基质金属蛋白酶(MMP)是一类含锌的蛋白水解酶。它可以催化 细胞外基质(ECM)的水解断裂。ECM是存在于细胞之间的动态网 络结构，由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质构成。ECM在维 持细胞位置的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用。 MMP及其天然抑制剂-金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)共同调控 ECM的更新，维持细胞的稳定性。调控机制的不平衡会使ECM过度 降解导致一系列疾病，如肿瘤的侵入及扩散转移、关节炎、牙周炎、 多发性硬化症等。有效的抑制剂可以降低MMP的活性，从而恢复这 种平衡。因此，寻找有效的MMP抑制剂为攻克这些疾病开辟了一条 新的途径。
基质金属蛋白酶中的锌离子是该酶重要的活性位点，在水解蛋白 及肽类底物时发挥重要作用。有效的基质金属蛋白酶抑制剂在结构上 一般具有以下两个共同特点：(1)含有一个锌离子结合基团(ZBG)， 螯合锌离子活性中心使酶失活；(2)分子骨架富含能形成氢键的原子或 基团，以增加化合物与酶的亲和力。
ZBG的种类很多，如异羟肟酸(-CONHOH)；反异羟肟酸 (-NHOHCHO)；巯基(-SH)；磷酸酯[-P(O)OROH]；羧酸(-COOH) 等。异羟肟酸(-CONHOH)是一个与催化锌离子结合能力很强的二 齿配体，其中的两个氧原子与催化锌离子形成配位键，可以很好地抑 制它的活性，使之不再与底物作用。
基质金属蛋白酶抑制剂的种类很多，丁二酰氧肟酸类是其中被研 究最为广泛的一类，母体结构可用式(VII)表示：

式(VII)
其中W是锌离子结合基团异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸 (-COOH)基团，文献揭示改变这类化合物的锌离子结合基团和取代 基RA-RE可对它们的抑制活性有较大的影响。一般而言：对各种基质 金属蛋白酶的抑制活性异羟肟酸比羧酸好，但羧酸基团与其它取代基 的结合可对明胶酶产生选择性抑制。RA-RE分别占据酶的各个亚位点， 其中RB取代基与化合物的选择性有关。
下列专利公报揭示了基于异羟肟酸的MMP抑制剂：
发明专利申请授权说明书(专利号：95191248.8)
发明专利申请授权说明书(专利号：99802593.3)
US 4599361
EP-A-0236872
EP-A-0274453
WO 90/05716
WO 90/05719
WO 90/02716
EP-A-0489577
EP-A-0489579
EP-A-0497192
WO 92/13831
WO 92/17460
WO 92/22523
WO 93/09090
WO 93/09097
WO 93/20047
WO 93/24449
WO 93/24475
EP-A-0574758
现有技术多是在羟肟酸基团的α位引入羟基或氨基及它们的衍生 物，这些基团多为供电子基团，其目的在于改善化合物药物动力学的 特性。另外一方面的努力就是寻找肟酸以外的其它基团如反异羟肟酸 (-NHOHCHO)、巯基(-SH)、磷酸酯[-P(O)OROH]、羧酸(-COOH)、 与一些杂环类化合物等，作为锌离子结合基团，以期用于金属蛋白酶 抑制剂的设计。到目前为止，现有技术中还没有公开或提示在羟肟酸 α位引入吸电基团这一改变羟肟酸与锌鳌合作用的途径。

本发明的目的之一是提供金属蛋白酶抑制活性更为理想的基质金 属蛋白酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种包含本发明的基质金属蛋白酶抑制 剂以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的还一目的是提供制备本发明的基质金属蛋白酶抑制剂的 方法。
本发明的再一目的是提供本发明的基质金属蛋白酶抑制剂在制备 用于预防或治疗包括人在内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节的疾 病的药物中的用途。
为实现上述目的，本申请的发明人经过长期深入的研究发现，通 过在羟肟酸α位引入吸电基团，改变羟肟酸与锌鳌合作用，将式(III) 构象限制基团引至式(I)所示化合物中，得到了金属蛋白酶抑制活性 更好的化合物。
例如，式(I)所示化合物，其中W是羟肟酸基团，当在其α位 引入吸电子基团，特别是卤素原子时，可曾强羟肟酸基团的酸性特征， 从而提高羟肟酸基团与锌离子的鳌合作用，进而增加整个化合物的酶 抑制活性。同时，改变式(I)、式(II)和式(III)中R1-R5取代基 的组合，可以得到基质金属蛋白酶抑制活性更为理想的基质金属蛋白 酶抑制剂。
因此，一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或其药学上可 接受的前药、盐、溶剂化物或水合物，

