作为α7NACHR调节剂的杂芳基衍生物
阅读：74发布：2021-08-01
专利汇可以提供作为α7NACHR调节剂的杂芳基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了式I化合物以及其类似物、前药、同位素取代的类似物、药学上可接受的盐、多晶型物、 溶剂 化物、同分异构体、包合物和共晶体，作为需要 治疗 的对象中烟 碱 乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型的调节剂，单独或与合适的其它治疗剂组合使用，其中，Z、m和R1-R6如本文定义，以及含有这类化合物和类似物的药物组合物。还公开了这类化合物的制备工艺及其在治疗中的用途，尤其是 预防 和治疗如阿 耳 茨海默病，轻度 认知障碍 ，老年性痴呆等 疾病 。，下面是作为α7NACHR调节剂的杂芳基衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，
其中，式I化合物中，
Z选自下组：-S-、-O-和-N(Ra)-；
Ra选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；
R1选自下组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
R2选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤素、全卤代烷基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-、R7A1-和R7aC(=O)-；
R3选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(R7)(R8)N-、(R7)N(OR8)-和R7A1-，其中，所述的任选取代的环烷基和任选取代的杂环基各自任选地成环或任选地桥联；
[R4]m为m个重复的R4基团，R4各自独立地选自下组：卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、R7aC(=O)-、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；其中，m＝
0至3；或两个R4基团和与它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选含有1至4个选自下组的杂原子/基团：-N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
R5和R6独立地选自下组：氢、R7aC(=O)-、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或R5和R6与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3-至10-元杂环系，该环系含有1至3个选自下组的杂原子/基团：-S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
其中，R7、R8和R9独立地选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基；
A1选自下组：O和S；
R7a选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
其中，
术语"任选取代的烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的烯基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的烯基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的炔基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的炔基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的杂烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所取
代的杂烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基和环烷基；
术语"任选取代的环烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10a
取代的环烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-,R SO2-、
10 1 10a 10a 10 10 10a
R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、
10 10 10 1 10 1
(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语“任选取代的芳基”是指(i)未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的3至6元杂环基，其中，所述的3至6元杂环基任选地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；或(ii)所述取代或未取代的芳基环任选地与环烷基环或含有1至3个选自S、O或N的杂原子的杂环基环通过单键稠和，其中，所述环烷基环或杂环基环任选地被氧基、烷基、烯基、炔基、或烷基-C(=O)-取代；
术语“任选取代的杂环基"是指(i)未取代的或环碳被1至6个独立选自下组的取
10 1
代基所取代的杂环基团：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；(ii)环氮任选地
10a
被一个或多个选自下组的取代基所取代的杂环基团：杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10a 10 10
R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-，和未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；
术语"任选取代的杂芳基"是指未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取
代的杂芳基团：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的3至6元杂环，其中，该杂环任选地被1至
4个选自下组的取代基所取代：烷基，烯基、炔基或烷基-C(=O)-；
术语“任选取代的5至6元环系”是指未取代的或被1至3个选自下组的取代基所
10a
取代的5至6元环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语“任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系”是指未取代的或被1至3个选自下组取代基所取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、
10a 10a 10 1 10a 10a 10
烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、
10 10a 10 10 10 1
(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和
10 1
(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
10
其中，R 选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
10a
且R 选自下组：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化
2 7 8
物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：氢、任选取代的烷基和(R)(R)N-。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶
2
剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：氢、甲基、二甲基氨基和二甲基氨基甲基。
4.如权利要求1-3任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型
3
物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代
7 1 7 8 7 8
的杂环基、RA-、(R)(R)N-和(R)N(OR)-。
5.如权利要求1-4任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，
3
溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羟乙基)-N-丙基氨基、乙酰基氨基甲基和哌啶基。
6.如权利要求1-5任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，
5 6
溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 和R 独立地选自下组：氢、任选取代的烷
5 6
基，或R 和R 与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系，该杂环系含有1至3个选自下组的杂原子/基团：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-。
7.如权利要求1-6任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，
5 6 5
溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 和R 独立地选自下组：氢、甲基，或R 和
6
R 与和它们连接的氮原子共同构成哌啶环。
8.如权利要求1-7任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型
4
物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，m为0、1或2，R 选自任选取代的烷基或
4
两个R 与和它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选地包含1至
4个选自下组的杂原子/基团：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-。
9.如权利要求1-8任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，
4 4
溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，m为0、1或2，R 为甲基或两个R 与和它们连接的碳原子共同构成六元碳环。
10.如权利要求1-9任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型a
物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自：氢和任选取代的烷基。
11.如权利要求1-10任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型a
物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：氢、甲基、乙基和环丙基甲基。
12.如权利要求1-11任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多
2
晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：氢、任选取代的烷基
7 8 3 7 1 7 8 7
和(R)(R)N-；R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的杂环基、RA-、(R)(R)N-和(R)
8 5 6 5 6
N(OR)-；R 和R 独立地选自下组：氢、任选取代的烷基，或R 和R 与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环环系，该环系具有1至3个选自下组的
4
杂原子/基团：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；m为0、1或2，和R 选自任选取代的烷
4
基或两个R 与和它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选地含有a
1至4个选自下组的杂原子/基团：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；以及R 选自下组：
氢和任选取代的烷基。
13.如权利要求1-12任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶
1
型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基异吲哚基、苯并呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、2-氧基二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧(杂)芑基、苯并吡喃基和苯基，任选地被1至2个选自下组的取代基所取代：卤素、环丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、
2
乙基、二甲基氨基、单甲基氨基、叔丁基和4-甲基哌嗪基；R 选自下组：氢、甲基、二甲基氨
3
基和二甲基氨基甲基；R 选自下组：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲
5 6
氧基-N-甲基氨基、N-(2-羟乙基)-N-丙基氨基、乙酰基氨基甲基和哌啶基；R 和R 独立
5 6 4
地选自下组：氢、甲基，或R 和R 与和它们连接的氮原子共同构成哌啶环；m为0、1或2，R
4 a
为甲基或两个R 与和它们连接的碳原子共同构成六元碳环；以及R 选自下组：氢、甲基、乙基和环丙基甲基。
14.如权利要求1-13任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多
1
晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，R 选自下组：4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-环丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氟苯基、苯基、4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、哌嗪-1-基、4-(氟苯基)哌嗪基、吗啉代、吡啶-4-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、
1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、二氢吲哚-5-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧(杂)芑-6-基)。
15.如权利要求1-14任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，Z为S。
16.如权利要求1-15任一项所述的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，其中，所述化合物选自下组：
4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-环丙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-((5-(4-二甲基氨基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-5-苯基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-5-吗啉代-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(二氢吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4-甲基-正丙基-3-(4-磺酰胺苯基)噻吩-2-甲酰
胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1羰基)噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(2-乙酰基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺；
4-甲基-5-(2-氧基二氢吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯；
4-甲基-5-(2-氧基二氢吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；
4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(5-(3,4-di氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺；
1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮；
4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰
胺；
4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
4-(2-丁酰基-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺；
4-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧(杂)芑-6-基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡
咯-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)噻吩-2-羧酸
乙酯；以及
5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯。
17.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-16任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种预防或治疗部分或完全由烟碱乙酰胆碱受体介导的疾病或其症状或失调的方法，其特征在于，所述方法包括对患有或易患所述疾病或其症状或失调的患者施用治疗有效量的如权利要求1-16任一项所述的化合物。
19.一种治疗有此需要的对象中部分或完全由烟碱乙酰胆碱受体介导的疾病、失调或病情的方法，其特征在于，包括：对该对象施用治疗有效量的式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体，
其中，式I化合物中，
a
Z选自下组：-S-、-O-和-N(R)-；
a
R 选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；
1
R 选自下组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
2
R 选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤素、全卤代烷
7 8 7a 7 7 8 1 9
基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、
7a 9 7a 8 7 1 7a
R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-和R C(=O)-；
3
R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、
7 8 7 8 7 1
任选取代的杂环基、(R)(R)N-、(R)N(OR)-和RA-，其中，所述的任选取代的环烷基和任选取代的杂环基各自任选地成环或任选地桥联；
4 4 4
[R]m为m个重复的R 基团，R 各自独立地选自下组：卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、
7a 7a 7 1 7a 9 7 8 7 8 1 9
R C(=O)-、R SO2-、RA-、(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-、(R)(R)NC(=A)N(R)-；其中，m＝
4
0至3；或两个R 基团和与它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选含有1至4个选自下组的杂原子/基团：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
5 6 7a
R 和R 独立地选自下组：氢、R C(=O)-、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的
5
炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
6
和R 与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系，含有1至3个选自下组的杂原子/基团：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
7 8 9
其中，R、R 和R 独立地选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基，和任选取代的杂环基；
1
A 选自下组：O和S；
7a
R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
其中，
术语"任选取代的烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的烯基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的烯基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的炔基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的炔基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的杂烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所取
代的杂烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基和环烷基；
术语"任选取代的环烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10a
取代的环烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-,R SO2-、
10 1 10a 10a 10 10 10a
R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、
10 10 10 1 10 1
(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语“任选取代的芳基”是指(i)未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的3至6元杂环基，其中，所述的3至6元杂环基任选地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；或(ii)所述取代或未取代的芳基环任选地与环烷基环或含有1至3个选自S、O或N的杂原子的杂环基环通过单键稠和，其中，所述环烷基环或杂环基环任选地被氧基、烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；
术语“任选取代的杂环基"是指(i)未取代的或环碳被1至6个独立选自下组的取
10 1
代基所取代的杂环基团：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；(ii)环氮任选地
10a
被一个或多个选自下组的取代基所取代的杂环基团：杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10a 10 10
R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-，和未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；
术语"任选取代的杂芳基"是指未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取
代的杂芳基团：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的3至6元杂环，其中，该杂环任选地被1至
4个选自下组的取代基所取代：烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-；
术语“任选取代的5至6元环系”是指未取代的或被1至3个选自下组的取代基所
10a
取代的5至6元环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语“任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系”是指未取代的或被1至3个选自下组取代基所取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、
10a 10a 10 1 10a 10a 10
烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、
10 10a 10 10 10 1
(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和
10 1
(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
10
其中，R 选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
10a
且R 选自下组：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述紊乱或病情或疾病选自下组：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症、路易体相关的痴呆、艾滋病痴呆综合症、皮克氏病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤相关的认知障碍、中风、中风后的神经保护作用相关的认知下降、精神分裂症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症、类风湿性脊椎炎。
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述疾病或失调或病情选自下组：分类或诊断为主要或次要的认知障碍，或因神经退行性疾病引起的疾病。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法包括将式I化合物与用于治疗注意力不足过动症、精神分裂症和认知障碍，例如阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调养药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
24.权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备用于预防或治疗部分或完全由烟碱乙酰胆碱受体介导的疾病或其症状或失调。
25.一种式I化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢产物、亚砜化合物，N-氧化物，药学上可接受的盐，多晶型物，溶剂化物，光学异构体，包合物或共晶体的用途，其特征在于，用于制备用于治疗疾病或失调或病情的药物，其中，式I化合物中，
a
Z选自下组：-S-、-O-和-N(R)-；
a
R 选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；
1
R 选自下组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
2
R 选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤素、全卤代烷
7 8 7a 7 7 8 1 9
基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、
7a 9 7a 8 7 1 7a
R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-和R C(=O)-；
3
R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、
7 8 7 8 7 1
任选取代的杂环基、(R)(R)N-、(R)N(OR)-和RA-，其中，所述的任选取代的环烷基和任选取代的杂环基各自任选地成环或任选地桥联；
4 4 4
[R]m为m个重复的R 基团，R 各自独立地选自下组：卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、
7a 7a 7 1 7a 9 7 8 7 8 1 9
R C(=O)-、R SO2-、RA-、(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-、(R)(R)NC(=A)N(R)-；其中，m＝
4
0至3；或两个R 基团和与它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选含有1至4个选自下组的杂原子/基团：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
5 6 7a
R 和R 独立地选自下组：氢、R C(=O)-、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的
5
炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；或R
6
和R 与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系，该环系含有1至3个选自下组的杂原子/基团：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
7 8 9
其中，R、R 和R 独立地选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基，和任选取代的杂环基；
1
A 选自下组：O和S；
7a
R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
其中，
术语"任选取代的烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的烯基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的烯基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的炔基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10 1 10a
取代的炔基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语"任选取代的杂烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所取
代的杂烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基和环烷基；
术语"任选取代的环烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所
10a 10a
取代的环烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-,R SO2-、
10 1 10a 10a 10 10 10a
R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、
10 10 10 1 10 1
(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语“任选取代的芳基”是指(i)未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2选自N、O或S的杂原子的3至6元杂环基，其中，所述的3至6元杂环基任选地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；或(ii)所述取代或未取代的芳基环任选地与环烷基环或含有1至3个选自S、O或N的杂原子的杂环基环通过单键稠和，其中，所述环烷基环或杂环基环任选地被氧基、烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；
术语“任选取代的杂环基"是指(i)未取代的或环碳被1至6个独立选自下组的取
10 1
代基所取代的杂环基团：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；(ii)环氮任选地
10a
被一个或多个选自下组的取代基所取代的杂环基团：杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10a 10 10
R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-，和未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；
术语"任选取代的杂芳基"是指未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取
代的杂芳基团：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的3至6元杂环，其中，该杂环任选地被1至
4个选自下组的取代基所取代：烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-；
术语“任选取代的5至6元环系”是指未取代的或被1至3个选自下组的取代基所
10a
取代的5至6元环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
术语“任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系”是指未取代的或被1至3个选自下组取代基所取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、
10a 10a 10 1 10a 10a 10
烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、
10 10a 10 10 10 1
(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和
10 1
(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
10
其中，R 选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
10a
且R 选自下组：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
26.如权利要求25所述的用途，其中，所述疾病或紊乱或病情选自下组：分类或诊断为主要或次要的认知障碍，或因神经退行性疾病引起的疾病。
27.如权利要求25所述的用途，其特征在于，与治疗注意力不足过动症、精神分裂症、认知障碍、阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物组合或作为这些药物的辅助剂。
28.如权利要求25所述的用途，其特征在于，与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调养药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物组合或作为这些药物的辅助剂。
作为α7NACHR调节剂的杂芳基衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及通式I所示的新化合物，
[0002]
[0003] 其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素标记的类似物、N氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物(clathrate)、共晶体、与合适治疗药物的组合物、含有它们的药物组合物，制备上述化合物的方法及其作为烟碱型乙酰胆碱受体α7亚单元(α7nAChR)调节剂的用途。
背景技术
[0004] 胆碱能神经传导主要由神经递质乙酰胆碱(ACh)介导，为经由中枢和自主神经系统(起作用)的人体生理功能的主要调节剂。ACh作用于存在于所有自主神经节、神经肌肉接头和中枢神经系统的神经元上的突触。现已在脑中鉴定了两类截然不同的ACh靶受体，即，毒蕈碱类(mAChR)和烟酸类(nAChR)，形成了执行其记忆功能和其他重要生理功能的受体的重要成分。
[0005] 神经元烟碱型ACh受体(NNR)属于配体门控离子通道(LGIC)类，包含五种亚基(α2-α10,β2-β4)，以异源五聚体(hetoropentameric)(α4β2)或同源五聚体(homopertameric)(α7)构型排列(Paterson D等,Prog.Neurobiol.,2000,61,75-111)。α4β2和α7nAChR构成哺乳动物大脑中表达的主要亚型。由于在大脑的学习和记忆区、海马体和大脑皮层大量表达，α7nAChR已成为主要治疗靶点(Rubboli F等，Neurochem.Int.,1994，25，69-71)。尤其是，具有高钙离子渗透性的α7nAChR负责神经递质的释放以及神经传递的激活和抑制的后续调节(Alkondon M等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,59-6
2+
7;Dajas-Bailador F等,Trends Pharmacol.Sci.,2004,25,317-324)。此外，高Ca 离子内流也通过改变基因表达来影响记忆的长期增强作用(Bitner RS等,J.Neurosci.,2007,
