解速度，确定DPP-IV活性。 此试验在室温下于黑色96孔聚丙烯或聚乙烯板中进行，每孔总体积100 μL。将化合物在DMSO中适当稀释，然后在水中稀释10倍。在各孔中 加入10μL的5种浓度的式(I)化合物(抑制剂)或10％的DMSO水 溶液，每个孔内含有在试验缓冲液内稀释的80mL DPP-IV，缓冲液内含 25mM HEPES(pH 7.5)，150mM NaCl和0.12mg/mL BSA。室温下 10分钟后，加入Gly-Pro-AMC在水中的浓度为280、700、1750或3500 μM的10μL溶液引发反应。DPP-IV的活性造成荧光产物酰氨基甲基香 豆素(AMC)的形成，通过在350nm下激发并用适当的酶标仪每112 秒测定460nm处的荧光发射37分钟进行连接监测。利用标准曲线将460 nm处的荧光转化成AMC的纳摩尔，并计算AMC形成的初始速度。对 于各浓度的各式(1)化合物(抑制剂)或DMSO对照样，使用初始速 度，利用非线性回归分析法(GraphPad Software Prism 3.0)，拟合 Michaelis-Menten的等轴双曲线。将表现的Km/Vmax比对抑制剂浓度作 图，利用线性回归法计算作为负的x轴截距的竞争性Ki。非竞争性Ki 则类似地由表现Vmax的倒数对抑制剂浓度作图的x-截距算出 (Cornish-Bowden，A.1995.Fundamentals of Enzyme Kinetics.Revised edition.Portland Press，Ltd.，London，U.K.)。
发现本发明化合物能抑制DPP-IV诱发的荧光，抑制常数的范围为 0.0001μM至7μM。在一个优选的范围内，本发明化合物抑制DPP-IV 诱发的荧光，抑制常数的范围为约0.0001μM至约1μM；在更优选的 范围，本发明化合物抑制DPP-IV诱发的荧光的抑制常数为约0.0001μM 至约0.1μM。
表1：本发明化合物的DPP-IV抑制作用(KIC nM)。
  255   144   416   190   322   254   135   258   140   146   46   157   136   40   62   30   5   71   73   91   164   23   28   11   11   41   27   21   36   12   29   11   27   29   6   4   34   8   19   24   34   14   48   12   58   2   82   58   2   23   17   14   9   3   3   4   5   144   45   14   18   226   123   5   29   13   4   11   61   26   27   34   17   12   50   65   70   101   172   97   13   28   14   22   16   17   15   ＜1   9   1   ＜1   25   16   271   45
作为DPP-IV作用的抑制剂，本发明化合物可用于治疗受DPP-IV介 导的疾病。受DPP-IV介导的疾病包括糖尿病、II型糖尿病、高血糖、X 综合症、高胰岛素血症和肥胖症。因此，本发明化合物可用于治疗糖尿 病、II型糖尿病、高血糖、X综合症、高胰岛素血症和肥胖症等疾病。
二肽基肽酶IV(DPP-IV，EC 3.4.14.5；CD26)是一种脯氨酸后切 割的丝氨酸蛋白酶，与其它的α-β羟化酶(例如脯氨酰寡肽酶)有显著 的同源性。DPP-IV在身体各处存在，或是在血浆内循环，或是以各式 各样组织(包括肾、肝和肠)产生的II型膜蛋白的形式。DPP-IV在具 有可及氨基末端Xaa-Pro-或Xaa-Ala-二肽序列的特异性底物的切割中起 作用，结果造成它们的失活或生物活性改变。重要的DPP-IV底物包括 生长激素释放激素，胰高血糖素样肽GLP-1和2，肠抑胃肽(GLP)和 某些趋化因子如RANTES(受激活作用调节的正常T细胞表达并可能分 泌的蛋白质)，基质细胞衍生的因子，嗜伊红细胞趋化因子和巨噬细胞 衍生的趋化因子(Mentlein，R.Regutarory Peptides，1999，85，9-24)。
作为DPP-IV底物的胰高血糖素样肽GLP-1在经口摄入营养物后从 位于远端小肠和结肠中的L细胞释放出来。活性GLP-1(7-36)酰胺是 一种肠降血糖素，它增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Drucker，D.J. Qiabetes，1998，47，159-169)。起因为GLP-1(7-36)酰胺的其它活性包 括刺激胰岛素基因表达，对胰β细胞的营养作用，抑制胰高血糖素样肽 分泌，促进饱感，抑制食物摄取，和减缓胃排空(Drucker，D.J.Diabetes， 1998，47.159-169)。GLP-1(7-36)酰胺的这些作用有助于葡萄糖体内稳 态和在葡萄糖耐量降低的情况下血糖水平正常化。在这方面，已证实 GLP-1(7-36)酰胺能降低胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病患者 的空腹和餐后血糖水平(Nauck等，Hormone Metab.Res.2002，29， 411-416；Gutniak等，J.Internal Medicine，2001，250，81-87；Rauchman等， Diabetologia 1997，40，205-11；Ahren，B.，BioEssays 1998，20，642-51)。 基于GLP-1的疗法对于治疗II型糖尿病有治疗潜力。然而，活性GLP-1 (7-36)酰胺由于其氨基端His-Ala-二肽被DPP-IV切割而迅速转化成 GLP-1(9-36)酰胺(Mentlein等，Eur.J.Biochem.1993，214，829-835)。 形成的GLP-1(9-36)酰胺没有活性，是GLP-1受体的拮抗剂(Knudson 等，Eur.J.Pharmacol.1996，318，429-35)。GLP-1(7-36)在循环系统中 的短的半寿期(1-1.5分)使其不能作为治疗药物使用，并导致发展其它 策略以提高GLP-1的抗糖尿病发生的活性。一个策略是通过抑制DPP-IV 活性提高GLP-1的循环半寿期(Deacon等，Diabetes 1995，44，1126-31)。 抑制体内的DPP-IV会提高循环的GLP-1(7-36)酰胺的浓度，同时增加 其促胰岛素形成作用(Deacon等，Diabetes，1998，47，764-9)。已证实 DPP-IV抑制剂会提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐量(Ahren B等，Diabetes Care 2002，25，869-875)。因此，本发明化合物，包括但 不限于在实施例中详举的化合物，可用于治疗由葡萄糖耐量降低引起的 或与其有关的病症，包括预防或治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖 尿病，高血糖，高胰岛素血症和代谢综合症(Johannsson等，J.Endocrinol. Invest.1999，22(5suppl)，41-6)。
在代谢综合症(X综合症)和未治疗的生长激素缺乏症之间存在令 人吃惊的相似性。腹型/内脏肥胖和胰岛素抗性是两种综合症的特征 (Reaven.GM，Physiol.Rev.1995，75，473-86；Johansson等，Metabolism 1995，44，1126-29)。生长激素对于和腹型/内脏肥胖有关的一些扰动有 有利作用，包括减小腹型/内脏肥胖，改善胰岛素敏感性和脂蛋白代谢， 和降低舒张期血压(Barreto-Filho，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002， 87(5)，2018-23；Colao et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002，87(3)，1088-93；Gotherstrom， et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86(10)，4657-65；Johannsson，et al.，J.Endocrinol. Invest.1999，22(5 Suppl)，41-6；Johannsson，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.1997，82(3)， 727-34)。
对于糖尿病或X综合症的治疗，本发明化合物可以单独使用，或是 与任何现有的抗糖尿病药物联合使用。可以与本发明化合物联合使用的 药物包括但不限于：胰岛素，胰岛素类似物如美卡舍明等，胰岛素促分 泌素如那格列奈等，双胍类如二甲双胍等，磺酰脲类如氯磺丙脲、格列 吡嗪、格列本脲等；胰岛素敏化剂，例如PPARγ激动剂，如曲格列酮、 吡格列酮、罗西格列酮等；α-葡糖酶抑制剂，如阿卡波糖、伏格列波糖、 米格列醇等；醛糖还原酶抑制剂，例如唑泊司他等；metiglinide，例如 瑞格列奈等；糖原磷酸化酶抑制剂；GLP-1或GLP-1模拟物，如毒蜥外 泌肽-4，或本领域技术人员已知的其它抗糖尿病药物。本发明化合物本 身或与其它药物联合时的治疗糖尿病的能力可用Zander.M；Mustafa， T.；Toff-Nielsen，M.-B；Madsbad，S.；Holst，J.J.在Diabetes Care 2001，24， 720-725中所述方法或按照本文中描述的方法来证实。
DPP-IV介导的蛋白酶解已被确认为生长激素释放激素(GHRH)降 解和失活的主要途径(Kubiak等，Drug Metab.Dispos.1989，17，393-7)。 对于DPP-IV裂解作用有抗性的GHRH衍生物在静脉内给药时由于在体 内稳定性较高而能更有效地提高血清生长激素水平。预期对DPP-IV的 抑制会提高GHRH水平，从而提高血清生长激素水平。因此，本发明化 合物，包括但不限于实施例中具体列举的化合物，可用于治疗与生长激 素缺乏有关的病症，包括代谢障碍(中心型肥胖，血脂异常)、骨质疏 松和老年虚弱。
糖尿病血脂异常的特征是多发性脂蛋白缺损，包括中高的血清胆固 醇及甘油三酯水平，小LDL颗粒和低的HDL胆固醇水平。与非胰岛素 依赖性糖尿病有关的血脂异常与用GLP-1治疗后糖尿病症状改善并行 地得到改善(Junti-Berggren等，Diabetes Care 1996，19，1200-6)。DPP-IV 的抑制预期会提高循环的GLP-1(7-36)酰胺的水平，从而对治疗糖尿 病血脂异常及有关的并发症有效。因此，本发明化合物，包括但不限于 在实施例中指定的那些，可用于治疗高胆固醇血、高甘油三酯血和相关 的心血管病。
已经报道，在健康人、肥胖人或患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者 肠道外注射GLP-1(7-36)酰胺能促进饱感和抑制食物摄入(Flint等， J.Clin.Invest.1998，101，515-520；Naslund等，Am.J.Clin.Nutr.1998，68， 525-530；Gutzwiller等，Am.J.Physiol.1999，276，R1541-R1544)。预期 DPP-IV的抑制会提高循环的GLP-1(7-36)酰胺的水平，从而增强肥胖 和非胰岛素依赖性糖尿病患者的饱感。因此，本发明化合物，包括但不 限于在实施例中列举的那些，可用于治疗肥胖症。
对于肥胖的治疗，本发明化合物可以单独使用或与任何现有的抗肥 胖药联合使用，如Flint，A；Raben，A；Astrup，A；Holst，J.J.在J.Clin.Invest. 1998，101，515-520或Toft-Nielsen，M.-B.；Madsbad，S；Holst，J.J.在 Diabetes Care 1999，22，1137-1143中所述。可以与本发明化合物联合使 用的药物包括但不限于脂肪酸摄取抑制剂，例如奥利司他等；单胺重摄 取抑制剂，例如西布曲明等；食物抑制剂，例如右芬氟拉明、溴陷亭等； 拟交感神经药，例如芬特明、苯甲曲秦、马吲哚等；甲状腺素模拟剂， 或本领域技术人员已知的其它抗肥胖药。
DPP-IV以低密度表达在静息T细胞的一部分上，但在T细胞活化 后强烈上调。DPP-IV在T细胞上和免疫系统中有重要功能。合成的CD26 酶活性抑制剂已显示出在体外和体内能抑制某些免疫反应。在体外试验 中，重组的可溶性DPP-IV增强外周血淋巴细胞对于可溶性破伤风类毒 素抗原激发的增殖反应。此外，该增强作用需要DPP-IV酶活性(Tanaka 等，Proc.Natl.Acad.Sci.1994，91，3082-86；Tanaka等，Proc.Natal.Acad. Sci.199390，4583)。可溶性DPP-IV通过其二肽基肽酶IV活性上调单 核细胞上共刺激分子CD 86的表达，表明可溶性DPP-IV通过它对抗原 呈递细胞的直接作用增强T细胞对回忆抗原的免疫响应(Ohnuma等， J.Immunol.2001，167(12)，6745-55)。因此，DPP-IV的抑制预期会抑制 某些免疫响应，从而在治疗免疫调节病方面有治疗效果。于是，本发明 化合物，包括但不限于在实施例中列举的那些，可用于治疗类风湿性关 节炎，多发性硬化症，硬皮症，慢性肠炎或综合症，以及在移植中的异 体移植物排斥。
趋化因子受体，尤其是CCR5和CXCR4，对于HIV-1进入CD4+细 胞起着辅因子的作用，其相应的配体能抑制HIV进入，从而抑制其复制。 CXC趋化因子-基质衍生因子-1(SDF-1)对于静息T淋巴细胞和单核 细胞是一种趋化因子。SDF-1存在两种剪接变体，SDF-1α和SDF-1β， 其区别在于SDF-1β中有4个另外的C端残基。从SDF-1α和SDF-1β中 截短N端的Lys-Pro-残基造成它们在体外试验中趋化活性和抗病毒活性 丧失(Ohtsuki等，FEBS Lett.1998，431，236-40；Shoida等，Proc.Natl. Acad.Sci.1998，95(11)，6331-6；Proost等，FEBS Lett 1998，432，73-6)。 DPP-IV作为CXCR4的配体将SDF-1α灭活，CXCR4是一种T细胞趋化 受体以及亲T的HIV-1菌株的主要共同受体。DPP-IV的抑制预期会提 高全长SDF-1水平，从而抑制HIV-1进入CXCR4+细胞。因此，本发明 化合物，包括但不限于实施例中列举的那些，可用于治疗HIV感染 (AIDS)。
二肽基肽酶IV(DPP-IV，EC 3.4.14.5；CD26)是一种脯氨酸后切 割的丝氨酸蛋白酶，与其它的α-β羟化酶(例如脯氨酰寡肽酶)有显著 的同源性。DPP-IV在身体各处存在，或是在血浆内循环，或是以各式 各样组织(包括肾、肝和肠)产生的II型膜蛋白的形式。DPP-IV在具 有可及氨基末端Xaa-Pro-或Xaa-Ala-二肽序列的特异性底物的切割中起 作用，结果造成它们的失活或生物活性改变。重要的DPP-IV底物包括 生长激素释放激素，胰高血糖素样肽GLP-1和2，肠抑胃肽(GLP)和 某些趋化因子如RANTES(受激活作用调节的正常T细胞表达并可能分 泌时的蛋白质)，基质细胞衍生的因子，嗜伊红细胞趋化因子和巨噬细 胞衍生的趋化因子(Mentlein，R.Regutarory Peptides，1999，85，9-24)。
作为DPP-IV底物的胰高血糖素样肽GLP-1在经口摄入营养物后从 位于远端小肠和结肠中的L细胞释放出来。活性GLP-1(7-36)酰胺是 一种肠降血糖素，它增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Drucker，D.J. Qiabetes，1998，47，159-169)。起因为GLP-1(7-36)酰胺的其它活性包 括刺激胰岛素基因表达，对胰β细胞的营养作用，抑制胰高血糖素样肽 分泌，促进饱感，抑制食物摄取，和减缓胃排空(Drucker，D.J.Diabetes， 1998，47.159-169)。GLP-1(7-36)酰胺的这些作用有助于葡萄糖体内稳 态和在葡萄糖耐量降低的情况下血糖水平正常化。在这方面，已证实 GLP-1(7-36)酰胺能降低胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病患者 的空腹和餐后血糖水平(Nauck等，Hormone Metab.Res.2002，29， 411-416；Gutniak等，J.Internal Medicine，2001，250，81-87；Rauchman等， Diabetologia 1997，40，205-11；Ahren，B.，BioEssays 1998，20，642-51)。 基于GLP-1的疗法对于治疗II型糖尿病有治疗潜力。然而，活性GLP-1 (7-36)酰胺由于其氨基端His-Ala-二肽被DPP-IV切割而迅速转化成 GLP-1(9-36)酰胺(Mentlein等，Eur.J.Biochem.1993，214，829-835)。 形成的GLP-1(9-36)酰胺没有活性，是GLP-1受体的拮抗剂(Knudson 等，Eur.J.Pharmacol.1996，318，429-35)。GLP-1(7-36)在循环系统中 的短的半寿期(1-1.5分)使其不能作为治疗药物使用，并导致发展其它 策略以提高GLP-1的抗糖尿病发生的活性。一个策略是通过抑制DPP-IV 活性提高GLP-1的循环半寿期(Deacon等，Diabetes 1995，44，1126-31)。 抑制体内的DPP-IV会提高循环的GLP-1(7-36)酰胺的浓度，同时增加 其促胰岛素形成作用(Deacon等，Diabetes，1998，47，764-9)。已证实 DPP-IV抑制剂会提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐量(Ahren B等，Diabetes Care 2002，25，869-875)。因此，本发明化合物，包括但 不限于在实施例中详举的化合物，可用于治疗由葡萄糖耐量降低引起的 或与其有关的病症，包括预防或治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖 尿病，高血糖，高胰岛素血症和代谢综合症(Johannsson等，J.Endocrinol. Invest.1999，22(5suppl)，41-6)。
在代谢综合症(X综合症)和未治疗的生长激素缺乏症之间存在令 人吃惊的相似性。腹型/内脏肥胖和胰岛素抗性是两种综合症的特征 (Reaven.GM，Physiol.Rev.1995，75，473-86；Johansson等，Metabolism 1995，44，1126-29)。生长激素对于和腹型/内脏肥胖有关的一些扰动有 有利作用，包括减小腹型/内脏肥胖，改善胰岛素敏感性和脂蛋白代谢， 和降低舒张期血压(Barreto-Filho，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002， 87(5)，2018-23；Colao et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002，87(3)，1088-93；Gotherstrom， et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86(10)，4657-65；Johannsson，et al.，J.Endocrinol. Invest.1999，22(5Suppl)，41-6；Johannsson，et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.1997，82(3)， 727-34)。
DPP-IV介导的蛋白酶解已被确认为生长激素释放激素(GHRH)降 解和失活的主要途径(Kubiak等，Drug Metab.Dispos.1989，17，393-7)。 对于DPP-IV裂解作用有抗性的GHRH衍生物在静脉内给药时由于在体 内稳定性较高而能更有效地提高血清生长激素水平。预期对DPP-IV的 抑制会提高GHRH水平，从而提高血清生长激素水平。因此，本发明化 合物，包括但不限于实施例中具体列举的化合物，可用于治疗与生长激 素缺乏有关的症病，包括代谢障碍(中心型肥胖，血脂异常)、骨质疏 松和老年虚弱。
对于糖尿病或X综合症的治疗，本发明化合物可以单独使用，或是 与任何现有的抗糖尿病药物联合使用。可以与本发明化合物联合使用的 药物包括但不限于：胰岛素，胰岛素类似物如美卡含明等，胰岛素促分 泌素如那格列奈等，双胍类如二甲双胍等，磺酰脲类如氯磺丙脲、格列 吡嗪、格列本脲等；胰岛素敏化剂，例如PPARγ激动剂，如曲格列酮、 吡格列酮、罗西格列酮等；α-葡糖酶抑制剂，如阿卡波糖、伏格列波糖、 米格列醇等；醛糖还原酶抑制剂，例如唑泊司他等；metiglinide，例如 瑞格列奈等；糖原磷酸化酶抑制剂；GLP-1或GLP-1模拟物，如毒晰外 泌肽-4，或本领域技术人员已知的其它抗糖尿病药物。本发明化合物本 身或与其它药物联合时的治疗糖尿病的能力可用Zander.M；Mustafa， T.；Toft-Nielsen，M.-B；Madsbad，S.；Holst，J.J.在Diabetes Care 2001，24， 720-725中所述方法或按照本文中描述的方法来证实。
糖尿病血脂异常的特征是多发性脂蛋白缺损，包括中高的血清胆固 醇及甘油三酯水平，小LDL颗粒和低的HDL胆固醇水平。与非胰岛素 依赖性糖尿病有关的血脂异常与用GLP-1治疗后糖尿病症状改善并行 地得到改善(Junti-Berggren等，Diabetes Care 1996，19，1200-6)。DPP-IV 的抑制预期会提高循环的GLP-1(7-36)酰胺的水平，从而对治疗糖尿 病血脂异常及有关的并发症有效。因此，本发明化合物，包括但不限于 在实施例中指定的那些，可用于治疗高胆固醇血、高甘油三酯血和相关 的心血管病。