其中，R1为式(II)所示基团：

其中，
R3表示天然或非天然的α-氨基酸的特征基团，其中存在的任何官 能团未被保护或被保护；
R4表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C8) 环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基 烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烯 基、芳基(C1-C6)炔基、杂环基(C1-C6)烯基、杂环基(C1-C6)炔 基、(C1-C6烷基)O(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6) 烷基、杂环基(C1-C6烷基)O(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)NH(C1-C6) 烷基、芳基(C1-C6烷基)NH(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6烷基) NH(C1-C6)烷基，其中任何基团未被取代或被(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素或氰基任意取代；或苯基或5或6元 芳杂环，其中环上任何氮原子未被氧化或被氧化成N-氧化物，或者它 们与苯环或与5、6或7元杂环稠合，其中任何环未被取代或被下列(a) 或(b)基团所取代：
(a)一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、羧基、-CO2(C1-C6) 烷基、-(C1-C6)烷基-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、 -CON[(C1-C6)烷基]2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6) 烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、 -NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2和-NHCO(C1-C6) 烷基的基团；
(b)选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8) 环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、苄基、杂环基或杂环基甲基的基团， 这些基团的任何一个未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、 羧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基和-S(C1-C6) 烷基的取代基取代；
R5是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R1为式(III)所示基团

其中，
R4与R5与式(II)中定义相同；
Het表示芳环或芳杂环，其中任何一个未被取代或被一个或多个 选自卤素、羟基、氨基、羧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基、 -O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基的取代基取代；
W是-COOH或-CONHOH；
X1与X2分别独立地选自氢、包括F、Cl、Br的卤素、氰基、硝 基；当R1表示式(II)基团时，X1与X2不同时为氢；当R1表示式(III) 基团时，X1与X2可以同时为氢；
R2表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、芳基(C1-C6) 烷基、芳基(C1-C6)烯基、芳基(C1-C6)炔基、杂环基(C1-C6)烷 基、杂环基(C1-C6)烯基、杂环基(C1-C6)炔基、(C1-C6烷基)O (C1-C6)烷基、芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6 烷基)O(C1-C6)烷基，其中任何基团未被取代或被(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素或氰基取代。
本发明所涉及化合物的立体构型一般如下所述：
负载X1与X2的C原子，其立体构型可为R-型、S-型或非手性；
负载R2的C原子，其立体构型为R-型；
负载R3的C原子，其立体构型为S-型。
如前所述，本发明化合物和现有专利公报揭示的化合物主要在锌 离子结合基团(CONHOH)的α-位引入的基团有明显的不同，因此， 基团R1、R2、R3、R4、R5可为上列现有专利公报揭示的化合物相应 位置的任何基团。对前述原则不加限制，原有技术化合物的相应位置 已揭示了下列类型的取代基R3，因此本发明化合物中使用的适当的 R3基团可为：(C1-C6)烷基、苄基、羟基苄基、苄氧基苄基、(C1-C6) 烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6)烷基；以及天然α-氨基酸的特征基团， 其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，存在的任何羧基可被 酰胺化；以及-[Alk]nR6基团，其中Alk是可任意被一个或多个-O-或-S- 原子或-N(R7)-基团插入的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基(其中R7 是氢原子或(C1-C6)烷基)，n＝0或1，R6是任意被取代的环烷基或 环烯基；以及苯环被选自卤素，硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、 (C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰胺基、三氟甲基(C1-C6)烷基、氨 基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷 硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基 甲基的任何基团所做的任意取代的苄基。苯环被-OCH2COR8基团取 代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基、苯基(C1-C6) 烷基氨基、氨基酸或它的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基 通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、缬氨 酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨 酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、 精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；以及杂环(C1-C6)烷基、杂环并杂环 (C1-C6)烷基、芳环并杂环(C1-C6)烷基、芳环并芳环(C1-C6)烷 基，它可以是未取代的，或是其中的任何基团可以被选自卤素，硝基、 羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰胺 基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基 氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6) 烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基的任何基团做任 意的取代。
R3也可为-CRaRbRc基团，其中：每个Ra、Rb、Rc各自是氢(C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8) 环烷基、且Ra、Rb、Rc不同时是氢；或Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，Ra 和Rb与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环；或Ra、 Rb、Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或Ra、Rb各 自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6) 烷基或除了氢之外的对Rc如下的定义，或者Ra和Rb与相连的碳原子 一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环，而Rc是氢、-OH、-SH、卤素、 -CN、-COOH、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、 -O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C2-C6) 烷基、-SO2(C2-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-SO(C2-C6)烯基、 -SO2(C2-C6)烯基、或-Q-W基团，其中Q表示一个键或-O-、-S-、 -SO-、-SO2-，W表示苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8) 环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂 芳基烷基，其中W可任意被一个或多个分别选自羟基、卤素、-CN、 -COOH、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH (C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6) 烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、 -NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHCO(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8) 环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代。
当R1表示如通式(II)基团时，式(I)中的X1与X2基团更具体 的组合定义如下：H，F；H，Cl；H，Br；F，F；Cl，Cl；Br，Br； F，Cl；F，Br；Cl，Br；当R1表示如通式(III)基团时，X1与X2 的组合除上述组合外，X1与X2还可以同时为氢。
根据本发明优选的化合物包括但不限于如下所示的化合物：
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-乙基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-乙基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-乙基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-乙基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环丙基基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯基酰胺
N2-(4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸-N1-甲基酰胺