27,10578-10587;McKay BE等,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1120-1133)。
2+
7;Dajas-Bailador F等,Trends Pharmacol.Sci.,2004,25,317-324)。此外，高Ca 离子内流也通过改变基因表达来影响记忆的长期增强作用(Bitner RS等,J.Neurosci.,2007,
27,10578-10587;McKay BE等,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1120-1133)。
[0006] 最近几项研究已证实α7nAChR在神经过程中的作用，如注意力、记忆力和认知 力 (Mansvelder HD 等 ,Psychopharmacology(Berl),2006,184,292-305;Chan WK等 ,Neuropharmacology,2007,52,1641-1649;Young JW 等 ,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155)。与α7nAChR蛋白CHRNA7相关的基因多态性涉及精神分裂症、相关的神经生理门控障碍和产生的认知障碍的遗传传递(Freedman R等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33;Tsuang DW等,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668)。此外，α7nAChR敲除和反义寡核苷酸处理小鼠的临床前研究已经显示注意力受损和认知力欠缺，从而强调了α7nAChR在认知上的作用(Curzon P等,Neurosci.Lett.,2006,410,15-19；Young JW等,Neuropsychopharmacology.,2004,29,891-900)。此外，药物阻断α7nAChR削弱记忆力，而其激活提高临床前啮齿动物模型的记忆力，说明α7nAChR作为认知增强的靶点(Hashimoto K等,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。
[0007] 感觉缺陷紊乱的病理大脑功能已与烟碱胆碱能传递，特别是通过α7受体 的 传 递 相 关 (Freedman R 等 ,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；Tsuang DW等 ,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668；Carson R 等 ,Neuromolecular,2008,Med.10,377-384；Leonard S 等 ,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570；Freedman R 等 ,Curr.Psychiatry Rep.,2003,5,155-161；Cannon TD 等 ,Curr.Opin.Psychiatry,2005,18,135-140)。据认为，感知信息的缺陷前注意加工(pre-attention processing)是精神分裂症和相关神经紊乱(neuropsychiatric disorders)中认知分裂的基础(Leiser SC等,Pharmacol.Ther.,2009,122,302-311)。基因连锁研究(Genetic Linkage Studies)追溯到一些情感的、注意力、焦虑和精神病性的紊乱共享α7基因座(Leonard S 等 ,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570；Suemaru K 等 ,Nippon Yakurigaku Zasshi,2002,119,295-300)。
[0008] 长期以来，类胆碱能和谷氨酸能的内稳态的紊乱被认为是许多神经疾病(包括痴呆)的致病因素(Nizri E等,Drug News Perspect.,2007,20,421-429)。痴呆是一种严重的、渐进的、多因素的认知紊乱，其影响记忆力、注意力、语言和解决问题的能力。烟碱ACh受体，特别是α7和αβ1-42的相互作用被认为是阿耳茨海默病的上游致病因素，老年痴呆症的一个主要致病因素(Wang HY等,J.Neurosci.,2009,29,10961-10973)。而且，痴呆中CHRNA7的基因多态性被认为与路易小体(lewy bodies)(DLB)和皮克病(Pick’s disease)相关(Feher A等,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62)。
[0009] nAChRs(特别是α7受体)的疾病调养潜能(disease modification potential)已通过提高神经元存活和预防神经退行性疾病而应用于阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的疾病调养(Wang等.2009；Nagele RG等,Neuroscience,2002,110,199-211；Jeyarasasingam G等,Neuroscience,2002,109,275-285)。另外，α7nAChR在大脑中诱导激活抗凋亡(BCL-2)和抗炎通路在神经退行性疾病中具有神经保护作用(Marrero MB等,Brain.Res.,2009,1256,1-7)。已知包含多巴胺的腹侧被盖区(VTA)和背外侧被盖核(LDT)神经元表达烟碱ACh受体，尤其是α4、α3、β2、β3、β4亚基(Kuzmin A等,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108)。基因候选方法已经鉴定到烟碱ACh受体，α4β2和α3β4对于尼古丁上瘾具有强机制性关联(mechanistic link)(Weiss RB等,PLoS Genet.,2008,4,e1000125)。特别研究了α7nAChR在大麻上瘾中的推定作用(Solinas M等,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620)。瓦伦尼克林(Varenicline)是4β2部分激动剂，在减少吸烟成瘾和预防复发中，展现了较安非他酮(buproprion)更好的疗效(Ebbert JO等,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。
[0010] 在脑干的下行抑制通路中，α4β2nAChR存在高亲和力尼古丁结合位点，已经引起人们对烟碱ACh受体激动剂，如地棘蛙素(epibatidine)的镇痛性能的关注(Decker MW等,Expert.Opin.Investig.Drugs,2001,10,1819-1830)。一些新的进展已经开启了利用烟碱调节剂治疗疼痛的领域(Rowbotham MC等,Pain,2009,146,245-252)。对烟碱ACh受体适当修饰可提供疼痛相关病情的治疗方法。
[0011] α7nAChR的另一个关键作用是调节促炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokines)，例如中枢神经系统中的白介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和高迁移率族蛋白(HMGB-1)产生的能力。因此，证实了其在疼痛疾病中的抗炎和镇痛作 用 (Damaj MI 等,Neuropharmacology,2000,39,2785-2791)。 此 外，有 人 提 出“胆碱能抗炎通路”通过神经和体液途径调节局部和全身性炎症以及神经免疫作用(Gallowitsch-Puerta M 等 ,Life Sci.,2007,80,2325-2329；Gallowitsch-Puerta and Pavlov2007；Rosas-Ballina M等,Mol.Med.,2009,15,195-202；Rosas-Ballina M等,J.Intern.Med.,2009,265,663-679)。烟碱ACh受体，尤其是α7型的选择性调节剂，如GTS-21，减轻内毒素暴露后的细胞因子产生和IL-1β。而且，应理解，α7nAChR在关节炎发病机理和治疗关节炎症的潜在治疗策略中发挥重要作用(Westman M等,Scand.J.Immunol.,2009,70,136-140)。α7nAChR也被推定在重度脓毒症、内毒素休克和全 身 炎 症 中 有 作 用(Jin Y等 (2010)Int.J.Immunogenet.,Liu C等,Crit.Care.Med.,2009,37,634-641)。
[0012] 血管生成是细胞存活的重要生理过程，在病理上对癌症增殖是重要的；其涉及几种非神经烟碱ACh受体，尤其是α7、α5、α3、β2、β4(Arias HR等,Int.J.Biochem.Cell.Biol.,2009,41,1441-1451；Heeschen C 等 ,J.Clin.Invest.,2002,110,527-536)。也研究了烟碱ACh受体在宫颈癌的产生、肺癌的发生和暴露于吸烟人群中的小儿肺疾病中的 作用(Calleja-Macias IE等,Int.J.Cancer.,2009,124,1090-1096；Schuller HM等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,265-277)。已经表征了一些α7nAChR激动剂，部分激动剂的特征在于在临床和临床前研究中的疗效。在精神分裂症患者的Ib期研究中，已证实α7nAChR激动剂EVP-6124显著提高感知处理和认知生物标记(EnVivo Pharmaceuticals press release2009,Jan12)。在PⅡ期临床试验中，α7nAChR激动剂GTS-21(DMXB-假木贼碱(Anabaseine))在改善精神分裂症的认知功能障碍和抑制内毒素诱导TNF-α释放中已显示出疗效(Olincy A等,Biol.Psychiatry,2005,57(8,Suppl.),Abst44；Olincy A 等 ,Arch.Gen.Psychiatry,2006,63,630-638；Goldstein R等,Acad.Emerg.Med.,2007,14(15,Suppl.1),Abst474)。临床前研究中，α7nAChR激动剂CP-810123显示预防东莨菪碱诱发的痴呆和抑制苯丙胺引起的听觉诱发电位(O'Donnell CJ等,J.Med.Chem.,2010,53,1222-1237)。SSR-180711A也是α7nAChR激动剂，在临床前研究中，其提高学习和记忆力，以及保护MK-801/莨菪碱诱导的记忆丧失和前脉冲抑制(Redrobe JP 等 ,Eur.J.Pharmacol.,2009,602,58-65；Dunlop J 等 ,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,766-776；Pichat P 等 ,Neuropsychopharmacology,2007,32,17-34)。
在临床前研究中，SEN-12333在被动回避试验中抵御莨菪碱诱发的健忘症(Roncarati R等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,329,459-468)。在大鼠中进行的社会识别任务中，α7nAChR激动剂AR-R-17779显示改善作用(Van KM等,Psychopharmacology(Berl),200
4,172,375-383)。α7nAChR激动剂ABBF在大鼠的莫里斯迷宫任务中提高社会认知记忆和工作记忆(Boess FG等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321,716-725)。已证实，选择性的α7nAChR激动剂TC-5619在精神分裂症的认知功能障碍和阴性和阳性症状动物模型中具有疗效(Hauser TA等,Biochem.Pharmacol.,2009,78,803-812)。
在临床前研究中，SEN-12333在被动回避试验中抵御莨菪碱诱发的健忘症(Roncarati R等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,329,459-468)。在大鼠中进行的社会识别任务中，α7nAChR激动剂AR-R-17779显示改善作用(Van KM等,Psychopharmacology(Berl),200
4,172,375-383)。α7nAChR激动剂ABBF在大鼠的莫里斯迷宫任务中提高社会认知记忆和工作记忆(Boess FG等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321,716-725)。已证实，选择性的α7nAChR激动剂TC-5619在精神分裂症的认知功能障碍和阴性和阳性症状动物模型中具有疗效(Hauser TA等,Biochem.Pharmacol.,2009,78,803-812)。
[0013] 不直接刺激靶受体，强化或加强ACh的内源性胆碱能神经递质的另一种策略 是α7nAChR 的 正 变 构 调 节 (PAM)(Albuquerque EX等 ,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.,2001,15Suppl1,S19-S25)。一些PAM已被表征，尽管是在发现的临床前阶段。A-86774是α7nAChR PAM，其在精神分裂症临床前模型中通过显著减少T：C比来提高DBA/2小鼠感觉门控(Faghih R等,J.Med.Chem.,2009,52,3377-3384)。XY-4083是α7nAChR PAM，其使得标准化DBA/2小鼠的感觉门控障碍和在8臂径向迷宫中的记忆获得正常化，而不改变受体脱敏动力学特征(Ng HJ等,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.,2007,104,8059-8064)。PNU-120596是另一PAM，其极大改变α7nAChR脱敏动力学特征同时抵御MK-801所致前脉冲抑制的干扰。NS-1738是另一个PAM，其在社会认同的动物模型中显示出体内疗效和在莫里斯迷宫任务中显示有空间记忆获得(Timmermann DB等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,294-307)。此外，如下一些专利/公布的申请公开了烟碱ACh受体的变构调节剂的疗效，强调了它们的治疗潜力：US20060142349、US20070142450、US20090253691、WO2007031440、WO2009115547、WO2009135944、WO2009127678、WO2009127679、WO2009043780、WO2009043784、US7683084、US7741364、WO2009145996、US20100240707、WO2011064288、US20100222398、US20100227869、EP1866314、WO2010130768、WO2011036167、US20100190819。
发明内容
[0014] 本发明一方面提供了通式(I)所示的化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物、共晶体，它们与合适药物的组合以及含有它们的药物组合物。
[0015] 因此，本发明还提供了一种药物组合物，含有如本文所定义的通式(I)所示的化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物和共晶体，以及药学上常用载体、稀释剂等，用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症(ADHD)、路易体相关的痴呆、艾滋病痴呆综合症(ADC)、皮克病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤(TBI)相关的认知障碍、中风相关的认知下降、中风后神经保护、精神分裂症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症、类风湿性脊椎炎。
[0016] 本发明还提供了一种药物组合物，包含如本文所定义的通式(I)所示的化合物，其互变异构形式、立体异构体，类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物和共晶体，以及药学上常用的载体、稀释剂等，用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：分类或诊断为主要或次要的认知障碍，或因神经退行性病变引起的疾病。
[0017] 本发明还提供了一种方法，所述方法将本文定义的式I化合物与用于治疗注意力不足过动症、精神分裂症和其它认知障碍，例如如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
[0018] 本发明还提供了一种方法，所述方法将本文定义的式I化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调养药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
[0019] 本发明还提供了本文定义的式Ⅰ化合物在制备用于治疗选自下组的疾病或失调或病症的药物中的用途：分类或诊断为主要或次要的认知障碍，或因神经退行性病变引起的疾病。
[0020] 本发明还提供了本文定义的式I化合物在制备用于治疗选自下组的疾病或失调或病症的药物中的用途：注意力不足过动症、精神分裂症、认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和创伤性脑损伤相关的痴呆。
[0021] 本发明还提供了一种如本文定义的式I化合物的用途，与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病修饰药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁剂，或典型的或非典型的抗精神病药物组合施用或作为辅剂施用。
具体实施方式
[0022] 本发明涉及新颖的通式(I)化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢物、亚砜化合物、N-氧化物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物，共晶体，它们与合适药物的组合和含有它们的药物组合物。
[0023]
[0024] 其中，式I化合物中，
[0025] Z选自下组：–S-、-O-和-N(Ra)-；
[0026] Ra选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；
[0027] R1选自下组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；
[0028] R2选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤素、全7 8 7a 7 7 8 1
卤代烷基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)
9 7a 9 7a 8 7 1 7a
N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-和R C(=O)-；
卤代烷基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)
9 7a 9 7a 8 7 1 7a
N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-和R C(=O)-；
[0029] R3选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环7 8 7 8 7 1
烷基、任选取代的杂环基、(R)(R)N-、(R)N(OR)-和RA-，其中，所述任选取代的环烷基和任选取代的杂环基各自是任选成环的或任选桥联的。
烷基、任选取代的杂环基、(R)(R)N-、(R)N(OR)-和RA-，其中，所述任选取代的环烷基和任选取代的杂环基各自是任选成环的或任选桥联的。
[0030] [R4]m为m个重复的R4基团，各R4独立选自下组：卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、7a 7a 7 1 7a 9 7 8 7 8 1 9
R C(=O)-、R SO2-、RA-、(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-、(R)(R)NC(=A)N(R)-；其中，m＝
4
0至3；或两个R 基团和与它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选含有1至4个选自下组的杂原子/基团：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
R C(=O)-、R SO2-、RA-、(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-、(R)(R)NC(=A)N(R)-；其中，m＝
4
0至3；或两个R 基团和与它们连接的碳原子共同构成任选取代的5至6元环系，该环系任选含有1至4个选自下组的杂原子/基团：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
[0031] R5和R6各自独立地选自下组：氢、R7aC(=O)-、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳5 6
基；或R 和R 与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系，该环系含有1至3个选自下组的杂原子/基团：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
基；或R 和R 与和它们连接的氮原子共同构成任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系，该环系含有1至3个选自下组的杂原子/基团：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；
[0032] 其中，R7、R8、和R9各自独立地选自下组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基；
[0033] A1选自下组：O和S；
[0034] R7a选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基；
[0035] 其中，
[0036] 术语"任选取代的烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基10a 10 1 10a
所取代的烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
所取代的烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
[0037] 术语"任选取代的烯基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基10a 10 1 10a
所取代的烯基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
所取代的烯基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
[0038] 术语"任选取代的炔基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基10a 10 1 10a
所取代的炔基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
所取代的炔基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
[0039] 术语"任选取代的杂烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代基所取代的杂烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基和环烷基；
[0040] 术语"任选取代的环烷基"是指未取代的或被1至6个独立地选自下组的取代10a
基所取代的环烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
基所取代的环烷基：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
[0041] 术语“任选取代的芳基”是指(i)未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自下组的杂原子的3至6元杂环基：N、O和S，其中，所述3至6元杂环基任选地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；或(ii)所述取代或未取代的芳基环任选地与环烷基环或含有1至3个选自S、O、N杂原子的杂环基环通过单键稠和，其中，所述环烷基环或杂环基环任选地被氧基、烷基、烯基、炔基、或烷基-C(=O)-取代；
[0042] 术语“任选取代的杂环基"是指(i)未取代的或环碳被1至6个独立选自下组10 1
取代基所取代的杂环基团：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；(ii)环氮任选地
10a
被一个或多个选自下组的取代基所取代的杂环基团：杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10a 10 10
R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-和未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；
取代基所取代的杂环基团：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；(ii)环氮任选地
10a
被一个或多个选自下组的取代基所取代的杂环基团：杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10a 10 10
R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-和未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的芳基：卤素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；
[0043] 术语"任选取代的杂芳基"是指未取代的或被1至3个独立地选自下组的取代基所取代的杂芳基团：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，和含有1至2个选自N、O和S杂原子的3至6元杂环，其中，该杂环任选地被1至4个选自下组的取代基所取代：烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-；
[0044] 术语“任选取代的5至6元环系”是指未取代的或被1至3个选自下组的取代基10a
所取代的5至6元环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
所取代的5至6元环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、
10a 10 1 10a 10a 10 10 10a
R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)
10 10 10 1 10 1
N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
[0045] 术语“任选取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系”是指未取代的或被1至3个选自下组取代基所取代的饱和/不饱和的3至10元杂环系：氧基、卤素、硝基、氰基、芳10a 10a 10 1 10a 10a 10
基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )
10 10a 10 10 10
(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)
1 10 1
NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )
10 10a 10 10 10
(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)
1 10 1
NC(=A)N(H)-和(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；
[0046] 其中，R10选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
[0047] 且R10a选自下组：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
[0048] 只要已说明结构中原子数范围(例如C1-12、C1-8、C1-6、或C1-4烷基、烷基氨基等)，可预期落在上述范围内的任何子区间的或单个数量的碳原子也可使用。因而，例如，就本文所引的任意化学基团(如烷基、烷基氨基等)而言，述及1-8碳原子(例如C1-C8)、1-6个碳原子(例如C1-C6)、1-4个碳原子(例如C1-C4)、1-3个碳原子(例如C1-C3)或2-8个碳原子(例如C2-C8)的范围合适地包括并具体记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、和/或12个碳原子，以及其任何子区间(例如1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子、和/或4-12个碳原子等，视情况而定)。
[0049] 本发明的一优选例是式Ia化合物；
[0050]
[0051] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和m定义如上。
[0052] 本发明的另一优选例是式Ib化合物；
[0053]
[0054] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和m定义如上。
[0055] 本发明的另一优选例是式Ic化合物；
[0056]
[0057] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和m定义如上。
[0058] 在本发明上述任一实施例中，R1具体选自下组：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基异吲哚基、苯并呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、2-氧基二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧(杂)芑基、苯并吡喃基、或苯基，任选地被含有1至2个选自下组取代基所取代：卤素、环丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、单甲基氨基、叔丁基和4-甲基哌嗪基。
[0059] 在上述任一实施例中，R2具体选自下组：氢、甲基、二甲基氨基和二甲基氨基甲基。
[0060] 在上述任一实施例中，R3具体选自下组：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羟乙基)-N-丙基氨基、乙酰氨基甲基和哌啶基。
[0061] 在上述任一实施例中，R5和R6具体独立地选自下组：氢和甲基，或R4和R5与和它们相连的氮原子共同构成哌啶环。
[0062] 在上述任一实施例中，m具体选自：0、1或2，以及R4为甲基，或两个R4与和它们相连的碳原子共同构成六元碳环。
[0063] 在上述任一实施例中，Ra具体选自下组：氢、甲基、乙基和环丙基甲基。
[0064] 在本发明式I化合物的任一实施例中，R1选自下组：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基异吲哚基、苯并呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、2-氧基二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧(杂)芑基(dioxinyl)、苯并吡喃基和苯基，任选地被1至2个选自下组的取代基所取代：卤素、环丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、
2
甲基、乙基、二甲基氨基、单甲基氨基和叔丁基、4-甲基哌嗪基；R 选自下组：氢、甲基、二甲
3
基氨基和二甲基氨基甲基；R 选自下组：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、
5 6
N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羟乙基)-N-丙基氨基、乙酰基氨基甲基、哌啶基；R 和R 独
5 6
立地选自：氢和甲基，或R 和R 与和它们相连的氮原子共同构成哌啶环；m选自：0、1或2，
4 4 a
以及R 为甲基或两个R 与和它们相连的碳原子共同构成六元碳环；且R 选自下组：氢、甲基、乙基和环丙基甲基。
2
甲基、乙基、二甲基氨基、单甲基氨基和叔丁基、4-甲基哌嗪基；R 选自下组：氢、甲基、二甲
3
基氨基和二甲基氨基甲基；R 选自下组：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、
5 6
N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羟乙基)-N-丙基氨基、乙酰基氨基甲基、哌啶基；R 和R 独
5 6
立地选自：氢和甲基，或R 和R 与和它们相连的氮原子共同构成哌啶环；m选自：0、1或2，
4 4 a
以及R 为甲基或两个R 与和它们相连的碳原子共同构成六元碳环；且R 选自下组：氢、甲基、乙基和环丙基甲基。
[0065] 在上述任一实施例中，R1具体选自下组：4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-环丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氟苯基、苯基、4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、哌嗪-1-基、
4-(氟苯基)哌嗪基、吗啉代、吡啶-4-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、二氢吲哚-5-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和
2,3-二羟基苯并[b][1,4]二氧(杂)芑-6-基)。
4-(氟苯基)哌嗪基、吗啉代、吡啶-4-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、二氢吲哚-5-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和
2,3-二羟基苯并[b][1,4]二氧(杂)芑-6-基)。
[0066] 在上述任一实施例中，Z具体为S。
[0067] 式中通用术语定义如下；然而，所陈述的意思不应理解为限制了术语本身的范围。
[0068] 本文所用的术语"烷基"是指含有1至20个碳原子的直链或支链的烃。较佳地，烷基链可含有1至10个碳原子。更佳地，烷基链可含有6个碳原子。烷基代表性例子包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
[0069] 本文所用的术语“烯基”是指含有2至20个碳原子以及含有至少一个双键的如上定义的‘烷基’。
[0070] 本文所用的术语“炔基”是指含有2至20个碳原子以及含有至少一个三键的如上定义的‘烷基’。
[0071] 如上定义的‘烷基’、‘烯基’或‘炔基’可任选地被独立选自下组的一个或多个取10a 10 1 10a
代基所取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1 10
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-、(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；其中，R 选自：氢、烷基、烯基、
1 10a
炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A 选自：S和O；以及R 选自：烷基、烯基、炔基，全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
代基所取代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、R SO2-、R A-、R OC(=O)-、
10a 10 10 10a 10 10
R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷
10 1 10 1 10
基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-、(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；其中，R 选自：氢、烷基、烯基、
1 10a
炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A 选自：S和O；以及R 选自：烷基、烯基、炔基，全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
[0072] 如本文所用，术语“全卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中所述烷基中的所有氢原子被卤素所取代。全卤代烷基的示例有三氟甲基、五氟乙基等。
[0073] 如本文所用，术语“杂烷基”是指杂原子修饰的‘烷基’，其中，CH2基团m m n m n被–O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(R)-、Si(R)R-修饰(或代替)，其中，R 和R 独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。故该基团包括诸如CH3-S-、m m n
CH3-CH2-O-、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-N(R)-CH2-、CH3-Si(R)R-CH2- 等 连 接 基 团(linkages).
CH3-CH2-O-、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-N(R)-CH2-、CH3-Si(R)R-CH2- 等 连 接 基 团(linkages).