已经报道，在健康人、肥胖人或患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者 肠道外注射GLP-1(7-36)酰胺能促进饱感和抑制食物摄入(Flint等， J.Clin.Invest.1998，101，515-520；Naslund等，Am.J.Clin.Nutr.1998，68， 525-530；Gutzwiller等，Am.J.Physiol.1999，276，R1541-R1544)。预期 DPP-IV的抑制会提高循环的GLP-1(7-36)酰胺的水平，从而增强肥胖 和非胰岛素依赖性糖尿病患者的饱感。因此，本发明化合物，包括但不 限于在实施例中列举的那些，可用于治疗肥胖症。
对于肥胖的治疗，本发明化合物可以单独使用或与任何现有的抗肥 胖药联合使用，如Flint，A；Raben，A；Astrup，A；Holst，J.J.在J.Clin.Invest. 1998，101，515-520或Toft-Nielsen，M.-B.；Madsbad，S；Holst，J.J.在 Diabetes Care 1999，22，1137-1143中所述。可以与本发明化合物联合使 用的药物包括但不限于脂肪酸摄取抑制剂，例如奥利司他等；单胺重摄 取抑制剂，例如西布曲明等；食物抑制剂，例如右芬氟拉明、溴陷亭等； 拟交感神经药，例如芬特明、苯甲曲秦、马吲哚等；甲状腺素模拟剂， 或本领域技术人员已知的其它抗肥胖药。
DPP-IV以低密度表达在静息T细胞的一部分上，但在T细胞活化 后强烈上调。DPP-IV在T细胞上和免疫系统中有重要功能。合成的CD26 酶活性抑制剂已显示出在体外和体内能抑制某些免疫反应。在体外试验 中，重组的可溶性DPP-IV增强外周血淋巴细胞对于可溶性破伤风类毒 素抗原激发的增殖反应。此外，该增强作用需要DPP-IV酶活性(Tanaka 等，Proc.Natl.Acad.Sci.1994，91，3082-86；Tanaka等，Proc.Natal.Acad. Sci.199390，4583)。可溶性DPP-IV通过其二肽基肽酶IV活性上调单 核细胞上共刺激分子CD 86的表达，表明可溶性DPP-IV通过它对抗原 呈递细胞的直接作用增强T细胞对回忆抗原的免疫响应(Ohnuma等， J.Immunol.2001，167(12)，6745-55)。因此，DPP-IV的抑制预期会抑制 某些免疫响应，从而在治疗免疫调节病方面有治疗效果。于是，本发明 化合物，包括但不限于在实施例中列举的那些，可用于治疗类风湿性关 节炎，多发性硬化症，硬皮症，慢性肠炎或综合症，以及在移植中的异 体移植物排斥。
趋化因子受体，尤其是CCR5和CXCR4，对于HIV-1进入CD4+细 胞起着辅因子的作用，其相应的配体能抑制HIV进入，从而抑制其复制。 CXC趋化因子-基质衍生因子-1(SDF-1)对于静息T淋巴细胞和单核 细胞是一种趋化因子。SDF-1存在两种剪接变体，SDF-1α和SDF-1β， 其区别在于SDF-1β中有4个另外的C端残基。从SDF-1α和SDF-1β中 截短N端的Lys-Pro-残基造成它们在体外试验中趋化活性和抗病毒活性 丧失(Ohtsuki等，FEBS Lett.1998，431，236-40；Shoida等，Proc.Natl. Acad.Sci.1998，95(11)，6331-6；Proost等，FEBS Lett 1998，432，73-6)。 DPP-IV作为CXCR4的配体将SDF-1α灭活，CXCR4是一种T细胞趋化 受体以及亲的HIV-1菌株的主要共同受体。DPP-IV的抑制预期会提高 全长SDF-1水平，从而抑制HIV-1进入CXCR4+细胞。因此，本发明化 合物，包括但不限于实施例中列举的那些，可用于治疗HIV感染(AIDS)。
在缺乏DPP-IV的F344大鼠中DPP-IV活性的丧失与它在诸如旷场 试验，群居接触试验和被动回避试验中应激样响应比野生型动物减少有 关(Karl等，Physiology and Behavior 2003，80，123-134)。因此，抑制 DPP-IV活性预期能抗焦虑。DPP-IV抑制剂在已建立的精神病模型，包 括麦司卡林诱发的抓伤模型和苯丙胺诱发的多动模型中有效(Lautar等， Brain Research 2005，1048，177-184)。因此，本发明化合物，包括但不 限于在实施例中列举的那些，可用于治疗焦虑、精神分裂症，双相型障 碍和抑郁症。
齿龈卟啉单胞菌是一种与成年人牙周炎有关的病原体。齿龈卟啉单 胞菌产生二肽基肽酶IV，它通过促进结缔组织的降解起着毒力因子的作 用，从而在牙周炎的发展中具有病理作用(Kumagai等，Infection and Immunity 2005，73，2655-2664)。人的DPP-IV和齿龈卟啉单胞菌DPP-IV 的催化袋相同。因此，设计成对抗人DPP-IV的DPP-IV抑制剂很可能会 抑制齿龈卟啉单胞菌DPP-IV。于是，本发明化合物，包括但不限于在 实施例中列举的那些，可用于治疗成人牙周炎。
除了GLP-1，GLP-2也会响应营养物摄入而从内分泌L细胞分泌出 来。GLP-2起着减慢胃排空，减少胃分泌，增加肠血流量和刺激小肠和 大肠生长的作用(Jeppesen，PB等，Gut 2005，54，1224-1231)。GLP-2 通过刺激隐窝细胞增殖和抑制肠细胞凋亡使小肠和大肠中的黏膜上皮 扩展，促进营养物吸收(Drucker，DJ等，Proc.Natl.Acad.Sci，1996，93， 7911-7916)。GLP-2改善肠伤口愈合(Bulut K等，Regulatory Peptides， 2004，121，137-143)，并改善短肠综合症患者的肠功能(Jeppesen，PB 等，Gut 2005，54，1224-1231)。像GLP-1一样，GLP-2也在DPP-IV作 用下降解。因此，抑制DPP-IV活性的试剂预期会提高活性GPL-2水平。 因此，本发明化合物，包括但不限于实施例中例举的那些，可用于治疗 胃肠疾病和障碍，包括短肠综合症，并改善虚弱和老年人的营养摄入。
DPP-IV是共同具有显著的序列同源性的二肽基肽酶家族的一个成 员。已经提出(Lankas等，Diabetes 2005，54，2988-2994)，在确定DPP-IV 抑制剂的安全性方面，选择性起重要作用。特别是，这些工作者已经证 实，DPP8和DPP9的抑制剂在几个临床前毒性模型中显示出相当大的毒 性。如以下结果所表明的，与对DPP8和DPP9相比，本发明化合物对 DPP-IV是高度选择性的。
对DPP8和DPP9的抑制常数测定
使用与以上对DPP-IV所述的相同步骤和试剂，只是替换成合适的 酶，可以测定本发明化合物对DPP8或DPP9的抑制活性。代表性的数 据示于下面的表2和表3中。
表2：本发明化合物对DPP-8的抑制作用(KIC nM)。
  ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   2,430   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   478   ND   ND   ND   ND   336   ND   ND   ND   ND   10,100   232   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   20,000   ND   ND   13,500   ＞30,000   ND   ND   ND   13,100   23,300   29,500   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   8,750   ND   516   559   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   5,130   ND   19,400   ND   ND   ND   ND   ND
表3：本发明化合物对DPP-9的抑制作用(KIC nM)。
  ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   721   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   1,070   ND   ND   ND   ND   73   ND   ND   ND   ND   9,270   549   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   4,350   ND   ND   2,960   23,900   ND   ND   ND   ＞30,000   4,570   6,250   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   13,800   ND   608   432   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   ND   2,870   ND   3,100   ND   ND   ND   ND   ND
合成方法
联系以下的合成方案会更好地了解本发明的化合物和方法，这些方 案合起来说明了可以用来制备本发明化合物的方法。在方案1-5中示例 说明了式(I)化合物的合成，其中基团R1、R2、Ar1和G，除非另外说 明，均与以上定义的相同。
联系以下的合成方案会更好地了解本发明的化合物和方法，这些方 案合起来说明了可以用来制备本发明化合物的方法，起始物可以由商业 来源得到，或者用本领域普通技术人员已知的充分确定的文献方法制 备。
本发明打算包括用合成方法制备的或通过代谢过程制备的式(I)化 合物。用代谢过程制备本发明化合物包括在人体或动物体内存在的(体 内)过程或在体外发生的过程。
方案1

其中Ar1如式(I)中的定义的式(9)化合物可以如方案1中所示制备。
式(1)的烯烃是购买的或者用本领域技术人员已知的方法制备， 它可以与式(2)的二烯反应，得到式(3)的环烷烃。此反应一般在约 100-150℃的温度下于封管内在溶剂中进行，例如但不限于，在甲苯中进 行。醛(4)可以通过式(3)的环烷烃与一种脱水剂，例如但不限于三 溴化磷，及一种甲酰化试剂，例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺，在溶剂 例如但不限于二氯甲烷存在下反应。反应一般在约0℃至室温的温度下 进行。式(4)的醛可以通过与氧化剂(例如但不限于亚氯酸钠)在约 pH＝7的缓冲剂和溶剂(例如但不限于二甲基亚砜)存在下反应，被氧 化成式(5)的酸。式(5)的酸的酯化得到其中RA是烷基的式(6)的 酯。这可以通过(5)与(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷反应来实现。式 (6)化合物用还原剂，例如但不限于在酸(例如但不限于乙酸)存在 下的锌粉，在室温下还原，得到式(7)的胺，其中x是NH2。将该胺 保护，得到其中X是-N(H)C(O)ORB的化合物，其中RB是烷基、苄基或 取代的苄基，这可以通过例如与二碳酸二叔丁酯或其中R是烷基、苄基 或取代苄基的RBOC(O)Cl反应来实现。其中X是-N(H)C(O)ORB的式(7) 化合物可以通过与甲酸在钯试剂(例如但不限于二(三苯膦)氯化钯(II)) 存在下反应实现脱溴，得到式(8)化合物。其中X是-N(H)C(O)ORB、 RB是苄基或取代苄基的式(8)化合物，可以通过氢化去保护，得到其 中X是NH2的式(8)化合物。这种氢化反应的一个实例在催化剂(例 如碳载钯)存在下使用氢源，例如氢气。其中X是-N(H)C(O)ORB、RB 是烷基的式(8)化合物可以通过与酸(例如但不限于三氟乙酸)一起 搅拌，转化成其中X是NH2的式(8)化合物。其中X是-NH2的式(8) 化合物利用本领域技术人员已知的条件进行皂化(例如，(8)与氢氧 化物碱如氢氧化钠反应)，得到式(9)化合物。
方案2

式(1)的烯烃可以按照方案2中所述制备。
式(10)的酸可通过与还原剂(例如但不限于氢化锂铝)在溶剂(例 如但不限于四氢呋喃)中于约-78℃至室温的温度下反应，还原成式(II) 的醇。式(II)的醇在氧化条件(例如但不限于高铼酸四丙铵)下生成 式(12)的醛，它随后可在溶剂(例如但不限于甲苯)中于加热条件下 用乙酸铵和硝基甲烷处理，得到式(1)的烯烃。
方案3

式(16)化合物中Ar1和R4如式(I)中的定义，R1是氢、芳基、 杂环基、杂芳基、环烷基或环烯基，它可以如方案3中所示合成。
式(4)化合物可通过在溶剂中，例如但不限于在醇(如，乙醇、 2-丙醇、甲醇等，或其混合物)中，用还原剂(例如但不限于硼氢化钠) 还原，转化成式(13)的醇。该反应一般在约0℃至约室温下进行。式 (13)化合物在与其中X1是-B(OH)2或-Sn(烷基)3的式R1X1化合物在 钯试剂(例如但不限于，氯化(三苯膦)合钯(II)、四(三苯膦)合 钯(O)、三(二亚苄基丙酮)合二钯或二乙酸钯)存在及任选加入的 钯配体(例如(二环己基氧磷基)联苯，三(2-呋喃基)膦或三苯基胂 或三呋喃基膦)存在下反应时，可以转化成其中R1是芳基、杂环基、 杂芳基、环烷基或环烯基的式(14)化合物，此反应可任选地在碱中， 例如但不限于在0.2M K3PO4水溶液中进行。反应温度一般是从室温至 约150℃的某个温度，在溶剂(例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺)中进 行。
其中R1是氢的式(14)化合物可通过式(13)化合物与甲酸在钯 试剂，例如但不限于氯化二(三苯膦)合钯(II)存在下反应得到。
式(14)的醇可用式R4OH的醇在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存 在下于溶剂(例如但不限于甲苯)中处理，转化成式(15)化合物。
式(14)化合物用还原剂，例如但不限于在酸(例如但不限于乙酸) 存在下用锌粉，在室温下处理还原，得到式(16)的胺。
其中Ar如式(1)中定义，R1是氢，芳基、杂环基、杂芳基、环烷 基或环烯基，R2是-CH2-NR5R6(其中R5和R6是氢)的式(17)化合物， 可以由式(14)化合物通过以下方法得到：(a)用甲磺酰氯和碱(例 如但不限于三乙胺)在溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中于0℃至室温 的某个温度下处理；(b)在溶剂(例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺) 中于室温下用叠氮化钠处理步骤(a)的产物；和(c)步骤(b)的产 物与三苯膦在约室温至约80℃的温度下反应。
其中R1是氢、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基或环烯基，R2是-CH2- 杂环基或-CH2NR5R6，A1、R5和R6如式(1)中定义的式(17)化合物， 可以通过如上所述的步骤(a)产物与式N(H)R5R6的胺或环中含至少 一个NH基团的杂环化合物(例如未取代的或取代的哌嗪、哌啶、1，3- 噻唑烷等)反应制备。
或者是，其中R1是氢、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基或环烯基， R2是-CH2-杂环基，Ar1、R5和R6同式(1)中定义的式(17)化合物， 可以通过其中R2是-CH2NH2的式(17)化合物与化学式为杂环-X(其 中X为Cl、Br、I或三氟甲磺酸根)的卤化物或三氟甲磺酸盐在碱(例 如但不限于三乙胺)存在下于约室温至约150℃的温度下反应制备。
式(17)化合物可通过与还原剂，例如但不限于在酸(例如但不限 于乙酸)存在下的锌粉，在室温下反应，转化成式(18)化合物。
方案4

其中R1是氢、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基或环烯基，R2是-CH2- 杂环基或-CH2-NR5R6，Ar1、R5和R6同式(1)中定义的式(18)化合 物，可以如方案(4)中所述，由式(14)化合物制备。
式(14)化合物可以利用方案1中所示的用来将式(6)化合物转 化成式(7)化合物的反应条件，转化成式(19)化合物。式(19)化 合物经以下反应步骤得到式(18)化合物：(a)与氧化剂(例如但不 限于Dess-Martin五价碘氧化剂)在溶剂(例如但不限于二氯甲烷)在 大约室温下反应；(b)步骤(a)中得到的醛。如果RB是烷基，则用 酸(例如但不限于三氟乙酸)处理，或者如果RB是未取代的或取代的 苄基，则在催化剂(例如但不限于碳载钯)存在于用氢源(例如但不 限于氢气)处理，得到式(18)化合物。
方案5

其中Ar1和G同式(1)中定义，R1是氢、芳基、杂环基、杂芳基、环 烷基或环烯基的式(22)化合物，可以按方案5所述，由式(20)化 合物制备。
式(20)化合物在氧化条件(例如方案1中所示的将式(4)化合 物转化成式(5)化合物时采用的氧化条件)下得到式(21)化合物。
式(21)化合物可通过以下步骤转化成式(22)化合物：(a)将 酸部分活化，例如使用氯甲酸异丁酯，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 化二亚胺盐酸盐(EDCL)，四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四 甲基脲鎓(TBTU)等，任选地有碱如三乙胺存在，同时或随后加入偶 合配对物G-H；和(b)如果RB是烷基，用酸(例如三氟乙酸)处理 步骤(a)的产物，如果RB是未取代的或取代的苄基，则用氢源(例 如但不限于氢气)在催化剂(例如但不限于钯/碳)存在下处理。
方案6

其中Ar1同式(1)中定义，R1是氢、芳基、杂环、杂芳基、环烷基或 环烯基，A是未取代的或取代的苯基、单环杂芳基、双环芳基、双环 杂芳基和双环杂环基的式(24)化合物，可以按方案6中所述，由式 (21)化合物制备。
式(21)化合物可经由序列反应转化成式(24)化合物：(a)与 其中X1是NH，X2是NH、O或S，或X1是NH、O或S，X2是NH的 式(23)化合物在脱水剂(例如聚磷酸)存在下于从约室温至约200 ℃的温度下缩合，和(b)任选地对步骤(a)的产物进行处理，如果 RB是烷基，使用酸例如三氟乙酸，如果RB是未取代的或取代的苄基， 则在催化剂(例如但不限于碳载钯)存在下用氢源(例如但不限于氢 气)处理。
方案7

式(21)化合物也可以按方案7中所述制备。烯丙型有机金属试剂， 例如烯丙基氯化镁等，与硝基苯乙烯(1)的Michael加成反应，得到 烯烃(25)。(25)用烯丙型亲电子试剂，例如2-溴甲基丙烯酸甲酯 等，在碱(例如氢氧化钠等)存在下烷基化，形成二烯(26)。(26) 用钌、钼或钨催化剂，例如Grubbs’第一或第二代催化剂或Cat METium 等，进行烯烃易位反应，得到环己烯(27)。将硝基还原，例如用催 化加氢法或者锌或铁金属等还原，得到胺(28)，它随后利用与二碳 酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯等保护，得到(21)。化合物(21)可以按 方案5或方案6中所述进一步加工。
方案8

式(32)和(33)化合物可以按照方案8合成。硝基苯乙烯(1) 和式(29)的1，3-丁二烯(取代的或未取代的)进行受热Diels-Alder 反应，当R≠H时得到环己烯位置异构体(30)和(31)。然后用合适 的金属，例如锌，将硝基还原，得到所要的产物(32)和(33)。
现在将联系某些优选的实施方案描述本发明，它们并非是限制本 发明的范围。相反，本发明涵盖能被包括在权利要求的范围之内的所 有的替代、修改和等价物。常规的实验手段，包括反应条件的适当控 制，使用的试剂和合成途径的顺序，任何不能与反应条件相容的化学 官能团的保护及去保护，都被包括在本发明的范围内。式(1)的化 合物的合成可以利用与上面所述和以下实施例中所述的相似的方法完 成。因此，以下实施例，包括优选实施方案，将说明本发明的优选的 实施方法。应当清楚，这些实施例是为了示例说明某些优选的实施方 案，将它们列出是为了提供被认为是对本发明的程序和概念的最适用 和容易理解的说明。
本发明化合物根据ACD/Chem Sketch 5.06版本(由Advanced Chemistry Development，Inc.Toronto，ON，Canda开发)命名或给出与 ACD命名法一致的名称。
参照以下实施例会更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例 意在作为示例说明，不是对本发明范围的限制。另外，本文的所有引文 均被并入作为参考。
实验部分
实施例1
反-6-(2-氯苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例1A
反-1-氯-2-(6-硝基环己-3-烯-1-基)苯
将在-20℃储存的10mL 1，3-丁二烯和甲苯的1∶1溶液和2-氯-β-硝基 苯乙烯(2.0g，11mmol)加到压力管中并密封。将溶液加热至110℃并 搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，浓缩，残余物自己烷中结晶，得 到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.35-7.38(m，1H)，7.15-7.29(m，3H)，5.71- 5.84(m，2H)，5.09-5.16(m，1H)，4.04-4.13(m，1H)，2.76-2.84(m，2H)，2.54-2.60(m，1H)， 2.19-2.28(m，1H).