N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸-N1-甲基酰胺

以及它们的前药、盐、溶剂化物或水合物。
更优选地，本发明的化合物选自以下化合物：
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-乙基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲 基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲 基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲 基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲 基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲 基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲 基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基 基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基 基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲 基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲 基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲 基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环 丙基基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环 丙基基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环 丙基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯 基酰胺，
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯 基酰胺，以及
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯 基酰胺，
或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物。
还更优选地，本发明的化合物选自以下化合物：
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-乙基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲 基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲 基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲 基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲 基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲 基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶甲 基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基 基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基 基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲 基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲 基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲 基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环 丙基基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环 丙基基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-环 丙基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯 基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯 基酰胺，以及
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-苯 基酰胺，
或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物。
还更优选地，本发明的化合物选自以下化合物：
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基 酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-乙基酰 胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃 甲基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃 甲基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃 甲基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶 甲基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶 甲基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-吡啶 甲基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰 胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基 酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基 酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基 酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-甲基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-乙基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-乙基酰胺
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-乙基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-环丙基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-环丙基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-环丙基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-苯基酰胺
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-苯基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸 -N1-苯基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基 酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基 酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基 酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙 基基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙 基基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-环丙 基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基 酰胺
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基 酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-苯基 酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 甲基酰胺
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 环丙基基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 环丙基基酰胺，
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 环丙基酰胺，
N2-(3，3-二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
N2-(3，3-二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 苯基酰胺，以及
N2-(3，3-二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1- 苯基酰胺，
或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物。
还更优选地，本发明的化合物选自以下化合物：
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙基酰 胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲基 酰胺，
N2-(3-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰 胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰 胺，以及
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲基 酰胺，
或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物。
还更优选地，本发明的化合物选自以下化合物：
N2-(4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸 -N1-甲基酰胺，
N2-(3-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧 酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧 酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧 酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3R-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸-N1-甲基酰胺
N2-(3R-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3R-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3S-氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3S-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3S-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3，3二氟-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉 -3-羧酸-N1-甲基酰胺，
N2-(3，3二氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉 -3-羧酸-N1-甲基酰胺，以及
N2-(3，3二溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉 -3-羧酸-N1-甲基酰胺。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它包含本发明所述的 式(I)化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
再一方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法。
例如，式(I)中W为异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物 可以制备如下：

(A)使式(IVa)的酸或它的活化衍生物与羟胺或它的盐直接进 行缩合反应得到式(I)所示化合物；或者
(B)先将式(4a)的酸或它的活化衍生物与O被保护的羟胺或N、 O二者被保护的羟胺缩合，得到式(IVb)所示中间体，然后脱除其 中的Ra和(或)Rb保护基，得到式(I)所示化合物；
其中X1、X2、R1、R2的定义与式(I)中的相同，Ra是氨基的 保护基，Rb是羟基的保护基，但可能与羟胺、O被保护的羟胺或N、 O二者被保护的羟胺或它的盐反应的R1、R2的取代基、本身可被保护 而使之不参与这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2除去任 何被保护的取代基。对于方法(A)，在诸如二环己基碳二亚胺(DCC) /苯并三唑基、N，N-二甲基氨基丙基-N/-乙基碳二亚胺(EDC)/苯并 三唑基、氯甲酸酯/N-甲基吗啉等缩合剂存在的条件下，使式(4a)的 酸直接与羟胺缩合得到式(1)所示的化合物；对于方法(B)，在诸 如二环己基碳二亚胺(DCC)/苯并三唑基、N，N-二甲基氨基丙基-N/- 乙基碳二亚胺(EDC)/苯并三唑基、氯甲酸酯/N-甲基吗啉等缩合剂 存在的条件下，使式(IVa)的酸与合适的醇反应先将(IVa)转化 为活性的衍生物，如(IVa)的五氟苯酯、羟基琥珀酰基酯或羟基苯 并三唑基酯，然后与O被保护的羟胺或N、O二者被保护的羟胺进行 反应，或使(IVa)的酸直接在上述缩合剂存在的条件下与O被保护 的羟胺或N、O二者被保护的羟胺进行反应，得到中间体式(IVb) 所示化合物，再脱除保护基得到式(I)所示的化合物。
用于上述方法(B)的O被保护的羟胺的例子包括O-苄基羟胺、 O-4-甲氧基苄基羟胺、O-三甲基甲硅烷基羟胺和O-叔丁氧羰基羟胺。
用于上述方法(B)的N、O二者被保护的羟胺的例子包括N， O-二苄基羟胺、N，O-二(4-甲氧基苄基)羟胺、N-叔丁氧羰基-O- 叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺、N-叔丁氧羰基-O-四氢吡喃基羟胺和N， O-二叔丁氧羰基羟胺。
对于方法(B)，合适的保护基团是苄基和取代的苄基(如4-甲 氧基苄基)。这类保护基可通过氢解除去，4-甲氧基苄基也可通过酸 水解除去。
本发明还提供了制备式(I)中W为羧基-COOH的本发明化合物 的方法，该方法包括以下步骤：