[0074] 如本文所用，术语“环烷基"是指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳香环系，较佳地，含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环环系由桥联单环环系示例，其中，单环的两个不相邻碳原子通过亚烷基桥连接。双环环系的代表性示例包括，但不限于：二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷、二环[3.3.2]癸烷、二环[3.1.0]己烷、二环[410]庚烷、二环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-茚。三环环系由双环环系示例，其中，双环的两个不相邻的碳原子通过键连3.7
接或亚烷基桥连接。三环环系的代表性例子包括，但不限于：三环[3.3.1.0 ]壬烷和三环
3.7
[3.3.1.1 癸烷(金刚烷)。术语环烷基还包括螺环系，其中，一个环在一个碳原子上成环，示例有：螺环[2.5]辛烷、螺环[4.5]癸烷、螺环[二环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'H-螺环[环丙烷-1,1'-戊搭烯]。
接或亚烷基桥连接。三环环系的代表性例子包括，但不限于：三环[3.3.1.0 ]壬烷和三环
3.7
[3.3.1.1 癸烷(金刚烷)。术语环烷基还包括螺环系，其中，一个环在一个碳原子上成环，示例有：螺环[2.5]辛烷、螺环[4.5]癸烷、螺环[二环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'H-螺环[环丙烷-1,1'-戊搭烯]。
[0075] 如本文上述定义，环烷基可任选地被一个或多个独立选自下组的取代基所取10a 10a 10 1
代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1 10
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-、(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；其中，R 选自：氢、
1 10a
烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A 选自：S和O；且R 选自：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
代：氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R A-、
10a 10a 10 10 10a 10
R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)
10 10 1 10 1 10
N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)NC(=A)N(H)-、(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；其中，R 选自：氢、
1 10a
烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；A 选自：S和O；且R 选自：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
[0076] 术语"芳基"是指单价单环、双环或三环芳香烃环系。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)等。芳基还包括部分饱和的二环和三环芳香烃，例如四氢萘。所述芳基还包括与杂芳环或杂环稠和的芳基，例如2,3-二氢-苯并[1,4]二氧(杂)芑-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧(杂)芑-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、
2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基(dioxol-4-yl)、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、
2-氧基二氢吲哚-5-基。
2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基(dioxol-4-yl)、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、
2-氧基二氢吲哚-5-基。
[0077] 如上定义，芳基可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的、任选地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)取代的3至6元杂环基。
[0078] 术语"杂芳基"是指具有1-4个选自O、N或S的环杂原子的5-14元单环、双环或三环环系，其余环原子为碳(具有适当的氢原子，除非另有说明)，其中，环系中至少一个环为芳香的。杂芳基可任选地被一个或多个取代基所取代。在一优选例中，杂芳基中各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、1-氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑啉基、噁二唑基、咪唑基，噻唑基，异噁唑基，喹啉基，吡唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，噻二唑基，异喹啉基，苯并噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、重氮吲哚基,咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯[2,3]嘧啶基、吡唑[3,4]嘧啶基、和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊基三唑基、3H-吡咯[3,4-c]异噁唑基等。
[0079] 如上定义，杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基、C1至C6全卤代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全卤代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2个选自N、O或S的杂原子的、任选地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代的3至6元杂环基。
[0080] 如本文所用，术语"杂环基"或"杂环基的"，是指‘环烷基’的一个或多个碳m m n m n原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(R)-、-Si(R)R-替代，其中，R 和R 独立地选自：
氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。杂环基可通过杂环内的任何碳原子或氮原子与母体化合物部分连接。单杂环代表性的例子包括，但不限于：氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊基(dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊基、1,3-二硫杂环己基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、唑烷基(oxazolidinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothienyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代吗啉基、1.1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜thiomorpholine sulfone)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三唑烷基(trithianyl)。二环杂环基包括，但不限于：1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环基还包括桥联杂环系，如重氮二环[3.2.1]辛烷(azabicyclo[3.2.1]octane)、重氮二环[3.3.1]壬烷(azabicyclo[3.3.1]nonane)等。
氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。杂环基可通过杂环内的任何碳原子或氮原子与母体化合物部分连接。单杂环代表性的例子包括，但不限于：氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊基(dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊基、1,3-二硫杂环己基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、唑烷基(oxazolidinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothienyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代吗啉基、1.1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜thiomorpholine sulfone)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三唑烷基(trithianyl)。二环杂环基包括，但不限于：1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环基还包括桥联杂环系，如重氮二环[3.2.1]辛烷(azabicyclo[3.2.1]octane)、重氮二环[3.3.1]壬烷(azabicyclo[3.3.1]nonane)等。
[0081] 杂环基团环碳原子可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：氧10 1 10a 10a 10
基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )
10 10a 10 10 10
(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)
1 10 1 10
NC(=A)N(H)-、(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；其中，R 选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳
1 10a
基、环烷基或杂环基；A 选自：S和O；R 选自：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、R A-、R OC(=O)-、R C(=O)O-、(R )
10 10a 10 10 10
(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(O)-、R C(=O)N(H)-、(R )(H)N-、(R )(烷基)N-、(R )(H)
1 10 1 10
NC(=A)N(H)-、(R )(烷基)NC(=A)N(H)-；其中，R 选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳
1 10a
基、环烷基或杂环基；A 选自：S和O；R 选自：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
[0082] 杂环基团环氮原子还可任选地被选自下组的取代基取代：芳基、杂芳基、烷基、烯10a 10a 10a 10 10
基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-；其中，
10 10a
R 选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；且R 选自：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
基、炔基、R C(=O)-、R SO2-、R OC(=O)-、(R )(H)NC(=O)-、(R )(烷基)NC(=O)-；其中，
10 10a
R 选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；且R 选自：烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
[0083] 术语‘氧基’是指与母体基团连接的二价氧(=O)。例如，与碳连接的氧基形成羰基，环己烷上取代有氧基形成环己酮等。
[0084] 术语‘成环的(annulated)’是指所研究的环系通过该环系的碳原子或通过该环系的键与另一个环成环，例如稠环系或螺环系的情况。
[0085] 术语‘桥联的(bridged)’是指所研究的环系包含具有1至4个亚甲基单元的亚烷基桥，连接两个非相邻的环原子。
[0086] 如本文上述描述的化合物，其立体异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，其中，该通式I化合物选自：
[0087] 1.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0088] 2.4-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0089] 3.4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0090] 4.4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0091] 5.4-(5-(4-环丙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0092] 6.4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0093] 7.4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0094] 8.4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0095] 9.4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0096] 10.4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0097] 11.4-(5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0098] 12.4-((5-(4-二甲基氨基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0099] 13.4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0100] 14.4-(4-甲基-5-苯基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0101] 15.4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0102] 16.4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0103] 17.4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0104] 18.4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0105] 19.4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0106] 20.4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0107] 21.4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0108] 22.4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0109] 23.4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0110] 24.4-(4-甲基-5-吗啉代-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0111] 25.4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0112] 26.4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0113] 27.4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0114] 28.4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0115] 29.4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0116] 30.4-(5-(苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0117] 31.4-(5-(二氢吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0118] 32.4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0119] 33.4-(5-(4-氯苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0120] 34.4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0121] 35.4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0122] 36.5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺。
[0123] 37.5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺。
[0124] 38.5-(4-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4-甲基-N-丙基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺。
[0125] 39.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0126] 40.4-(2-乙酰基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0127] 41.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺。
[0128] 42.4-甲基-5-(2-氧基二氢吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。
[0129] 43.4-甲基-5-(2-氧基二氢吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯。
[0130] 44.4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0131] 45.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺。
[0132] 46.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺酰胺。
[0133] 47.4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。
[0134] 48.1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮
[0135] 49.4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0136] 50.5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
[0137] 51.4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0138] 52.4-(5-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0139] 53.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0140] 54.4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0141] 55.4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0142] 56.4-(2-丁酰基-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0143] 57.4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0144] 58.4-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧(杂)芑-6-基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。
[0145] 59.5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯。
[0146] 60.5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯
[0147] 本发明的另一方面中，通式I化合物通过下述方法制备，式中所有的符号定义如上。然而，本发明不限于这些方法；该化合物还可采用文献中描述的结构相关化合物的制备工艺来制备。
[0148] 流程1显示了制备式Ia化合物的制备方法。式Ia化合物可从式VI化合物制得，1 2 4 5 6
其中，R、R、R、R、R 和m如通式Ia中所描述，
其中，R、R、R、R、R 和m如通式Ia中所描述，
[0149]
[0150] 式VI化合物可转化为相应的酰氯，采用合成有机化学中的标准方法，或优选通过在二氯甲烷和DMF中与草酰氯反应后，在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应，从而得到式VII化合物。3 1 3
[0151] 式VII化合物与格氏试剂RMgX 反应，其中，R 选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、可任选成环的或任选桥连的任选取代杂环基，1 3
以及X 为卤素，从而得到式Ia化合物，其中，R 选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任
5
选取代的炔基、任选取代的环烷基、可任选成环的或任选桥连的任选取代的杂环基，且R 和
6 3 1
R 与通式Ia中定义相同。式VII化合物和RMgX 反应可按照如J.Med.Chem.,2009,52,3377的文献所给出的工艺进行。
以及X 为卤素，从而得到式Ia化合物，其中，R 选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任
5
选取代的炔基、任选取代的环烷基、可任选成环的或任选桥连的任选取代的杂环基，且R 和
6 3 1
R 与通式Ia中定义相同。式VII化合物和RMgX 反应可按照如J.Med.Chem.,2009,52,3377的文献所给出的工艺进行。
[0152] 式VI化合物，其中，R5=R6=氢，可在二氯甲烷和DMF中采用草酰氯转化为酰氯，然后与N,O-二甲羟胺盐酸盐在三乙胺存在下在二氯甲烷中反应得到式VIIa化合物，其可如3 1
上所述与RMgX 反应进一步转化为式Ia化合物。
上所述与RMgX 反应进一步转化为式Ia化合物。
[0153] 式VI化合物或可与(R7)(R8)NH、(R7)(OR8)NH或R7OH反应，其中，R7和R8如式Ia3 5 6 3
或I中R 的定义，从而得到式Ia化合物，其中，R 和R 同式I或Ia中定义，以及R 选自下
7 8 7 8 7 7 8 3
组：(R)(R)N-、(R)(OR)N-和RO-，其中，R 和R 如式Ia或I中R 的定义。根据本领域技术人员已知的将羧酸转化为酰胺和酯的条件实施该反应。可在溶剂(例如DMF、THF、诸如氯仿和二氯甲烷等卤代烃、诸如二甲苯、苯、甲苯或其组合等的芳香烃)的存在下，在合适的碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)存在下，在0-50℃的温度下，采用诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等试剂和诸如1-羟基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羟基苯并三唑水合物(HOBT)等辅助剂进行该反应。
或I中R 的定义，从而得到式Ia化合物，其中，R 和R 同式I或Ia中定义，以及R 选自下
7 8 7 8 7 7 8 3
组：(R)(R)N-、(R)(OR)N-和RO-，其中，R 和R 如式Ia或I中R 的定义。根据本领域技术人员已知的将羧酸转化为酰胺和酯的条件实施该反应。可在溶剂(例如DMF、THF、诸如氯仿和二氯甲烷等卤代烃、诸如二甲苯、苯、甲苯或其组合等的芳香烃)的存在下，在合适的碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)存在下，在0-50℃的温度下，采用诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等试剂和诸如1-羟基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羟基苯并三唑水合物(HOBT)等辅助剂进行该反应。
[0154] 在碱存在下或使用文献给出的合适条件，进一步将R5和R6为氢的式Ia化合物5 1 6 1 1
与选自RL 和RL(其中，L 为卤素或–B(OH)2)的试剂反应，制得式Ia化合物，其中，
1 2 3 5 6
R、R 和R 如式I或Ia化合物中定义，R 和R 如式I或Ia中定义但不包括氢，所述文献如 Tetrahedron letters2005,46(43),7295-7298,Tetrahedron letters2003,44(16),33
85-3386,US2003236413,Synthetic Communications2009,39(12),2082-2092,Tetrahedron letters2010,51(15),2048-2051,Tetrahedron letters2008,49(18),2882-2885, 和J.Amer.Chem.Soc.2005,127(36),12640-12646。
与选自RL 和RL(其中，L 为卤素或–B(OH)2)的试剂反应，制得式Ia化合物，其中，
1 2 3 5 6
R、R 和R 如式I或Ia化合物中定义，R 和R 如式I或Ia中定义但不包括氢，所述文献如 Tetrahedron letters2005,46(43),7295-7298,Tetrahedron letters2003,44(16),33
85-3386,US2003236413,Synthetic Communications2009,39(12),2082-2092,Tetrahedron letters2010,51(15),2048-2051,Tetrahedron letters2008,49(18),2882-2885, 和J.Amer.Chem.Soc.2005,127(36),12640-12646。
[0155] 流程2显示了由式II化合物制备式VI化合物的方法以及由式VIII化合物制备式VI化合物的替代方法。
[0156]
[0157] 式VI化合物，其中，R1如通式Ia化合物中定义，R2选自：任选取代的烷基、任选取7 1 7a
代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、RA-和R C(=O)-，可由通式
1
II代表的化合物制得，其中，Ak为烷基基团，R 为任选取代的、任选稠和的芳基；任选取代的、任选稠和的杂芳基；其中，芳基和杂芳基包括稠和环系，其中的芳基或杂芳基环与饱和
2
环系稠和；且R 选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任
7 1 7a
选取代的环烷基、RA-和R C(=O)-。式II化合物按照如US5608082和WO2007092751的文献描述的工艺依次制备。在任意的流程1或2后续步骤中，可通过常用的基团转化方法
2
相互转化R 覆盖的基团。
代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、RA-和R C(=O)-，可由通式
1
II代表的化合物制得，其中，Ak为烷基基团，R 为任选取代的、任选稠和的芳基；任选取代的、任选稠和的杂芳基；其中，芳基和杂芳基包括稠和环系，其中的芳基或杂芳基环与饱和
2
环系稠和；且R 选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任
7 1 7a
选取代的环烷基、RA-和R C(=O)-。式II化合物按照如US5608082和WO2007092751的文献描述的工艺依次制备。在任意的流程1或2后续步骤中，可通过常用的基团转化方法
2
相互转化R 覆盖的基团。
[0158] 卤代式II化合物得到式III化合物，其中，L为卤素，其它符号与之前式II化合物的定义相同。卤代可在合成有机化学的常用条件(采用诸如溴、三溴化磷、氯化溴、三溴化铝、碘化氢/碘、氯化碘、碘代琥珀酰亚胺、碘/硫酸和氯代琥珀酰亚胺等卤代剂)下进行。发明人可在氯化锌的存在下采用溴实施溴化反应。
[0159] 上述步骤得到的式III化合物与式IV化合物进行Suzuki偶联反应，式IV中，R4、5 6 1 2
R、R 和m与式Ia或I化合物中定义相同，从而得到式V化合物，其中，符号R 和R 与式
4 5 6
II化合物中定义相同，且R、R、R 和m与通式Ia或I中定义相同。Suzuki偶联反应可在不同偶联条件下，采用本领域熟知的溴酸和溴酯进行。较佳地，在诸如磷酸钾或碳酸钾等碱和如四(三苯基膦)钯等钯催化剂存在下，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在50℃或更高温度下，进行Suzuki偶联反应。反应中使用的硼酸可通过本领域熟知的方法制备，水解相应的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，这类硼酸酯也可通过将合适的碘化合物或溴化合物与烷基锂(如丁基锂)反应后与硼酸酯反应制得，或通过本领域熟知的方法制备(EP1012142；N.Miyaura和A.Suzuki的综述文章,Chem.Rev.,1995,95,2547)。
R、R 和m与式Ia或I化合物中定义相同，从而得到式V化合物，其中，符号R 和R 与式
4 5 6
II化合物中定义相同，且R、R、R 和m与通式Ia或I中定义相同。Suzuki偶联反应可在不同偶联条件下，采用本领域熟知的溴酸和溴酯进行。较佳地，在诸如磷酸钾或碳酸钾等碱和如四(三苯基膦)钯等钯催化剂存在下，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在50℃或更高温度下，进行Suzuki偶联反应。反应中使用的硼酸可通过本领域熟知的方法制备，水解相应的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，这类硼酸酯也可通过将合适的碘化合物或溴化合物与烷基锂(如丁基锂)反应后与硼酸酯反应制得，或通过本领域熟知的方法制备(EP1012142；N.Miyaura和A.Suzuki的综述文章,Chem.Rev.,1995,95,2547)。
[0160] 酯水解式V化合物制得式VI化合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m与式V化合物中定义相同。可采用合成有机化学中常用的或本领域熟知的标准工艺，与诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等试剂，在诸如水、乙醇、THF等或其混合物的溶剂中进行酯水解。较佳地，氢氧化钠水溶液和乙醇用于该反应。
[0161] 或者，式VI化合物可由式VIII化合物制备，其中，R2选自下组：任选取代的烷基、7 1 7a
任选取代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、RA-和R C(=O)-；Ak
1
为烷基；且Z 为溴或氨基，如下。
任选取代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、RA-和R C(=O)-；Ak
1
为烷基；且Z 为溴或氨基，如下。
[0162] 在Sandmayer’s反应常用的条件下，通过将氨基基团(所述氨基化合物市售可得)转化为相应的溴基团获得Z1为溴的式VIII化合物。这涉及将相应的氨基化合物与亚硝酸盐(如叔丁基亚硝酸盐等)重氮化反应，然后进行卤素交换，与卤代铜，优选溴化铜(II)反应可容易地进行该反应。
[0163] Z1为溴的式VIII化合物与式IV化合物进行Suzuki偶联反应，得到化合物IX，其2 4 5 6
中，符号R 与上述式VIII化合物定义的相同，且R、R、R 和m与通式Ia中定义相同。
中，符号R 与上述式VIII化合物定义的相同，且R、R、R 和m与通式Ia中定义相同。
[0164] 溴化式IX化合物得到式X化合物。可在合成有机化学常用条件下，利用溴化剂进行溴化反应。发明人采用溴进行溴化反应。
[0165] 式X化合物与R1B(OH)2进行Suzuki偶联反应，其中，R1如通式Ia中所定义，碳原2 4 5 6
子上具有连接点，从而得到式V化合物，其中，所有符号R、R、R、R 和m与式IX中定义相
1
同和R 如式Ia中定义，碳原子上具有连接点。式V化合物酯水解为式VI化合物可按上述相同的工艺和反应条件进行。然后，采用流程1所述的工艺将获得的式VI化合物转化为式
2
Ia化合物。在制备式V化合物阶段，也可以在后续步骤中，R 涵盖的基团可引入或相互转化，以得到式Ia化合物涵盖的所需基团。
子上具有连接点，从而得到式V化合物，其中，所有符号R、R、R、R 和m与式IX中定义相
1
同和R 如式Ia中定义，碳原子上具有连接点。式V化合物酯水解为式VI化合物可按上述相同的工艺和反应条件进行。然后，采用流程1所述的工艺将获得的式VI化合物转化为式
2
Ia化合物。在制备式V化合物阶段，也可以在后续步骤中，R 涵盖的基团可引入或相互转化，以得到式Ia化合物涵盖的所需基团。
[0166] 流程3显示了由式XI的二溴化合物(式XI中，Ak为烷基基团)制备式VI化合物的2 7 8 7a 7 7 8 1 9 7a
方法，式VI中，R 选自下组：(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、R OC(=O)
9 7a 7
N(R)-、R SO2N(R)-、氰基、硝基和卤素。
方法，式VI中，R 选自下组：(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、R OC(=O)
9 7a 7
N(R)-、R SO2N(R)-、氰基、硝基和卤素。
[0167]
[0168] 式VI化合物，其中，R2选自：(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=O)N(R9)-、R7aOC(=O)N(R9)-、R7aSO2N(R7)-、氰基、硝基和卤素，可如下起始由式XI的二溴化合物制备。化合物XI可按J.Chem.Soc.Perkin Trans.:Organic and Bioorganic chemistry(有机和生物有机化学)(1972-1999),1973,第1766–1770页提供的工艺制备。
[0169] 硝化式XI化合物得到化合物XII，硝基还原为氨基后得到式XIII化合物。硝化及其进一步还原反应可在合成有机化学已知或常用步骤的条件进行。发明人采用了硝酸进行硝化反应，采用了铁粉和乙酸进行还原反应。
[0170] 式XIII化合物还与选自R7L、R8L、R9L的试剂反应，其中，R7、R7a、R8和R9如前定义但不为氢，以及L为卤素，和/或与选自下组的试剂反应：R7aC(=O)L、R7aN=C=O、R7aN=C=S和(R7)(R8)NC(=O)L、R7aA1C(=O)L和R7aSO2L，其中，R7、R7a和R8如通式Ia前述定义，且L为卤素，从而得到R2为(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-或R7aC(=O)-的式XIV化合物。在合适的碱(诸如碱金属醇盐或三乙胺)存在下或采用铝酰胺[Tetrahedron60(2004)3439-43]，在如甲苯的非极性有机溶剂或如四氢呋喃的极性溶剂中，通过与胺(R7)(R8)NH反应，方便地将式XIV化合物中R2(R2为R7aOC(=O)NR9-)转化为(R7)(R8)NC(=O)N(R9)-。
[0171] 式XIV化合物或式XII化合物与硼酸‘R1B(OH)2’进行Suzuki偶联反应，式中，R1与通式Ia定义相同，在选自磷酸钾、碳酸钾等的碱和四三苯基膦钯的钯催化剂存在下，在选自：水、乙醇、甲醇、甲苯，及其任意比例的混合物中，在标准Suzuki偶联反应条件下，得1 2 7 8 7a 7 7 8
到式XV化合物，其中，R 与通式Ia中定义相同且R 为(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)
1 9 7a 9 7a 7 7 1 7a
NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-、R C(=O)-或硝基。
到式XV化合物，其中，R 与通式Ia中定义相同且R 为(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)
1 9 7a 9 7a 7 7 1 7a
NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-、R C(=O)-或硝基。
[0172] 然后将式XV化合物与式IV化合物进行Suzuki偶联反应，得到式V化合物，式V1 4 5 6 2 7 8 7a 7 7 8
中，R、R、R、R 和m与通式Ia中定义相同，且R 为(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)
1 9 7a 9 7a 7 7 1 7a
NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-、R C(=O)-或硝基。Suzuki偶联反应可按照前述相同的步骤进行。通过应用上述步骤还可将式V化合物转化为式VI化合物。式
2
V化合物，其中，R 为硝基，通过已知的功能基团转化方法还可将所述化合物的硝基转化为氰基或卤素。
中，R、R、R、R 和m与通式Ia中定义相同，且R 为(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)
1 9 7a 9 7a 7 7 1 7a
NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-、R C(=O)-或硝基。Suzuki偶联反应可按照前述相同的步骤进行。通过应用上述步骤还可将式V化合物转化为式VI化合物。式
2
V化合物，其中，R 为硝基，通过已知的功能基团转化方法还可将所述化合物的硝基转化为氰基或卤素。
[0173] 流程4显示了由式XI二溴化合物(式XI中，Ak为烷基基团)制备式VI化合物2
的方法，式VI中，R 为氢。
的方法，式VI中，R 为氢。
[0174]
[0175] 首先，式XI化合物与硼酸‘R1B(OH)2’通过Suzuki偶联反应耦合得到式XVI化合1
物，其中，R 与通式Ia中定义相同，碳原子上具有连接点，然后将式XVI化合物与式IV化合
2
物进行Suzuki偶联反应得到式V化合物，式V中，R 为氢。通过前述步骤，将式V化合物转
1 4 5 6 2
化为式VI化合物，式VI中，R、R、R、R 和m与通式Ia中定义相同且R 为氢。
物，其中，R 与通式Ia中定义相同，碳原子上具有连接点，然后将式XVI化合物与式IV化合
2
物进行Suzuki偶联反应得到式V化合物，式V中，R 为氢。通过前述步骤，将式V化合物转
1 4 5 6 2
化为式VI化合物，式VI中，R、R、R、R 和m与通式Ia中定义相同且R 为氢。
[0176]