实施例1B
反-6-(2-氯苯基)环己-3-烯-1-胺
向实施例1A(100mg，0.042mmol)在2mL的浓盐酸/甲醇(1∶1) 溶液中的溶液，于0℃下分批加入锌粉(32mg，0.5mmol)。将溶液于3 小时内温热至室温。然后小心地用饱和NaHCO3将溶液碱化。将该混合 物用乙酸乙酯萃取，溶于二氯甲烷中，经硅藻土过滤。将滤液浓缩得到 标题化合物。
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm 7.41-7.43(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.12-7.14(m，1H)，5.70-5.73(m，2H)，3.49-3.54 (m，2H)，2.55-2.58(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.14-2.24(m，2H).MS(ESI+)m/z 208 (M+H)+
实施例2
反-6-(2，4-二氯苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例2A
反-2，4-二氯-1-(6-硝基环己-3-烯-1-基)苯
将在-20℃储存的10mL 1，3-丁二烯/甲苯(1∶1)溶液和2，4-氯-β-硝 基苯乙烯(2.0g，9.6mmol)加到压力管中并密封。将溶液热至110℃并 搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，浓缩，残余物自己烷中结晶，得 到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.38-7.39(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，5.71- 5.83(m，2H)，5.04-5.13(m，1H)，3.99-4.08(m，1H)，2.72-2.83(m，2H)，2.52-2.61(m，1H)， 2.16-2.25(m，1H).
实施例2B
反-6-(2，4-二氯苯基)环己-3-烯-1-胺
向实施例2A(100mg，0.037mmol)在2mL浓盐酸/甲醇(1∶1)中 的溶液于0℃下分几批加入Zn粉(32mg，0.5mmol)。将该溶液于3小 时内温热至室温，随后小心地用饱和NaHCO3碱化。将该混合物用乙酸 乙酯萃取，浓缩，溶在二氯甲烷中，经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到 标题化合物。
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ ppm 7.48(s，1H)，7.31-7.33(m，2H)，5.68-5.73(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，2.45-2.49(m， 1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.06-2.13(m，2H).MS(ESI+)m/z243(M+H)+.
实施例3
反-6-(2-氯-4-氟苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例3A
反-2-氯-4-1-(6-硝基环己-3-烯-1-基)苯
将在-20℃下储存的10mL 1，3-丁二烯在甲苯中的1∶1溶液和2-氯-4- 氟-β-硝基苯乙烯(2.0g，10mmol)加到压力管中并密封。将溶液加热至 110℃，搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，浓缩，残余物自己烷中 结晶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.23-7.28(m，1H)，7.11-7.25(m，31)，6.94- 7.01(m，1H)，5.73-5.83(m，2H)，5.04-5.13(m，1H)，3.99-4.08(m，1H)，2.71-2.82(m，2H)， 2.51-2.61(m，1H)，2.15-2.26(m，1H).
实施例3B
反-6-(2-氯-4-氟苯基)环己-3-烯-1-胺
向实施例3A(100mg，0.039mmol)在2mL浓盐酸/甲醇(1∶1)中 的溶液于0℃下分几批加入锌粉(32mg，0.5mmol)。将溶液于3天内 温热至室温，随后小心地用饱和NaHCO3将溶液碱化。该混合物用乙酸 乙酯萃取，浓缩，溶在二氯甲烷中，经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到 标题化合物。
1H NMR(300MHz，C5D5N)δppm 7.33-7.35(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，5.68-5.77(m，2H)，3.22-3.37(m， 2H)，2.43-2.48(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.06-2.14(m，2H).MS(ESI+)m/z 227(M+H)+.
实施例4
反-6-(2-氯苯基)-3-苯基环己-3-烯-1-胺化合物，含反-6-(2-氯苯基)-4- 苯基环己-3-烯-1-胺
实施例4A
1-苯基-2-(三甲基甲硅烷基)乙醇
在0℃下向苯甲醛(2.17g，20.4mmol)在20mL乙醚中的溶液加入 1M的(三甲基甲硅烷基)甲基氯化镁在乙醚中的溶液(28.6ml)。在 0℃下搅拌2小时后，加入NH4Cl饱和溶液，混合物用乙醚萃取3次。 合并的有机萃取液用Na2S4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4.12g)。
实施例4B
1-苯基-2-(三甲基甲硅烷基)乙酮
实施例4A(4.12g)在60ml CH2Cl2中用重铬酸吡啶鎓(11.5g 1.5 当量)处理。室温下搅拌1小时后，加入另外3.2g重铬酸吡啶鎓。反应 完成后将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩并经硅胶塞过滤。将滤液再 浓缩，得到的油状物用柱色谱法纯化(用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)， 得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm-0.01(s，9H)，2.67(s，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.79-7.85(m，2 H).
实施例4C
2-苯基-1-(三甲基甲硅烷基)丁-3-烯-2-醇
将实施例4B(422mg，＜2.3mmol)在4.5ml乙醚中的溶液冷却至 0℃。然后向溶液中加入溴化乙烯基镁(1M四氢呋喃溶液，4.4mL)。 反应完成后加入NH4Cl饱和溶液，混合物用乙醚萃取3次。将合并的有 机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。形成的油状物用柱色谱法纯化 (用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(328mg，二步产率 65％)。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm 0.01(s，9H)，1.51(d，J＝14.7Hz，1H)，1.58(d，J＝15Hz，1H)，5.17(dd， J＝10.61，1.25Hz，1H)，5.35(dd，J＝17.16，0.94Hz，1H)，6.34(dd，J＝17.16，10.61Hz，1H)， 7.30-7.37(m，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.53-7.59(m，2H).
实施例4D
(1-亚甲基丙-2-烯基)苯
将实施例4C(409mg，1.85mmol)与用乙酸钠饱和的4mL乙酸混 合，然后加热至60℃。在60℃搅拌45分钟后，将混合物冷却至室温， 然后加到饱和NaHCO3溶液与乙醚的混合物中。该混合物用乙醚萃取3 次。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物 (167mg)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 5.14-5.34(m，4H)，6.62(dd，J＝17.29，11.19Hz，1H)，7.29-7.37(m，5H).
实施例4E
反-1-氯-2-[6-硝基-4-苯基环己-3-烯-1-基]苯化合物，含反-1-氯-2-[6-硝基 -3-苯基环己-3-烯-1-基]苯
将实施例4D(104mg，0.8mmol)，2-氯-β-硝基苯乙烯(124mg，0.67 mmol)和1.2mL甲苯在压力反应管中混合。将该管加热至125℃并搅 拌2天。将混合物冷却至室温，浓缩，然后用柱色谱法纯化(用10％乙 酸乙酯/己烷洗脱)，得到混合物形式的标题化合物(126mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.5和2.7 (m，1H)，2.75-3.07(m，2H)，3.2-3.3和3.1-3.15(m，1H)，4.07-4.35(m，1H)，5.16- 5.35(m，1H)，6.11和6.18(m，1H)，7.16-7.29(m，3H)，7.29-7.42(m，6H).
实施例4F
反-6-(2-氯苯基)-3-苯基环己-3-烯-1-胺化合物，含反-6-(2-氯苯基)-4- 苯基环己-3-烯-1-胺
向实施例4E(110mg，0.35mmol)中加入在2mL甲醇1mL 1，4-二 噁烷和2mL 6N HCl中的锌粉(106mg，7当量)。然后将混合物加热至 75℃。待反应完成后，将混合物冷却至室温，用反相高压色谱法纯化， 用0-70％乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.40-2.61(m，1H)，2.62-3.01(m，3H)，3.62-3.84(m，1H)，3.91-4.11(m，1H)， 6.29和6.14(dd，m，37：63，1H)，7.20-7.39(m，4H)，7.39-7.47(m，3H)，7.48-7.57(m， 2H).MS(DCI)m/z284/286(M+H)+.
实施例5
反-6-(2，4-二氯苯基)-3-苯基环己-3-烯-1-胺，含反-6-(2，4-三氯苯基) -4-苯基环己-3-烯-1-胺
标题化合物用混合物形式的2，4-二氯-β-硝基苯乙烯替代实施例4E 中的2-氯-β-硝基苯乙烯制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.09-2.30(m，1H)，2.32-2.49(m，1H)，2.53-2.81(m，2H)，3.13-3.4(m，2H)，6.17 (d，J＝2.18Hz，1H)，7.20-7.37(m，3.35H)，7.38-7.47(m，3H)，7.47-7.55(m，1H)，7.59 (dd，J＝3.74，2.18Hz，0.65H).MS(DCI)m/z 318(M+H)+.
实施例6
反-6-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)环己-3-烯-1-胺，含反-6-(2-氯苯 基)-4-(4-甲氧基苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例6A
3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢噻吩1，1-二氧化物
将硼酸4-甲氧基苯基重氮盐(688mg，3.1mmol)、2，5-二氢噻吩-1，1- 二氧化物(465mg，3.94mmol)和乙酸钯(II)(20.8mg，3mol％)在6 mL甲醇中混合，然后加热回流。在1小时和5小时后，分别中入另两 份硼酸重氮盐(300mg和400mg)及20mg乙酸钯(II)。回流过夜后， 将反应混合物冷却至室温，浓缩，用柱色谱法纯化(用40-45％乙酸乙 酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(644mg)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 3.14(dd，J＝13.90，4.75Hz，1H)，3.69(dd，J＝13.73，8.65Hz，1H)，3.80(s，3 H)，4.25-4.35(m，1H)，6.65-6.78(m，2H)，6.89(d，J＝8.48Hz，2H)，7.15(d，J＝8.48Hz，2 H).MS(DCI)m/z242(M+NH4)+.
实施例6B
3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢噻吩1，1-二氧化物
实施例6A(617mg)与10mL CH2Cl2和3.75mL三乙胺混合，然 后加热回流并搅拌6.5小时。将混合物冷却至室温并浓缩，得到标题化 合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 3.83(s，3H)，3.97-4.04(m，2H)，4.11(q，J＝1.58Hz，2H)，6.18-6.25(m， J＝1.86，1.86Hz，1H)，6.91(d，J＝8.82Hz，2H)，7.30(d，J＝8.82Hz，2H).
实施例6C
反-1-氯-2-[3-(4-甲基苯基)-6-硝基环己-3-烯-1-基]苯化合物，含反-1- 氯-2-[4-(4-甲氧基苯基)-6-硝基环己-3-烯-1-基]苯
实施例6B(258mg，1.04mmol)、二氢苯醌(5mg)和2-氯-β-硝 基苯乙烯(136mg，0.74mmol)在压力反应管中与2ml甲苯混合。将该 管在125℃加热过夜。将混合物冷却至室温，浓缩，然后用柱色谱法纯 化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(178mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.31-2.72(m，1H)，2.71-2.87(m，0.34H)，2.87-3.03(m，2H)，3.04-3.28(m，1.66H)， 3.81和3.83(s，3H)，4.09-4.34(m，1H)，5.13-5.36(m，1H)，6.02和6.09(m，1H)，6.82 -6.94(m，2H)，7.16-7.44(m，6H).MS(DCI)m/z 361(M+NH4)+.
实施例6D
反-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)环己-3-烯-1-胺和反-6-(2-氯苯基) -3-(4-甲氧基苯基)环己-3-烯-1-胺
将实施例6C(163mg，0.47mmol)和锌粉(310mg，10当量)在 2mL 1，4-二噁烷中混合，然后加入6N HCl。将混合物加热至70℃，搅 拌1小时。然后将混合物冷却至室温，倒入饱和NaHCO3与乙酸乙酯的 混合物中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层干 燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz， 甲醇-d4)δppm 2.13-2.28(m，0.62H)，2.33-2.93(m，3.4H)，3.33-3.52(m，2H)，3.79 and 3.77(s，3H)，5.99-6.12(m，1H)，6.81-6.93(m，2H)，7.18-7.41(m，4H)，7.40-7.50 (m，2H).MS(DCI)m/z314(M+H)+.
实施例7
4-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-苯基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲腈
实施例7A
反-3-(2，4-二氯苯基)-4-硝基环己酮
在高压管中将2，4-二氯-β-硝基苯乙烯(3.14g，14.4mmol)和2-三 甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(5ml，28.8mmol)溶在甲苯(10mL)中。 将管密封，在120℃加热2天。减压除去溶剂后得到粗产物。
向粗产物的CH2Cl2(5mL)溶液，在室温下慢慢加入三氟乙酸(5mL)。 将反应混合物搅拌10分钟，然后减压浓缩，得到深棕色油状粗产物。 残留物在一只Biotage flash 40M柱上色谱分离，用70％己烷/30％乙酸乙 酯洗脱，得到标题化合物(2.54g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.14- 7.35(m，3H)，5.13-5.34(m，1H)，4.19-4.36(m，1H)，2.43-2.87(m，6H).MS(DCI)m/z 305(M+NH4)+.
实施例7B
反-2-溴-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-甲醛
向CH2Cl2(30mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2.33mL，30mmol)的 冷(0℃)溶液中慢慢加入PBr3(2.36mL，25mmol)。将反应混合物在 0℃搅拌1小时，然后逐滴加入实施例7A(2.88g，10mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，小心地用冰 猝灭反应，用固体NaHCO3碱化，直至pH达到7，用乙酸乙酯萃取(3×50 ml)。合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩，用快速色谱法纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物 (1.3g，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 10.03(s，1H)，7.38-7.50 (m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，5.02-5.16(m，1H)，4.17-4.32(m，1H)， 2.80-3.35(m，4H).MS(DCI)m/z 397(M+H)+.
实施例7C
[反-2-溴-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲醇
在N2气流下向实施例7B(758mg，2mmol)在乙醇/2-丙醇(3mL/3 mL)中的冷(0℃)溶液中加入NaBH4(80mg，2.1mmol)。将反应混 合物搅拌，令温度在2小时内由0℃升至室温。该溶液用饱和NH4Cl处 理，用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗，用硫酸钠干燥后过滤。将 滤液减压浓缩，然后用快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得 到标题化合物(642mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.39-7.51(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.11- 7.22(m，1H)，5.04-5.20(m，1H)，4.31-4.45(m，2H)，4.14-4.27(m，1H)，2.59-3.32(m， 4H).MS(DCI)m/z 399(M+H)+.