用式(Va)的酸或它的活化衍生物与式(VIa)或(VIb)所示 的胺缩合得到式(Vb)所示的中间体，再脱除Rc保护基得到式(I， W＝COOH)所示化合物。其中R1、R2、R3、R4、R5的定义除了在 偶合反应中有潜在反应性的R1、R2、R3、R4、R5的取代基本身可被 保护而使之不参与这类反应外，其它与式(I)的定义相同，Rc表 示羟基保护基团。
缩合反应可以在诸如二环己基碳二亚胺(DCC)/1-羟基苯并三唑 (HOBT)、N，N-二甲基氨基丙基-N/-乙基碳二亚胺(EDC)/1-羟基 苯并三唑(HOBT)、DMTMM(结构见实施例缩写表)、苯并三唑 -1-氧-三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、2-(1H-苯并三唑-1-)-1， 1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、氯甲酸酯/N-甲基吗啉等 缩合剂存在的条件下进行。
用于上述方法中的式(IVa)和(Va)的酸，以及(VIa)或(VI b)的胺的中间体可为已知的化合物，也可用标准方法以及类似于这 里的特定制备实施例的方法从已知的氨基酸起始物质制得。
本发明所述式(I)的化合物，或其药学上可接受的前药、盐、 溶剂化物或水合物具有强的基质金属蛋白酶抑制活性，因此可用于预 防或治疗哺乳动物，特别是人中与MMP调节有关的疾病，包括涉及 组织破坏的疾病，如角膜溃疡、肺气肿、皮肤溃疡、风湿性关节炎、 牙周炎、以及实体肿瘤的生长和由继发性转移引起的侵袭、新生血管 性青光眼、多发性硬化症或牛皮癣。由化学损伤导致的角膜溃疡、肺 气肿、皮肤溃疡或由于吸烟或溺水引发的肺气肿。或者，本发明式(I) 的化合物，或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物可用于 制备用于预防或治疗包括人在内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节 的疾病的药物。
本申请中所用的术语“(C1-C6)烷基”表示有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
术语“(C2-C6)烯基”表示有2-6个碳原子的直链或支链烯基， 它在适当的位置可以再有一个具有E或Z立体化学的双键。它们包括 乙烯基、1-丙烯基、1-或2-丁烯基及2-甲基-2-丙烯基等。
术语“(C3-C8)环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团， 例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“(C3-C8)环烯基”表示有3-8个碳原子的不饱和脂环族基团， 例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯 基等，对于有5-8个碳原子的环烯基环，该环可含有一个以上的双键。
未加限制的术语“杂环基”或“杂环”表示含一个或多个选自S、N、 O的杂原子的5-7元杂环，可任意与苯环稠合，例如包括吡咯基、呋 喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶 基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马 来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基等。
术语“杂芳基”表示取代或未取代的含有一个或多个杂原子的5-7 元芳香族杂环。这类环的实例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 三唑基、三嗪基、哌嗪基、噻二唑基、噁二唑基。
除非另做说明，用于任何基团的术语“取代的”表示可被多达4个 取代基取代，每个取代基可各自为(C1-C6)烷氧基、羟基、巯基、烷 硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴、碘)、三氟甲基、硝基、羧基、 氨甲酰基、或-CONHRA，其中是RA是(C1-C6)烷基或天然α-氨基 酸的残基。
术语“天然α-氨基酸的特征侧链”表示下列氨基酸中与-CH(NH2) COOH相连的特征侧链：甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、 甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸 和天冬氨酸。
在它们的特征侧链上含有如氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪 唑基、或吲哚基之类官能取代基的天然α-氨基酸，包括精氨酸、赖氨 酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸 和半胱氨酸。当本发明化合物中的R3是这些侧链中的一个时，官能团 取代基可任意的被保护。
这里用于天然α-氨基酸侧链中官能取代基的术语“被保护的”表示 基本上非官能性的取代基的衍生物。在本文中，被保护的氨基包括酰 氨基，被保护的羟基或巯基包括醚和硫醚，被保护的羧基包括酯类， 咪唑基、吲哚基、或胍基可被保护形成叔丁氧羰基衍生物。这些只是 现有技术已知的许多保护衍生物的实例，熟悉该技术领域的人员会了 解其它许多实例。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠 檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来 酸盐。也可与碱类形成盐如：钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
由于存在不对称碳原子，故本发明中有几个手性中心。几个不对 称碳原子的存在形成了每个手性中心生成具有R-型或S-型立体化学 的多个非对映异构体。除非另做说明，式(I)和本说明书中的其它结 构式包括这些立体异构体和它们的消旋物。
可制备本发明的化合物以供与它们的药物动力学性质符合的任何 途径进行给药。口服组合物可为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、 液体或凝胶剂的形式，如口服、局部或灭菌的非肠道给药的溶液或悬 浮液。口服的片剂和胶囊剂可为单位剂量形式，可含有常规的赋形剂， 诸如黏合剂：如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇或甘氨酸；压片润滑 剂：如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂：如马铃薯淀粉 或合适的润滑剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学领域公知 的方法包衣。口服液体制剂可以是如水性或油性的悬浮液、溶液、乳 剂或糖浆剂的形式，或以干燥产品形式提供，而在临用前用水或其它 合适的赋形剂稀释。这些液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂， 如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化食用脂；乳 化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(包 括食用油)，如杏仁油、精制的椰子油、甘油、丙二醇或乙醇等的油 状酯；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还可加 常规的调味剂或着色剂。
口服的剂型可含约0.1-250毫克，合适的日剂量根据病人的情况 可有很大的不同。但是式(I)化合物的剂量约0.1-300毫克/公斤体重， 特别是约0.1-100毫克/公斤体重可能是合适的。
为局部应用于皮肤，药物可制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药 物的霜剂或软膏剂是该技术领域公知的常规制剂，如在诸如中国药典 等标准药学手册中所述的制剂。
为局部应用于眼，药物可以合适的灭菌水性或非水性赋形剂制成 溶液或悬浮液。也可包括添加剂，如诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙 酸二钠的缓冲剂；包括杀菌剂和杀真菌剂的防腐剂，如醋酸苯汞或硝 酸苯汞，扎苯氯铵或洗必太，以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
局部应用的剂量当然要根据被处理的面积的大小而定。对于眼睛， 典型的剂量是在0.1-100毫克药物的范围里。
活性组分也可用灭菌介质经非肠道给药。其中包括皮下注射、静 脉内注射、腹腔内注射、或点滴法等。注射用试剂，例如，无菌注射 用水性悬浮剂或油性悬浮剂，可使用适当的分散剂或湿化剂以及悬浮 化剂，按照本领域已知的方法配制。无菌注射用试剂，例如，水溶液 等非毒性的可非口服给药的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮 液。作为可使用的载体或可接受的溶剂，可列举的有：水、林格氏溶 液、等渗盐水等。另外，无菌挥发油也可做常规溶剂或悬浮化溶剂。 为此，可使用任何非挥发性油或脂肪酸，包括天然的或合成、半合成 的脂肪性油或脂肪酸，以及天然的或合成、半合成的单或二或三甘油 酯。