[0177] 在式V化合物的另一优选例中，符号R1、R5、R6和m与通式Ia中定义相同；R4选自7a 7 1 7a 9 7 8 7 8 1 9
下组：卤素、氰基、R SO2-、RA-、(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-和(R)(R)NC(=A)N(R)-；Ak
2
与式II化合物中定义相同；且R 为甲基，溴化得到式XVII化合物(流程5)。式XVII化合
1 5 6 4 7a 7 1
物中，符号R、R、R 和m与通式Ia中定义相同；且R 选自下组：卤素、氰基、R SO2-、RA-、
7a 9 7 8 7 8 1 9
(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-和(R)(R)NC(=A)N(R)-；Ak如式II化合物中定义且L为溴，
10 10 10 1 10
式XVII化合物与(R )NH2、(R )(烷基)NH或R AH反应，其中，R 与式I和/或Ia化合
2 10 10
物中定义相同，再经进一步酯水解得到式VI化合物，其中，R 为被(R )(H)N-、(R )(烷基)
10 1
N-或R A-取代的烷基(例如甲基)。按前述相同的步骤和反应条件，由式VI化合物合成
5 6
式Ia化合物。若式V化合物中R=R=氢，则磺酰胺基团需用合适的保护基保护，如N,N-二
10 10
甲基甲酰胺二甲基缩醛，以得到式XVIII化合物，然后其可与(R )(H)N-、(R )(烷基)N-或
10 1 10
R AH反应，式XVIII中，R 与式I和/或Ia化合物中定义相同。
下组：卤素、氰基、R SO2-、RA-、(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-和(R)(R)NC(=A)N(R)-；Ak
2
与式II化合物中定义相同；且R 为甲基，溴化得到式XVII化合物(流程5)。式XVII化合
1 5 6 4 7a 7 1
物中，符号R、R、R 和m与通式Ia中定义相同；且R 选自下组：卤素、氰基、R SO2-、RA-、
7a 9 7 8 7 8 1 9
(R )C(=O)N(R)-、(R)(R)N-和(R)(R)NC(=A)N(R)-；Ak如式II化合物中定义且L为溴，
10 10 10 1 10
式XVII化合物与(R )NH2、(R )(烷基)NH或R AH反应，其中，R 与式I和/或Ia化合
2 10 10
物中定义相同，再经进一步酯水解得到式VI化合物，其中，R 为被(R )(H)N-、(R )(烷基)
10 1
N-或R A-取代的烷基(例如甲基)。按前述相同的步骤和反应条件，由式VI化合物合成
5 6
式Ia化合物。若式V化合物中R=R=氢，则磺酰胺基团需用合适的保护基保护，如N,N-二
10 10
甲基甲酰胺二甲基缩醛，以得到式XVIII化合物，然后其可与(R )(H)N-、(R )(烷基)N-或
10 1 10
R AH反应，式XVIII中，R 与式I和/或Ia化合物中定义相同。
[0178] 或者，可依据如下流程6提供的路线，从通式(a)代表的化合物起始制备式Ia化2
合物，其中，所有取代基与通式中定义相同，除了R 选自：氢或任选取代的烷基、任选取代
7 8 7a
的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R)(R)N-、R C(=O)
7 7 8 1 9 7a 9 7a 8 7 1 7a
N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-或R C(=O)-。
合物，其中，所有取代基与通式中定义相同，除了R 选自：氢或任选取代的烷基、任选取代
7 8 7a
的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、氰基、硝基、(R)(R)N-、R C(=O)
7 7 8 1 9 7a 9 7a 8 7 1 7a
N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、R SO2N(R)-、RA-或R C(=O)-。
[0179]
[0180] 式(a)化合物和式(f)化合物采用如Bioorganic chemistry,22,387-394(1994)的文献描述的步骤制备。用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛保护式(a)化合物得到式(b)化合物，其中，符号R2选自：氢或任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、氰基或硝基。保护可采用如EP1790640等文献提供的步骤进行。发明人在DMF的存在下，采用了N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行保护。
[0182] 式(c)化合物进一步与R1-H反应得到式(d)化合物，其中，R1为杂环‘A’，氮原子上具有连接点；
[0183] 即 其中，A为任选取代的3至10元杂环环系，含有1至3个如S、N、O、C(=O)或C(=S)的杂原子/基团；其中，杂环可任选地与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环系进一步成环。
[0184] 式(d)化合物进一步环化得到式(e)化合物。发明人通过在如碳酸钾等碱存在下，将化合物(d)与碘乙酸乙酯反应进行成环反应。
[0185] 水解式(e)化合物得到式VI化合物，式VI中，R1选择为通过氮原子连接的杂环，2 4
R、R 和m如通式Ia或I前述定义，Ak为烷基。该水解可利用如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等试剂，在如乙醇或THF等溶剂中，通过合成有机化学常用的或本领域熟知的标准步骤进行。较佳地，采用氢氧化钠水溶液和乙醇进行水解。通过前述工艺，获得的式VI化合
1
物进一步转化式Ia化合物，其中，R 为通过氮原子相连的杂环。
R、R 和m如通式Ia或I前述定义，Ak为烷基。该水解可利用如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等试剂，在如乙醇或THF等溶剂中，通过合成有机化学常用的或本领域熟知的标准步骤进行。较佳地，采用氢氧化钠水溶液和乙醇进行水解。通过前述工艺，获得的式VI化合
1
物进一步转化式Ia化合物，其中，R 为通过氮原子相连的杂环。
[0186] 式Ia化合物中，R2为硝基，采用已知的功能基团转化方法将所述化合物的硝7 8 7a 7 7 8 1 9 7a 9
基进一 步转化 为(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、
7a 8
R SO2N(R)-。
基进一 步转化 为(R)(R)N-、R C(=O)N(R)-、(R)(R)NC(=A)N(R)-、R OC(=O)NR-、
7a 8
R SO2N(R)-。
[0187] 如果磺酰胺功能团的氮上具有非氢取代基，可按照式(a)化合物转化为式VI化合物中描述的化学方法，将式(f)化合物类似地转化为式VI化合物，然而，这样的转化不需要如流程6中所示的保护磺酰胺官能团。
[0188] 根据本发明的另一特征，通式Ib化合物按如下流程7描述的方法制备，其中，所有符号定义如前。
[0189]
[0190] 可从通式(ii)所示化合物制备式Ib化合物，其中R1、R2和Ra与通式I或bIb定义相同，R 为烷基或-O-烷基；可依次通过采用如Tetrahedron Letters2005,46,4539-4542,WO2005105789,Tetrahedron Letters2010,51,1693-1695；J.Org.Chem.2009,74(2),903-905;Organic Letters2007,9(25),5191-5194;Tetrahedron2006,62,8243-8255的文献所描述的步骤或本领域熟知的方法。在任一的流程7后续步骤
2
中，可通过相关领域技术人员所知的常规的功能基团转化方法，将R 所涵盖的基团引入或转化成合适的基团。
2
中，可通过相关领域技术人员所知的常规的功能基团转化方法，将R 所涵盖的基团引入或转化成合适的基团。
[0191] 当Rb=O-烷基或烷基且其它符号与通式Ib或I中定义相同时，式(ii)化合物经溴化可得到式(iii)化合物。可采用如溴、N-溴代琥珀酰亚胺、三溴化磷等溴化剂，在按照文献已知步骤的条件下进行溴化(Synlett2002,7,1152-1154)。
[0192] 所有符号与通式Ib或I前述定义的相同，式(iii)化合物与式IV化合物进行4 5 6
Suzuki偶联反应，其中，R、R、R 和m与通式Ib或I中定义相同，得到式(v)化合物。Rb
3
为烷基的式(v)化合物即为R 选择为烷基基团的式Ib化合物。Suzuki偶联反应可用本领域熟知的硼酸或硼酸酯在合适的偶联条件下进行。较佳地，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在如磷酸钾、碳酸钾等碱和四三苯基膦钯的钯催化剂存在下，在约50℃或更高的温度下，进行所述偶联反应。本反应中采用的硼酸可通过本领域熟知的方法制备，例如，通过水解相应的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，这样的硼酸酯(boronate)也可通过将合适的碘或溴化合物与如丁基锂的烷基锂化合物反应后与硼酸酯(borate ester)反应制得或通过本领域熟知的方法制备(WO200530715;EP1012142;N.Miyaura和A.Suzuki的综述文章,Chem.Rev.1995,95,2547)。
Suzuki偶联反应，其中，R、R、R 和m与通式Ib或I中定义相同，得到式(v)化合物。Rb
3
为烷基的式(v)化合物即为R 选择为烷基基团的式Ib化合物。Suzuki偶联反应可用本领域熟知的硼酸或硼酸酯在合适的偶联条件下进行。较佳地，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在如磷酸钾、碳酸钾等碱和四三苯基膦钯的钯催化剂存在下，在约50℃或更高的温度下，进行所述偶联反应。本反应中采用的硼酸可通过本领域熟知的方法制备，例如，通过水解相应的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，这样的硼酸酯(boronate)也可通过将合适的碘或溴化合物与如丁基锂的烷基锂化合物反应后与硼酸酯(borate ester)反应制得或通过本领域熟知的方法制备(WO200530715;EP1012142;N.Miyaura和A.Suzuki的综述文章,Chem.Rev.1995,95,2547)。
[0193] Rb=O-烷基时，酯水解式(v)化合物得到式(vi)化合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m与通式(iii)和(iv)化合物前述定义相同。可与如氢氧化钠、氢氧化剂、氢氧化锂等试剂，在如乙醇、THF等溶剂中，采用合成有机化学中常用的或本领域所熟知的标准步骤进行酯水解。较佳地，氢氧化钠水溶液和乙醇用于该反应。
[0194] 根据将羧酸转化为酰胺所已知的条件，式(vi)化合物，其中，所有符号与前述定义相同，被转化为式(vii)所示的相应酰胺。优选地，在DMF中，采用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯并三唑水合物(HOBT)等试剂，与N,O-二甲基羟胺盐酸盐和三乙胺实施该反应。
[0195] 对于R4=R5=氢的式(vii)化合物，应先保护磺酰胺基团，再进行后续反应步骤，以制备式Ib化合物。可在本领域技术人员已知的条件下，或采用Organic Preparations and Procedures International2002,37(5),545-549提供的教导，对磺酰胺基团进行保护。发明人在DMF中，采用了N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行保护，得到式(viii)化合物。
[0196] 将式(viii)化合物或磺酰胺基团不需要保护的式(vii)化合物与格氏试剂R3MgX13
反应得到式Ib化合物，其中，R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基，其中，所述任选取代的环烷基和任选取代的
1
杂环基任选各自成环或桥连(bridged)，且X 为卤素。该反应可在本领域技术人员已知的合适条件下或采用J.Med.Chem.,2009,52,3377提供的教导进行。
反应得到式Ib化合物，其中，R 选自下组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基，其中，所述任选取代的环烷基和任选取代的
1
杂环基任选各自成环或桥连(bridged)，且X 为卤素。该反应可在本领域技术人员已知的合适条件下或采用J.Med.Chem.,2009,52,3377提供的教导进行。
[0197] 或者式(vi)化合物与(R7)(R8)NH、(R7)N(OR8)H或R7A1H反应，其中，R7和R8如通3 5 6
式Ib或I中R 定义，从而得到式Ib化合物，其中，R 和R 与通式I或Ib中前述定义相同，
3 7 8 7 8 7 1 7 8 3
且R 选自下组：(R)(R)N-、(R)N(OR)-和RA-，其中，R 和R 如通式Ib或I中R 定义。
根据本领域技术人员已知的羧酸转化为酰胺和酯的条件进行该反应。可在合适的溶剂(如DMF、THF、如氯仿和二氯甲烷等卤代烃、如二甲苯、苯、甲苯、或其组合等芳香烃)存在下，在如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等合适的碱存在下，在0-50℃温度下，采用如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等试剂以及如
1-羟基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羟基苯并三唑水合物(HOBT)等辅助剂进行该反应。
式Ib或I中R 定义，从而得到式Ib化合物，其中，R 和R 与通式I或Ib中前述定义相同，
3 7 8 7 8 7 1 7 8 3
且R 选自下组：(R)(R)N-、(R)N(OR)-和RA-，其中，R 和R 如通式Ib或I中R 定义。
根据本领域技术人员已知的羧酸转化为酰胺和酯的条件进行该反应。可在合适的溶剂(如DMF、THF、如氯仿和二氯甲烷等卤代烃、如二甲苯、苯、甲苯、或其组合等芳香烃)存在下，在如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等合适的碱存在下，在0-50℃温度下，采用如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)等试剂以及如
1-羟基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羟基苯并三唑水合物(HOBT)等辅助剂进行该反应。
[0198] 通过在碱的存在下或采用技术文献提供的合适的条件，与相应的烷基卤代物、烯5 6
基卤代物、炔基卤代物、酰基卤代物或酸酐、芳基卤代物或硼酸反应，可将R 和/或R 为氢
5 6
的式Ib化合物转化为R 和/或R 与通式Ib中定义的相同但不包括氢的式Ib化合物。
基卤代物、炔基卤代物、酰基卤代物或酸酐、芳基卤代物或硼酸反应，可将R 和/或R 为氢
5 6
的式Ib化合物转化为R 和/或R 与通式Ib中定义的相同但不包括氢的式Ib化合物。
[0199] 式Ic化合物也可通过采用合适的起始原料和上述为式Ia和Ib化合物提供的化学方法制备。
[0201] 可采用已知的方式获得纯形式的本发明中间体和化合物，例如，通过真空蒸除溶剂和重结晶从合适的溶剂中得到的残留物，如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合，或应用纯化方法中的一种，如合适支持材料(如铝或硅胶)的柱层析(如快速柱层析)，采用如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它们的组合作为洗脱液。也可使用制备型LC-MS方法纯化上文所述的分子。
[0202] 式I化合物的盐可通过将化合物溶解于合适的溶剂中获得，例如，在如甲基氯或氯仿的含氯烃或如乙醇或异丙醇的低分子量脂肪醇中，然后如Berge S.M.等“Pharmaceutical Salts,a review article“药 物 盐 综 述” 刊 于 Journal of Pharmaceutical sciences“药学杂志”第66卷,第1-19页(1977)”和handbook of pharmaceutical salts properties,selection,and use“药物盐特性、选择和使用手册”P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth,Wiley-VCH(2002)中所述，用所需的酸或碱处理。Remington’s Pharmaceutical Sciences《雷明顿药物科学》,第18版.,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1990,第1445页和Journal of Pharmaceutical Science,66,219(1977)提供了合适的盐的清单。例如，它们可以是碱金属盐(例如钠或钾)、碱土金属盐(例如钙)或铵盐。
[0203] 本发明化合物或其组合物可能以药学上可接受的酸加成盐、碱中和和加成盐施用，这些盐通过与无机酸反应形成，如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及与有机酸反应形成，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸；或与无机碱反应形成，如氢氧化钠、氢氧化钾。可用至少一个化学计量的适合酸处理碱化合物来实现向盐的转化。通常将游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等，然后加入溶在类似溶剂中的酸。在合适温度(例如在0℃和50℃之间)维持该混合物。所得的盐自然析出或用更低极性溶剂带出。
[0205] 术语"前药"表示化合物的衍生物，当对恒温动物(例如人)施用该衍生物时，该衍生物转化为化合物(药物)。本发明化合物的酶促和/或化学水解切割的方式使得批准的药物形式(母体羧酸药物)得到释放，而分裂出的一个或多个部分维持无毒或经代谢而生成无毒代谢产物。例如，可用如甲基或乙基酯化羧酸基团得到酯。将酯施用给一对象时，该酯被酶促或非酶促、还原性、氧化性或水解性裂解，从而露出阴离子基团。可用经裂解可露出中间体化合物的部分(例如酸基甲酯)来酯化阴离子基团，随后中间体化合物分解得到活性化合物。
[0206] 可在化合物的分离和纯化期间原位制备前药，或将纯化的化合物与合适的衍生剂分别反应来制备。例如，可在催化剂存在下，用羧酸处理将羟基转化为酯基。可裂解的醇前药部分的示例包括：取代或未取代的、支化的或未支化的低级烷基酯，例如乙酯，低级烯基酯，二低级烷基氨基低级烷基酯，例如二甲基氨基乙酯，酰基氨基低级烷基酯，酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)，芳酯，例如苯基酯，芳基-低级烷基酯，例如任选取代的苄基酯，例如被甲基、卤素或甲氧基取代的芳基和芳基-低级烷基酯，酰胺，低级烷基酰胺，二低级烷基酰胺，以及羟基酰胺。
[0207] 调节烟碱胆碱能受体，特别是α7，可在认知状态、从预注意到注意以及随后的工作、参考和识别记忆的范围内提供疗效。因此，本发明可用于治疗和预防多种疾病状况，包括以下的一种或多种疾病的组合：精神分裂症、类精神分裂症、精神分裂症的认知功能缺损、短期性精神失常、妄想性障碍、精神分裂情感性障碍、共有型精神病、偏执性人格障碍、精神分裂型人格异常、分裂型人格障碍、注意障碍症、多动症、抑郁症、重度抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、抽动秽语综合征、循环情感性精神障碍、轻郁症、广场恐惧症、恐慌症(有或无广场恐惧症)、恐惧症(包括社交恐惧症)和双相情感障碍(Thomsen MS等.,Curr.Pharm.Des.,2010,16,323-343;Peng ZZ等.,Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi,2008,25,154-158;Young JW等,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155;Martin LF等,Am.J.Med.Genet.,B Neuropsychiatr.Genet.,2007,144B,611-614;Martin LF 等 ,Psychopharmacology(Berl),2004,174,54-64;Feher A 等 ,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62;Wilens TE 等 ,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1212-12
23;Verbois SL 等 ,Neuropharmacology,2003,44,224-233;Sanberg PR 等 ,Pharmacol.Ther.,1997,74,21-25)。胆碱能系统特别是通过α7nAChR的系统似乎对外伤性脑损伤引起的精神疾病有影响。慢性尼古丁处理表现出相同的衰减。因此，本发明也可用于治疗胆碱能α7nAChR缺损带来的外伤性脑损伤(Bennouna M等,Encephale,2007,33,616-620;Verbois SL等,Neuropharmacology,2003,44,224-233)。
23;Verbois SL 等 ,Neuropharmacology,2003,44,224-233;Sanberg PR 等 ,Pharmacol.Ther.,1997,74,21-25)。胆碱能系统特别是通过α7nAChR的系统似乎对外伤性脑损伤引起的精神疾病有影响。慢性尼古丁处理表现出相同的衰减。因此，本发明也可用于治疗胆碱能α7nAChR缺损带来的外伤性脑损伤(Bennouna M等,Encephale,2007,33,616-620;Verbois SL等,Neuropharmacology,2003,44,224-233)。
[0208] 调节烟碱乙酰胆碱受体，特别是α7亚型，也有助于补充如痴呆症中下调的胆碱能受体的表达和传输，并且通过降低阿尔茨海默病和唐氏综合征中α7-αβ1-42的络合程度和内在化来减缓疾病进展(Nordberg A等,Neurotox.Res.,2000,2,157-165;Haydar SN等 ,Bioorg.Med.Chem.,2009,17,5247-5258;Deutsch SI 等 ,Clin.Neuropharmacol.,2003,26,277-283)。本发明可适当用于治疗和预防多种疾病病情，所述疾病包括以下一种或多种疾病的组合：阿尔茨海默症引起的痴呆症、路易小体痴呆、唐氏综合征、头部创伤、中风、低灌注、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病、进行性核上性麻痹、放射治疗、脑肿瘤、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、维生素缺乏症、甲状腺功能减退症、药物、酒精、铅、汞、铝、重金属、梅毒、莱姆病、病毒性脑炎、真菌感染和隐球菌病(Zhao X等,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2001,939,179-186;Perry E等,Eur.J.Pharmacol.,200
0,393,215-222;Harrington CR等,Dementia,1994,5,215-228;Wang J等 ,J.Neurosci.Res.,2010,88,807-815;Duris K等,Stroke2011,42(12),3530-6)。因此，本发明也可在神经变性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)的早期识别后立即用作预防和预防措施。
0,393,215-222;Harrington CR等,Dementia,1994,5,215-228;Wang J等 ,J.Neurosci.Res.,2010,88,807-815;Duris K等,Stroke2011,42(12),3530-6)。因此，本发明也可在神经变性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)的早期识别后立即用作预防和预防措施。
[0209] 调节烟碱乙酰胆碱受体，特别是α4β2、α3β4和α7，可能对尼古丁、大麻成瘾和预防复发的治疗的开发产生影响。因此，本发明可用于预防和治疗尼古丁成瘾、大麻成瘾以及尼古丁或大麻成瘾的复发预防。此外，本发明也可提供一种替代疗法，该疗法用于无反应成瘾患者，对戒瘾疗法具有难以忍受的副作用的患者，或那些需要长期维持治疗的患者(Kuzmin A等,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108;Weiss RB等,PLoS Genet.,2008,4,e1000125;Solinas M 等 ,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620;Ebbert JO等,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。
[0210] 本发明也可应用于治疗和预防多种疼痛情况，包括一种或多种以下疾病所致的疼痛：外周神经系统(PNS)、糖尿病后神经痛(PDN)、疱疹后神经痛(PHN)、多发性硬化症、帕金森氏症、下腰痛、纤维肌痛、术后疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、单一神经病变、原发性侧索硬化症、假性球麻痹、进行性肌麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓灰质炎后期征候群、糖尿病引发的多发性神经病变、急性发炎性脱髓鞘病变(格林-巴利综合征)、急性脊髓性肌萎缩症(韦德尼希-霍夫曼病)、次级神经退化(Donnelly-Roberts DL等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,777-786;Rowley TJ等,Br.J.Anaesth.,2010,105,201-207;Bruchfeld A等,J.Intern.Med.,2010,268,94-101)。
[0211] 本发明可用于治疗和预防涉及TNF-α的过多炎症和疼痛相关状态，从而缓解以下一种或多种疾病的症状：类风湿关节炎、骨吸收类病、动脉粥样硬化、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、炎症、癌性疼痛、肌肉变性、骨关节炎、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、鼻炎、胰腺炎、脊柱炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、关节炎症、过敏症、缺血再灌注损伤、多发性硬化症、脑型疟疾、脓毒性休克、组织排斥移植、脑外伤、中毒性休克综合征、疱疹病毒感染(HSV-1和HSV-2)、带状疱疹病毒感染、败血症、发热、肌痛、哮喘、葡萄膜炎(uveititis)、接触性皮炎、肥胖相关疾病和内毒素血症(Giebelen IA T等,Shock,2007,27,443-447;Pena G等,Eur.J.Immunol.,2010,40,2580-2589)。
[0212] 因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，包含如本文上述定义的通式(I)化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物和共晶体，以及与常规的药学上可接受的载体、稀释剂等组合。
[0213] 药学上可接受的载体(或赋形剂)优选为对本发明的化合物是化学惰性的，并且在使用条件下无有害的副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体优选地包括生理盐水(如0.9％的生理盐水)，聚氧乙烯蓖麻油(是一种蓖麻油和乙烯氧化物的衍生物，来自Sigma化学公司，圣路易斯，密苏里州)(例如，5％聚氧乙烯蓖麻油/5％乙醇/90％生理盐水，10％聚氧乙烯蓖麻油/90％生理盐水，或50％聚氧乙烯蓖麻油/50％乙醇)，丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)，聚乙二醇(例如，40％PEG400/60％生理盐水)，和醇类(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，如聚乙二醇400，特别是包含40％PEG400和60％水或生理盐水的组合物。载体的选择部分取决于所选择的特定化合物，以及用于施用该组合物的特定方法。因此，本发明药物组合物有各种各样的合适剂型。
[0215] 药物组合物可以胃肠外给药，例如，静脉注射、动脉注射、皮下注射、皮内注射、鞘内注射或肌内注射。因此，本发明提供了用于胃肠外给药的组合物，包括将本发明化合物溶解或悬浮在适合于胃肠外给药的可接受载体中的溶液，该溶液包括等渗无菌的注射水溶液和非水溶液。
[0216] 总体而言，对胃肠外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员所熟知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice“药物和药学实践”，JB Lippincott公司，费城，宾夕法尼亚州，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982年)，ASHP Handbook on Injectable Drugs“美国药师协会手册之注射药物”，Toissel，第4版，第622-630页(1986)。这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的溶液，其中，所述溶质使制剂与预期接收者的血液等渗，以及水性和非水性的无菌悬浮液，该悬浮液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。该化合物可在药物载体中，在生理可接受的稀释剂中施用，如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇类，如乙醇、异丙醇(例如在局部施用)、或十六烷醇，二元醇，如丙二醇或聚乙二醇，二甲基亚砜，甘油缩酮，如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚类，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或添加或不添加药学上可接受的表面活性剂的乙酰化脂肪酸甘油酯，如肥皂或洗涤剂，助悬剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物辅助剂。
[0217] 在胃肠外制剂中有用的油包括石油、动物油、植物油和合成油。在这样的配方中有用的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。在胃肠外制剂中使用的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯的例子有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
[0218] 在胃肠外制剂中使用的合适皂类包括脂肪碱金属、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基、烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚、单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐，(c)非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
[0219] 按溶液中本发明化合物的重量计，胃肠外制剂通常含有约0.5％或更少至约25％或更多的本发明化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除在注射部位的刺激性，这类组合物可以含有一种或多种亲水-亲油平衡值(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。在这样的制剂中，表面活性剂的量通常在约5％至约15％(重量)的范围内。合适的表面活性剂包括聚山梨醇酐脂肪酸酯，如失水山梨醇油酸酯和具有疏水基的乙烯基氧化物的高分子量加合物，由环氧丙烯与丙二醇缩合形成。胃肠外制剂可以存放于单位剂量或多剂量的密封容器中，如安瓿和小瓶中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)的条件下，从而只需要在使用前加入无菌液体赋形剂，例如，水以供注射。可以通过无菌粉末，颗粒剂和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
[0220] 包括那些对透皮药物释放有用的外用制剂是本领域的技术人员所熟知的，在本发明中适用于皮肤。
[0221] 适用于口服给药的制剂可以包括(a)液体溶液，如有效量的本发明的化合物溶解于稀释剂中，例如水、生理盐水或橙汁；(b)胶囊剂、香囊剂、片剂、锭剂和糖锭剂，各自含有预定量的固体或颗粒状的本发明化合物；(c)粉末；(d)合适液体配制的混悬液，以及(e)合适的乳剂。液体制剂可包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，其中添加或未添加药学上可接受的表面活性剂，悬浮剂或乳化剂的。胶囊形式可以是普通硬或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔豆胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂和药学上相容的赋形剂。锭剂的形式可以在调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含化合物成分，以及在惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中含有本发明化合物的糖果锭剂，和除本发明的化合物之外包含此类本领域已知赋形剂的乳剂、凝胶等。
[0222] 可将本发明化合物单独地或与其它合适的成分组合制成通过吸入给药的气雾剂。本发明的化合物或其差向异构体优选以精细分级的形式连同表面活性剂和推进剂一起提供。本发明化合物的典型百分比可以为约0.01％至约20％(重量)，优选为约1％至约10％(重量)。当然，表面活性剂必须是无毒的，并优选为可溶于推进剂中。代表性的这类表面活性剂为含有6至22个碳原子的脂肪酸酯或脂肪酸偏酯，如具有脂肪族多元醇或其环状酐的己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸(olesteric)和油酸。混合酯可以使用，例如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂可以为组合物重量的约0.1％至约20％，优选为约0.25％至约5％。该组合物的余量通常为推进剂。根据需要还可以包括载体，例如卵磷脂用于鼻腔给药。这些气雾剂可置于可接受的加压推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们也可以制成用于非压力制品，如在喷雾器或雾化器中的药物。这样的喷雾剂可用于喷洒粘膜。
[0223] 此外，本发明的化合物可以通过与各种基料，如乳化基料或水溶性基料混合制成栓剂。适合于阴道给药的制剂可为阴道栓、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除化合物成分以外，包含本领域已知合适的载体。
[0225] 例如，一种典型的用于静脉注射的药物组合物可以制成包含250毫升无菌林格氏溶液和100mg至少一种本发明的化合物。胃肠外给药的本发明化合物的实际制备方法是本领域技术人员所熟知的或显而易见的，并且更详细地在例如，雷明顿药物科学(第17版，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985)中描述。
[0226] 本领域普通技术人员将会理解，除了前述的药物组合物以外，本发明的化合物可以配制成的包合配合物(inclusion complexe)，如环糊精包合配合物或脂质体。脂质体可用来将本发明化合物靶向于特定组织，如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体也可用于增加本发明化合物的半衰期。有许多方法可用于制备脂质体，如Szoka等,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和U.S.专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所描述的。
[0227] 在一优选例中，化合物或药物组合物可用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症(ADHD)、路易体相关的痴呆、艾滋病痴呆综合症(ADC)、皮克氏病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤(TBI)相关的认知障碍、中风相关的认知下降、中风后的神经保护作用、精神分裂症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎。
[0228] 在另一优选例中，所述药物组合物可用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：分类或诊断为主要或次要的认知障碍，或因神经退行性疾病引起的疾病。
[0229] 本发明还提供了一种方法：将用于治疗注意力不足过动症、精神分裂症和如阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症等其它认知障碍的药物与如本文定义的式I化合物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
[0230] 本发明还提供了一种方法：将乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调养药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物与如本文定义的式I化合物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
[0231] 因此，式I化合物可用于预防或治疗由烟碱乙酰胆碱受体介导的疾病。可将治疗有效量的此类化合物施用于患有该疾病或易患该疾病的对象。这些化合物特别适用于治疗调节烟碱乙酰胆碱受体活性有治疗益处的哺乳动物，其中，对患有这样一种疾病或对该疾病敏感的患者施用治疗有效量的式I化合物来实现该方法。
[0232] 本发明还提供了一种药物组合物，包含如上定义的通式(I)所示的化合物，其互变异构形式、立体异构体、类似物、前药、同位素取代的类似物、代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、光学异构体、包合物和共晶体，以及药学上常用的载体、稀释剂等，以便用于本文上述方法中的任一种。
[0233] 本发明化合物的给药剂量可足以治疗本领域已知的疾病、病症或失调(参见,例如,《医师案头参考》(Physicians’Desk Reference)(2004))。该化合物可采用如Wasserman等.,Cancer,36,第1258-1268页(1975)和《医师案头参考》,第58版.,Thomson PDR(2004)描述的技术施用。
[0234] 可由本领域普通技术人员已知的传统的范围确定技术测定合适的剂量和给药方案。一般来说，以小于本发明化合物的最佳剂量的剂量开始治疗。此后，渐渐增加剂量，直到达到该情况下的最佳效果。本发明的方法可涉及每kg个体体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本发明化合物。对于70kg的病人，更常采用约10μg至约200mg的本发明化合物的剂量，这取决于患者的生理反应。
[0235] 通过举例但不限制本发明，本文所述的用于治疗或预防上述疾病或病症的方法的药学活性试剂的剂量可为每天约0.001至约1mg/kg患者体重，例如，每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、
0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、或1mg/kg体重。用于所述方法的本文所述药学活性试剂的剂量可为每天约1至约1000mg/kg患者体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、
0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、或1mg/kg体重。用于所述方法的本文所述药学活性试剂的剂量可为每天约1至约1000mg/kg患者体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、
0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
[0236] 根据实施例，本发明提供了治疗、预防、改善和/或抑制烟碱乙酰胆碱受体调节的病症的方法，包括：施用式(I)化合物或其盐。