实施例7D
[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-2-苯基环己-1-烯-1-基]甲醇
在高压管中，将实施例7C(114mg，0.3mmol)、苯基硼酸(44mg， 0.45mmol)、二氯化二(三苯膦)合钯(II)(11mg，0.015mmol)和 2N Na2CO3(0.3mL，0.6mmol)溶在1，2-二甲氧基乙烷/乙醇/H2O(1.4 mL/0.4mL/0.6mL)混合物中。将管密封，加热至85℃并搅拌4小时。 将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗。将滤液减压 浓缩，用快速色谱法纯化用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(82 mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.09-7.51 (m，8H)，5.15-5.31(m，1H)，4.12-4.28(m，1H)，4.00-4.14(m，2H)，2.95-3.17(m，2H)， 2.77-2.90(m，1H)，2.40-2.60(m，1H).MS(DCI)m/z395(M+NH4)+.
实施例7E
4-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-2-苯基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲腈
在高压管中，将实施例7D(52mg，0.137mmol)、4-氰基苯酚(21 mg，0.172mmol)、三苯膦(58mg，0.22mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯 (51mg，0.22mmol)溶于甲苯(1mL)中。将搅拌的高压管密封，加 热至85℃过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用快速色谱法纯 化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(45mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm7.48-7.59(m，2H)，7.29-7.45(m，4H)，7.21-7.28(m，4H)，6.74-6.89(m，2H)，5.18- 5.31(m，1H)，4.38-4.55(m，2H)，4.16-4.30(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，2.82-2.99(m， 1H)，2.47-2.65(m，1H).MS(ESI)m/z 478(M+H)+.
实施例7F
4-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-苯基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲腈
室温下向实施例7E(42mg，0.088mmol)在甲醇/乙酸(0.75mL/0.75 mL)混合物中的溶液加入锌粉(57mg，0.88mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸溶水液洗脱，得到标题化合物(30mg，76％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.44-7.53(m，2H)，7.24-7.39(m，4H)，7.12-7.23(m， 4H)，6.68-6.82(m，2H)，4.40-4.51(m，1H)，4.27-4.40(m，1H)，2.68-2.88(m，2H)，2.45- 2.64(m，2H).MS(ESI)m/z 449(M+H)+.
实施例8
4-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲腈
实施例8A
[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲醇
在高压管中，将实施例7C(485mg，1.27mmol)、3-吡啶硼酸(233 mg，1.91mmol)、二氯化二(三苯膦)合钯(II)(45mg，0.064mmol) 和2N Na2CO3(1.27mL，2.54mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(5.6 mL/1.6mL/2.4mL)混合物。将管密封，加热至85℃并搅拌过夜。将反 应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗。将滤液减压浓缩， 用快速色谱法纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(210 mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.28-7.74 (m，7H)，5.16-5.30(m，1H)，4.11-4.31(m，1H)，4.01-4.10(m，2H)，2.98-3.21(m，2H)， 2.73-2.88(m，1H)，2.38-2.60(m，1H).MS(DCI)m/z 379(M+H)+.
实施例8B
4-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基甲氧基}苯 甲腈
在一只高压管中，将实施例8A(52mg，0.137mmol)、4-氰基苯酚 (21mg，0.172mmol)、三苯膦(58mg，0.22mmol)和偶氮二羧酸二叔 丁酯(51mg，0.22mmol)熔于甲苯(1mL)。将搅拌的高压管密封， 在85℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并用快速色谱法 纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(43mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 7.61-7.76(m，2H)，7.35-7.61(m，7H)，6.78-7.00(m，2H)，5.22-5.35(m，1H)，4.35- 4.48(m，2H)，4.19-4.31(m，1H)，3.07-3.20(m，2H)，2.82-2.96(m，1H)，2.50-2.67(m， 1H).MS(ESI)m/z 480(M+H)+.
实施例8C
4-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲腈
室温下向实施例8B(40mg，0.083mmol)在甲醇/乙酸(0.5ml/0.5 ml)混合物中的溶液加入锌粉(54mg，0.83mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(20mg，53％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 7.34-7.54(m，2H)，6.25-6.98(m，9H)，5.82-5.96(m，2H)，5.73- 5.83(m，1H)，3.30-3.47(m，1H)，1.28-1.80(m，4H).MS(ESI)m/z450(M+H)+.
实施例9
3-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲酸甲酯
实施例9A
3-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲酸甲酯
在高压管中将实施例8A(52mg，0.137mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯 (27mg，0.172mmol)、三苯膦(58mg，0.22mmol)和偶氮二羧酸二叔 丁酯(51mg，0.22mmol)溶于甲苯(1mL)。将搅拌的高压管密封， 在85℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用快速色谱法 纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(39mg，56％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.41-8.73(m，2H)，7.14-7.75(m，8H)，6.95-7.10(m，1H)，5.18-5.35(m， 1H)，4.36-4.51(m，2H)，4.19-4.33(m，1H)，3.87-3.92(m，3H)，3.04-3.18(m，2H)，2.79- 2.96(m，1H)，2.49-2.65(m，1H).MS(ESI)m/z513(M+H)+.
实施例9B
3-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲酸甲酯
室温下向实施例9A(35mg，0.068mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入锌粉(45mg，0.68mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(25mg，76％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 8.54-8.72(m，1H)，7.89-8.11(m，2H)，6.96-7.72(m，8H)，4.46- 4.58(m，2H)，3.80-3.87(m，4H)，3.59-3.72(m，1H)，2.53-2.88(m，4H).MS(ESI)m/z 483(M+H)+.
实施例10
反-6-(2，4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-[(吡啶-4-基氧)甲基]环己-3-烯-1- 胺
实施例10A
3-{反-5-(2，4-二氯苯基)-4-硝基-2-[(吡啶-4-基氧)甲基]环己-1-烯-1- 基}吡啶
在高压管中将实施例8A(52mg，0.137mmol)、4-羟基吡啶(17mg， 0.172mmol)、三苯膦(58mg，0.22mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(51 mg，0.22mmol)溶于甲苯(1mL)。将搅拌的高压管密封并在85℃加热 过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用快速色谱法纯化(用30％ 乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(30mg，48％)。
1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 8.49-8.81(m，4H)，7.68-7.84(m，1H)，7.40-7.61(m，2H)，7.11-7.35(m， 4H)，5.21-5.41(m，1H)，4.60-4.76(m，2H)，4.21-4.37(m，1H)，2.84-3.29(m，4H).MS (ESI)m/z 456(M+H)+.
实施例10B
反-6-(2，4-二氯苯基)-4-吡啶-3-基-3-[(吡啶-4-基氧)甲基]环己-3-烯-1- 胺
室温下向实施例10A(25mg，0.055mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入锌粉(36mg，0.55mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物9(15mg，64％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 8.46-8.81(m，3H)，7.35-8.25(m，8H)，4.64-4.83(m，2H)，3.57- 3.75(m，2H)，2.50-2.97(m，4H).MS(ESI)m/z426(M+H)+.
实施例11
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-羧酸
实施例11A
[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲醇
在一只充分搅拌的高压管中，将实施例7C(380mg，1.06mmol)甲 酸(0.08mL，2.12mmol)、二氯化二(三苯膦)钯(II)(38mg，0.053 mmol)和三丁胺(0.76mL，3.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。 将搅拌的高压管密封并在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，经 硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯溶液用水和盐水洗， 用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并用快速色谱法纯化(用30％乙酸乙酯 /己烷洗脱)，得到标题化合物(210mg，80％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δppm 7.35-7.46(m，1H)，7.13-7.30(m，2H)，5.75-5.88(m，1H)，5.03- 5.18(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，3.98-4.09(m，1H)，2.51-3.04(m，4H).MS(DCI)m/z 319(M+NH3)+.
实施例11B
1-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-羧酸乙酯
向实施例11A(61mg，0.2mmol)的CH2Cl2(1mL)冷(0℃)溶 液中加入甲磺酰氯(0.017mL，0.22mmol)和三乙胺(0.035mL，0.25 mmol)。在0℃搅拌5分钟后，向反应混合物中加入更多的三乙胺(0.035 mL，0.25mmol)和六氢异烟酸乙酯(0.037mL，0.24mmol)。将反应混 合物搅拌过夜，温度由0℃升至室温，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗， 用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙 腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(65mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.35-7.42(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，5.64-5.80(m， 1H)，4.99-5.15(m，1H)，4.08-4.21(m，2H)，3.93-4.07(m，1H)，2.11-3.05(m，11H)，1.74 -2.01(m，4H)，1.19-1.32(m，3H).MS(ESI)m/z 441(M+H)+.
实施例11C
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-羧酸乙酯
室温下向实施例11B(60mg，0.136mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入锌粉(89mg，1.36mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩并用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈 /0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(50mg，89％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-8.03(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.61(m，2H)，5.97-6.16 (m，1H)，4.02-4.22(m，2H)，3.65-3.95(m，3H)，2.82-3.04(m，2H)，1.68-2.69(m，13H)， 1.12-1.29(m，3H).MS(ESI)m/z411(M+H)+.
实施例11D
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-羧酸
室温下向实施例11C(36mg，0.088mmol)在四氢呋喃/水(0.3mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入LiOH(23mg，0.53mmol)。将反应混合物搅 拌过夜。用2N HCl/乙醚将其酸化至pH为3，用高压液相色谱法纯化(用 0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(25mg，75％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-8.07(m，3H)，7.67(s，1H)，7.47-7.58(m，2H)， 6.01-6.14(m，1H)，3.66-3.96(m，2H)，2.57-3.04(m，4H)，1.65-2.46(m，9H).MS(ESI) m/z383(M+H)+.
实施例12
N-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-3-氯-4-(甲磺酰) 噻吩-2-甲酰胺
实施例12A
甲磺酸[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲酯
向实施例11A(1.56g，5.17mmol)的CH2Cl2(20mL)冷(0℃) 溶液中加入甲磺酰氯(0.49mL，6.2mmol)和三乙胺(1.8mL，12.91 mmol)。将反应混合物搅拌过夜，从0℃升至室温。用CH2Cl2稀释， 用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物。MS(DSI) m/z397(M+NH4)+。
实施例12B
1-[反-4-(叠氮甲基)-6-硝基环己-3-烯-1-基]-2，4-二氯苯
向粗制的实施例12A(5.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL) 中的溶液加入NaN3(3.36g，51.7mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。 用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩后用快速色 谱法纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.04g，两 步产率62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.40(s，1H)，7.16-7.29(m，2H)， 5.86(m，1H)，5.05-5.17(m，1H)，3.99-4.11(m，1H)，3.71-3.89(m，2H)，2.57-2.90(m， 4H).MS(DCI)m/z344(M+NH4)+.
实施例12C
[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲胺
室温下向实施例12B(700mg，2.14mmol)在四氢呋喃/水(15mL/1.5 mL)混合物中的溶液加入三苯膦(1.12mg，4.28mmol)。将反应混合 物在65℃加热5小时，冷却至室温，减压浓缩，与甲苯共沸蒸馏，用快 速色谱法纯化(用10％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 7.41-7.48(m，2H)，7.28-7.35(m， 1H)，5.72(m，1H)，5.26-5.38(m，1H)，3.93-4.04(m，1H)，3.17-3.42(m，4H)，2.72-2.84 (m，2H).MS(DCD m/z301(M+H)+.
实施例12D
3-氯-N-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}-4-(甲磺酰) 噻吩-2-甲酰胺
向实施例12C(33mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加 入3-氯-4-甲磺酰噻吩-2-羰基氯(43mg，0.16mmol)和二异丙基乙胺 (0.05mL，0.33mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。将其减压浓缩， 用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得 到标题化合物(48mg，84％)。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 8.39(s，1H)，8.19(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17-7.25(m，2H)，5.82(m，1H)，5.04 -5.17(m，1H)，3.98-4.19(m，3H)，3.18-3.21(m，3H)，2.51-2.95(m，3H)，2.16-2.35(m， 1H).MS(ESI)m/z523(M+H)+.
实施例12E
N-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-3-氯-4-(甲磺酰) 噻吩-2-甲酰胺
室温下向实施例12D(40mg，0.077mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入锌粉(50mg，0.77mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈 /0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(25mg，66％)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δppm 8.45(s，1H)，8.03(s，1H)，7.54(s，1H)，7.35-7.47(m，2H)，5.82 (m，1H)，3.82-4.06(m，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.18(s，3H)，2.43-2.62(m，2H)，2.24- 2.42(m，2H).MS(ESI)m/z493(M+H)+.
实施例13
N-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-5-溴烟酰胺
实施例13A
5-溴-N-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}烟酰胺
向实施例12C(33mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加 入5-溴烟酰氯(37mg，0.16mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.33 mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。将其减压浓缩，用高压液相色谱 法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(38 mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 9.13(s，1H)，8.85(s，1H)，8.54 (s，1H)，8.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，5.82(m，1H)，5.03-5.18(m，1H)， 4.00-4.21(m，3H)，2.51-2.98(m，4H).MS(ESI)m/z 486(M+H)+.
实施例13B
N-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-5-溴烟酰胺
室温下向实施例12D(35mg，0.072mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入锌粉(47mg，0.72mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(30mg，91％)。
1H NMR(400 MHz，MEOH-D4)δppm 8.96(s，1H)，8.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.50(m， 2H)，5.83(m，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.82-3.95(m，1H)，3.48-3.64(m，1H)，2.45-2.62 (m，2H)，2.25-2.41(m，2H).MS(ESI)m/z 456(M+H)+.
实施例14
3-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-2-吡啶-3-基环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯 甲酸
室温下向实施例9B(18mg，0.037mmol)在四氢呋喃/水(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入LiOH(9.4mg，0.22mmol)。将反应混合物搅拌 过夜，用2N HCl/乙醚酸化至pH＝3，用反相高压液相色谱法纯化(用 0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(14mg，80％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 8.65-8.76(m，2H)，8.25-8.33(m，1H)，7.81-7.91 (m，1H)，7.48-7.65(m，3H)，7.30-7.44(m，3H)，7.01-7.10(m，1H)，4.48-4.59(m，2H)， 4.00-4.12(m，1H)，3.74-3.87(m，1H)，2.60-3.02(m，4H).MS(ESI)m/z469(M+H)+.
实施例15
4-[({[反-5-氨基-4-(2，4-二氨苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)羰基] 苯甲酸
实施例15A
4-[({[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)羰基] 苯甲酸甲酯
向实施例12C(33mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加 入4-氯羰基苯甲酸甲酯(33mg，0.16mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL， 0.33mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。将其减压浓缩，用高压液相 色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合 物(41mg，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 8.06-8.10 (m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.15-7.26(m，2H)，5.73-5.82(m，1H)， 5.02-5.13(m，1H)，4.01-4.13(m，3H)，2.50-2.95(m，3H).MS(ESI)m/z463(M+H)+.
实施例15B
4-[({[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)羰基] 苯甲酸
室温下向实施例15A(35mg，0.076mmol)在甲醇/乙酸(0.5mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入锌粉(49mg，0.76mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(10mg，32％)。
1H NMR(300MHz， 甲醇-d4)δppm 8.06-8.16(m，2H)，7.88-7.97(m，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.37-7.49 (m，2H)，7.10-7.24(m，1H)，5.78-5.87(m，1H)，3.97-4.06(m，2H)，3.83-3.95(m，1H)， 3.49-3.62(m，1H)，2.25-2.61(m，4H).MS(ESI)m/z419(M+H)+.
实施例16
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-醇
实施例16A
1-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-醇
向实施例11A(61mg，0.2mmol)的冷(0℃)CH2Cl2(1mL)溶 液中加入甲磺酰氯(0.017mL，0.22mmol)和三乙胺(0.035mL，0.25 mmol)。0℃下搅拌5分钟后，向反应混合物中再加三乙胺(0.035mL， 0.25mmol)和哌啶-4-醇(25mg，0.24mmol)。将反应混合物从0℃温 热至室温过夜，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液 洗脱)，得到标题化合物(54mg，69％)。MS(DCI)m/z 386(M+H)+。
实施例16B
1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-醇
室温下向实施例16A(50mg，0.13mmol)在甲醇/乙酸混合物(0.5 mL/0.5mL)中的溶液加入锌粉(85mg，1.3mmol)。将反应混合物搅拌 30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(35mg，76％)。
1H NMR(300 MHz，n甲醇-d4)δppm 7.54-7.61(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，6.14-6.34(m，1H)，3.89 -4.02(m，1H)，3.73-3.84(m，1H)，3.51-3.69(m，1H)，2.36-3.13(m，3H)，1.91-2.19(m， 1H).MS(ESI)m/z356(M+H)+.
实施例17
(3S)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸
实施例17A
(3S)-1-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸乙酯
向实施例11A(141mg，0.47mmol)的冷(0℃)CH2Cl2(1mL) 溶液中加入甲磺酰氯(0.041mL，0.57mmol)和三乙胺(0.173mL，1.23 mmol)。0℃下搅拌5分钟后，向反应混合物中再加三乙胺(0.080mL， 0.571mmol)和(S)-(+)-哌啶-3-羧酸乙酯(94mg，1.2mmol)。将其搅拌 过夜，由0℃升至室温。用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗，用硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸 水溶液洗脱)，得到标题化合物(115mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.40(d，1H)，7.23-7.20(m，2H)，5.75-5.65(m， 1H)，5.15-5.00(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.01-2.83(m，2H)，2.77-2.63 (m，2H)，2.63-2.50(m，4H)，2.30-2.10(m，3H)，2.10-1.95(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.80- 1.70(m，1H)，1.23(t，3H).MS(DCI)m/z441(M+H)+.