下列实施例阐述了本发明的技术方案，但并不意味它们对权利要 求有任何的限制。
用于实施例中的氨基酸是市售的或可根据文献的方法制得。
全文使用下列缩写：
THF       四氢呋喃
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
LDA       二异丙胺基锂
NMM       N-甲基吗啉
CDI       羰基二咪唑
TFA       三氟乙酸
TLC       薄层层析
Rf        比移值
PE        石油醚(60-90℃)
EtOAc     乙酸乙酯
DMTMM     
HOBt      N-羟基苯并三氮唑
BOP       苯并三唑-1-氧-三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸盐
HBTU      2-(1H-苯并三唑-1-)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
1H-NMR由VarianUNITY INOVA600超导核磁共振仪测定；MS由 API3000型液质联用仪测定；旋光度由PE-243B型旋光仪测定。
实施例1
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N 1 -甲基酰胺

1.1  N-异己酰-4S-苄基噁唑-2-酮(aa1)
将8.85g(50mmol)4(S)-苄基噁唑-2-酮置于圆底烧瓶中，惰性气体 保护。加入80mL THF，搅拌溶解，冷却到-78℃，缓慢滴入2.5mol/L 正丁基鋰/正己烷溶液20mL(50mmol)，保持-78℃搅拌反应15分钟后， 加入6.6mL(50mmol)异己酰氯，保持-45℃以下搅拌30min，自然 升温，继续反应1～2hrs.。加入饱和氯化铵溶液终止反应，减压蒸除 THF，以乙酸乙酯萃取，再分别用饱和碳酸氢钠、水和饱和NaCl洗 涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经硅胶色谱柱分离 (PE∶EtOAc＝4∶1)，得到无色油状粘稠液体12.03g，收率87.3％。 1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.22(m，5H)、4.67～4.64(m，1H)、4.19～4.17 (m，2H)、3.28-3.27(dd，1H)、2.94-2.73(m，3H)、1.62～1.58(m，3H) 和0.95-0.93(d，6H)。
1.2 N-(4-叔丁基氧-2R-异丁基丁-1，4-二酰)-4S-苄基噁唑-2-酮 (aa2)
氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2mol/L双(三甲基硅烷基)胺基 钠(Na-HMDS)/THF 18.75mL(37.5mmol)和50mL THF，冷却至 -78℃，搅拌下加入化合物(aa1)(5.73g，25mmol)的THF溶液， 保持-78℃搅拌反应50min，加入4.4mL(30mmol)溴乙酸叔丁酯，继续 维持低温搅拌反应1小时，升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水 溶液终止反应，减压蒸除THF，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢 钠、水、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗 产品，石油醚中重结晶，过滤得到7.8g白色针状晶体，收率80.3％。 1H-NMR(CDCl3)δ：7.32～7.26(m，5H)、4.65～4.64(m，1H)、4.26-4.15 (m，3H)、3.36～3.32(dd，1H)、2.73～2.70(m，2H)、2.51～2.50(dd，1H)、 1.57～1.41(m，3H)、1.42(s，9H)和0.94～0.91(m，6H)。
1.3 2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔.丁酯(aa3)
250mL烧瓶中，将9.7g(25mmol)化合物(aa2)溶于125mL THF-H2O(4∶1)中，冰浴冷却。氮气保护，搅拌下，加入10.2mL(0.1mol) 的H2O2水溶液，以及50mL(40mmol)0.8M氢氧化鋰水溶液，约搅 拌1hr.后，加入6.9g(0.1mol)亚硝酸钠固体，搅拌10min。减压浓 缩，除去大部分溶剂，用二氯甲烷萃取3次，在冰浴冷却下，用2M 盐酸将水相酸化至pH2-3，再以乙酸乙酯萃取，合并萃取液，以无水 硫酸钠干燥。浓缩后得5.36g黄色油状液体，收率93.2％，直接用于 下一步反应。比旋光度(c＝1，甲醇)；1H-NMR(CDCl3) δ：9.44(s，1H)、2.89～2.82(m，1H)、2.62-2.56(m，1H)、2.41～2.35 (m，1H)、1.43(s，9H)、1.63～1.3(m，3H)和0.94～0.89(m，6H)。
1.4 3-氯-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(aa4)