[0237] 术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”，以及由此产生并在本文所用的词语并不一定意味着100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。而是本领域普通技术人员所视为的具有潜在的益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善或抑制。在此方面，本发明的方法可以对哺乳动物疾病提供任意量任意水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，可100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%地减轻一种包含其症状或病情的疾病。此外，本发明方法所提供的治疗、预防、改善或抑制可以治疗、预防、改善或抑制疾病(如癌症)的一种或多种的病情或症状。在本发明的目的中，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”也包括延缓疾病或其症状或病情的发作。
[0238] 在本发明中，术语“对象”包括“动物”，包括哺乳动物，例如但不限于：啮齿目如小鼠，兔形目如家兔。较佳地，所述哺乳动物来自食肉目，包括猫科动物(猫)和犬(狗)。更佳地，所述哺乳动物来自偶蹄目，包括牛(奶牛)和猪(猪)，或为奇蹄目，包括马科动物(马)。最佳地，所述哺乳动物为灵长目、悬猴类(Ceboids)或猿类(Simoids)(猴)、或类人猿(人和猿)。一类特别优选的哺乳动物为人类。
[0239] 以下为说明书中所使用的缩写及其含义：
[0240] ACh:乙酰胆碱
[0241] AD:阿尔茨海默病
[0242] ADC:艾滋病痴呆综合征
[0243] ADHD:过动症
[0244] AIDS:获得性免疫缺陷综合症
[0245] ARDS:急性呼吸窘迫综合征
[0246] DCC:1,3-二环己基碳二亚胺
[0247] DCE:二氯乙烷
[0248] DCM:二氯甲烷
[0249] DIPEA:二异丙基乙基胺
[0250] DLB:路易氏体型失智症
[0251] DMF:N,N-二甲基甲酰胺
[0252] EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0253] FLIPR:荧光成像板读取器
[0254] HATU:2-(1H-7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
[0255] HBSS:汉克平衡盐溶液
[0256] HEPES:4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
[0257] HMGB:高迁移率族蛋白
[0258] HOAT:1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
[0259] HOBT:羟基苯并三唑一水物
[0260] HPLC:高效液相色谱法
[0261] IL:白介素
[0262] LDT:背外侧被盖核
[0263] LGIC:配体门控离子通道
[0264] MCI:轻度认知功能障碍
[0265] NBS:N-溴代丁二酰亚胺
[0266] NCS:N-氯代丁二酰亚胺
[0267] NIS:N-碘代丁二酰亚胺
[0268] NNRs:神经烟碱乙酰胆碱受体
[0269] PAM:正变构调节
[0270] PD:帕金森病
[0271] PDN:糖尿病后神经痛
[0272] PHN:疱疹后神经痛
[0273] PMBO:对甲氧基苄氧基
[0274] PNS:周围神经系统
[0275] TBI:外伤性脑损伤
[0276] THF:四氢呋喃
[0277] TLC:薄层色谱
[0278] TMS:四甲基硅烷
[0279] TNF-α:肿瘤坏死因子-α
[0280] VTA:腹侧被盖区
[0281] α7nAChR:烟碱乙酰胆碱受体α7子单元
[0282] 提供下列实施例以进一步描述本发明，因此无论如何不应理解为限制本发明的保1
护范围。所有 HNMR光谱在说明的溶剂中测定，化学位移以内标四甲基硅烷(TMS)低场的δ单位计量，质子间耦合常数以赫兹(Hz)为计量。
护范围。所有 HNMR光谱在说明的溶剂中测定，化学位移以内标四甲基硅烷(TMS)低场的δ单位计量，质子间耦合常数以赫兹(Hz)为计量。
[0283] 实施例1：制备4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基]苯磺酰胺(化合物1)
[0284]
[0285] 步骤1：3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1a)
[0286]
[0287] 在25℃下，边搅拌边往5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(按WO2007092751报道的方法制备，4.0g,15.0mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入氯化锌(2.06g,15.0mmol),然后在氮气气氛下滴加溴(2.64g,0.85ml,16.5mmol)。所得混合物在
60-65℃下搅拌1.5小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃，用水(30ml)淬灭。
所得有机相经10%碳酸氢钠水溶液(2x50ml)洗涤和无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机相的溶剂，得粗产品，经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含3%乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(2.2g，42.53%)；
60-65℃下搅拌1.5小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃，用水(30ml)淬灭。
所得有机相经10%碳酸氢钠水溶液(2x50ml)洗涤和无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机相的溶剂，得粗产品，经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含3%乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(2.2g，42.53%)；
[0288] MS:m/z345(M+1),
[0289] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),3.9(s,3H),2.28(s,3H).
[0290] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘1a’的制备工艺类似。
[0291] 2a.3-溴-5-(2-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0292] MS:m/z345(M+1)
[0293] 4a.3-溴-5-(4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0294] MS:m/z330(M+1)
[0295] 11a.3-溴-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0296] MS:m/z368(M+1)
[0297] 17a.3-溴-5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0298] MS:m/z381(M+1)
[0299] 18a.3-溴-5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0300] MS:m/z381(M+1)
[0301] 19a.3-溴-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0302] MS:m/z370(M+23)
[0303] 20a.3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0304] MS:m/z365(M+1)
[0305] 21a.3-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
[0306] MS:m/z377(M+1)
[0307] 47a.3-溴-5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯
[0308] MS:m/z384(M+23)
[0309] 步骤2：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0310]
[0311] 在25℃下，在密封管中，往3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物1a，2.2g,6.3mmol)的甲苯和醇(10：30ml)的溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸(按EP1012142的方法制备，1.28g，6.3mmol)和碳酸钾(1.76g，12.7mmol)，往反应混合物中通氮气鼓泡15分钟。氮气下加入四三苯基膦钯(0)(0.370g，0.318mmol)，约95-约100℃下加热搅拌18小时。TLC监控反应过程。反应混合物冷却至25℃，硅藻土过滤。滤液减压浓缩，得粗产品，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(1.3g，48%)。
[0312] MS:m/z436(M+1),
[0313] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.41(m,6H).4.89(bs,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.9(t,J=7.2Hz,3H).
[0314] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘1b’的制备工艺类似。
[0315] 2b.5-(2-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0316] MS:m/z436(M+1),
[0317] 4b.5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0318] MS:m/z420(M+1)
[0319] 11b.5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0320] MS:m/z458(M+1)
[0321] 17b.5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0322] MS:m/z470(M+1)
[0323] 18b.5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0324] MS:m/z470(M+1)
[0325] 19b.5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0326] MS:m/z438(M+1)
[0327] 20b.5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0328] MS:m/z454(M+1)
[0329] 21b.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0330] MS:m/z466(M+1)
[0331] 47b.5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0332] MS:m/z438(M+1)
[0333] 步骤3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(1c)[0334]
[0335] 将5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物1b，1.9g，4.36mmol)悬浮于乙醇(40ml)中，在25℃下，用1N NaOH溶液(0.9ml)处理。50-55℃下加热搅拌30-40分钟。TLC监控反应过程。反应混合物减压浓缩，所得残留物经乙酸乙酯和水(100：50ml)的混合物稀释。往所得的经稀释的混合物中加入10%HCl水溶液，调节混合物的pH至5-6。水溶液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机相中的溶剂，得到标题化合物(1.72g，97%)；
[0336] MS:m/z408(M+1),
[0337] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.87(bs,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56(bs,4H).7.5(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,2H),1.95(s,3H).
[0338] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘1c’的制备工艺类似。
[0339] 2c.5-(2-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0340] MS:m/z408(M+1).
[0341] 4c.5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0342] MS:m/z392(M+1).
[0343] 11c.5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.[0344] MS:m/z430(M+1).
[0345] 17c.5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0346] MS:m/z442(M+1).
[0347] 18c.5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0348] MS:m/z442(M+1).
[0349] 19c.5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0350] MS:m/z410(M+1).
[0351] 20c.5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.[0352] MS:m/z426(M+1).
[0353] 21c.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.[0354] MS:m/z438(M+1).
[0355] 47c.5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0356] MS:m/z410(M+1).
[0357] 步骤4：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(1d)
[0358]
[0359] 在0℃下，将草酰氯(2.1g，1.4ml，16.2mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰苯基)噻吩-2-羧酸(化合物1c，2.2g，5.4mmol)的二氯甲烷(40ml)和DMF(0.8g，0.8ml，10.8mmol)的混合物中。所得混合物升至室温，氮气气氛下，搅拌1.5小时。TLC监控反应过程。反应混合物减压浓缩，直接用于下一步反应。这样获得的残留物溶于干燥的二氯甲烷(40ml)，并加入三乙胺(2.8g，3.9ml，27.0mmol)，随后边搅拌边加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.06g，10.8mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC监控反应过程。反应混合物用水洗涤(2x20ml)，有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得粗产品。粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含80%乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物(2.36g，86%)。
[0360] MS:m/z506(M+1),
[0361] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.42(bs,4H).7.37(d,J=8.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.17(s,3H),3.13(s,3H),3.05(s,3H),1.98(s,3H).
[0362] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘1d’的制备工艺类似。
[0363] 2d.5-(2-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0364] MS:m/z506(M+1)
[0365] 4d.3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0366] MS:m/z490(M+1).
[0367] 11d.5-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0368] MS:m/z528(M+1).
[0369] 17d.5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0370] MS:m/z540(M+1).
[0371] 18d.5-(2,4-二氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0372] MS:m/z540(M+1).
[0373] 19d.5-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0374] MS:m/z508(M+1).
[0375] 20d.5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0376] MS:m/z524(M+1).
[0377] 21d.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0378] MS:m/z536(M+1).
[0379] 47d.5-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0380] MS:m/z508(M+1).
[0381] 步骤5：制备4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物1)
[0382]
[0383] 在25℃下，往5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物1d，2.3g，4.55mmol)的无水THF(40ml)中，滴加至格氏试剂(乙基溴化镁，3.04g，22.8ml，22.77mmol)。70-75℃下加热1小时。TLC监控反应过程。反应混合物冷却至0℃，加饱和氯化铵溶液(40ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸出干燥有机相中的溶剂，得粗产品。粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含30-35%乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到标题化合物，经重结晶进一步纯化：将该化合物1.1g溶于二氯甲烷(10ml)，通过慢慢加入二异丙醚析出。(0.89g,47%)。
[0384] MS:m/z420(M+1),
[0385] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.59(bs,4H).7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,2H),2.37(q,J=6.8Hz,2H),1.92(s,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H),
[0386] 适当改变反应物并依据上述制备步骤制备如下化合物。
[0387] 4-(5-(2-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物2)
[0388] MS:m/z420(M+1),
[0389] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.58(m,1H),7.43-7-47(m,7H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.70(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).
[0390] 4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物4)
[0391] MS:m/z404(M+1),
[0392] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7-64(m,4H),7.49(bs-与D2O交换,2H),7.36-7-40(m,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.92(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).[0393] 4-(5-((4-叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物11)
[0394] MS:m/z442(M+1),
[0395] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.49(m,6H),4.92(bs- 与D2O交换,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.36(s,9H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).[0396] 4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物17)[0397] MS:MS:m/z454(M+1),
[0398] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.32(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.91(bs-与D2O交换,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
[0399] 4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物18)[0400] MS:MS:m/z454(M+1),
[0401] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.53-7.54(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.42(m,2H),4.89(bs-与D2O交换,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
[0402] 4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物19)[0403] MS:m/z422(M+1),
[0404] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H)6.98-7.04(m,2H),5.01(bs-与D2O交换,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).
[0405] 4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物20)[0406] MS:m/z438(M+1),
[0407] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.54(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.38(m,1H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),4.92(bs-与D2O交换,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
[0408] 4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物21)
[0409] MS:m/z450(M+1),
[0410] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.49(bs-与D2O交换,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.35(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).
[0411] 4-(2-乙酰基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物40)
[0412] MS:m/z406(M+1),
[0413] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.59(m,6H),7.50(bs-与D2O交换,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H).
[0414] 4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物47)[0415] MS:m/z422(M+1),
[0416] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.33(m,3H),4.98(bs-与D2O交换,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).[0417] 实施例2：制备4-(4-甲基-5-吗啉-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物24)
[0418]
[0419] 步骤1：制备N,N-二甲基-N’-((4-丙酰基苯基)磺酰基)甲脒(formimidamide)[0420]
[0421] 在室温下，边搅拌边向2.2g(10.3mmol)4-丙酰基苯磺酰胺(根据Bioorganic Chemistry1994,22,387-394中所报道的步骤制备)的乙酸乙酯溶液中加入DMF(2.0ml)，接着滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.36g,1.51ml,11.36mmol)，所得混合物在室温下搅拌4小时，TLC监测反应过程。反应混合物减压浓缩，得到固体产品，用二异丙基醚洗涤固体产品得到标题化合物(2.6g,94%)。
[0422] MS:m/z269(M+1),1
[0423] HNMR(DMSO,400MHz):δ8.25(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),3.15(s,3H),3.09(q,J=7.2Hz,2H),2.91(s,3H),1.08(t,J=7.2Hz,3H).
[0424] 步骤2：制备N’-((4-(2-(1,3-二硫杂环丁烷-2-亚基)丙酰基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(24b)
[0425]
[0426] 在0℃下，氮气气氛下，边搅拌边向N,N-二甲基-N’-((4-丙酰基苯基)磺酰基)甲脒(化合物24a,1.0g,3.73mmol)的干燥THF溶液中加入叔丁醇钾(0.837g,7.46mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，并在0℃下向冷却的反应混合物中滴加二硫化碳(0.425g,0.34ml,5.59mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。所得反应混合物冷却至0℃，并在0℃下向冷却的反应混合物中滴加二溴甲烷(1.3g,0.85ml,7.46mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌20小时。TLC监测反应过程。将反应混合物倒入冷水(50ml)中，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法进一步纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.65g,49%)。
[0427] MS:m/z357(M+1),
[0428] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.16(s,2H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),1.83(s,3H).
[0429] 步骤3：制备N,N-二甲基-N’-((4-(2-甲基-3-吗啉基-3-硫代丙酰基)苯基)磺酰基)甲脒(24c)
[0430]
[0431] 在室温下，边搅拌边向N’-((4-(2-(1,3-二硫杂环丁烷-2-亚基)丙酰基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(化合物24b,0.53g,1.48mmol)的甲苯溶液(20ml)的甲苯(20mL)溶液中加入吗啉(0.39g,4.4mmol)。反应混合物在115-120℃下搅拌3小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.191g,32.3%)。
[0432] MS:m/z398(M+1),
[0433] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.23(s,1H),7.85(brs,4H),5.19(q,J=6.4Hz,1H),3.5-4.0(m,8H),3.14(s,3H),2.91(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
[0434] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘24c’的制备工艺类似。
[0435] 22c.4-(3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-2-甲基-3-氧代丙硫醇)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0436] MS:m/z519(M+23)
[0437] 23c.N'-((4-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-硫代丙酰基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基甲脒
[0438] MS:m/z491(M+1),
[0439] 步骤4：制备3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基-5-吗啉基噻吩-2-羧酸乙酯(24d)
[0440]
[0441] 在室温下，边搅拌边向N,N-二甲基-N’-((4-(2-甲基-3-吗啉基-3-硫代丙酰基)苯基)磺酰基)甲脒(化合物24c,0.180g,0.45mmol)的干燥丙酮(15ml)溶液中加入碳酸钾(0.45g,3.17mmol)。所得混合物在55-60℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，并向其中滴加碘乙酸乙酯(0.097g,0.053ml,0.45mmol)。反应混合物在回流温度下搅拌4小时。TLC监测反应过程。反应混合物升至室温，并通过硅藻土垫过滤。硅藻土垫用丙酮(2x10ml)洗涤。减压浓缩滤液得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含
50-55％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.091g,43%)。
50-55％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.091g,43%)。
[0442] MS:m/z466(M+1),1
[0443] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.19(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.87-3.84(m,4H),3.16(s,3H),3.07(s,3H),3.07-3.04(m,4H),1.88(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
[0444] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘24d’的制备工艺类似。
[0445] 22d.4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(乙氧羰基)-3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0446] MS:m/z565(M+1)
[0447] 23d.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)4-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯
[0448] MS:m/z559(M+1)
[0449] 步骤5：制备4-甲基-5-吗啉基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(24e)[0450]
[0451] 在25℃下，将3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基-5-吗啉基噻吩-2-羧酸乙酯(化合物24d,0.36g,0.77mmol)悬浮于乙醇(20ml)中，并与2NNaOH溶液(1.55ml)混合。将反应混合物加热至95-100℃，并搅拌1小时。TLC监测反应过程。减压浓缩所得反应混合物。所得残留物用乙酸乙酯和水(30:15ml)的混合物稀释。向其中加入10％HCl水溶液使pH至5和6之间。用乙酸乙酯(2x20ml)萃取水相。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到标题化合物(0.196g,66%)。
[0452] MS:m/z383(M+1),
[0453] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.44(bs,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.42(s,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.75(t,J=4.8Hz,4H),2.98(t,J=4.4Hz,4H),1.79(s,3H).
[0454] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘24e’的制备工艺类似。
[0455] 22e.5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0456] MS:m/z482(M+1)
[0457] 23e.5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)4-甲基--3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0458] MS:m/z476(M+1)
[0459] 步骤6：制备3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-吗啉噻吩-2-甲酰胺(24f)
[0460]
[0461] 在0℃下，向4-甲基-5-吗啉基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物24e,0.19g,0.497mmol)的二氯甲烷(15ml)和DMF(0.073g,0.08ml,0.99m mol)混合溶液中滴加草酰氯(0.19g,0.13ml,1.49mmol)。所得混合物升至室温，在氮气气氛下搅拌1.5小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物并直接用于下步反应。将所得残留物溶于干燥二氯甲烷(15ml)中，在0℃搅拌下，向其中依次加入三乙胺(0.251g,0.35ml,2.48mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.098g,0.99mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC监测反应过程。反应混合物用水洗(2x10ml)，所得有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品。其经硅胶(100-200目)柱层析法进一步纯化，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.127g,53%)。
[0462] MS:m/z481(M+1),
[0463] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),3.86(brs,4H),3.65(s,3H),3.14(s,3H),3.13(s,3H),3.03-3.05(m,7H),1.85(s,3H).[0464] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘24f’的制备工艺类似。
[0465] 22f.4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0466] MS:m/z580(M+1).
[0467] 23f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0468] MS:m/z574(M+1).
[0469] 步骤7：制备4-(4-甲基-5-吗啉基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物24)
[0470]
[0471] 25℃下，边搅拌边向3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-吗啉噻吩-2-甲酰胺(化合物24f,0.120g,0.25mmol)的无水THF溶液(10ml)中滴加格氏试剂(乙基溴化镁,0.17g,1.25ml,1.25mmol)，反应混合物在70-75℃加热1小时。TLC监测反应过程。将反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含40-45％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物，通过将0.056g该化合物溶于乙酸乙酯(1.0ml)中，并缓慢加入二异丙醚使其沉淀的方法对该标题化合物进一步纯化，得到标题化合物(0.047g,48%)。
[0472] MS:m/z395(M+1),1
[0473] HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.48(m,4H),3.74-3.76(m,4H),3.00-3.03(m,4H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).
[0474] 适当改变反应物并根据上述步骤制备以下化合物。
[0475] 4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物22).[0476] MS:MS:m/z394(M+1),
[0477] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.31(bs-与D2O交换,2H),2.84-2.89(m,8H),2.36(bs-与D2O交换,1H),2.16(q,J=7.2Hz,2H),1.63(s,3H),0.80(t,J=7.2Hz,3H).