实施例17B
(3S)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸乙酯
室温下向实施例17A(75mg，0.16mmol)在甲醇/乙酸(1.0mL/1.0 mL)混合物中的溶液加入锌粉。将反应混合物搅拌30分钟，过滤，减 压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗 脱)，得到标题化合物(60mg，86％)。MS(DCI)m/z411(M+H)+。
实施例17C
(3S)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸
室温下向实施例17B(55mg，0.13mmol)在四氢呋喃/水(1.0mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入LiOH(19mg，0.80mmol)。将反应混合物搅 拌过夜，用2N HCl/乙醚将其酸化至pH＝3，用高压液相色谱法纯化(用 0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(32mg，63％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.78(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)， 6.21(s，1H)，4.0-3.90(m，1H)3.85-3.70(m，2H)，3.65-3.50(m，1H)，3.20-2.8(m，3H)，2.75- 2.55(m，3H)，2.50-2.40(m，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.05-1.85(m，2H).MS(APCI)m/z383 (M+H)+.
实施例18
(3R)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸
实施例18A
(3R)-1-{[反-4-(2，4-二氯苯基)-5-硝基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸乙酯
向实施例11A(150mg，0.50mmol)的冷(0℃)CH2Cl2(3mL) 溶液中加入甲磺酰氯(0.043mL，0.58mmol)和三乙胺(0.173mL，1.23 mmol)。0℃下搅拌5分钟后，向反应混合物中再加三乙胺(0.080mL， 0.571mmol)和(R)-(+)-哌啶-3-羧酸乙酯(94mg，1.2mmol)。将其搅拌 过夜并从0℃温热至室温。用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗，用硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟 乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(125mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.39(d，1H)，7.23-7.21(m， 2H)，5.70-5.60(m，1H)，5.15-5.00(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，4.05-3.95(m，1H)，3.00-2.80 (m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.65-2.50(m，4H)，2.30-2.15(m，3H)，2.10-1.95(m，1H)，1.95- 1.85(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.27(t，3H).MS(DCI)m/z441(M+H)+.
实施例18B
(3R)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸乙酯
室温下向实施例18A(100mg，0.24mmol)在甲醇/乙酸(1.0mL/1.0 mL)混合物中的溶液加入锌粉(170mg，2.6mmol)。将反应混合物搅 拌30分钟，过滤，减压浓缩，用高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(78mg，78％)。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 7.62(brs，1H)，7.51(brs，1H)，7.39(brs，1H)，6.30-6.20(m，1H)，4.21 (q，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.8-3.5(m，4H)，3.15-2.80(m，4H)，2.75-2.40(m，3H)，2.35- 2.20(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.65-1.50(m，1H)，1.30(t，3H).MS(DCI)m/z411(M+H)+.
实施例18C
(3R)-1-{[反-5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-3- 羧酸
室温下向实施例18B(71mg，0.13mmol)在四氢呋喃/水(1.0mL/0.5 mL)混合物中的溶液加入LiOH(25mg，1.03mmol)。将反应混合物搅 拌过夜，用2N HCl/乙醚酸化至pH＝3，并用高压液相色谱法纯化(用 0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(35mg，53％)。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 7.78(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.20(s，1H)，4.05- 3.85(m，1H)3.82-3.70(m，2H)，3.63-3.48(m，1H)，3.20-2.8(m，3H)，2.75-2.55(m，3H)， 2.50-2.40(m，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.07-1.89(m，2H).MS(APCI)m/z383(M+H)+.
实施例19
反-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲 基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例19A
反-4-硝基-3-(2，4，5-三氟苯基)环己酮
2，4，5-三氟-β-硝基苯乙烯(7.8g，38.4mmol)和2-三甲基甲硅烷氧 基-1，3-丁二烯(8.18g，57.6mmol)在甲苯(10mL)中混合，将反应混 合物在120℃加热过夜。冷却至室温后浓缩，在0℃下用三氟乙酸(10mL) 和CH2C12(10mL)处理。将其搅拌30分钟，然后加入饱和NaHCO3， 调节至约pH7。该混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用水和盐 水洗，然后浓缩。向残留物中加最小数量的二氯甲烷以诱发结晶。过滤 收集晶体，母液进行柱色谱分离(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)。将重结 晶的和色谱分离的物质合并得到标题化合物(7.0，70％)。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm 2.29-2.82(m，6H)，3.73-3.89(m，1H)，5.06-5.29(m，1H)， 6.86-7.12(m，2H).MS(ESI)m/z274(M+H)+.
实施例19B
反-2-溴-5-硝基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲醛
向N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL，58.2mmol)在CH2Cl2(45mL)中 的冷溶液(0℃)加入PBr3(4.56mL，48mmol)。将该混合物在0℃搅 拌1小时，然后加入实施例19A(5.3g，19.4mmol)。将反应混合物在 室温搅拌过夜，冷却至0℃，加入饱和NaHCO3，然后用CH2Cl2(3×)萃 取，用盐水洗。将有机层合并，浓缩，进行柱色谱分离(用20％乙酸乙 酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(2.9g，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.93-3.35(m，4H)，3.68-4.00(m，J＝6.10Hz，1H)，4.85-5.23(m，1H)，6.83-7.14(m，2 H)，10.02(s，1H).MS(ESI)m/z364，366(M+H)+.
实施例19C
[反-2-溴-5-硝基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲醇
向实施例19B(2g，5.5mmol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液加入三 乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.5mmol)。搅拌过夜后，反应混合物用乙 酸乙酯(50mL)稀释，加入饱和NaHCO3。该混合物用乙酸乙酯萃到3 次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱法纯化(用 25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.56g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.68-3.14(m，4H)，3.62- 3.91(m，1H)，4.36(s，2H)，4.97-5.21(m，1H)，6.84-7.10(m，2H).MS(ESI)m/z366， 368(M+H)+.
实施例19D
[反-5-硝基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲醇
将实施例19C(2.3g，6.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)， 依次加入三丁胺(4.6mL，19.3mmol)和HCOOH(0.6mL，12.8mmol)。 加入二氯化二(三苯膦)合钯(II)(23mg，0.03mmol)，将反应混合 物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，用柱色谱法纯 化(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(1g，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.24-2.62(m，2H)，2.71-2.84(m，3H)，3.41-3.73(m，1H)，4.96-5.21(m，1H)，5.80(d， J＝2.37Hz，1H)，5.81(s，1H)，6.82-7.12(m，2H).MS(ESI)m/z288(M+H)+.
实施例19E
甲磺酸[反-5-硝基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲酯
将实施例19D(270mg，0.94mmol)和三乙胺(0.33mL，2.35mmol) 在CH2Cl2(2mL)中混合。将混合物冷却至0℃，加入甲磺酰氯(0.087 mL，1.18mmol)。使其温热至室温，搅拌1小时。将该混合物浓缩，用 柱色谱法纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(280mg， 82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.41-2.65(m，2H)，2.75-2.92(m，2H)，3.06(s，3H)，3.50 -3.71(m，1H)，4.68(s，2H)，4.95-5.13(m，1H)，6.01(s，1H)，6.83-7.12(m，2H).MS (ESI)m/z366(M+H)+.
实施例19F
反-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-(8H)-基] 甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
步骤A
将实施例19E(66mg，0.18mmol)、3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡嗪(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48，141-151中所 述制备)和三乙胺(62.6μL，0.45mmol)在1mL二氯甲烷中混合并搅 拌2天(用60-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所要的硝基胺。
步骤B
将步骤A的中间体(18.4mg)、锌粉(60mg)在乙酸和甲醇各0.8 mL的混合物中混合，然后在75℃加热2小时。将该混合物冷却至室温， 经硅藻土过滤。将滤液浓缩后用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙 腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δppm 2.23-2.36(m，1H)，2.46-2.55(m，J＝4.60Hz，2H)，2.68(dd， J＝17.34，4.76Hz，1H)，3.03(t，J＝5.52Hz，2H)，3.24-3.29(m，3H)，3.76-3.86(m，1H)， 3.89(s，2H)，4.24(t，J＝5.37Hz，2H)，5.90(s，1H)，7.19-7.29(m，1H)，7.35-7.46(m，1 H).).MS(ESI)m/z432(M+H)+.
实施例20
反-3-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例20A
反-4-溴-3-(羟甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁 酯
实施例19C(2.5g，6.87mmol)溶于甲醇(5mL)。加入乙酸(5mL) 和锌(3.57g，8当量)。将反应混合物在80℃加热2小时，冷却至室温， 过滤。滤液用氢氧化铵洗。该混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机 萃取液用Na2SO4干燥后浓缩。将浓缩物溶于四氢呋喃(10mL)，加入 二碳酸二叔丁酯(1.43g，1.1当量)。30分钟后，将反应混合物浓缩， 用柱色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(2.54 g，二步产率85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.46(s，9H)，2.15-2.32(m，1 H)，2.61-2.91(m，3H)，3.30(d，J＝5.80Hz，1H)，4.07(s，1H)，4.20-4.44(m，3H)，6.81- 6.97(m，1H)，7.11(s，1H).MS(ESI)m/z436，438(M+H)+.
实施例20B
反-3-(羟甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1基氨基甲酸叔丁酯
将实施例20A(2.8g，6.4mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(5mL) 中，依次加入三丁胺(4.6mL，19.3mmol)和甲酸(0.6mL，12.8mmol)。 加入二氯化二(三苯膦)合钯(II)(23mg，0.03mmol)，将反应混合 物在80℃加热过夜。将该混合物冷却至室温，过滤，浓缩，用柱色谱法 纯化(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(1.6g，70％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.43(s，9H)，1.91-2.21(m，2H)，2.24-2.56(m，3H)，2.94-3.19(m，1H)，3.97- 4.04(m，2H)，5.74(s，1H)，6.76-6.99(m，1H)，7.04-7.22(m，J＝1.00Hz，1H).MS(ESI) m/z358(M+H)+.
实施例20C
反-3-甲酰-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例20B(2g，5.6mmol)和Dess-Martin五价碘氧化剂(3.3g， 8.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中混合，搅拌2小时。将该混合物过滤， 浓缩，用柱色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合 物(1.6g，81％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.28(m，9H)，2.05-2.15(m，1H)，2.57-2.73(m，2H)，3.02-3.12(m，J＝7.02 Hz，1H)，3.22(d，J＝7.02Hz，1H)，3.76-3.93(m，J＝5.49Hz，1H)，6.84(d，J＝9.46Hz，1H)， 6.98(s，1H)，7.27-7.64(m，2H)，9.48(s，1H).MS(ESI)m/z356(M+H)+.
实施例20D
反-3-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
步骤A
将实施例20C(50mg，0.14mmol)和N-酰基哌嗪(0.17mmol)在 各1mL的甲醇和甲醇缓冲液(pH＝4，乙酸钠∶乙酸，1∶1)的混合物中混 合。将该混合物搅拌0.5小时，加入NaCNBH4(25mg，0.19mmol)。 将混合物搅拌2小时，过滤，用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙 腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)。
步骤B
将步骤A的中间体(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL∶1mL)处 理，搅拌1小时。产物用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.16(s，3H)，2.34-2.52(m，1 H)，2.51-2.64(m，2H)，2.72(dd，J＝16.78，5.19Hz，1H)，3.28-3.43(m，6H)，3.72-3.94 (m，5H)，6.17(s，1H)，7.20-7.31(m，1H)，7.34-7.46(m，1H).MS(ESI)m/z368(M+H)+.
实施例21
反-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-胺
标题化合物使用实施例19F的方法，用1，2，3，4-四氢异喹啉代替3- 三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡唑来制备。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.44-2.55(m，1H)， 2.61(brs，2H)2.75(dd，J＝16.88，4.91Hz，1H)，3.24(brs，2H)，3.32-3.40(m，1H)，3.6 (特宽brs，2H)，3.86-3.92(m，1H)，3.95(s，2H)，4.44(brs，2H)，6.22(s，1H)，7.20-7.36 (m，5H)，7.38-7.46(m，1H).MS(ESI)m/z373(M+H)+.
实施例22
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-苯胺
标题化合物利用实施例20D中所述步骤，用苯胺代替N-酰基哌嗪 制备。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.21-2.35(m，1H)，2.39-2.50(m，2H)，2.54-2.63(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.68- 3.83(m，3H)，5.87(s，1H)，6.70-6.82(m，J＝8.13，8.13Hz，3H)，7.11-7.27(m，3H)，7.30 -7.43(m，1H).MS(ESI)m/z333(M+H)+.
实施例23
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲 酰胺
标题化合物利用实施例20D中所述步骤，用4-氨基苯甲酰胺代替 N-酰基哌嗪制备。
1H NMR(400MHz，甲醇- d4)δppm 2.28(s，1H)，2.46(s，2H)，2.52-2.62(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.72-3.86 (m，3H)，4.81(无，12H)，5.84(s，1H)，6.63(d，J＝8.59Hz，2H)，7.16-7.27(m，1H)，7.32 -7.44(m，1H)，7.68(d，J＝8.59Hz，1H).MS(ESI)m/z375(M+H)+.
实施例24
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-苄胺
标题化合物使用实施例20D中所述步骤，用苄胺代替N-酰基哌嗪 制备。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.30-2.72(m，4H)，3.19-3.26(m，1H)，3.70(s，2H)，3.75-3.89(m，1H)，4.24(s，2 H)，6.06(d，J＝1.70Hz，1H)，7.17-7.32(m，1H)，7.33-7.45(m，1H)，7.45-7.57(m，5H). MS(ESI)m/z347(M+H)+.
实施例25
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}吡啶-2-胺
标题化合物使用实施例20D中所述步骤，用2-氨基吡啶代替N-酰 基哌嗪制备。
1H NMR(300MHz，甲醇- d4)δppm 2.26-2.41(m，1H)，2.39-2.52(m，2H)，2.52-2.63(m，1H)，3.75-3.90(m，1 H)，4.02(s，2H)，5.86(s，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.10(d，J＝9.15Hz，1H)，7.19-7.31(m， 1H)，7.33-7.44(m，1H)，7.85-7.91(m，J＝5.76Hz，1H)，7.92-8.02(m，1H)，7.93-8.02 (m，1H).MS(ESI)m/z334(M+H)+.
实施例26
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-[4-(甲磺酰) 苯基]胺
标题化合物使用实施例20D中所述步骤，用4-甲磺酰苯胺代替N- 酰基哌嗪制备。
1H NMR(300MHz， 甲醇-d4)δppm 2.12-2.31(m，1H)，2.46(s，3H)，3.02(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)， 3.70-3.88(m，3H)，5.85(s，1H)，6.72(d，J＝9.15Hz，2H)，7.13-7.29(m，1H)，7.31-7.43 (m，1H)，7.63(d，J＝8.82Hz，2H).MS(ESI)m/z411(M+H)+.
实施例27
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺
实施例27A
3-[(二甲基氨基)羰基]苯基氨基甲酸叔丁酯
将3-N-BOC-氨基苯甲酸(200mg，0.84mmol)，N，N-二甲胺(2N 四氢呋喃溶液，1.2mL，2.52mmol)，四氟硼酸O-苯并三唑-1-基 -N，N，N’N’-四甲脲鎓(352mg，1.1mmol)和三乙胺(0.24mL，1.68mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中混合。将混合物在室温下搅拌2小时， 加水(10mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机层用 硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物在硅胶上纯化(用30％乙酸乙酯 /己烷洗脱)，得到标题化合物(178mg，80％)。
1H NMR(300MHz， 甲醇-d4)δppm 1.52(s，9H)，3.00(s，3H)，3.09(s，3H)，7.02(d，J＝7.46Hz，1H)，7.33 (t，J＝8.14Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.51(t，J＝1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z365 [M+H]+.
实施例27B
3-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺
实施例27A(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL∶1mL)处理并搅拌 1小时。将混合物减压浓缩至干，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 3.66(d，6H)，7.43(d，J＝1.70 Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.80，2.37Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.63(d，J＝7.80Hz，1H).MS (DCI)m/z265[M+H]+.
实施例27C
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺
标题化合物使用实施例20D中所述步骤，用实施例27B代替N-酰 基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.13-2.34(m，J＝2.15Hz，1H)，2.39-2.50(m，2H)，2.50-2.62(m，1H)，2.99(s，6H)， 3.19-3.29(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，5.84(s，1H)，6.64(d，J＝8.90Hz，2H)，7.13-7.28 (m，3H)，7.31-7.60(m，1H).MS(ESI)m/z404(M+H)+.
实施例28
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-[2-(甲磺酰) 苯基]胺
标题化合物使用实施例20D中所述步骤，用2-甲磺酰苯胺代替N- 酰苯哌嗪合成。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.43-2.50(m，2H)，2.51-2.62(m，1H)，3.08(s，3H)，3.20-3.28(m，2 H)，3.74-3.84(m，1H)，3.93(s，2H)，5.89(s，1H)，6.81(t，J＝7.52Hz，1H)，6.87(d，J＝8.29 Hz，1H)，7.17-7.27(m，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.71(dd，J＝7.98， 1.53Hz，1H).MS(ESI)m/z411(M+H)+.
实施例29
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲 酸
标题化合物使用实施例20D中所述步骤，用4-氨基苯甲酸叔丁酯代 替N-酰基哌嗪制备。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.14-2.31(m，1H)，2.41-2.50(m，2H)，2.49-2.62(m，1H)，3.18- 3.28(m，1H)，3.70-3.87(m，3H)，5.84(s，1H)，6.62(d，J＝8.90Hz，2H)，7.16-7.26(m，1 H)，7.31-7.42(m，1H)，7.78(d，J＝8.90Hz，2H).MS(ESI)m/z376(M+H)+.
实施例30
6-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)烟酰 胺
标题化合物用实施例20D中所述步骤，用6-氨基烟酰胺代替N-酰 基哌嗪来制备。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.29-2.40(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)，2.52-2.63(m，1H)，3.21- 3.30(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，4.07(s，2H)，5.86(s，1H)，7.07(d，J＝9.51Hz，1H)，7.19 -7.28(m，1H)，7.31-7.45(m，1H)，8.28(dd，J＝9.36，1.99Hz，1H)，8.45(d，J＝1.84Hz，1 H).MS(ESI)m/z377(M+H)+.