二异丙胺2.4mL(19mmol)置于无水无氧反应瓶中，冷却至-78℃， 搅拌。加入2.5mol/L正丁基锂/正己烷6.8mL(17mmol)，搅拌，慢慢升 温至0℃，继续搅拌约15min.，制得LDA(17mmol)溶液。
将得到的LDA溶液重新冷至-78℃，搅拌下，加入(aa3) 2.0g(8.7mmol)的THF(10ml)溶液，-78℃搅拌反应45min，加入四氯 化碳0.92mL(9.6mmol)的THF(1ml)溶液，-78℃搅拌反应30min.， 然后常温搅拌1hr。
于低温条件下，向瓶中加入2mol/L盐酸11.7mL，然后向其中加 入100mL乙醚，用分液漏斗分层，分出上层的乙醚，再用少量水洗涤 2次，用无水MgSO4干燥。旋干溶剂，得咖啡色油状物2.12g，产率： 92.2％可直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.41(d，1H)、3.1-3.05(m，1H)、1.8-1.65(m， 2H)、1.55(m，1H)、1.48(s，9H)、0.95(d，3H)、0.94(d，3H)。
1.5  L-色氨酸甲胺(aa5)
称取5g(20mmol)S-色氨酸甲酯盐酸盐于烧瓶中，加入140mL 30％ 甲胺/乙醇溶液，室温搅拌过夜。浓缩近干，加入100mL二氯甲烷与 少量水，分出有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到类 白色固体，干燥后称重4.16g，收率94.9％，Rf＝0.21 (CHCl3/CH3OH/CH3COOH，10/1/0.5)，直接用于下一步反应。
1.6  N2-(3-氯-2R-异丁基-4-叔丁酯丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰 胺(aa6)
于100mL烧瓶中，分别称取4.6g(20mmol)(aa4)和4.82g(22mmol) (aa5)，加入80mL四氢呋喃溶解，室温搅拌10min。加入6.09g (22mmol)DMTMM，搅拌过夜。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，分 别用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水洗涤，分出有机层，无水硫 酸钠干燥，柱层析梯度洗脱[AcOEt(1)/PE(2)→AcOEt(1)/PE(1)]， 得4.55g黄色泡沫状固体，产率52％。1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(s，1H)、 7.76～7.74(d，1H)、7.36～7.10(m，4H)、6.60～6.58(d，1H)、5.42(s，1H)、 4.63～4.62(m，1H)、4.36～4.34(d，1H)、3.31～3.30(dd，1H)、 3.1(m，1H)、2.83(m，1H)、2.63(d，3H)、1.52～1.49(m，3H)1.46(s，9H) 和0.88～0.86(m，6H)。
1.7 N2-(3-氯-2R-异丁基-4-羟基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基酰胺 (aa7)
在100mL烧瓶中，将5.6g(13mmol)(aa6)溶于20mL二氯甲 烷中，室温下，缓慢加入20mL三氟乙酸，搅拌反应25min。用20mL 水洗涤3～4次有机层，无水硫酸钠干燥。旋干，得4.5g橙红色固体， 收率93.4％，Rf＝0.15(CHCl3/CH3OH/CH3COOH，10/1/0.5)，直接用 于下一步反应。
1.8  N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基 酰胺
将2.4g(6.5mmol)(aa7)溶于20mL无水THF中，冷却至-15～ -20℃，搅拌下加入0.8mL(6.5mmol)N-甲基吗啡啉(NMM)，反 应2min后，加入0.6mL(6.5mmol)氯甲酸异丁酯，搅拌2min，再加入 6.5mL新鲜制备的1mol/L羟胺/甲醇溶液，搅拌15min，室温继续搅 拌30min，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，依次以水、饱和NaCl洗涤有 机相，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，加入乙醚析出沉淀，过 滤，产品再以乙醚洗涤两次，所得的淡黄色固体经硅胶柱分离，以氯 仿(10)/甲醇(1)洗脱。最终得1.02g乳白色或白色固体，收率39.6％。 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.94(s，1H)、10.72(s，1H)、9.12(s，1H)、 8.10(d，1H)、7.51-6.94(m，6H)、4.40(m，1H)、4.25(d，1H)、 2.98(m，3H)、2.47(m，3H)、1.54-1.40(m，3H)、0.82-0.78(m，6H)。
实施例2
N 2 -(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N 1 -甲基酰胺