[0478] 4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物23).
[0479] MS:m/z488(M+1),
[0480] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.49(m,4H),7.00-7.10(m,4H),3.34-3.36(m,4H),3.24-3.26(m,2H),3.16-3.19(m,2H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),1.78(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).
[0481] 实施例3：制备4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物7)
[0482]
[0483] 步骤1：3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7a)
[0484]
[0485] 在室温(25℃)下，在氮气气氛下，边搅拌边向溴化铜(II)(14.3g,64.0mmol)的乙腈(70ml)悬浮液中加入亚硝酸叔丁酯(7.83g,9.21ml,76.0mmol)。在20℃下，在2小时内，向该悬浮液中滴加3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(10.0g,58.0mmol)的乙腈溶液(30ml)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC监测反应过程。然后反应混合物缓慢加至150ml2N HCl，并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。所得有机相用水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩得到半固体状粗产品(10.5g)，经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含7％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(9.0g,65.55%)。
[0486] MS:m/z236(M+1),
[0487] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.19(s,1H),3.87(s,3H),2.24(s,3H).
[0488] 步骤2:4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.(7b)
[0489]
[0490] 在室温(约25℃)搅拌下，在密封管中，在氮气气氛下，向3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7a,9.0g,38.0mmol)的乙醇和甲苯(100:30ml)的悬浮液中加入4-氨基磺酰基苯基硼酸(8.46g,42.0mmol)和碳酸钾(10.57g,76.0mmol)。在室温(约25℃)下，向该悬浮液中再通入氮气15分钟，并在25℃下加入四(三苯基膦)钯(2.21g,1.9mmol)后，密封封管。反应混合物在105℃下搅拌15小时，TLC监测反应过程。过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(2X100ml)洗涤。减压浓缩有机相得到半固体状的粗产品(11.2g)，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(发现含有20%乙酯反式酯化产物)(8.8g,70.70%)。
[0491] MS:m/z312(M+1),
[0492] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),4.91(bs-与D2O交换,2H)3.71(s,3H),2.20(s,3H).
[0493] 步骤3：5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(7c)
[0494]
[0495] 在0℃下，边搅拌边向4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7b,8.80g,27.0mmol)的DCM(150ml)悬浊液中滴加溴(5.19g,1.67ml,32.0mmol)。反应混合物在25℃搅拌2小时，TLC监测反应过程。完全浓缩反应混合物后再次溶于DCM(250ml)中。所得有机相用水(2x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到半固体状粗产品(10.2g)，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(发现含有20%乙酯反式酯化产物)(9.0g,82.34%)。
[0496] MS:m/z391(M+1),
[0497] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs-与D2O交换,2H),3.72(s,3H),1.95(s,3H).
[0498] 步骤4：5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.(7d)
[0499]
[0500] 在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7c,3.0g,7.69mmol)的甲苯和乙醇(25:75ml)的混合溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(1.28g,8.46mmol)和碳酸钾(3.18g,23.07mmol)。反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气下，向其中加入四(三苯基膦)钯(0.487g,0.422mmol)。在搅拌下，将反应混合物在95-100℃加热1小时。通过TLC监测反应过程。将反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤(50ml)。滤液减压浓缩得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(发现含有20%乙酯反式酯化产物)(2.69g,84%)。
[0501] MS:m/z418(M+1),
[0502] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.46(m,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.96(bs-与D2O交换,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),1.99(s,3H).
[0503] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘7d’的制备工艺类似。
[0504] 3d.5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.
[0505] MS:m/z436(M+1).
[0506] 5d.5-(4-环丙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.[0507] MS:m/z442(M+1).
[0508] 6d.4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.
[0509] MS:m/z468(M-1).
[0510] 8d.5-(4-乙氧苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.[0511] MS:m/z446(M+1).
[0512] 9d.4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.
[0513] MS:m/z486(M+1).
[0514] 10d.4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(p-甲苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0515] MS:m/z416(M+1).
[0516] 12d.5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.
[0517] MS:m/z445(M+1).
[0518] 13d.5-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.
[0519] MS:m/z420(M+1).
[0520] 14d.4-甲基-5-苯基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0521] MS:m/z402(M+1).
[0522] 15d.5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.[0523] MS:m/z446(M+1).
[0524] 16d.5-(4-乙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯[0525] MS:m/z430(M+1).
[0526] 25d.4-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0527] MS:m/z403(M+1).
[0528] 26d.4-甲基-5-(吡啶-3-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0529] MS:m/z403(M+1).
[0530] 27d.5-(呋喃-3-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0531] MS:m/z392(M+1).
[0532] 28d.5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.[0533] MS:m/z441(M+1).
[0534] 29d.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0535] MS:m/z455(M+1).
[0536] 30d.5-(苯并呋喃-5基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.[0537] MS:m/z442(M+1).
[0538] 31d.5-(1-乙酰吲哚啉-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0539] MS:m/z485(M+1).
[0540] 44d.5-(4-((叔丁氧羰基)甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯
[0541] MS:m/z531(M+1).
[0542] 步骤5：5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.(7e)[0543]
[0544] 将5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7d,3.02g,7.24mmol)悬浮于乙醇(50ml)中，在25℃下加入含有NaOH(1.44g,36.2mmol)的水溶液10ml。反应混合物加热至50-55℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物后，向所得残留物中加入50ml水，混合物冰浴冷却。接着向混合物中加入盐酸水溶液(10%)使其pH值至5和6之间。接着混合物用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂得到产品(2.83g,97%)。
[0545] MS:m/z404(M+1),
[0546] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-与D2O交换,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.50(m,4H).7.45(bs-与D2O交换,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.81(s,3H),1.90(s,3H).[0547] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘7e’的制备工艺类似。
[0548] 3e.5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0549] MS:m/z408(M+1).
[0550] 5e.5-(4-环丙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0551] MS:m/z414(M+1).
[0552] 6e.4-甲基-3-(4--氨基磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-2-羧酸.[0553] MS:m/z442(M+1).
[0554] 8e.5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0555] MS:m/z418(M+1).
[0556] 9e.4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-羧酸[0557] MS:m/z458(M+1).
[0558] 10e.4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(p-甲苯基)噻吩-2-羧酸
[0559] MS:m/z388(M+1).
[0560] 12e.5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.[0561] MS:m/z417(M+1).
[0562] 13e.5-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0563] MS:m/z392(M+1).
[0564] 14e.4-甲基-5-苯基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.
[0565] MS:m/z374(M+1).
[0566] 15e.5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0567] MS:m/z418(M+1).
[0568] 16e.5-(4-乙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0569] MS:m/z402(M+1).
[0570] 25e.4-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0571] MS:m/z375(M+1).
[0572] 26e.4-甲基-5-(吡啶-3-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0573] MS:m/z375(M+1).
[0574] 27e.5-(呋喃-3-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0575] MS:m/z364(M+1).
[0576] 28e.5-(1H-吲哚-5-yl)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0577] MS:m/z413(M+1).
[0578] 29e.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0579] MS:m/z427(M+1).
[0580] 30e.5-(苯丙呋喃-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.[0581] MS:m/z414(M+1).
[0582] 31e.5-(1-乙酰吲哚啉-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸[0583] MS:m/z457(M+1).
[0584] 44e.5-(4-((叔丁氧羰基)甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸
[0585] MS:m/z503(M+1).
[0586] 步骤6:3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.(7f)
[0587]
[0588] 在0℃下，将草酰氯(1.77g,1.2ml,13.9mmol)滴加至5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物7e,2.8g,6.94mmol)的二氯甲烷(75ml)和DMF(1.01g,1.1ml,13.89mmol)的混合物中。所得混合物升至室温，氮气气氛下搅拌1.5小时。TLC监控反应过程。减压浓缩反应混合物。将所得的残留物溶于干燥的二氯甲烷(75ml)，并加入三乙胺(2.8g，3.9ml，27.76mmol)，随后边搅拌边加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.35g,13.89mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC监控反应过程。反应混合物用水洗涤(2x25ml)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得粗产品。粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含80%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(2.73g,78%)。
[0589] MS:m/z502(M+1),
[0590] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.70(s,3H),3.19(s,3H),3.17-(s,3H),3.07(s,3H),2.00(s,3H).
[0591] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘7f’的制备工艺类似。
[0592] 3f.5-(3-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0593] MS:m/z506(M+1).
[0594] 5f.5-(4-(环丙基苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0595] MS:m/z512(M+1).
[0596] 6f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺.
[0597] MS:m/z540(M+1).
[0598] 8f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0599] MS:m/z516(M+1).
[0600] 9f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-甲酰胺.
[0601] MS:m/z556(M+1).
[0602] 10f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-苯基)-5-(4-(p-甲苯基)噻吩-2-甲酰胺.
[0603] MS:m/z486(M+1).
[0604] 12f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-(二甲胺基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0605] MS:m/z515(M+1).
[0606] 13f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0607] MS:m/z490(M+1).
[0608] 14f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-苯基噻吩-2-甲酰胺.
[0609] MS:m/z472(M+1).
[0610] 15f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(3-乙氧基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0611] MS:m/z516(M+1).
[0612] 16f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-乙基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0613] MS:m/z500(M+1).
[0614] 25f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺.
[0615] MS:m/z473(M+1).
[0616] 26f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺.
[0617] MS:m/z473(M+1).
[0618] 27f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(呋喃-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0619] MS:m/z462(M+1).
[0620] 28f.3-(4-(N-((二 甲 胺 基)亚 甲 基)氨 基 磺 酰 基)苯 基)-5-(1H- 吲哚-5-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.
[0621] MS:m/z511(M+1).
[0622] 29f.3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲酰胺
[0623] MS:m/z525(M+1).
[0624] 30f.5-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0625] MS:m/z512(M+1).
[0626] 31f.5-(1-乙酰吲哚啉-5-基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
[0627] MS:m/z555(M+1).
[0628] 44f.(4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0629] MS:m/z601(M+1).
[0630] 步骤7:4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物7)
[0631]
[0632] 在25℃下，边搅拌边向3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物7f,2.7g,5.8mmol)的无水THF(100ml)溶液中滴加格氏试剂(乙基溴化镁,3.59g,26.8ml,26.94mmol)。反应混合物在约70至75℃下加热1小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，经制备HPLC纯化得到标题化合物(0.84g,37%)。
[0633] MS:m/z416(M+1),1
[0634] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.43(m,4H).6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.87(bs-与D2O交换,2H),3.85(s,3H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).
[0635] 通过适当改变反应物并依据上述步骤制备以下化合物。
[0636] 4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物3)
[0637] MS:m/z420(M+1),1
[0638] HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.62(t,J=2.4Hz,1H),7.53-7-56(m,5H),7.49(bs-与D2O交换,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).[0639] 4-(5-(4-环丙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物5)[0640] MS:m/z426(M+1),1
[0641] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H).7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.87(bs-与D2O交换,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.97(m,4H),1.01-1.06(m,5H),0.75-0.78(m,2H).
[0642] 4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物6)
[0643] MS:m/z454(M+1),1
[0644] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H).7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.02(bs-与D2O交换,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
[0645] 4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物8)[0646] MS:m/z430(M+1),
[0647] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),4.88(bs-与D2O交换,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).
[0648] 4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物9)
[0649] MS:m/z470(M+1),
[0650] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H).7.31(d,J=8.0Hz,2H),4.98(bs-与D2O交换,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).
[0651] 4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物10)
[0652] MS:m/z400(M+1),
[0653] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.49(bs- 与D2O交换,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),2.33-2.36(m,5H),1.92(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).
[0654] 4-(5-((4-叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙酰噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物11)[0655] MS:m/z442(M+1),
[0656] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.49(m,6H),4.92(bs- 与D2O交换,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.36(s,9H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).[0657] 4-((5-(4-二甲胺基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物12)
[0658] MS:m/z429(M+1),
[0659] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H).6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.83(bs-与D2O交换,2H),3.03(s,6H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).
[0660] 4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物13)
[0661] MS:m/z404(M+1),
[0662] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.46(m,3H),7.26-7.29(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.09-7.14(m,1H),5.09(bs-与D2O交换,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).
[0663] 4-(4-甲基-5-苯基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物14)
[0664] MS:m/z386(M+1),
[0665] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.57(m,9H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).
[0666] 4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物15)[0667] MS:m/z430(M+1),
[0668] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.07(bs-与D2O交换,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).
[0669] 4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物16)[0670] MS:m/z414(M+1),
[0671] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),5.00(bs-与D2O交换,2H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
[0672] 4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物25)
[0673] MS:m/z387(M+1),
[0674] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.71(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.59(m,4H),7.50(bs-与D2O交换,2H),2.39(q,J=7.2Hz,2H),1.98(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).[0675] 4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物26)
[0676] MS:m/z387(M+1),
[0677] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.77-8.78(m,1H),8.66(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.99-8.02(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.58(m,3H),),7.50(bs-与D2O交换,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).
[0678] 4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物27)
[0679] MS:m/z376(M+1),
[0680] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.69(m,1H),7.51(t,J=1.6Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),6.64-6.65(m,1H),4.88(bs-与D2O交换,2H),2.49(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).
[0681] 4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物28)[0682] MS:m/z425(M+1),
[0683] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.3(bs-与D2O交换,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.74-7.75(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.49(bs-与D2O交换,2H),7.45(t,J=2.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.52-6.53(m,1H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).
[0684] 4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物29)
[0685] MS:m/z439(M+1),
[0686] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.56-7.58(m,3H),7.49(bs-与D2O交换,2H),7.43(d,J=2.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.8Hz,1H),
3.83(s,3H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).
3.83(s,3H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).
[0687] 4-(5-(苯丙呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物30)[0688] MS:m/z426(M+1),
[0689] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.10(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.48(m,3H),7.05(s,1H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.95(-s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).
[0690] 4-(5-(吲哚啉-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物31)[0691] MS:m/z427(M+1),
[0692] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.14-7.16(m,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),5.72(bs-与D2O交换,2H),3.63(t,J=8.4Hz,2H),3.08(t,J=8.4Hz,2H),2.46(q,J=7.2Hz,2H),2.01(bs-与D2O交换,1H),1.93(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).
[0693] 4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物32)
[0694] MS:m/z484(M+1),
[0695] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),5.04(bs-与D2O交换,2H),3.28-3.29(m,4H),2.74-2.75(m,4H),2.41(s,3H),2.33(q,J=7.2Hz,2H),1.88(s,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).
[0696] 4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物44)[0697] MS:m/z415(M+1)
[0698] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.47(bs- 与D2O交换,2H)7.31(d,J=8.4Hz,2H).6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.11(q,J=4.8Hz-与D2O交换,1H),2.72(d,J=4.8Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.90(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).[0699] 实施例4：制备4-甲基-5-(2-氧代吲哚烷-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物42)和4-甲基-5-(2-氧代吲哚烷-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物43)
[0700] 将4-甲氧基苯基硼酸替换为合适的硼酸或相似的试剂并按照与化合物7d类似的制备方法(实施例3的步骤4)制备化合物42和43
[0701] 4-甲基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物42)
[0702] MS:m/z443(M+1),
[0703] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.60(bs-与D2O交换,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.40(bs-与D2O交换,2H),7.37-7.39(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.56(s,2H),1.96(s,3H).
[0704] 4-甲基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物43)
[0705] MS:m/z457(M+1),
[0706] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.59(bs-与D2O交换,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(bs-与D2O交换,2H),7.37-7.39(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.96(s,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).
[0707] 实施例5：制备4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物45)
[0708]
[0709] 4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物46)
[0710]
[0711] 室温下，向4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物1,0.50g,1.19mmol)的乙腈溶液(15ml)中加入K2CO3(0.25g,1.84mmol)并搅拌15分钟。再加入碘甲烷(0.20g,0.08ml,1.42mmol)。所得混合物室温下搅拌15小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物。浓缩物用水(20ml)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。
合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品。所得粗产品其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到第一标题化合物(0.05g,9.38%)和第二标题化合物(0.045g,8.7%)。
合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品。所得粗产品其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到第一标题化合物(0.05g,9.38%)和第二标题化合物(0.045g,8.7%)。
[0712] 第一标题化合物：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物45)
[0713]
[0714] MS:m/z448(M+1)1
[0715] HNMR(DMSO,400MHz):δ7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.65(m,6H),2.65(s,6H),2.32(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).
[0716] 第二标题化合物：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物46)
[0717]
[0718] MS:m/z434(M+1)
[0719] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.65(m,7H),2.46(d,J=4.8Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).
[0720] 实施例6:制备4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物35)
[0721]
[0722] 步骤1：4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(35a)
[0723]
[0724] 在25℃下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物1b,4.0g,9.17mmol)的氯苯溶液(50ml)中加入
NBS(1.77g,10.09mmol)和AIBN(1.65g,10.09mmol)。反应混合物在85℃搅拌4小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至室温，在氯化钠溶液(50ml)中淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。有机相用盐水(1x50ml)洗涤后经硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品(4.0g)，粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(2.8g,59.32%)。
NBS(1.77g,10.09mmol)和AIBN(1.65g,10.09mmol)。反应混合物在85℃搅拌4小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至室温，在氯化钠溶液(50ml)中淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。有机相用盐水(1x50ml)洗涤后经硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品(4.0g)，粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(2.8g,59.32%)。
[0725] MS:m/z516(M+1),
[0726] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.59-7.71(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.51(bs-与D2O交换,2H)4.29(s,2H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),1.06(t,J=6.8Hz,3H).[0727] 步骤2：4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(35b)
[0728]
[0729] 在室温(约25℃)下，在氮气气氛下，边搅拌边向4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35a,2.7g,5.24mmol)的乙酸乙酯悬浊液(30ml)中加入DMF(1.91g,2.01ml,26.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-acetal)(0.69g,0.76ml,5.76mmol)。反应混合物在室温(约25℃)下搅拌4小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物得到2.9g粗产品。所得粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含1.5%甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(2.2g,73.82%)。
[0730] MS:m/z571(M+1),
[0731] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.23(s,1H)7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.75(m,4H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),4.29(s,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),3.15(s,3H)2.94(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).
[0732] 步骤3：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(35c)
[0733]
[0734] 在0℃下，边搅拌边向4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35b,2.20g,3.86mmol)的苯悬浊液(30ml)中滴加二甲胺(0.69g,7.6ml2M THF溶液,15.4mmol)。反应混合物在室温(约25℃)搅拌16小时。TLC监测反应过程。浓缩反应混合物得到半固体状粗产品(2.38g)，所得粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含1.2%甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(1.1g,53.39%)。
[0735] MS:m/z534(M+1),
[0736] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.42(m,4H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.15(s,3H),3.07(s,2H),3.04(s,3H),1.85(s,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).
[0737] 步骤4：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(35d).
[0738]
[0739] 将5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35c,1.0g,1.87mmol)悬浮于乙醇(20ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.37g,9.36mmol)的水溶液2ml。反应混合物加热至75℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物，所得残留物用水(5ml)稀释，并用冰浴冷却。接着向冷却的混合物中加入10%盐酸水溶液使其pH值在5和6之间。过滤所得固体，并减压干燥得到标题化合物(0.8g,94.78%)。
[0740] MS:m/z451(M+1),
[0741] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-与D2O交换,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H)7.52-7.60(m,4H),7.49(bs-与D2O交换,2H),3.61(s,2H),1.97(s,6H).[0742] 步骤5：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.(35e)
[0743]
[0744] 在0℃下，将草酰氯(0.39g,0.26ml,3.1mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物35d,0.7g,1.55mmol)的二氯甲烷(25ml)和DMF(0.27g,0.24ml,3.10mmol)的混合物中。所得混合物升至室温，氮气气氛下，搅拌1.5小时。TLC监控反应过程。减压浓缩反应混合物，将所得的残留物溶于干燥的二氯甲烷(25ml)，冷却至0℃，并加入三乙胺(0.94g,1.3ml,9.31mmol)，随后边搅拌边加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.3g,3.1mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC监控反应过程。反应混合物用DCM(25ml)稀释并用水洗涤(2x25ml)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得粗产品。所得粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含6%甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(0.45g,52.81%)。
[0745] MS:m/z549(M+1),1
[0746] HNMR(DMSO,400MHz):δ8.28(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),3.63(s,3H),3.47(s,3H),3.38(s,2H),3.17(-s,3H),3.09(s,3H),2.94(s,6H).
[0747] 步骤6：4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物35)
[0748]
[0749] 在25℃下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物35e,0.4g,0.72mmol)的无水THF溶液(20ml)中滴加格氏试剂(乙基溴化
镁,0.48g,3.6ml1M THF溶液,3.64mmol)，反应混合物在70-75℃加热2小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(15ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.065g,19.28%)。
镁,0.48g,3.6ml1M THF溶液,3.64mmol)，反应混合物在70-75℃加热2小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(15ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.065g,19.28%)。
[0750] MS:m/z463(M+1),
[0751] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),4.95(bs-与D2O交换,2H),3.05(s,2H),2.51(q,J=7.2Hz,
2H)1.85(s,6H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)
2H)1.85(s,6H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)
[0752] 实施例7：制备4-(5-(4-氯苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物33)[0753]
[0754] 步骤1：3-溴-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(33a)
[0755]
[0756] 在25℃下，向2.0g(6.36mmol)3,5-二溴噻吩-2-羧酸乙酯(根据J.Chem.Soc.Perkin Trans-1:Organic and Bioorganic Chemistry(1972-1999),1973,1766-1770中所报道的步骤制备)的甲苯和水(35:2ml)的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.99g,6.36mmol]和碳酸钾(1.76g,12.73mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.37g,0.31mmol)。反应混合物在95-100℃加热搅拌3小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土饼。减压浓缩所得滤液得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含6％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(1.5g,68.18%)。
[0757] MS:m/z347(M+1),
[0758] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
[0759] 步骤2：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(33b)[0760]
[0761] 在25 ℃ 下，向3- 溴-5-(4- 氯 苯 基) 噻 吩-2- 羧 酸 乙 酯 (化 合 物33a,1.45g,4.19mmol)的甲苯和乙醇(10:40ml)混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯基硼酸(0.84g,4.19mmol)和碳酸钾(1.16g,8.39mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.24g,0.20mmol)。反应混合物在95-100℃加热搅拌16小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙醇(2x25ml)洗涤硅藻土饼。减压浓缩所得滤液得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含
50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.35g,76.27%)。
50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.35g,76.27%)。
[0762] MS:m/z422(M+1),1
[0763] HNMR(DMSO,400MHz):δ7.83-7.87(m,4H),7.68-7.70(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,2H).7.54(bs-与D2O交换,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
[0764] 步骤3：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.(33c)
[0765]
[0766] 将5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物33b,1.3g,3.08mmol)悬浮于乙醇(30ml)中，在25℃下，加入含有NaOH(0.61g,15.4mmol)的水溶液3ml。反应混合物加热至75℃搅拌3小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物后，所得残留物用水(5ml)稀释，并用冰浴冷却。接着向冷却的混合物中加入10%盐酸水溶液使其pH值至5和6之间。所得混合物用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除干燥有机相的溶剂得到标题化合物(1.10g,90.9%)。
[0767] MS:m/z394M+1),
[0768] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-与D2O交换,1H),7.81-7.86(m,4H),7.70-7.72(m,3H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.44(bs-与D2O交换,2H).