实施例31
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲 酰胺
标题化合物用实施例20D中所述步骤，用3-氨基苯甲酰胺代替N- 酰基哌嗪来制备。
1H NMR(400MHz，甲醇- d4)δppm 2.21-2.34(m，J＝9.51Hz，1H)，2.45(s，2H)，2.57(dd，J＝17.18，4.91Hz，1H)， 3.20-3.29(m，1H)，3.71-3.85(m，3H)，5.86(s，1H)，6.84(dd，J＝8.13，1.69Hz，1H)，7.08 -7.17(m，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.30-7.41(m，1H).MS(ESI)m/z375(M+H)+.
实施例32
4-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-羰酸乙 酯
标题化合物用实施例20D中所述步骤，用1-乙氧羰基哌嗪代替N- 酰基哌嗪制备。
1H NMR(500MHz， 甲醇-d4)δppm 1.28(t，J＝7.02Hz，3H)，2.38-2.48(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，2.71 (dd，J＝16.78，5.19Hz，1H)，3.20-3.29(m，8H)，3.77(s，2H)，3.81-3.90(m，1H)，4.18(q， J＝7.22Hz，2H)，6.16(s，1H)，7.20-7.31(m，1H)，7.34-7.50(m，1H).MS(ESI)m/z398 (M+H)+.
实施例33
反-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]甲基}-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物用实施例19F中所述步骤，用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢 咪唑并[1，2-a]吡嗪(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48，141-151中 所述制备)代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并(4，3-a)吡嗪制 备。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.31- 2.39(m，1H)，2.49-2.57(m，2H)，2.71(dd，J＝17.09，4.88Hz，1H)，3.22(t，J＝5.49Hz，2 H)，3.27(dd，J＝7.48，2.29Hz，1H)，3.46(s，2H)，3.79-3.87(m，1H)，3.92(s，2H)，4.19- 4.24(m，2H)，5.99(s，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.60(s，1H).MS (ESI)m/z431(M+H)+.
实施例34
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基胺
标题化合物用实施例20D中所述步骤，用3，4-(亚甲二氧基)苯胺 代替N-酰基哌嗪制备。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.23-2.39(m，1H)，2.44-2.52(m，2H)，2.58(dd，J＝17.95，5.98Hz，1 H)，3.17-3.27(m，1H)，3.68-3.81(m，1H)，3.86(s，2H)，5.95(s，2H)，5.93(s，1H)，6.57 (dd，J＝8.44，2.30Hz，1H)，6.70(d，J＝2.15Hz，1H)，6.81(d，J＝8.29Hz，1H)，7.18-7.28 (m，1H)，7.30-7.40(m，1H).MS(ESI)m/z376(M+H)+.
实施例35
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-2，3-二氢-1，4- 苯并二氧杂环己烯-6-基胺
标题化合物用实施例20D中所述步骤，用3，4-亚乙二氧基苯胺代替 N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.26-2.38(m，1H)，2.43-2.52(m，2H)，2.59(dd，J＝16.72，5.68Hz，1 H)，3.16-3.27(m，1H)，3.71-3.83(m，1H)，3.89(s，2H)，4.20-4.29(m，4H)，5.97(s，1 H)，6.67-6.73(m，1H)，6.76(d，J＝2.45Hz，1H)，6.88(d，J＝8.59Hz，1H)，7.18-7.29(m，1 H)，7.31-7.41(m，1H).MS(ESI)m/z391(M+H)+.
实施例36
反-3-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用1-苯基哌嗪代替N-酰 基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇- d4)δppm 2.42-2.54(m，1H)，2.53-2.62(m，2H)，2.75(dd，J＝16.88，4.30Hz，1H)，3.41- 3.58(m，9H)，3.84-3.90(m，3H)，6.22(s，1H)，6.94(t，J＝7.36Hz，1H)，7.03(d，J＝7.98 Hz，2H)，7.22-7.33(m，3H)，7.36-7.46(m，1H).MS(ESI)m/z402(M+H)+.
实施例37
1-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用六氢异烟酰胺代替N- 酰基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇- d4)δppm 1.89-2.16(m，4H)，2.36-2.48(m，1H)，2.57(s，2H)，2.69(dd，J＝16.72，4.76 Hz，1H)，2.98(s，1H)，3.25-3.35(m，4H)，3.62(s，1H)，3.77(s，2H)，3.81-3.91(m，1H)， 6.17(s，1H)，7.18-7.35(m，1H)，7.34-7.48(m，1H).MS(ESI)m/z368(M+H)+.
实施例38
反-1-{[5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-L-脯氨酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用L-脯氨酰胺代替N-酰 基哌嗪合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.00-2.16(m，2H)，2.23(d，J＝7.32Hz，1H)，2.38(s，1H)，2.48-2.69(m，3H)，3.19- 3.29(m，4H)，3.55-3.97(m，3H)，4.09-4.21(m，1H)，6.17(s，1H)，7.22-7.31(m，1H)， 7.33-7.51(m，1H).MS(ESI)m/z354(M+H)+.
实施例39
反-5-氨基-N-苯基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺
实施例39A
反-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-羧酸
向实施例20C(1g，2.8mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液依 次加入Na2HPO4缓冲液(pH＝7，4mL)和NaClO2(633mg，7mmol)。 将反应混合物搅拌2小时，然后加入1N HCl至pH约为2。用乙酸乙酯 萃取3次，用水和盐水洗并浓缩，得到标题化合物(1g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，9H)，2.09-2.30(m，1H)，2.48- 2.58(m，2H)，2.91-3.08(m，1H)，3.72-3.93(m，1H)，6.73-6.86(m，2H)，7.21-7.55(m， J＝10.74Hz，2H)，12.26(s，1H).MS(ESI)m/z372(M+H)+.
实施例39B
反-5-氨基-N-苯基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺
步骤A
将实施例39A(50mg，0.13mmol)、苯胺(0.16mmol)、四氟硼 酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(57mg，0.17mmol)和三乙 胺(26μL，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中混合。室温 下搅拌该混合物2小时，用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％的乙腈 /0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)。
步骤B
步骤A的中间体(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL∶1mL)处理 并搅拌1小时。产物用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三 氟乙酸水溶液洗脱)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.46-2.57(m，1H)，2.57- 2.78(m，2H)，3.03(dd，J＝17.09，4.58Hz，1H)，3.30-3.37(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)， 6.76(s，1H)，7.12(t，J＝7.48Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.33(t，J＝7.93Hz，2H)，7.40- 7.49(m，1H)，7.58(d，J＝8.54Hz，1H).MS(ESI)m/z347(M+H)+.
实施例40
反-5-氨基-N-苄基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用苄胺代替苯胺合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.37-2.50 (m，1H)，2.55-2.66(m，2H)，2.89-3.00(dd，J＝17.09，4.58Hz，1H)，3.23-3.30(m，1H)， 3.74-3.84(m，1H)，4.45(s，2H)，6.64(s，1H)，7.19-7.32(m，6H)，7.35-7.48(m，1H). MS(ESI)m/z361(M+H)+.
实施例41
4-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)苯甲 酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用4-氨基苯甲酰胺代替苯 胺合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.45 -2.56(m，1H)，2.64-2.77(m，2H)，3.05(dd，J＝16.42，4.76Hz，1H)，3.31-3.38(m，1H)， 3.77-3.89(m，1H)，6.80(s，1H)，7.19-7.33(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.73(d，J＝8.90 Hz，2H)，7.87(d，J＝8.90Hz，2H).MS(ESI)m/z390(M+H)+.
实施例42
2-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用2-氨基苯甲酰胺代替 N-酰基吡嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇- d4)δppm 2.21-2.33(m，1H)，2.46(s，2H)，2.58(dd，J＝16.42，5.37Hz，1H)，3.19-3.29 (m，1H)，3.72-3.82(m，J＝5.52Hz，1H)，3.85(s，2H)，5.87(s，1H)，6.64(t，J＝7.67Hz，1 H)，6.76(d，J＝7.98Hz，1H)，7.13-7.26(m，1H)，7.27-7.41(m，2H)，7.58(dd，J＝7.98， 1.53Hz，1H).MS(ESI)m/z375(M+H)+.
实施例43
反-3-(7，8-二氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6(5H)-基甲基)-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用5，6，7，8-四氢-[1，3]二氧 杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉代替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.42-2.53(m，1H)，2.60(s，2H)，2.73(dd， J＝16.57，5.22Hz，1H)，3.12(s，2H)，3.30-3.41(m，4H)，3.84-3.94(m，3H)，4.31(s，1H)， 5.96(s，2H)，6.21(s，1H)，6.70(s，1H)，6.74(s，1H)，7.14-7.31(m，1H)，7.35-7.47(m，1 H).MS(ESI)m/z416(M+H)+.
实施例44
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异 喹啉-7-甲酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 羧酸酰胺代替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.42-2.56(m，1H)，2.56-2.66(m， 2H)，2.69-2.81(m，J＝17.80，4.60Hz，1H)，3.33-3.41(m，4H)，3.55-3.72(m，1H)，3.86- 3.94(m，1H)，3.97(s，2H)，4.51(s，2H)，6.23(s，1H)，7.19-7.33(m，1H)，7.36-7.47(m， 2H)，7.73-7.99(m，2H).MS(ESI)m/z416(M+H)+.
实施例45
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N-异 丙基苯甲酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用4-氨基-N-异丙基苯甲 酰胺代替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δppm 1.24(d，J＝6.71Hz，6H)，2.20-2.31(m，1H)，2.45(s，2H)，2.56 (dd，J＝16.78，5.49Hz，1H)，3.20-3.29(m，1H)，3.72-3.82(m，3H)，4.13-4.24(m，1H)， 5.86(s，1H)，6.79(dd，J＝7.78，1.98Hz，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.13-7.27(m，2H)，7.32 -7.41(m，1H).MS(ESI)m/z 418(M+H)+.
实施例46
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲 酸
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3-氨基苯甲酸叔丁酯代 替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.20-2.33(m，1H)，2.46(s，2H)，2.58(dd，J＝16.26，5.22Hz，1H)，3.20 -3.27(m，J＝6.44Hz，1H)，3.70-3.83(m，3H)，4.81(s，2H)，5.87(s，1H)，6.82-6.90(m， J＝7.36，1.84Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.31-7.41(m，1H).MS(ESI)m/z 377(M+H)+.
实施例47
N-[3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯 基]乙酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用4-氨基乙酰苯胺代替 N-酰基哌嗪合成。
1HNMR(500MHz，甲醇- d4)δppm 2.11(s，3H)，2.21-2.32(m，1H)，2.43-2.50(m，J＝5.19Hz，2H)，2.50-2.59(m， 1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.73-3.81(m，3H)，5.87(s，1H)，6.47-6.53(m，1H)，6.61- 6.67(m，1H)，7.08(t，J＝8.09Hz，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.29(s，1H)，7.33-7.42(m，1 H).MS(ESI)m/z389(M+H)+.
实施例48
1-乙酰基-N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}吲哚 啉-6-胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用1-乙酰基-6-氨基-2，3- 二氢-(1H)-吲哚代替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.22(s，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.40-2.52(m，2 H)，2.58(dd，J＝17.24，5.03Hz，1H)，3.14-3.27(m，3H)，3.73-3.90(m，3H)，4.13(t， J＝8.39Hz，2H)，5.92(s，1H)，6.82(dd，J＝8.54，1.53Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.18-7.28(m， 1H)，7.29-7.40(m，1H)，8.03(d，J＝8.54Hz，1H).MS(ESI)m/z416(M+H)+.
实施例49
1-[3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯 基]乙酮
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3’-氨基乙酰苯代替N- 酰基哌嗪合成。
1H NMR(400MHz， 甲醇-d4)δppm 2.14-2.34(m，J＝9.21Hz，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.52-2.62(m，4 H)，3.20-3.27(m，1H)，3.72-3.84(m，3H)，5.87(s，1H)，6.80-6.93(m，1H)，7.16-7.29 (m，4H)，7.30-7.40(m，1H).MS(ESI)m/z374(M+H)+.
实施例50
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)-N-甲 基苯甲酰胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3-氨基苯甲酰甲胺代替 N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(500MHz， 甲醇-d4)δppm 2.28(s，1H)，2.38-2.49(m，2H)，2.56(dd，J＝16.78，5.49Hz，1H)，2.90 (s，3H)，3.21-3.28(m，1H)，3.71-3.81(m，3H)，5.86(s，1H)，6.79(dd，J＝8.09，2.29Hz，1 H)，7.00(d，J＝7.63Hz，1H)，7.07(d，J＝1.83Hz，1H)，7.13-7.26(m，2H)，7.29-7.45(m，1 H).MS(ESI)m/z390(M+H)+.
实施例51
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异 喹啉-7-甲腈
标题化合物按照实施例20D中所述的步骤，用7-氰基-1，2，3，4-四氢 异喹啉代替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR (500MHz，甲醇-d4)δppm 2.42-2.68(m，3H)，2.75(dd，J＝16.94，5.03Hz，1H)，3.34- 3.40(m，6H)，3.62(dd，J＝14.49，7.48Hz，2H)，3.84-3.94(m，1H)，3.96(s，2H)，4.40- 4.58(m，1H)，6.23(s，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.48(d，J＝7.93Hz，1 H)，7.61-7.74(m，2H).MS(ESI)m/z398(M+H)+.
实施例52
[3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯基] 乙酸
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用(3-氨基苯基)乙酸代 替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR(500MHz， 甲醇-d4)δppm 2.14-2.32(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.56(dd，J＝16.48，5.49Hz，1 H)，3.20-3.27(m，1H)，3.50(s，2H)，3.71-3.80(m，3H)，5.86(s，1H)，6.54-6.68(m，3 H)，7.09(t，J＝7.78Hz，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.32-7.42(m，1H).MS(ESI)m/z391 (M+H)+.
实施例53
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-[3-甲氧基-5- (三氟甲基)苯基]胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯胺代替N-酰基哌嗪合成。
1H NMR (500MHz，甲醇-d4)δppm 2.26(d，J＝10.07Hz，1H)，2.35-2.52(m，2H)，2.58(dd， J＝17.24，5.34Hz，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.72-3.82(m，6H)，5.86(s，1H)，6.35(s，1H)， 6.39(s，1H)，6.47(s，1H)，7.16-7.27(m，1H)，7.33-7.42(m，1H).MS(ESI)m/z431 (M+H)+.
实施例54
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}氨基)苯甲 腈
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3-氨基苯甲腈代替N- 酰基哌嗪合成。
1H NMR(500MHz，甲醇- d4)δppm 2.11-2.31(m，J＝16.78，9.46Hz，1H)，2.46(s，2H)，2.56(dd，J＝16.78，4.88Hz，1 H)，3.18-3.28(m，1H)，3.68-3.84(m，3H)，5.84(s，1H)，6.82-6.94(m，3H)，7.17-7.27 (m，2H)，7.32-7.42(m，1H).MS(ESI)m/z358(M+H)+.
实施例55
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-(3-甲基苯 基)胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用间甲基苯胺代替N-酰 基哌嗪合成。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.25(s，3H)，2.40-2.49(m，3H)，2.51-2.65(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.68-3.82 (m，3H)，5.86(s，1H)，6.50-6.62(m，J＝6.10Hz，3H)，7.05(t，J＝8.14Hz，1H)，7.15-7.29 (m，1H)，7.30-7.44(m，1H).MS(ESI)m/z347(M+H)+.
实施例56
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-(3-氯苯基) 胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3-氯苯胺代替N-酰基 哌嗪合成。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.27(s，1H)，2.39-2.48(m，2H)，2.56(dd，J＝17.18，6.14Hz，1H)，3.16-3.28(m，1 H)，3.70-3.82(m，3H)，5.84(s，1H)，6.47-6.64(m，3H)，7.04(t，J＝7.98Hz，1H)，7.17- 7.26(m，1H)，7.29-7.44(m，1H).MS(ESI)m/z367，369(M+H)+.
实施例57
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-N-(3-氯苯基) 胺
标题化合物按照实施例20D中所述步骤，用3-氟苯胺代替N-酰基 哌嗪合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4) δppm 2.17-2.32(m，1H)，2.40-2.51(m，2H)，2.52-2.62(m，J＝7.98Hz，1H)，3.17-3.27 (m，1H)，3.71-3.81(m，3H)，5.84(s，1H)，6.20-6.35(m，2H)，6.37-6.45(m，1H)，6.96- 7.12(m，1H)，7.17-7.27(m，1H)，7.29-7.55(m，1H).MS(ESI)m/z351(M+H)+.
实施例58
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮
实施例58A
反-3-[(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基) 环己-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯
实施例20B(404mg，1.13mmol)、三苯膦(455mg，1.6当量) 和邻苯二甲酰胺(222mg，1.4当量)在3.5mL甲苯中混合，然后加入 偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD，398mg，1.6当量)。反应瓶用氩气吹洗， 然后加热至90℃。在90℃搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，浓缩， 形成的油状物用柱色谱法纯化(用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到 标题化合物(684mg)。
实施例58B
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮
实施例58A(35.5mg)在0.75mL CH2Cl2中用0.75mL三氟乙酸处 理。搅拌2小时后，该混合物用反相高压色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.22-2.32(m，1H)，2.40-2.49(m，2H)，2.56(dd，J＝17.24，5.03Hz，1H)，3.19-3.27(m，1 H)，3.72-3.82(m，1H)，4.28(s，2H)，5.83(s，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.31-7.40(m，1 H)，7.81-7.86(m，2H)，7.86-7.92(m，2H).MS(ESI)m/z387(M+H)+.
实施例59
反-3-(苯氧甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
步骤A
将实施例20B(50mg，0.14mmol)、三苯膦(58mg，0.220mmol) 和苯酚(0.17mmol)在1mL无水甲苯中混合。然后加入偶氮二羧酸二 叔丁酯(21mg，0.22mmol)。将反应混合物在90℃加热2小时，冷却 至室温，用反相高压色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗 脱)。
步骤B
将步骤A的中间体(50mg)用三氟乙酸/CH2Cl2(1mL∶1mL)处 理并搅拌1小时。产物用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％ 三氟乙酸水溶液洗脱)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.25-2.41(m，1H)，2.47- 2.53(m，2H)，2.69(dd，J＝17.95，5.68Hz，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.70-3.86(m，1H)， 4.53(s，2H)，5.99(s，1H)，6.89-6.98(m，3H)，7.15-7.31(m，3H)，7.35-7.45(m，1H). MS(ESI)m/z334(M+H)+.