2.1  3-溴-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯
操作与实施例1.4相似，其中用四溴化碳代替四氯化碳，其它操 作同实施例1相应的方法。
2.2  N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-甲基 酰胺
分离得到两个异构体A与B，TLC(CHCl3/CH3OH/CH3COOH， 10/1/0.5)。
异构体A：Rf＝0.40 1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.98(s，1H)、 10.78(s，1H)、9.26(s，1H)、8.49(d，1H)、7.76-6.96(m，6H)、 4.53-4.50(m，1H)、4.11(d，1H)、3.02(m，3H)、2.50(m，3H)、 1.44-1.34(m，3H)、0.85-0.76(m，6H)。
异构体B：Rf＝0.35  1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.95(s，1H)、 10.76(s，1H)、9.23(s，1H)、8.45(d，1H)、7.71-7.03(m，6H)、 4.53-4.52(m，1H)、4.12(d，1H)、3.03(m，3H)、2.51(m，3H)、 1.44-1.34(m，3H)、0.86-0.75(m，6H)。
实施例3
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸- N 1 -环丙基酰胺

3.1  S-色氨酸-N1-环丙基酰胺
N2-叔丁氧羰基-S-色氨酸6.08g(0.02mole)与羰基二咪唑(CDI) 3.24g(0.02mole)依次加入到42mlTHF中，室温下搅拌2小时，加入 1.14g环丙胺，室温反应过夜，碱压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯，依次以 水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，碱压 蒸干乙酸乙酯，所得油状物加入20ml 4NHCl/二氧六环与20ml甲醇， 室温反应30min，蒸干溶剂得类白色泡状固体5.6g，TLC Rf＝0.35 (CHCl3/CH3OH/CH3COOH，10/1/0.5)，溶于适当的溶剂中加入计算 量的三乙胺中和盐酸后可直接用于下步反应。
其它操作同实施例1相应的方法。
3.2 N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙 基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.95(s，1H)、10.76(s，1H)、9.15 (s，1H)、8.15(d，1H)、7.71-7.64(m，6H)、4.37(m，1H)、4.21 (d，1H)、2.94-2.93(m，3H)、2.47(m，3H)、1.54-1.42(m，3H)、 0.84-0.83(m，6H)、0.50(m，2H)、0.22-0.16(m，2H)。
实施例4
N 2 -(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸- N 1 -环丙基酰胺

4.1 3-溴-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯
操作同实施例2.1。
4.2  N2-(3-溴-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环丙 基酰胺
分离得到两个异构体A与B，TLC(CHCl3/CH3OH/CH3COOH， 10/1/0.5)。
异构体A  Rf＝0.40  1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.95(s，1H)、 10.76(s，1H)、9.15(s，1H)、8.17(d，1H)、7.68-6.95(m，6H)、 4.36(m，1H)、4.24(d，1H)、3.00(m，3H)、2.50(m，1H)、1.51-1.45 (m，3H)、0.85(m，6H)、0.50(m，2H)、0.21-0.15(m，2H)。
异构体B  Rf＝0.35  1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.96(s，1H)、 10.76(s，1H)、9.23(s，1H)、8.43(d，1H)、7.80-7.13(m，6H)、 4.52-4.50(m，1H)、4.12(d，1H)、3.03-3.2(m，3H)、2.51(m，1H)、 1.43-1.35(m，3H)、0.86(m，6H)、0.56(m，2H)、0.27(m，2H)。
实施例5
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N 1 -苯基酰胺

操作同实施例3
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-苯基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.00(s，1H)、10.78(s，1H)、9.88 (s，1H)、9.20(d，1H)、8.48(m，1H)、7.50-7.01(m，10H)、4.5 (m，1H)、4.24(d，1H)、3.35-3.01(m，3H)、1.55-1.43(m，3H)、 0.86-0.83(m，6H)。
实施例6
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸- N 1 -环己基酰胺

操作同实施例3
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-环己基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.00(s，1H)、10.78(s，1H)、9.20 (s，1H)、8.24(d，1H)、7.50-6.94(m，6H)、4.44(m，1H)、4.22 (d，1H)、2.98(m，3H)、1.22-0.86(m，6H)、0.86-0.78(m，6H)。
实施例7
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸- N 1 -2-呋喃甲基酰胺

操作同实施例3
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-色氨酸-N1-2-呋喃甲基 酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.96(s，1H)、10.76(s，1H)、9.17 (s，1H)、8.25(d，1H)、 8.16(t，1H)、7.52-6.94(m，6H)、6.33(m，1H)、 6.05(d，1H)、4.50(m，1H)、4.22(d，2H)、4.16(d，1H)、3.05-2.93 (m，3H)、1.56-1.23(m，3H)、0.86-0.78(m，6H)。
实施例8
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3- (2-萘基)丙氨酸-N 1 -甲基酰胺