[0769] 步骤4：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.(33d)
[0770]
[0771] 在0℃下，将草酰氯(0.70g,0.48ml,5.58mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物33c,1.10g,2.79mmol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(0.40g,0.43ml,5.58mmol)的混合物中。升至室温，氮气气氛下，搅拌1.5小时。TLC监控反应过程。减压浓缩反应混合物，将所得的残留物溶于干燥的二氯甲烷(30ml)，混合物冷却至0℃，并加入三乙胺(1.69g,2.32ml,16.75mmol)，随后边搅拌边加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.54g,5.58mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC监控反应过程。反应混合物用DCM(25ml)稀释并用水洗涤(2x25ml)，有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得粗产品。粗产品经快速柱层析纯化，用含0.8%甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(0.9g,65.69%)。
[0772] MS:m/z492(M+1),1
[0773] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.58(m,4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),3.65(s,3H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02(s,3H).[0774] 步骤5：4-(5-(4-氯苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺.(化合物33)
[0775]
[0776] 在25℃下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物33d,0.5g,1.01mmol)的无水THF溶液(15ml)中滴加格氏试剂(乙基溴化镁,0.67g,5.0ml1M THF溶液,5.08mmol)，反应混合物在约70至约75℃加热2小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.06g,14.6%)。
[0777] MS:m/z406(M+1),
[0778] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.8Hz,2H).7.69-7.71(m,3H)7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.48(bs-与D2O交换,2H),2.58(q,J=7.2Hz,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).
[0779] 实施例8：制备4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物34)
[0780]
[0781] 步骤1：3,5-二溴-4-硝基噻吩-2-羧酸乙酯.(34a)
[0782]
[0783] 在室温(约25℃)下，向5.0g(15.92mmol)3,5-二溴噻吩-2-羧酸乙酯(根据JCS Perkin Trans-1:Organic and Bioorganic Chemistry(1972-1999),1973,1766-1770中所报道的步骤制备)滴加硫酸(27.6g,15.0ml,281.0mmol)。反应混合物冷却至-5℃，并缓慢加入硝酸(2.0g,2.04ml,31.84mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。TLC监测反应过程。将反应混合物倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含2％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(3.40g,59.54%)。
[0784] MS:m/z359(M+1),1
[0785] HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
[0786] 步骤2：4-氨基-3,5-d二溴噻吩-2-羧酸乙酯(34b)
[0787]
[0788] 向3,5-二溴-4-硝基噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34a,10.0g,27.85mmol)的醋酸溶液(100ml)中加入铁粉(7.77g,139.27mmol)。反应混合物在60℃加热搅拌35分钟，TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃。减压蒸去乙酸，加入饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物的pH值至8和9之间。向所得混合物中加入乙酸乙酯(150ml)，过滤所得乳液并分离有机相。用乙酸乙酯(2x100ml)再次萃取保留的水相。合并的有机相用硫酸钠干燥后浓缩得到粗产品，经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含2％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(6.00g,65.50%)。
[0789] MS:m/z330(M+1),
[0790] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.03(bs- 与 D2O 交换,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
[0791] 步骤3：3,5-二溴-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(34c)
[0792]
[0793] 在 约 -5 ℃ 下，向4- 氨 基 -3,5-d二 溴 噻 吩-2-羧 酸 乙 酯( 化 合 物34b,5.0g,15.19mmol)的DMF(25ml)溶液中分批加入NaH(60%悬浮于矿物油中)
(1.82g,45.49mmol)。反应混合物在-5℃搅拌20分钟。接着向反应混合物中加入碘甲烷(6.47g,2.83ml,45.59mmol)，并在-5℃继续搅拌40分钟。TLC监测反应过程。加入冷水(50ml)淬灭将反应混合物。所得混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含2.5％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(3.2g,58.97%)。
(1.82g,45.49mmol)。反应混合物在-5℃搅拌20分钟。接着向反应混合物中加入碘甲烷(6.47g,2.83ml,45.59mmol)，并在-5℃继续搅拌40分钟。TLC监测反应过程。加入冷水(50ml)淬灭将反应混合物。所得混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含2.5％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(3.2g,58.97%)。
[0794] MS:m/z358(M+1),
[0795] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.33(q,J=7.2Hz,2H),2.89(s,6H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).
[0796] 步骤4：3-溴-5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯.(34d)
[0797]
[0798] 在25℃下，向3,5-二溴-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34c,3.0g,8.40mmol)的甲苯和乙醇(5ml:30ml)混合溶液中加入4-氯苯基硼酸
[1.44g,9.24mmol]和碳酸钾(2.32g,16.80mmol)。反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.48g,0.42mmol)。反应混合物在95-100℃加热搅拌3小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤(50ml)硅藻土饼。减压浓缩滤液得到粗产品，经快速柱层析法纯化，用含12％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(2.5g,76.56%)。
[1.44g,9.24mmol]和碳酸钾(2.32g,16.80mmol)。反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.48g,0.42mmol)。反应混合物在95-100℃加热搅拌3小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤(50ml)硅藻土饼。减压浓缩滤液得到粗产品，经快速柱层析法纯化，用含12％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(2.5g,76.56%)。
[0799] MS:m/z389(M+1),
[0800] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H)4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.78(s,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
[0801] 步骤5：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(34e)
[0802]
[0803] 在25℃下，向3-溴-5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34d,2.20g,5.65mmol)的甲苯和乙醇(10ml:30ml)的混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯基硼酸(1.25g,6.22mmol)和碳酸钾(1.56g,11.30mmol)。反应混合物通氮气鼓泡15分钟。
在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.32g,0.28mmol)。反应混合物在95-100℃加热搅拌16小时。TLC监测反应过程。将反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙醇洗涤(2x25ml)硅藻土饼。合并滤液减压浓缩得到粗产品，经快速柱层析法纯化，用含55％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(2.0g,76.05%)。
在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.32g,0.28mmol)。反应混合物在95-100℃加热搅拌16小时。TLC监测反应过程。将反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙醇洗涤(2x25ml)硅藻土饼。合并滤液减压浓缩得到粗产品，经快速柱层析法纯化，用含55％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(2.0g,76.05%)。
[0804] MS:m/z465(M+1),
[0805] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.55(m,4H).7.44(bs-与D2O交换,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H)2.33(s,6H),1.07(t,J=7.24Hz,3H)[0806] 步骤6：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.(34f)
[0807]
[0808] 将5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34e,2.00g,4.30mmol)悬浮于乙醇(30ml)中，在25℃下加入含有
NaOH(0.86g,21.5mmol)的水溶液4ml。反应混合物加热至75℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物，所得残留物用水(10ml)稀释，并用冰浴冷却。接着向冷却的混合物中加入10%盐酸水溶液使溶液pH值至约6。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。所得合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到标题化合物(1.60g,85.1%)。
NaOH(0.86g,21.5mmol)的水溶液4ml。反应混合物加热至75℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物，所得残留物用水(10ml)稀释，并用冰浴冷却。接着向冷却的混合物中加入10%盐酸水溶液使溶液pH值至约6。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。所得合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到标题化合物(1.60g,85.1%)。
[0809] MS:m/z437(M+1),1
[0810] HNMR(DMSO,400MHz):δ12.97(bs-与D2O交换,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.54(m,4H),7.44(bs-与D2O交换,2H),2.32(s,6H)
[0811] 步骤7：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.(34g)
[0812]
[0813] 在0℃下，将草酰氯(0.58g,0.39ml,4.57mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物34f,1.00g,2.28mmol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(0.33g,0.35ml,4.57mmol)的混合溶液中。将所得混合物升至室温，氮气气氛下，搅拌1.5小时。TLC监控反应过程。减压浓缩反应混合物，将所得的残留物溶于干燥的二氯甲烷(25ml)，冷却至0℃，并加入三乙胺(1.38g,1.90ml,13.68mmol)，随后边搅拌边加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.40g,4.57mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC监控反应过程。反应混合物用DCM(25ml)稀释并用水洗涤(2x25ml)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得粗产品。所得粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含1.6%甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(0.8g,65.35%)。
[0814] MS:m/z535(M+1),
[0815] 1HNMR(DMSO400MHz):δ8.27(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.54(m,4H)7.44(d,J=8.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.17(s,3H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.34(s,6H).
[0816] 步骤8：4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺.(化合物34)
[0817]
[0818] 在25℃下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化
合物34g,0.5g,0.93mmol)的无水THF溶液(30ml)中滴加格氏试剂(乙基溴化
镁,0.62g,4.66ml1MTHF溶液,4.67mmol)，反应混合物在约70-75℃加热2小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.27g,64.43%)。接着通过制备HPLC对标题化合物纯化(0.135g,32.2%)。
合物34g,0.5g,0.93mmol)的无水THF溶液(30ml)中滴加格氏试剂(乙基溴化
镁,0.62g,4.66ml1MTHF溶液,4.67mmol)，反应混合物在约70-75℃加热2小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.27g,64.43%)。接着通过制备HPLC对标题化合物纯化(0.135g,32.2%)。
[0819] MS:m/z449(M+1),
[0820] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.62(m,4H).7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.48(bs-与D2O交换,2H),2.32-2.36(s,8H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).
[0821] 实施例9：5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺.(化合物36)
[0822]
[0823] 在0℃下，在氮气气氛下，向5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物1c,0.25g,0.61mmol)的干燥THF溶液(15ml)中滴加二甲胺(0.055g,0.61ml2M THF溶液,1.22mmol)。接着在0℃下，边搅拌边向反应混合物中加入HATU(0.26g,0.67mmol)和DIPEA(0.16g,0.21ml,1.24mmol)。混合物升温至10℃并搅拌2小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(30ml)稀释所得浓缩物，并用饱和碳酸氢钠溶液(2x15ml)和盐水(1x15ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，经快速柱层析法纯化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.06g,22.50%)。
[0824] MS:m/z435(M+1),
[0825] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,4H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-与D2O交换,2H),3.61(m,3H),3.13(m,3H),2.11(s,3H).
[0826] 通过适当改变反应物并依据上述步骤制备以下化合物。
[0827] 5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物37)
[0828] MS:m/z451(M+1),
[0829] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.58(s,4H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.43(bs-与D2O交换,2H),3.64(s,3H),3.09(s,3H),2.01(s,3H).
[0830] 5-(4-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-丙基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物38)
[0831] MS:m/z493(M+1),
[0832] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.57(m,4H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.45(bs-与D2O交换,2H),4.71(bs-与D2O交换,1H),3.25-3.30(m,4H),3.16-3.21(m,2H),2.11(s,3H),1.27-1.29(m,2H),1.02(d,J=6.0Hz,3H).
[0833] 4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物39)
[0834] MS:m/z475(M+1),
[0835] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.60(m,4H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-与D2O交换,2H),3.59-3.64(m,2H),3.12-3.16(m,2H),2.12(s,3H),1.22-1.27(m,6H).
[0836] 实施例10：制备4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物49)
[0837]
[0838] 步骤1：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯.(49α)
[0839]
[0840] 在0℃下，边搅拌边向氢化钠(60%悬浊于矿物油中)(0.529g,13.22mmol)的DMF溶液(5ml)中加入5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(依据J.org.Chem.,2009,74(2),903-905,Org.Lett.2007,9(25),5191-5194 中 所 报 道 的步骤制备，2.20g,8.81mmol)的DMF溶液(10ml)。接着向反应混合物中加入碘甲烷(1.88g,0.83ml,13.22mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌45分钟。TLC监测反应过程。
加入水(10ml)淬灭将反应混合物。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含15-20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.9g,81.9%)。
加入水(10ml)淬灭将反应混合物。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含15-20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.9g,81.9%)。
[0841] MS:m/z264(M+1)
[0842] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.48(s,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),1.94(s,3H).
[0843] 步骤2：3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(49β)
[0844]
[0845] 在10℃下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49α,1.85g,7.03mmol)的醋酸溶液(20ml)中滴加溴(1.69g,0.54ml,10.54mmol)。反应混合物在室温搅拌15小时。TLC监测反应过程。减压蒸去乙酸，将所得残留物溶解于乙酸乙酯(150ml)中。所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。接着用盐水(50ml)洗涤。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂得到粗产品，经乙酸乙酯和已烷的混合物(10:90)洗涤得到标题化合物(2.1g,87.5%)。
[0846] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),1.94(s,3H).
[0847] 步骤3：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯.(49γ)
[0848]
[0849] 在25℃下，在密封管中，往3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49β,2.0g,5.84mmol)的甲苯和乙醇(15:40ml)混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸(1.41g,7.01mmol)和碳酸钾(2.42g,17.52mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。氮气气氛下加入四三苯基膦钯(0)(0.349g,0.29mmol)，在约95-约100℃下搅拌加热15小时。TLC监控反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。硅藻土饼用乙醇(100ml)和乙酸乙酯(50ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得粗产品，经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.7g,69.6%)。
[0850] MS:m/z419(M+1),
[0851] HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),4.86(bs,exchange withD2O,2H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),1.79(s,3H).
[0852] 步骤4：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸.(49ε)
[0853]
[0854] 将5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49γ,1.6g,3.82mmol)悬浮于乙醇(100ml)中，在0℃下加入含有
NaOH(0.76g19.13mmol)的水溶液20ml。反应混合物加热至80℃搅拌15小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物后，用稀释的HCl处理，使混合物的pH值至6和7之间。所得混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到标题化合物(1.3g,84.4%)。
NaOH(0.76g19.13mmol)的水溶液20ml。反应混合物加热至80℃搅拌15小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物后，用稀释的HCl处理，使混合物的pH值至6和7之间。所得混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到标题化合物(1.3g,84.4%)。
[0855] MS:m/z405(M+1),1
[0856] HNMR(DMSO,400MHz):δ11.89(bs, 与 D2O 交 换 ,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.31(bs, 与 D2O 交换,2H),3.67(s,3H),1.77(s,3H).
[0857] 步骤5：5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺.(49φ)
[0858]
[0859] 在室温下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(化合物49ε,0.800g,1.98mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(0.333g,2.17mmol)，接着加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.386g,3.96mmol)。反应混合物冷却至0℃，加入EDC(0.570g,2.97mmol)和三乙胺(0.80g,1.10ml,7.92mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤后接着用盐水(20ml)洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗产品，经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.680g,76.8%)。
[0860] MS:m/z448(M+1),
[0861] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,与D2O交换,2H),3.43(s,6H),2.99(s,3H),1.96(s,3H).
[0862] 步骤6：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺.(49ω)
[0863]
[0864] 在室温下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物49φ,0.650g,1.45mmol)的乙酸乙酯溶液(12ml)中依次加入DMF(0.65ml)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF acetal)(0.207g,0.233ml,1.74mmol)。在氮气气氛下，反应混合物在室温下搅拌15小时。TLC监测反应过程。过滤析出的产品，并用乙醚(10ml)洗涤得到标题化合物(0.600g,82.19%)。
[0865] MS:m/z503(M+1),
[0866] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.24(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.43(s,6H),3.15(s,3H),3.00(s,3H),2.92(-s,3H),1.95(s,3H).
[0867] 步骤7：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物49)
[0868]
[0869] 在25℃下，在氮气气氛下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物49ω,0.400g,0.79mmol)的无水THF溶液(15ml)中滴加格氏试剂(乙基溴化镁,0.531g,3.98ml,1M THF溶液,3.98mmol)，反应混合物在约70-约75℃下加热1小时。
TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经制备HPLC纯化得到标题化合物(0.070g,21.08%)。
TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂，得到粗产品，其经制备HPLC纯化得到标题化合物(0.070g,21.08%)。
[0870] MS:m/z417(M+1),
[0871] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs,与D2O交换,2H),3.69(s,3H),2.16(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).
[0872] 实施例11：制备4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物49)(替代方法)
[0873]
[0874] 步骤1：1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(49a)
[0875]
[0876] 将N，N-二甲基丙酰胺(3.24g,3.52ml,32.08mmol)冷却至0-5℃。向其中缓慢滴加POCl3(4.9g,2.9ml,32.08mmol)。所得混合物在室温(约25℃)下搅拌20分钟。用1,2-二氯乙烷(60ml)稀释反应混合物并冷却至0℃。向冷却的反应混合物中滴加2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯(依据Tetrahedron Letters46(2005)4539-4542中所给出的步骤制备,6.0g,29.17mmol)的1,2-二氯乙烷(60ml)溶液。反应混合物加热回流30分钟。
TLC监测反应过程。所得混合物冷却至室温并用三水醋酸钠溶液(21.8g,160.4mmol于45ml水中)稀释。将所得混合物再次加热回流30分钟，分离两相。水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机相用水(1×100ml)洗涤并用无水Na2SO4干燥。减压蒸除反应混合物的溶剂得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含4-6%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(6.55g,85.8%)。
TLC监测反应过程。所得混合物冷却至室温并用三水醋酸钠溶液(21.8g,160.4mmol于45ml水中)稀释。将所得混合物再次加热回流30分钟，分离两相。水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机相用水(1×100ml)洗涤并用无水Na2SO4干燥。减压蒸除反应混合物的溶剂得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含4-6%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(6.55g,85.8%)。
[0877] MS:m/z262(M+1),
[0878] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.89(s,1H),3.76(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H).
[0879] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘49a’的制备工艺类似。
[0880] 54a.1-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0881] MS:m/z246(M+1),
[0882] 55a.1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0883] MS:m/z258(M+1),
[0884] 56a.1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丁-1-酮
[0885] MS:m/z276(M+1),
[0886] 57a.1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0887] MS:m/z297(M+1),
[0888] 58a.1-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.
[0889] MS:m/z286(M+1),
[0890] 步骤2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(49b)[0891]
[0892] 在-78℃下，边搅拌边向1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物49a,6.5g,24.83mmol)的THF溶液(100ml)中滴加N-溴代丁二酰亚胺的THF溶液(62.5ml)。所得反应混合物在-78℃搅拌5小时。反应混合物在3至4小时内缓慢升温至25℃。TLC监测反应过程。减压蒸除溶剂，所得残留物与乙酸乙酯(200ml)混合。所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1×100ml)洗涤后接着用水(1×100ml)洗涤。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(7.58g,90%)。
[0893] MS:m/z342(M+1),1
[0894] HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
[0895] 通过适当改变反应物、反应条件和试剂量制备如下给出的化合物，制备方法与上述化合物‘49b’的制备工艺类似。
[0896] 54b.1-(3-溴-5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0897] MS:m/z325(M+1).
[0898] 55b.1-(3-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0899] MS:m/z336(M+1),
[0900] 56b.1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丁-1-酮
[0901] MS:m/z356(M+1),
[0902] 57b.1-(3-溴-5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0903] MS:m/z376(M+1),
[0904] 58b.1-(3-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮
[0905] MS:m/z365(M+1),
[0906] 步骤3：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺.(化合物49)
[0907]
[0908] 在25℃下，在密封管中，往1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物49b,3.0g,8.81mmol)的甲苯和乙醇(15ml：45ml)溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸((1.947g,9.69mmol)和碳酸钾(2.43g,17.61mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。氮气气氛下加入四三苯基膦钯(0)(0.51g,0.44mmol)，反应混合物在约95-约95℃下搅拌加热18小时。TLC监控反应过程。反应混合物冷却至25℃，用硅藻土过滤。硅藻土饼用10%甲醇的二氯甲烷洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.22g,33.2%)。
[0909] MS:m/z417(M+1),
[0910] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),5.11(bs,与D2O交换,2H),3.71(s,3H),2.17(q,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).
[0911] 通过适当改变反应物并依据上述步骤制备以下化合物
[0912] 4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物54)
[0913] MS:m/z401(M+1),
[0914] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.35(m,2H),7.21(t,J=8.4Hz,2H),4.98(bs-与D2O交换,2H),3.70(s,3H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.74(s,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).
[0915] 4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物55)
[0916] MS:m/z413(M+1),
[0917] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.89(bs-与D2O交换,2H),3.88(s,3H),3.71(s,3H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).
[0918] 4-(2-丁酰基-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物56)
[0919] MS:m/z431(M+1),
[0920] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.49(m,4H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.96(bs-与D2O交换,2H),3.71(s,3H),2.13(t,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.45-1.52(m,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H).
[0921] 4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物57)
[0922] MS:m/z452(M+1),
[0923] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),4.93(bs-与D2O交换,2H),3.64(s,3H),2.19(q,J=7.2Hz,2H),1.66(s,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).
[0924] 4-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物58)
[0925] MS:m/z441(M+1),
[0926] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.44(bs- 与D2O交换,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),4.30(s,4H),3.61(s,3H),2.12(q,J=7.2Hz,2H),1.71(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).
[0927] 实施例12：制备4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物53)
[0928]
[0929] 步骤1：1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(53a)
[0930]
[0931] 保持温度在0到5℃之间，向预先冷却的(0到5℃)的N,N二甲基丙酰胺(0.987g,1.073ml,9.76mmol)中滴加三氯氧磷(1.496g,0.896ml,9.76mmol)。然后所得反应混合物升至室温(约25℃)并搅拌15分钟。反应混合物用1,2-二氯乙烷(17ml)稀释后，冷却至0℃。接着向其中滴加2-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯(依据Tetrahedron Letters46(2005)4539-4542中给出的步骤制备,1.7g,8.87mmol)的1,2-二氯乙烷(17ml)溶液。形成的反应混合物加热回流30分钟。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至室温。
向其中加入醋酸钠(6.64g,48.8mmol)的水溶液14ml。所得反应混合物加热回流30分钟。
分离所形成的两相。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1×50ml)洗涤后接着用水(1×50ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.82g,83%)。
向其中加入醋酸钠(6.64g,48.8mmol)的水溶液14ml。所得反应混合物加热回流30分钟。
分离所形成的两相。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1×50ml)洗涤后接着用水(1×50ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.82g,83%)。
[0932] MS:m/z247(M+1),
[0933] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.75(bs,与D2O交换,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
[0934] 步骤2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(53b)[0935]
[0936] 在约-78℃下，边搅拌边向1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物53a,1.75g,7.06mmol)的THF溶液(40ml)中滴加N-溴代丁二酰亚胺(1.25g,7.06mmol)的THF溶液(20ml)。所得反应混合物在-78℃搅拌5小时。将反应混合物在3至4小时内缓慢升温至25℃。TLC监测反应过程。减压蒸除反应混合物中溶剂，向所得残留物加入乙酸乙酯(200ml)。所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1×50ml)洗涤后接着用水(1×50ml)洗涤。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.77g,77%)。
[0937] MS:m/z327(M+1),
[0938] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.67(bs,exchangeable with D2O,1H)7.43(m,4H),3.05(q,J=7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).