实施例60
反-3-{[4-(甲磺酰)苯氧基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用4-甲磺酰苯酚代替苯酚 合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.29-2.44(m，1H)，2.46-2.56(m，2H)，2.61-2.75(m，1H)，3.08(s，3H)，3.22-3.30(m， 1H)，3.75-3.88(m，1H)，4.66(s，2H)，6.05(s，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.20-7.30(m，1 H)，7.33-7.45(m，1H)，7.77-7.96(m，2H).MS(ESI)m/z411(M+H)+.
实施例61
3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用3-羟基苯甲酰胺代替苯 酚合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.27-2.43(m，1H)，2.51(s，2H)，2.66-2.75(m，J＝7.06Hz，1H)，3.73-3.91(m，1H)，4.60 (s，2H)，6.02(s，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.19-7.29(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.42- 7.48(m，2H).MS(ESI)m/z377(M+H)+.
实施例62
2-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}-1，2，3，4-四氢异 喹啉-7-甲酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 羧酸酰胺代替苯胺合成。
1H NMR(500MHz， 甲醇-d4)δppm 2.49(s，1H)，2.64(s，2H)，2.73-2.85(m，1H)，2.99(t，J＝5.65Hz，2 H)，3.31-3.40(m，3H)，3.89(t，J＝5.95Hz，3H)，6.11(s，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.40- 7.50(m，1H)，7.65-7.76(m，2H).MS(ESI)m/z430(M+H)+.
实施例63
1-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用六氢异烟酰胺代替苯胺 合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.53-1.72(m，2H)， 1.83-1.92(m，2H)，2.39-2.64(m，3H)，2.75(dd，J＝17.09，4.88Hz，1H)，3.27-3.37(m，6 H)，3.80-3.89(m，1H)，5.99(s，1H)，7.14-7.31(m，1H)，7.35-7.52(m，1H).MS(ESI) m/z382(M+H)+.
实施例64
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-6-噻吩-3-基嘧 啶-4-胺
实施例64A
反-3-(氨甲基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯
实施例58A在CH2Cl2和甲醇各3mL中的溶液用水合肼(336μL) 处理。加入乙酸乙酯和1N NaOH。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩， 得到标题化合物。
实施例64B
4-氯-6-噻吩-3-基嘧啶
在可密封的压力瓶中将噻吩-3-硼酸(2.6g，20mmol)和4，6-二氯 嘧啶(3.6g，24mmol，1.2当量)、二氯化二(三苯膦)合钯(II)(200 mg)及3.0g碳酸钠混合。加入60mL混合溶剂(N，N-二甲基甲酰胺/ 二甲基醚/甲醇/水，1∶1∶0.3∶0.4mL)，将溶液用氮气吹洗，然后密封。 将反应混合物在130℃加热3小时，将粗制的反应混合物冷却，分配在 水和乙酸乙酯中。有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥。减压浓缩至一半体 积后，将形成的浆体放置过夜，然后过滤上集白色固体，用少量的乙酸 乙酯洗。合并的有机滤液在硅胶上色谱纯化(用0％->5％->20％乙酸乙 酯/己烷洗脱)，得到第二批固体物质。两批的总产量为1.83g(产率46％)。
实施例64C
反-3-{[(6-噻吩-2-基嘧啶-4-基)氨基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-基氨基甲酸叔丁酯
实施例64A(67mg，＜0.188mmol)、实施例64B(50mg，0.253mmol) 和二异丙基乙胺(94μL，0.54mmol)在1.5mL异丙醇中混合。将反应 管在微波反应器中加热至100℃并搅拌10分钟。将混合物冷却至室温， 然后用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗 脱)，得到标题化合物(37mg)。
实施例64D
N-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}-6-噻吩-3-基] 嘧啶-4-胺
实施例64C(35mg)在0.75mL CH2Cl2中用0.75mL三氟乙酸处理。 搅拌2小时后，该混合物用反相高压液相色谱法纯化(用0-70％乙腈 /0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.29-2.39(m，1H)，2.41-2.53(m，2H)，2.58(dd，J＝16.78，4.88Hz，1H)，3.23-3.31(m，1 H)，3.74-3.88(m，1H)，4.26(s，2H)，5.86(s，1H)，7.05(s，1H)，7.17-7.28(m，1H)，7.32- 7.43(m，1H)，7.62(d，J＝5.19Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.03，2.90Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.67 (s，1H).MS(ESI)m/z417(M+H)+.
实施例65
4-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用4-羟基苯甲酰胺代替苯 酚合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.28-2.40(m，J＝16.78Hz，1H)，2.42-2.59(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，3.23-3.31(m，2 H)，3.71-3.89(m，1H)，4.61(s，2H)，6.03(s，1H)，7.01(d，J＝8.85Hz，1H)，7.17-7.30(m， 1H)，7.32-7.45(m，1H)，7.85(d，J＝8.85Hz，2H).MS(ESI)m/z377(M+H)+.
实施例66
N-(3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯基)-N，N- 二甲胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用4-N，N’-二甲基氨基苯酚 代替苯酚合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4) δppm 2.29-2.43(m，1H)，2.45-2.56(m，2H)，2.70(dd，J＝16.94，5.03Hz，1H)，3.22(s，6 H)，3.26-3.31(m，1H)，3.74-3.88(m，1H)，4.59(s，2H)，6.03(s，1H)，6.93-7.01(m，1 H)，7.03-7.07(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.35-7.48(m，2H).MS(ESI)m/z376 (M+H)+.
实施例67
反-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧]甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用芝麻酚代替苯酚合成。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.23-2.40(m， 1H)，2.44-2.52(m，2H)，2.68(dd，J＝17.18，5.52Hz，1H)，3.20-3.29(m，1H)，3.73-3.86 (m，1H)，4.45(s，2H)，5.88(s，1H)，5.94-5.99(s，2H)，6.39(dd，J＝8.29，2.45Hz，1H)， 6.53(d，J＝2.46Hz，1H)，6.70(d，J＝8.29Hz，1H)，7.08-7.30(m，1H)，7.32-7.45(m，1H). MS(ESI)m/z377(M+H)+.
实施例68
反-3-{[2-(甲磺酰)苯氧基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用2-甲磺酰苯酚代替苯酚 合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.34-2.47(m，1H)，2.48-2.60(m，2H)，2.78(dd，J＝17.03，5.06Hz，1H)，3.25(s，3H)， 3.26-3.30(m，1H)，3.74-3.89(m，1H)，4.77(s，2H)，6.11(s，1H)，7.11-7.33(m，3H)， 7.33-7.45(m，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.92(dd，J＝7.83，1.69Hz，1H).MS(ESI)m/z412 (M+H)+.
实施例69
N-(3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}苯基) 乙酰胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用3-乙酰氨基苯酚代替苯 酚合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.12 (s，3H)，2.24-2.41(m，J＝9.82Hz，1H)，2.47-2.55(m，2H)，2.67(dd，J＝16.72，5.06Hz，1 H)，3.26-3.29(m，1H)，3.73-3.87(m，1H)，4.53(s，2H)，6.00(s，1H)，6.69(dd，J＝8.13， 1.99Hz，1H)，6.84-6.95(m，1H)，7.11-7.27(m，2H)，7.34-7.45(m，1H)，7.48(t，J＝2.15 Hz，1H).MS(ESI)m/z391(M+H)+.
实施例70
3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}-4-氟苯甲酸
实施例70A
4-氟-3-羟基苯甲酸叔丁酯
将4-氟-3-羟基苯甲酸(500mg，3.2mmol)在甲苯(4mL)中搅拌 并加热至80℃。分批加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(1.9mL，7.97 mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。将其用柱色谱法纯化(用 0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物(300mg，44％)。 MS(DCI)m/z213(M+H)+。
实施例70B
3-{[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]甲氧基}-4-氟苯甲酸
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用实施例70A代替苯酚合 成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.36- 2.46(m，J＝17.09Hz，1H)，2.44-2.56(m，2H)，2.74(dd，J＝16.63，5.03Hz，1H)，3.25-3.28 (m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，4.66(s，2H)，6.05(s，1H)，7.12-7.29(m，2H)，7.34-7.44 (m，1H)，7.61-7.71(m，1H)，7.76(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H).MS(ESI)m/z420(M+H)+.
实施例71
反-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3- 烯-1-胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用2-氯-5-(三氟甲基)苯 酚代替苯酚合成。
1H NMR(500MHz， 甲醇-d4)δppm 2.32-2.48(m，1H)，2.48-2.60(m，2H)，2.78(dd，J＝17.09，5.19Hz，1 H)，3.26-3.29(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，4.69(s，2H)，6.09(s，1H)，7.19-7.31(m，2 H)，7.34-7.45(m，2H)，7.59(d，J＝8.24Hz，1H).MS(ESI)m/z436，438(M+H)+.
实施例72
反-3-{(1-萘氧基)甲基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例59中所述步骤，用1-萘酚代替苯酚合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.40-2.50 (m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，2.73(dd，J＝17.09，5.19Hz，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.65- 3.99(m，1H)，4.75(s，2H)，6.11(s，1H)，6.95(d，J＝7.67Hz，1H)，7.14-7.31(m，1H)，7.32 -7.53(m，5H)，7.81(d，J＝7.36Hz，1H)，8.24(d，J＝7.98Hz，1H).MS(ESI)m/z384 (M+H)+.
实施例73
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)苯甲 酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用3-氨基苯甲酰胺代替苯 胺合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.47 -2.60(m，1H)，2.60-2.78(m，2H)，3.05(dd，J＝16.94，5.34Hz，1H)，3.31-3.39(m，1H)， 3.78-3.88(m，1H)，6.80(s，1H)，7.20-7.32(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.61(d，J＝7.93 Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.09，1.37Hz，1H)，8.08(s，1H).MS(ESI)m/z390(M+H)+.
实施例74
反-N-[3-(乙酰氨基)苯基]-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-甲 酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用N-(3-氨基苯基)乙酰 胺代替苯胺合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.11(s，3H)，2.38-2.54(m，1H)，2.60-2.79(m，2H)，3.03(dd，J＝18.46，6.26Hz，1 H)，3.31-3.39(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，6.75(s，1H)，7.28(s，1H)，7.41-7.48(m，1 H)，7.49-7.56(m，J＝2.14Hz，5H).MS(ESI)m/z403(M+H)+.
实施例75
反-5-氨基-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯 -1-甲酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用3，4-(亚甲二氧基)苯 胺代替苯胺制备。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.41-2.52(m，1H)，2.58-2.74(m，2H)，3.01(dd，J＝17.55，5.34Hz，1H)，3.31-3.36 (m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，5.94(s，2H)，6.68-6.74(m，1H)，6.78(d，J＝8.54Hz，1H)， 6.95(dd，J＝8.39，1.98Hz，1H)，7.20(d，J＝2.14Hz，1H)，7.22-7.33(m，1H)，7.40-7.48 (m，1H).MS(ESI)m/z391(M+H)+.
实施例76
6-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)烟酰 胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用6-氨基烟酰胺代替苯胺 合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.46-2.60(m，J＝3.07Hz，1H)，2.60-2.81(m，2H)，3.07(dd，J＝17.18，4.91Hz，1H)，3.30- 3.44(m，1H)，3.78-3.90(m，1H)，6.90(s，1H)，7.20-7.35(m，1H)，7.38-7.52(m，1H)， 8.14-8.31(m，2H)，8.83(s，1H).MS(ESI)m/z391(M+H)+.
实施例77
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)-N-甲 基苯甲酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用3-氨基苯甲酰甲酰胺代 替苯胺合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.41-2.55(m，1H)，2.58-2.79(m，2H)，2.92(s，3H)，3.05(dd，J＝17.09，4.88Hz，1 H)，3.32-3.39(m，1H)，3.77-3.89(m，1H)，6.80(s，1H)，7.18-7.33(m，1H)，7.39-7.49 (m，2H)，7.53(d，J＝7.93Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.48，1.68Hz，1H)，8.04(s，1H).MS(ESI) m/z404(M+H)+.
实施例78
反-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用2-三氟甲基-5，6，7，8-四 氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48，141-151 中所述制备)代替苯胺合成。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δppm 2.37-2.56(m，1H)，2.59-2.68(m，2H)，2.84(dd，J＝16.95，4.75 Hz，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.74-3.94(m，1H)，4.03-4.28(m，4H)，4.87(s，2H)，6.19 (s，1H)，7.18-7.36(m，1H)，7.37-7.51(m，1H)，7.61(s，1H).MS(ESI)m/z445(M+H)+.
实施例79
反-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰 基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用3-三氟甲基-5，6，7，8-四 氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(按照D.Kim等，J.Med.Chem.2005，48， 141-151中所述制备)代替苯胺合成。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δppm 2.43-2.58(m，1H)，2.59-2.70(m，2H)，2.87(dd，J＝17.49，4.91 Hz，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.81-3.94(m，1H)，4.07-4.18(m，2H)，4.31(t，J＝5.37Hz， 2H)，5.07(s，2H)，6.24(s，1H)，7.19-7.32(m，1H)，7.36-7.49(m，1H).MS(ESI)m/z446 (M+H)+.
实施例80
3-({[反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]羰基}氨基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用实施例27B代替苯胺合 成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.44- 2.54(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，3.02(s，3H)，3.11(s，3H)，3.33-3.35(m，1H)，3.76- 3.88(m，1H)，3.96-3.99(m，1H)，6.79(s，1H)，7.17(d，J＝7.63Hz，1H)，7.23-7.33(m，1 H)，7.39-7.50(m，2H)，7.65-7.70(m，J＝7.02Hz，1H)，7.72-7.75(m，1H).MS(ESI)m/z 418(M+H)+.
实施例81
反-3-(哌啶-1-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用哌啶代替苯胺合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.54-1.64 (m，4H)，1.68-1.76(m，2H)，2.36-2.50(m，1H)，2.50-2.62(m，2H)，2.73(dd，J＝17.09， 4.58Hz，1H)，3.27-3.34(m，1H)，3.53-3.62(m，4H)，3.73-3.93(m，1H)，5.96(s，1H)， 7.21-7.31(m，1H)，7.37-7.52(m，1H).MS(ESI)m/z338(M+H)+.
实施例82
反-3-(吗啉-4-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用吗啉代替苯胺合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.33-2.67 (m，3H)，2.77(dd，J＝16.72，4.76Hz，1H)，3.18-3.40(m，1H)，3.60-3.72(m，8H)，3.78- 3.92(m，1H)，6.02(s，1H)，7.18-7.30(m，1H)，7.34-7.50(m，1H).MS(ESI)m/z341 (M+H)+.
实施例83
(1R，6S)-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
实施例83A-1
(4S，5R)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1- 羧酸甲酯
将实施例39A(510mg)溶于甲醇(1mL)和CH2Cl2(1mL)， 然后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(0.4mL，2M乙醚溶液)。 10分钟后加入乙酸(0.2mL)。将该混合物浓缩，经硅胶塞过滤，用色 谱法纯化(柱：Chiralcel AD，流动相：己烷/乙醇/甲醇＝95/2.5/2.5)， 得到标题化合物。
1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm 1.31(s，9H)，2.18-2.28(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)， 2.86(d，J＝16.48Hz，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.76(s，3H)，4.02(s，1H)，4.37(d，J＝7.63 Hz，1H)，6.86-6.94(m，1H)，6.99(s，1H)，7.11(s，1H).MS(DCI)m/z403(M+NH4)+.
实施例83A-2
(4R，5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1- 羧酸甲酯
将实施例39A(510mg)溶于甲醇(1mL)和CH2Cl2(1mL)中， 然后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(0.4mL，2M乙醚溶液)。 10分钟后，加入乙酸(0.2mL)。将混合物浓缩，经硅胶塞过滤，用色 谱法纯化(柱：Chiralcel AD，流动相：己烷/乙醇/甲醇＝95/2.5/2.5)， 得到标题化合物。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)，2.18-2.28(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，2.57-2.67(m， 1H)，2.86(d，J＝16.48Hz，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.76(s，3H)，4.02(s，1H)，4.37(d， J＝7.63Hz，1H)，6.86-6.94(m，1H)，6.99(s，1H)，7.11(s，1H).MS(DCI)m/z403 (M+NH4)+.
实施例83A-3
(4R，5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1- 羧酸甲酯
另一种拆分方法：将实施例39A(510mg)溶于甲醇(1mL)和 CH2Cl2(1mL)，然后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(0.4mL， 2M乙醚溶液)。10分钟后加入乙酸(0.2mL)。将形成的溶液减压浓 缩并分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间，有机萃取液用盐水洗，用硫 酸钠干燥。采用实施例20D中步骤B的方法将粗物质去保护，产物分配 在碳酸氢钠和乙酸乙酯中。有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥。将粗产物 (410mg)溶于30mL乙醇中，加入420mg(0.8当量)二苯甲酰(D) -酒石酸，将混合物搅拌直至均匀。将所形成的溶液放置过夜，过滤收集 晶态产物(产率39％，ee＞98％)。将该晶态固体溶于四氢呋喃(10mL)， 然后加入二碳酸二叔丁酯(1.1当量)和碳酸氢钠饱和溶液(5mL)。 30分钟后，将反应混合物浓缩，用柱色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/己 烷洗脱)，得到标题化合物。
实施例83B-1
(4S，5R)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1- 羧酸
实施例83A-1(872mg，2.26mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4 mL)中用2N NaOH溶液(5.6mL)处理，在室温下搅拌5小时。将混 合物减压浓缩，形成的混合换用2N HCl酸化。将混合物用乙酸乙酯萃 取3次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩后得到标题化合物。
实施例83B-2
(4R，5S)-5[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-羧 酸
实施例83A-2(872mg，2.26mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4 mL)中用2N NaOH溶液(5.6mL)处理并在室温下搅拌5小时。减压 浓缩该混合物，形成的混合物用2N HCl酸化。该混合物用乙酸乙醌萃 取3次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥后浓缩，得到标题化合物。
实施例83C
(1R，6S)-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用实施例83B-1代替实施 例39A，并用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(按照D.Kim 等，J.Med.Chem.2005，48，141-151中所述制备)代替苯胺合成。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 2.37-2.56 (m，1H)，2.59-2.68(m，2H)，2.84(dd，J＝16.95，4.75Hz，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.74- 3.94(m，1H)，4.03-4.28(m，4H)，4.87(s，2H)，6.19(s，1H)，7.18-7.36(m，1H)，7.37- 7.51(m，1H)，7.61(s，1H).MS(ESI)m/z445(M+H)+.