操作同实施例1
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 甲基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.02(s，1H)、9.23(s，1H)、8.36 (s，1H)、7.85-7.30(m，8H)、4.44(m，1H)、4.22(d，1H)、3.12-2.93 (m，3H)、1.48-1.17(m，3H)、0.73-0.65(m，6H)。
实施例9
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3- (2-萘基)丙氨酸-N 1 -乙基酰胺

操作同实施例1
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-3-(2-萘基)丙氨酸-N1- 乙基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.98(s，1H)、9.20(s，1H)、8.30 (d，1H)、7.85-7.20(m，8H)、4.44(m，1H)、4.23(d，1H)、3.04 (m，5H)、1.60-1.20(m，3H)、0.86-0.68(m，9H)。
实施例10
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸- N 1 -甲基酰胺

操作同实施例1
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-苯丙氨酸-N1-甲基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.99(s，1H)、9.20(s，1H)、8.31 (d，1H)、7.62(m，1H)、7.25-7.17(m，5H)、4.30(m，1H)、4.22 (d，1H)、3.35(s，3H)、3.53(m，3H)、1.50-1.30(m，3H)、0.80-0.70 (m，6H)。
实施例11
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S- 对氯苯丙氨酸-N 1 -甲基酰胺

操作同实施例1
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-S-对氯苯丙氨酸-N1-甲基 酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.99(s，1H)、9.22(s，1H)、8.33 (d，1H)、7.66(m，1H)、7.32-7.16(m，4H)、4.30(m，1H)、4.19 (d，1H)、2.92-2.86(m，3H)、2.50(s，3H)、1.50-1.20(m，3H)、 0.80-0.77(m，6H)。
实施例12
N 2 -(4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉- 3-羧酸-N 1 -甲基酰胺

13.1S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸-N1-甲基酰胺
(a)S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸
S-色氨酸20g(0.098mle)溶于400ml 0.1N H2SO4水溶液中，搅 拌下加入8ml 37％的甲醛水溶液，室温反应6小时，浓氨水调PH＝7， 冰箱放置过夜，过滤，滤饼水洗两次后真空干燥，得土黄色固体约 19.79g，收率：93％，直接用于下步反应。
b)S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐
上述固体19.79g(0.092mle)的230ml甲醇混悬液冰盐浴冷却， 控制温度-5-0℃滴加二氯亚砜，加毕，室温搅拌4小时，回流反应4 小时，减压蒸除甲醇近干，有大量固体析出，加入丙酮转移过滤，滤 饼以丙酮洗涤两次后，真空干燥，得土黄色产品17.52g，收率：67％， mp 225℃，TLC(氯仿∶甲醇＝10∶1)：Rf＝0.55，直接用于下步反应。
(c)S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸-N1-甲基酰胺
S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯盐酸盐17.52g(0.065mle)，加 入30％甲胺/乙醇溶液，搅拌，混合物先变澄清后立即浑浊，室温反应 6小时后过滤，固体以适量乙醇洗涤，干燥后得白色粗产品14.7g，经 硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)进一步纯化，得白色絮状固体12.5g， 收率：82％，mp 245℃。
其它操作同实施例1相应的方法，只是省去步骤1.4的操作，直 接以1.3的中间体用于下步反应。
N2-(4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸 -N1-甲基酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)显示为1∶1含量的非对应异构体混合物， δ：1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.90(s，1H)、10.60(s，1H)、8.87(s，1H)、 8.11(m，1H)、7.35(m，2H)、7.04(m，2H)、5.58-4.83(m，2H)、 4.08-3.20(m，2H)、2.85(m，1H)、2.57(m，1H)、2.50(m，3H)、 2.47(m，1H)、2.40-2.00(m，1H)、1.63-1.01(m，3H)、0.90-0.84 (m，6H)。
实施例13
N 2 -(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢- β-咔啉-3-羧酸-N 1 -甲基酰胺

操作同实施例13相应的方法，并以实施例1的1.4的中间体代替 步骤1.3的中间体进行反应。
N2-(3-氯-4-N-羟氨基-2R-异丁基丁二酰)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧 酸-N1-甲基酰胺
MS m/z：479.12、480.12、481.12[M+H]+
生物学实施例
以Ilomastat(结构显示如下)作为阳性对照药物，采用下述方法 对所述化合物进行体外实验：采用Biomol公司研制的药物筛选试剂盒 MMP-2比色分析试剂盒，参照实验操作说明，首先将MMP-2、抑制 剂NNGH、测试样品及其反应底物稀释至工作浓度，并将MMP-2、 反应底物、96孔板、样品等加温至37℃备用；然后将20μL MMP-2 加至对照、抑制剂、以及测试样品板孔中，另设空白对照孔(不含 MMP-2)；其次将相应浓度的测试样品溶液20μL加至测试样品孔中 并混匀，在37℃条件下孵温30-60min；最后将10μL底物溶液加至对 照、抑制剂、以及测试样品孔中，间隔1min连续读取412nm时吸光 值(OD值)，持续记录10-20min。将每一样品的OD值对时间进行 做图并计算其反应速率(V，即数据散点图直线部分的斜率)，以 OD/min表示。计算测试样品的抑制率＝(1-V抑制剂/V对照)×100。

Ilomastat结构式
表1.体外抑制活性测试结果