[0939] 步骤3：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺.(化合物53)
[0940]
[0941] 在约25℃下，在密封管中，向1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物53b,1.0g,3.06mmol)的甲苯和乙醇(5:15ml)的混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸(0.67g,3.37mmol)和碳酸钾(1.26g,9.19mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.17g,0.153mmol)。反应混合物在约95-95℃加热搅拌18小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用10%甲醇的二氯甲烷(3×25ml)洗涤硅藻土饼。减压浓缩所得滤液得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.082g,6.65%)。
[0942] MS:m/z403(M+1),
[0943] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.83(bs,与D2O交换,1H)7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.42(bs,与D2O交换,2H),2.40(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).
[0944] 实施例13：4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物51)
[0945]
[0946] 步骤1:2-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡咯.(51a)
[0947]
[0948] 在0℃下，在氮气气氛下，边搅拌边向氢化钠((0.23g,5.74mmol，60%分散于矿物油中)的20mlDMF悬浊液中滴加2-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯(依据Tetrahedron Letters46(2005)4539-4542中所报道的步骤制备，1.0g,5.22mmol)的DMF溶液(10ml)。反应混合物在约0℃下搅拌30分钟。接着向反应混合物中加入碘乙烷(0.89g,0.47ml,5.74mmol)并保持温度在0℃。反应混合物在25℃下搅拌3小时。TLC监测反应过程。反应混合物用冷水(30ml)慢慢淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有机相用盐水(1x30ml)洗涤并用Na2SO4干燥，减压浓缩干燥有机相得到半固体状粗产品(0.8g)，其经快速柱层析法纯化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.6g,52.3%)。
[0949] MS:m/z220(M+1),
[0950] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),3.83(q,J=7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).[0951] 步骤2：1-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(51b)[0952]
[0953] 保持温度在约0到约5℃之间，向预先冷却(0到5℃)的N,N二甲基丙酰胺(0.30g,0.27ml,3.00mmol)中滴加三氯氧磷(1.496g,0.896ml,9.76mmol)。所得反应混合物升至室温(约25℃)后搅拌20分钟。反应混合物用1,2-二氯乙烷(15ml)稀释后，冷却至0℃。接着向其中滴加2-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡咯(化合物
51a,0.6g,2.73mmol)的1,2-二氯乙烷(15ml)溶液。将反应混合物加热回流30分钟。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至室温。向其中加入醋酸钠(1.23g,15.0mmol)的水溶液
14ml。所得反应混合物加热回流30分钟。分离所形成的两相。水相用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机相用水(1×30ml)洗涤并用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.5g,66.4%)。
51a,0.6g,2.73mmol)的1,2-二氯乙烷(15ml)溶液。将反应混合物加热回流30分钟。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至室温。向其中加入醋酸钠(1.23g,15.0mmol)的水溶液
14ml。所得反应混合物加热回流30分钟。分离所形成的两相。水相用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机相用水(1×30ml)洗涤并用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.5g,66.4%)。
[0954] MS:m/z276(M+1),
[0955] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),2.85(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).
[0956] 步骤3：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(51c)
[0957]
[0958] 在约-78℃下，边搅拌边向1-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物51b,0.5g,1.81mmol)的THF溶液(25ml)中滴加N-溴代丁二酰亚胺(0.35g,1.99mmol)的THF溶液(10ml)。所得反应混合物在约-78℃搅拌5小时。将反应混合物在3至4小时内缓慢升温至25℃。TLC监测反应过程。减压蒸除溶剂，向所得残留物中加入乙酸乙酯(50ml)混合。将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1×30ml)洗涤后接着用水(1×30ml)洗涤。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.5g,78.0%)。1
[0959] HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),3.14(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.12(t,J=6.8Hz,3H).[0960] 步骤4：4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺.(化合物51)
[0961]
[0962] 在约25℃下，在密封管中，向1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物51c,0.5g,1.41mmol)的甲苯和乙醇(3:12ml)混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸(0.34g,1.69mmol)和碳酸钾(0.48g,3.52mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.16g,0.14mmol)。反应混合物在约90-约95℃加热搅拌18小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用含10%甲醇的二氯甲烷(2x20ml)洗涤硅藻土饼。将所得滤液减压浓缩得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含30-35％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.2g,32.9%)。
[0963] MS:m/z431(M+1),1
[0964] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.49(m,4H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.94(bs-与D2O交换,2H),4.21(q,J=6.8Hz,2H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.69(s,3H),1.16(t,J=6.8Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).
[0965] 类似地，通过适当改变反应物并实施上述步骤来制备以下化合物。
[0966] 4-(5-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物52)
[0967] MS:m/z457(M+1),1
[0968] HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.50(m,4H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.97(bs-与D2O交换,2H),4.14(q,J=6.8Hz,2H),2.20(q,J=7.2Hz,2H),1.72(s,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.87(m,1H),0.31-0.34(m,2H),-0.08--0.04(m,2H).[0969] 实施例14：制备4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺.(化合物41)
[0970]
[0971] 步骤1：3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(41a)
[0972]
[0973] 在室温(25℃)下，在氮 气气氛下，在密封 管中，边搅拌边向4- 甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(依
据J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所报道的步骤制备,1.2g,4.25mmol)的20ml THF和4ml水混合的悬浊液中加入4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺(依据
Tetrahedron,2006,62,7902-7910中所报道的步骤制备,1.43g,4.68mmol)和碳酸钾(2.25g,10.63mmol)。在室温(25℃)下，继续向该悬浊液中通氮气15分钟后，加入三苯基磷(0.056g,0.21mmol)和醋酸钯(0.02g,0.08mmol)，封管反应。反应混合物在70℃搅拌20小时。TLC监测反应过程。过滤反应混合物后用乙酸乙酯(2X30ml)洗涤。减压浓缩有机相得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.7g,43.10%)。
据J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所报道的步骤制备,1.2g,4.25mmol)的20ml THF和4ml水混合的悬浊液中加入4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺(依据
Tetrahedron,2006,62,7902-7910中所报道的步骤制备,1.43g,4.68mmol)和碳酸钾(2.25g,10.63mmol)。在室温(25℃)下，继续向该悬浊液中通氮气15分钟后，加入三苯基磷(0.056g,0.21mmol)和醋酸钯(0.02g,0.08mmol)，封管反应。反应混合物在70℃搅拌20小时。TLC监测反应过程。过滤反应混合物后用乙酸乙酯(2X30ml)洗涤。减压浓缩有机相得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.7g,43.10%)。
[0974] MS:m/z382(M+1)
[0975] 1HNMR(CDCl3,400 MHz):δ 8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.23(m,3H),4.52(bs-与D2O交换,1H),3.69(s,3H),2.70(s,3H),2.00(s,3H),1.27 (s,9H).
[0976] 步骤2：5-溴-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(41b)[0977]
[0978] 在0℃下，边搅拌边向3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物41a,0.70g,1.83mmol)的DCM(15ml)悬浊液中滴加溴(0.35g,0.11ml,2.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌3小时，TLC监测反应过程。将反应混合物浓缩后再次加入DCM(50ml)。所得混合物用水(2x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的有机相得到半固体状粗产品(0.7g)，其经快速柱层析法纯化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(0.63g,85.13%)。
[0979] MS:m/z 405(M+1]
[0980] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),4.91(bs- 与D2O交换,2H),3.73(s,3H),2.72(s,3H),1.95(s,3H).
[0981] 步骤3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(41c)
[0982]
[0983] 在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(41b,0.62g,1.54mmol)的5ml甲苯和20ml乙醇的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.29g,1.85mmol]和碳酸钾(0.43g,3.09mmol)。反应混合物中通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.09g,0.08mmol)。反应混合物在约95-100℃加热搅拌3小时。TLC监测反应过程。将反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤(20ml)硅藻土饼。减压浓缩滤液得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含30％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(0.53g,76.8%)。
[0984] MS:m/z 450(M+1)
[0985] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.46(m,4H),7.21-7.24(m,2H),4.88(bs-与D2O交换,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),2.73(s,3H),1.99(s,3H),1.19(t,J=6.8Hz,3H).
[0986] 步骤4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(41d)
[0987]
[0988] 将5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(41c,0.6g,1.33mmol)悬浮于乙醇(20ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.1g,2.66mmol)的水溶液2ml。反应混合物加热至75℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物后，所得残留物用水(5ml)稀释后冰浴冷却。接着向冷却的混合物中加入盐酸水溶液(10%)使其pH值至5和6之间。接着混合物用乙酸乙酯(2x35ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除干燥有机相中的溶剂得到产品标题化合物(0.53g,94%)。
[0989] MS:m/z422(M+1)1
[0990] HNMR(DMSO,400MHz):δ12.52(bs-与D2O交换,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.58(m,4H),7.46(bs-与D2O交换,2H),7.27-7.32(m,2H),2.62(s,3H),1.98(s,3H).[0991] 步骤5：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(41e)
[0992]
[0993] 在0℃下，将草酰氯(0.47g,0.32ml,3.7mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(41d,0.52g,1.23mmol)的二氯甲烷(20ml)和DMF(0.18g,0.19ml,2.46mmol)的混合物中。所得混合物升至室温，氮气气氛下，搅拌1.5小时。TLC监控反应过程。减压浓缩反应混合物，将所得的残留物溶于干燥的二氯甲烷(20ml)，冷却至0℃，并加入三乙胺(0.74g,1.03ml,7.39mmol)，随后边搅拌边加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.24g,2.46mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC监控反应过程。反应混合物用DCM(20ml)稀释并用水洗涤(2x10ml)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得粗产品。所得粗产品经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含0.8%甲醇的DCM洗脱，得到标题化合物(0.34g,53%)。
[0994] MS:m/z520(M+1)
[0995] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.44(m,4H),7.15-7.19(m,2H),3.70(s,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),3.06(s,3H),2.70(s,3H),1.98(s,3H).
[0996] 步骤6：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺.(化合物41)
[0997]
[0998] 在25℃下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亚甲基)氨基磺酰基)-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(41e,0.33g,0.63mmol)的无水THF(20ml)溶液中滴加格氏试剂(乙基溴化镁,0.42g,3.17ml,3.17mmol)。反应混合物在约70至75℃下加热搅拌1小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至0℃后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭反应混合物，混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。减压蒸除干燥有机相的溶剂得到粗产品，经制备HPLC纯化得到标题化合物(0.05g,18.1%)。
[0999] MS:m/z434(M+1)
[1000] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.59(m,4H),7.51(bs-与D2O交换,2H),7.35-7.38(m,2H),2.64(s,3H),2.32(q,J=7.2Hz,2H),1.92(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).
[1001] 实施例15：制备1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物48)
[1002]
[1003] 步骤1：4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(48a)[1004]
[1005] 在室温(25℃)下，在密封管中，在氮气气氛下，边搅拌边向3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7a,3.5g,14.89mmol)的100ml乙醇和30ml甲苯的混合悬浮液中加入(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)硼酸(依据US20060258670中报道的步骤制备,4.41g,16.38mmol)和碳酸钾(5.15g,37.2mmol)。在室温(25℃)下，向该悬浮液中通入氮气15分钟，并在约25℃加入四(三苯基膦)钯(0.86g,0.74mmol)后，密封封管。反应混合物在105℃下搅拌15小时，TLC监测反应过程。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(2X50ml)洗涤。减压浓缩合并的有机相得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱层析法纯化，用含45％乙酸乙酯的已烷洗脱，得到标题化合物(3.5g,62.0%)。
[1006] MS:m/z394(M+1)
[1007] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),2.93(t,J=4.2Hz,4H),1.98(s,3H),1.54-1.59(m,4H),1.36-1.39(m,2H),1.01(t,J=6.8Hz,3H).
[1008] 步骤2：5-溴-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(48b)
[1009]
[1010] 使用48a作为起始原料并依据实施例3中步骤3提供的步骤制备。
[1011] MS:m/z473(M+1)
[1012] 步骤3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(48c)
[1013]
[1014] 使用48b和(4-氯苯基)硼酸作为反应物并依据实施例3中步骤4提供的步骤制备。
[1015] MS:m/z504(M+1).
[1016] 步骤4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸(48d)
[1017]
[1018] 使用48c作为起始原料并依据实施例3中步骤5提供的步骤制备。
[1019] MS:m/z476(M+1).
[1020] 步骤-3：5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(48e)
[1021]
[1022] 使用48d作为起始原料并依据实施例3中步骤6提供的步骤制备。
[1023] MS:m/z519(M+1)
[1024] 步骤-4：1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物48)
[1025]
[1026] 使用48e作为起始原料并依据实施例3中步骤7提供的步骤制备。
[1027] MS:m/z488(M+1)
[1028] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.46(m,4H),2.94(t,J=5.2Hz,4H),2.30(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.52-1.55(m,4H),1.36-1.38(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).
[1029] 实施例16：制备5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物50)
[1030]
[1031] 在室温下，边搅拌边向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基 苯 基 )-1H-吡 咯-2-羧 酸 (49ε,1.00g,2.47mmol)的DMF(15ml) 溶 液 中 加 入HOBT(0.41g,2.72mmol)，接着加入二甲胺盐酸盐(0.40g,4.94mmol)。反应混合物冷却至
0℃，向其中加入EDC(0.71g,3.70mmol)和三乙胺(1.00g,1.37ml,9.88mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物。向所得残留物中加入乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤后接着用盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含
90%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.94g,88.1%)。
0℃，向其中加入EDC(0.71g,3.70mmol)和三乙胺(1.00g,1.37ml,9.88mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。TLC监测反应过程。减压浓缩反应混合物。向所得残留物中加入乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤后接着用盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含
90%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.94g,88.1%)。
[1032] MS:m/z432(M+1)
[1033] 1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.36(bs-与D2O交换,2H),3.40(s,3H),2.87(s,3H),2.56(s,3H),1.98(s,3H).
[1034] 实施例17：制备5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物59)
[1035]
[1036] 步骤1：4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-磺酰氯(59a)
[1037]
[1038] 在0℃下，边搅拌边向5-溴-1,2,3,4-四氢萘(依据WO2004/792中报道的步骤制备,10.0g,47.4mmol)的50ml氯仿中滴加氯磺酸(13.80g,7.93ml,118.00mmol)。将反应混合物升温至约25℃并在该温度下搅拌45分钟。TLC监测反应过程。将反应混合物倒入冰水(50ml)中。所得化合物用氯仿(2X150ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥后浓缩得到标题化合物(12.0g,81.6%)，不经过进一步纯化用于下一步。
[1039] MS:m/z310(M+1)
[1040] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),2.72-7.81(m,4H),1.83-1.89(m,4H).
[1041] 步骤2：4-溴-N-(叔丁基)-5,6,7,8-四氢萘-1-磺酰胺(59b)
[1042]
[1043] 在0℃下，边搅拌边向4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-磺酰氯(59a,12.0g,38.8mmol)的150ml四氢呋喃悬浊液中滴加叔丁基胺[8.5g,12.32ml,116.0mmol)。反应混合物在约25℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。向反应混合物中加入水(100ml)，所得化合物用乙酸乙酯(2X150ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗产品，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(2.34g,17.4%)。
[1044] MS:m/z347(M+1)
[1045] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),4.53(bs-与D2O交换,1H),2.76-7.83(m,4H),1.80-1.85(m,4H),1.22(s,9H).
[1046] 步骤3：3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(59c)
[1047]
[1048] 在室温(约25℃)下，在氮气气氛下，在密封管中，边搅拌边向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(依据J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所报道的步骤制备,1.0g,3.54mmol)的20ml THF和4ml水混合的悬浊液中加入4-溴-N-(叔丁基)-5,6,7,8-四氢萘-1-磺酰胺(59b,1.35g,3.90mmol)和碳酸钾(0.75g,3.54mmol)。在室温(约25℃)下，向该悬浊液通氮气15分钟后，加入三苯基磷(0.028g,0.10mmol)和醋酸钯(0.016g,0.07mmol)，封管反应。反应混合物在约75℃搅拌20小时。TLC监测反应过程。过滤反应混合物后用乙酸乙酯(2X30ml)洗涤。减压浓缩滤液得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.11g,7.7%)。
[1049] MS:m/z422(M+1]
[1050] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),4.43(bs-与D2O交换,1H),3.66(s,3H),3.23(t,J=6.4Hz,2H),2.21-2.43(m,2H),1.87(s,3H),1.69-1.81(m,4H),1.27(s,9H).
[1051] 步骤4：5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59d)
[1052]
[1053] 在约0℃下，边搅拌边向3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(59c,0.10g,0.24mmol)的15ml二氯甲烷悬浊液中滴加溴(0.045g,0.015ml,0.28mmol)。反应混合物在约25℃搅拌2小时。TLC监测反应过程。浓缩反应混合物，向所得残留物中加入20ml二氯甲烷。所得混合物用水(2x10ml)，盐水(1x10ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥。减压浓缩干燥有机相得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.08g,67.4%)。
[1054] MS:m/z445(M+1]
[1055] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.43(bs-与D2O交换,2H),3.73(s,3H),3.22-3.28(m,2H),2.24-2.46(m,2H),1.69-1.82(m,7H).[1056] 步骤5：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物59)
[1057]
[1058] 在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59d,0.07g,0.16mmol)的1ml甲苯和4ml乙醇的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.027g,0.17mmol]和碳酸钾(0.043g,0.31mmol)，反应混合物通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0.009g,0.008mmol)。将反应混合物在约95-约
100℃加热搅拌3小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用
10ml乙酸乙酯洗涤硅藻土饼。将所得的合并的滤液减压浓缩得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.027g,35.0%)。
100℃加热搅拌3小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤。用
10ml乙酸乙酯洗涤硅藻土饼。将所得的合并的滤液减压浓缩得到粗产品，其经快速柱层析法纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.027g,35.0%)。
[1059] MS:m/z490(M+1)
[1060] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.45(s,4H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),5.31(bs-与D2O交换,2H),4.10-4.20(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.31-2.37(m,1H),1.78-1.90(m,7H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).
[1061] 实施例18：制备5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(化合物60)
[1062]
[1063] 步骤1：3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(60a)
[1064]
[1065] 在室温(25℃)下，在氮气气氛下，在密封管中，向3-溴呋喃-2-羧酸乙酯(依据EP1489077A1,2004中所报道的步骤制备,1.6gm,7.30mmol)的20ml甲苯和80ml乙醇(80ml:20ml)的混合悬浊液中加入4-氨基磺酰基苯基硼酸(1.76.gm,8.77mmol)和碳酸钾(2.52gm,18.26mmol)，在室温(约25℃)下，向悬浊液中通入氮气15分钟。在25℃下，加入四(三苯基膦)钯(0.422gm,0.365mmol)，封管反应。反应混合物在100℃搅拌18小时。TLC监测反应过程。反应混合物过滤并用(2X100ml)乙酸乙酯洗涤。减压浓缩合并的有机相得到半固体状的粗产品(11.2gm)，其经硅胶(100-200目)柱色谱层析纯化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(1.2g,55.60%)。
[1066] MS:m/z296(M+1)
[1067] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=2.0Hz1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),4.85(bs-与D2O交换,2H),4.35(q,J=7.2Hz2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).
[1068] 步骤2：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(化合物60)[1069]
[1070] 在25℃下，在密封管中，向3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(60a,0.3g,1.01mmol)的二甲基乙酰胺溶液中加入1-溴-4-氯苯(0..214g,1.11mmol)和碳酸钾(0.199g,2.03mmol)。向反应混合物中通氮气鼓泡15分钟。在氮气气氛下，向反应混合物中加入醋酸钯(II)(0.023gm,0.102mmol)，封管反应。反应混合物在150℃搅拌20小时。TLC监测反应过程。反应混合物冷却至25℃并减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)中。所得溶液用水(2X10ml)洗涤并经硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产品，其经快速柱色谱层析纯化，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(0.040gm,9.70%)。
[1071] MS:m/z406(M+1)
[1072] 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.75-7.77(m,4H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),5.2(bs-与D2O交换,2H),4.35(q,J=7.2Hz2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).[1073] 实施例19：药理学筛选
[1074] 在天然表达α7nAChR的人IMR-32细胞中，采用基于细胞的实时动态分析方法2+
测试化合物。用荧光成像板读取器(FLIPR)测定胞内Ca 水平的增长。用分析缓冲液(HBSS,pH7.4,20mM HEPES和10mM CaCl2)制备测试化合物和激动剂溶液。简要地说，先以
80,000至100,000细胞/孔的密度将细胞涂于多聚-D-赖氨酸包被的黑壁清底96孔微量滴定板(back-walled clear-bottom 96-well microplate)，在37℃/5%CO2下孵育40-48h，再进行实验。为评价化合物介导的激动剂响应增强作用，从孔中除去生长培养基，在孔中加入200μl用分析缓冲液重建的FLIPR钙4染料(分子装置公司(Molecular Devices))。
加载染料后，微量滴定板在37℃下孵育30分钟，在室温下孵育30分钟，然后直接转移至FLIPR。在起始的10至30秒内监测基线荧光，然后加入25μl测试化合物溶液，随后监测最多10分钟的荧光变化。然后，加入25μl激动剂溶液(PNU-282987,10μM)，并测试4分钟内的荧光。(Faghih R.等.2009,J.Med.Chem.,52,3377–84.)
测试化合物。用荧光成像板读取器(FLIPR)测定胞内Ca 水平的增长。用分析缓冲液(HBSS,pH7.4,20mM HEPES和10mM CaCl2)制备测试化合物和激动剂溶液。简要地说，先以
80,000至100,000细胞/孔的密度将细胞涂于多聚-D-赖氨酸包被的黑壁清底96孔微量滴定板(back-walled clear-bottom 96-well microplate)，在37℃/5%CO2下孵育40-48h，再进行实验。为评价化合物介导的激动剂响应增强作用，从孔中除去生长培养基，在孔中加入200μl用分析缓冲液重建的FLIPR钙4染料(分子装置公司(Molecular Devices))。
加载染料后，微量滴定板在37℃下孵育30分钟，在室温下孵育30分钟，然后直接转移至FLIPR。在起始的10至30秒内监测基线荧光，然后加入25μl测试化合物溶液，随后监测最多10分钟的荧光变化。然后，加入25μl激动剂溶液(PNU-282987,10μM)，并测试4分钟内的荧光。(Faghih R.等.2009,J.Med.Chem.,52,3377–84.)
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-11 | 722 |
| 治疗牙周炎的中药 | 2020-05-12 | 976 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-12 | 617 |
| 一种防牙周炎牙膏 | 2020-05-13 | 767 |
| 一种治疗牙周炎的药剂 | 2020-05-13 | 836 |
| 牙周炎特效液的配方 | 2020-05-14 | 545 |
| 一种牙周炎治疗装置 | 2020-05-16 | 562 |
| 治牙周炎的配方 | 2020-05-11 | 948 |
| 一种治疗牙周炎的药剂 | 2020-05-15 | 811 |
| 防治牙周炎的DNA疫苗 | 2020-05-14 | 327 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