实施例84
(1S，6R)-3-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用实施例83B-2代替39A， 并用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(按照D.Kim等，J.Med. Chem.2005，48，141-151制备)代替苯胺合成。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 2.37-2.56(m，1 H)，2.59-2.68(m，2H)，2.84(dd，J＝16.95，4.75Hz，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.74-3.94 (m，1H)，4.03-4.28(m，4H)，4.87(s，2H)，6.19(s，1H)，7.18-7.36(m，1H)，7.37-7.51 (m，1H)，7.61(s，1H).MS(ESI)m/z445(M+H)+.
实施例85
反-3-{[4-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6-(2，4，5-三氟苯 基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用1-胡椒基哌嗪代替苯胺 合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.40-2.69(m，3H)，2.83(dd，J＝17.64，5.37Hz，1H)，3.31-3.40(m，J＝4.30Hz，8H)，3.79- 3.90(m，1H)，4.30(s，2H)，6.03(s，2H)，6.12(s，1H)，6.86-6.95(m，1H)，6.96-7.03(m， 2H)，7.19-7.31(m，1H)，7.34-7.46(m，1H).MS(ESI)m/z474(M+H)+.
实施例86
反-3-(哌嗪-1-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用哌嗪代替苯胺合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.42-2.69 (m，3H)，2.82(dd，J＝17.24，4.73Hz，1H)，3.25-3.38(m，5H)，3.77-3.99(m，5H)，6.12(s， 1H)，7.17-7.32(m，1H)，7.32-7.49(m，1H).MS(ESI)m/z340(M+H)+.
实施例87
(1S，6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H) -基]羰基}-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用实施例83B-2代替实施 例39A，并用3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(D.Kim 等，J.Med.Chem.2005，48，141-151)代替苯胺合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.43-2.58(m，1H)，2.59-2.70(m，2H)， 2.87(dd，J＝17.49，4.91Hz，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.81-3.94(m，1H)，4.07-4.18(m，2 H)，4.31(t，J＝5.37Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.24(s，1H)，7.19-7.32(m，1H)，7.36-7.49(m， 1H).
实施例88
(1S，6R)-3-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯-1- 胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用噻唑烷代替苯胺和用实 施例83B-2代替39A合成。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.44-2.53(m，1H)，2.53-2.70(m，2H)，2.84(dd， J＝16.94，5.03Hz，1H)，3.09(t，J＝6.41Hz，2H)，3.31-3.37(m，1H)，3.78-3.94(m，3H)， 4.66(s，2H)，6.23(s，1H)，7.20-7.32(m，1H)，7.38-7.49(m，1H).MS(ESI)m/z343 (M+H)+.
实施例89
(1S，6R)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基) 环己-3-烯-1-胺
标题化合物按照实施例39B中所述步骤，用1，2，3，4-四氢异喹啉代 替苯胺和用实施例83B-2代替实施例39A制备。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 2.43-2.54(m，1H)，2.54-2.69(m， 2H)，2.78(d，J＝14.34Hz，1H)，2.93(t，J＝5.49Hz，2H)，3.32-3.40(m，1H)，3.82-3.95 (m，3H)，4.77(s，2H)，6.09(s，1H)，7.11-7.23(m，4H)，7.23-7.32(m，1H)，7.40-7.51 (m，1H).MS(ESI)m/z387(M+H)+.
实施例90
反-6-(2，4-二氯苯基)环己烷-1-胺
向实施例2B(100mg，0.041mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加 入2滴浓HCl和10％Pd/碳(10mg)。将溶液用氮气吹洗，在大气压力 的H2下反应12小时。将溶液经硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，C5D5N)δppm 7.26(s，1H)，7.17-7.19(m，2H)，3.96-3.99(m，1H)，3.65- 3.69(m，1H)，2.94-2.96(m，1H)，2.06-2.08(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，1.58-1.67(m，2H)， 1.25-1.39(m，3H).MS(ESI+)m/z245(M+H)+.
实施例91
(1S2R)-5-{[2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基] 羰基}-2-(2，4，5-三氟苯基)环己胺
实施例84(20mg)和10％Pd/C(30mg)在2mL乙醇中混合，在 55℃于50psi H2下氢化过夜。将混合物冷却至室温，过滤。将滤液浓缩， 用反相高压色谱法纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得 到标题化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.59-1.71(m，1H)，1.79-1.99(m，4H)，2.19和2.37(m，1H)，2.97(m，1H)，3.12(m，0.6H)， 3.47和3.62(m，1H)，4.0-4.3(m，4.4H)，4.7-4.9(与甲醇d4中的水峰重叠 )，7.18-7.26(m，1H)，7.41和7.33(m，1H)，7.61和7.60(s，1H).MS(ESI)m/z447 (M+H)+.
实施例92
(1S，6R)-3-[5-(乙磺酰)-1，3-苯并噁唑-2-基]-6-(2，4，5-三氟苯基)环 己-3-烯-1-胺
将实施例83B-2(20mg，0.054mmol)与(25mg，0.12mmol)2- 氨基-4-乙磺酰苯酚在反应管内混合并磨细。加入聚磷酸(约0.2mL)， 将各组分充分混合。将混合物在140℃加热50分钟，其中的气体放出， 混合物变黑。冷却至室温后，加入1mL水，形成的溶液用反相HPLC 纯化(用0-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到标题化合物的三 氟乙酸盐。
MS(ESI+)m/z437(m+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.24(t，3H，J＝8Hz)，2.7-2.85(m，3H)，3.28(q，2H，J＝8Hz)，3.45(m，2H)，3.98 (dt，1H，J＝6,12Hz)，7.30(m，2H)，7.45(dt，1H，J＝6,7Hz)，7.86(d，1H，J＝10Hz)，7.98 (dd，1H，J＝2，10Hz)，8.23(d，1H，J＝2Hz).
实施例93
2-[(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基][1，3]噻唑并[5，4-b] 吡啶5-醇
标题化合物的三氟乙酸盐按照实施例92所述步骤，用3-氨基-6-甲 氧基吡啶-2-硫醇代替2-氨基-4-乙磺酰苯酚制备。
MS(ESI+)m/z378(m+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.7-2.8(m，3H)， 3.45(m，2H)，3.95(dt，1H，J＝6,12Hz)，6.72(d，1H，J＝10Hz)，6.78(brs，1H)，7.27 (dt，1H，J＝6,8Hz)，7.47(dt，1H，J＝6,7Hz)，8.05(d，1H，J＝10Hz).
实施例94
(1S，6R)-3-(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-6-(2，4，5-三氟苯 基)环己-3-烯-1-胺
标题化合物的三氟乙酸盐按照实施例92中所述步骤，用3-氨基-6- 甲氧基吡啶-2-硫醇代替2-氨基-4-乙磺酰苯酚制备。
MS(ESI+)m/z392(m+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.7-2.8(m，3H)， 3.44(m，2H)，3.97(dt，1H，J＝6,12Hz)，3.99(s，3H)，6.84(brs，1H)，6.91(d，1H，J＝10Hz)，7.29 (dt，1H，J＝6,8Hz)，7.47(dt，1H，J＝6,7Hz)，8.10(d，1H，J＝10Hz).
实施例95
2-[(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]-N-甲基[1，3] 噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
标题化合物的三氟乙酸盐按照实施例92中所述步骤，用5-氨基-6- 甲基氨基嘧啶-4-硫醇(Brown，J.Appl.Chem.1957，110)代替2-氨基 -4-乙磺酰苯酚制备。
MS(ESI+)m/z 392 (m+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.7-2.8(m，3H)，3.15(s，3H)，3.44(m，2H)，3.96(dt， 1H，J＝6,12Hz)，6.93(brs，1H)，7.29(dt，1H，J＝6,8Hz)，7.46(dt，1H，J＝6,7Hz)，8.41(s，1H).
实施例96
1，2，4-三氟-5-(1-硝基戊-4-烯-2-基)苯
向冷却至-40℃的(E)-1，2，4-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯(250g， 1.23mol)在THF(490mL)中的溶液，以保持内温低于-20℃的速度加 入氯化烯丙基镁(800mL，1.6mol，2M THF溶液)。将溶液在-20℃搅 拌30分，然后小心地加入2M HCl(1L)猝灭反应，同时维持反应低于 -5℃。加入甲基叔丁基醚(500mL)，将该二相溶液温热至10℃以上。 分离两层，有机相用水(1×500mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×500mL) 和盐水(1×500mL)洗。将有机相浓缩至干，粗产物经过一个450g 的硅胶塞过滤(用5％乙酸乙酯/己烷以90mL/分的速度洗脱)。将前面 100mL洗脱液倒掉，收集随后的2L溶液，浓缩至干，得到标题化合物， 为油状物(268g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.05-6.90(m，2H)，5.65(dddd，J＝ 7.5，7.5，9.5，和16.6，Hz，1H)，5.12-5.06(m，2H)，4.63(d，J＝7.5Hz，2H)，3.75(p，J＝7.5 Hz，1H)，和2.48(t，J＝7.5Hz，2H).
实施例97
2-亚甲基-4-硝基-5-(2，4，5-三氟苯基)辛-7-烯酸甲酯
向冷却至5℃的1，2，4-三氟-5-(1-硝基戊-4-烯-2-基)苯(266.3g， 1.09mol)和溴巴豆酸酯(151mL，1.13mmol)在THF(270mL)中的 溶液，于机械搅拌下加入NaOH(322mL，1.61mol，5M)。将形成的 两相混合物激烈搅拌30分钟。将混合物温热至室温，然后用甲基叔丁 基醚(950mL)稀释。分离两层，有机层用水(2×500mL)和盐水(1 ×500mL)洗，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为 赤型和苏型异构体的1∶1混合物(365g，98％)。
苏型异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.00-6.86(m，2H)，6.25(s，1H)，5.66(brs，1H)，5.57 (dddd，J＝6.8，6.8，10.5，和17.3Hz，1H)，5.12-4.97(m，2H)，3.80(s，3H)，3.50(ddd，J＝ 5.4，9.5和9.5Hz，1H)，3.12(ddd，J＝1.0，2.7，和14.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝11.2和 14.0Hz，1H)，2.63-2.59(m，1H)，和2.52-2.38(m，1H).赤型异构体：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δppm 7.09-6.91(m，2H)，6.20(brs，1H)，5.60(brs，1H)，5.56-5.42(m，1H)， 5.09-4.91(m，2H)，3.75(s，3H)，3.55(ddd，J＝6.1，10.5，和10.5Hz，1H)，2.62-2.59(m，2 H)，和2.44..2.38(m，2H).
实施例98
反-5-硝基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸甲酯
在70℃向机械搅拌下的2-亚甲基-4-硝基-5-(2，4，5-三氟苯基)辛-7- 烯酸甲酯(98g，285.7mmol，1∶1的赤型与苏型混合物)在DCE(1.43 L)中的溶液鼓入氮气流。于大约12小时内，经注射泵加入Grubbs第 二代催化剂(9.7g，11.4mmol)在DCE(61mL)中的溶液。将反应混 合物冷却至55℃，加入三乙胺(3.98mL，28.6mmol)。8小时后，除 去加热浴，向反应混合物中加入DMSO(64mL，912mmol)。搅拌12 小时后，将反应混合物减压浓缩，粗制的残留物用MPLC在硅胶上纯化 (15％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为暗色蜡状固体(63g， 72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.06-6.90(m，3H)，5.03(ddd，J＝5.8，10.5和10.5Hz，1 H)，3.79(s，3H)，3.64(ddd，J＝6.1，10.5，和10.5Hz，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.01-2.89 (m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.63-2.51(m，1H).
实施例99
反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸甲酯
将反-5-硝基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸乙酯(500g，1.59 mol)和铁粉(90g，1.6mol)在乙醇(3.2L)和2M HCl(3.2L)中的 混合物加热至45℃，反应混合物的内温因此在0.5小时内升至65℃。在 内温降至45℃后，加入第二份铁粉(135g，2.4mol)，结果内温升至 73℃。30分钟后，加入第3份铁粉(90g，1.6mol)，将反应混合物搅 拌1小时，此后撤除加热浴。向该混合物中加氢氧化铵(约100mL)直 至pH 8，经硅藻土过滤，用沸腾的EtOH洗脱。减压除去乙醇，水溶液 用浓盐酸酸化至pH约为3。水层随后用乙醚洗(3×1L)，合并的深色 有机层倒掉。水层用氢氧化铵碱化，形成的乳液经硅藻土过滤(用热 EtOH洗脱)。将滤液减压浓缩，残留物分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3 水溶液中。分离两层，有机层用NaHCO3饱和水溶液洗，用Na2SO4干 燥，过滤并减压浓缩，得到油状标题化合物(344g，75％)。
实施例100
(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸甲酯
在室温和搅拌下将溶在1.67L乙醇中的反-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯 基)环己-1-烯羧酸甲酯(108g，0.378mol)加到二苯甲酰-D-酒石酸 (DBTA，108g，0.8当量)在4.16L乙醇中的溶液中，继续搅拌2小 时。过滤收集沉淀，用0.4L 30％乙醇/己烷洗，然后真空干燥，得到粗 制的(4R，5S)-5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-羧酸甲酯DBTA 盐(106.07g，45％)。将该盐与2.4升EtOH混合，将混合物在机械搅 拌下加热至80℃。搅拌50分钟后，将混合物冷却至室温，滤出固体， 用0.4L 40％EtOH/己烷洗后真空干燥，得到87.12g(4R，5S)-5-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-羧酸甲酯DBTA盐(82％)。
将一小份(25mg，0.04mmol)上述盐与Boc2O(26mg，3当量) 在2mL THF∶CH2Cl2(1∶1)中混合，然后加入Et3N(34.4mL，6当量)。 3小时后，将反应混合物分配在EtOAc和NaHCO3水溶液中。EtOAc层 用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(4R，5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨 基]-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-羧酸甲酯。利用手性分析型HPLC， 使用(R，R)Whelk-01柱(Regis Technology，Inc.，25cm×4.6mm)(用 5％至8％异丙醇/己烷在0.8-1mL/分下洗脱)，测得光学纯度≥95％。所 要的(4R，5S)异构体洗脱较慢，不要的(4S，5R)异构体洗脱较快。
实施例101
(4R，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸
将胺的DBTA盐(167.8g，0.27mol)溶于THF(960mL)中。将 该混合物冷却至0℃，依次加入Et3N(70mL，0.5mol)和(Boc)2O (70.3g，0.32mol)。2小时后，将反应混合物浓缩，加入饱和NaHCO3 溶液(800mL)。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水、 盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到固态的醌(118g)。
将上述酯(118g)溶于EtOH(520mL)，将混合物冷却至0℃， 然后加NaOH(2N，668mL)。将混合物搅拌1小时后浓缩。加入6N HCl (230mL)使pH约为2。用乙酸乙酯萃取该混合物，合并的有机萃取 液用水、盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固态的酸(101.6g)。
实施例102
(1S，6R)-[3-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基)-6- (2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯
将(4R，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯羧酸 (98.4g)和EDCI(60.8g，0.32mol)、HOBT(43g，0.32mol)在 THF/DMF(120mL/120mL)中混合。将混合物冷却至0℃，慢慢加入 二异丙基乙基胺(151.5mL，0.86mol)。将混合物搅拌约20分钟，然 后加入2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪HCl盐(83.9g，0.32 mol)。将混合物搅拌过夜，减压浓缩。依次加入乙酸乙酯(1000mL) 和1N HCl(750mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取 液用NaHCO3饱和溶液(750mL)、水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤 并减压浓缩，得到油状物(153.6g)。将粗制的酰胺(228g)溶在470 mL EtOH中，在搅拌下加入1350mL己烷。搅拌过夜后，过滤收集固体， 用450mL 50％Et2O/己烷洗，然后在45℃真空干燥得到165.8g(73％) 产物，为白色固体。
实施例103
(4R，5S)-[5-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯基]-(2-三氟甲基-5，6- 二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)甲酮，甲苯磺酸盐
将233.95g(1S，6R)-[3-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡 嗪-7-羰基)-6-(2，4，5-三氟苯基)环己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(0.429mol) 溶于185mL MeOH，冷却至0℃，然后加入554mL 4N HCl/二噁烷。30 分钟后，加入另外的100mL 4N HCl/二噁烷。1.5小时后，将混合物减 压浓缩。形成的固体溶在最少量的MeOH(约4L)中，在搅拌下将此溶 液慢慢倒入Et2O(20L)中。过滤收集沉淀，用0.7L EtOAc和0.5L Et2O 洗，然后在45℃真空干燥，得到220g HCl盐。将其溶在2.2L水中， 在充分搅拌下小心地加入100g NaHCO3(放出气体)。此混合物用1L EtOAc萃取，加入50g NaCl，用200mL EtOAc萃取该溶液2次。合并 的有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到浅黄色泡沫状物。 将其溶在500mL EtOH中，于搅拌下加入86g对甲苯磺酸在200mL EtOH中的溶液。向形成的混合物加入晶种，室温下搅拌4小时。过滤 收集形成的固体，用EtOH洗。合并的滤液浓缩至一半体积，搅拌2小 时，过滤收集第二批产物，将其用EtOH洗。重复此过程，得到第三批 固体。将几批固体合并，在真空烘箱中于40℃干燥过夜，固体总产量为 250.7g(82％)。
应该清楚，以上的详细说明和所附的实施例只是示例说明，而不是 对本发明范围的限制。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作 出各种变化和修改，包括但不限于，与本发明的化学结构、取代基、衍 生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的变化和修改。
相关申请的交叉参考部分
本申请要求对2005年8月30日提交的美国临时申请60/712,646的 优先权的利益，该申请在本文中全文引用作为参考。