抑制性回路的评价及其利用
阅读：811发布：2021-03-01
专利汇可以提供抑制性回路的评价及其利用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供可应用于 生物 体且更实用的抑制性回路的评价法及其利用。本 说明书 中，实施通过对由作为刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比所述第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路的工序，基于通过所述兴奋性回路8激活而产生的脑活动由于所述抑制性回路的输入而减弱的情况，对所述抑制性回路对所述兴奋性回路的作用进行评价。，下面是抑制性回路的评价及其利用专利的具体信息内容。
1.一种脑的抑制性回路的检测系统，具备：
对脑活动进行检测的检测装置；
赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的输入而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；
获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的装置；
获取第2脑活动信息的装置，其中所述第2脑活动信息是关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的信息；以及
基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，对通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应进行检测的装置，
其中，所述检测系统基于所述脑活动的响应对脑的抑制性回路进行检测。
2.根据权利要求1所述的系统，其还具备执行关于所述抑制性回路的信息的输出处理的装置。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，
所述第1脑活动信息为关于针对触发的变化的响应回路的信息。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的系统，其中，
所述第1脑活动信息为与响应回路有关的信息，所述响应回路是关于选自触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉中的1种或2种以上的响应回路。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的系统，其中，
所述第1脑活动信息为关于兴奋性回路的信息。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的系统，其中，
所述第1脑活动信息为与关于听觉的响应回路有关的信息。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，
所述第1脑活动信息为与针对声压变化的响应回路有关的信息。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的系统，其中，
所述抑制性回路为GABA－A介导的抑制性回路和GABA－B介导的抑制性回路中的两者或一者。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的系统，其中，
所述第2触发的赋予以1毫秒以上且5000毫秒以下的范围在所述第1触发的赋予之前实施。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的系统，其中，
所述第2触发的赋予以5毫秒以上且60毫秒以下以及500毫秒以上且700毫秒以下中的任一者或两者的范围在所述第1触发的赋予之前实施。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的系统，其还具备基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息对所述抑制性回路的作用进行评价的装置。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的系统，其中，
所述检测装置通过基于脑活动的电活动对所述脑活动进行检测。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的系统，其中，
所述检测装置使用脑电图或脑磁图对所述脑活动进行检测。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的系统，其中，
所述第2触发为比所述第1触发低的强度的触发。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的系统，其中，
所述脑活动的响应为所述脑活动的减弱。
16.一种脑的抑制性回路的检测系统的工作方法，
所述检测系统具备：对脑活动进行检测的检测装置；以及触发输出装置，其中，所述触发输出装置对生物体赋予作为对所述生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，
所述工作方法具备以下工序：
获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的工序；
获取第2脑活动信息的工序，其中所述第2脑活动信息是关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的信息；以及
基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，对通过所述第2触发的赋予而产生的所述第1脑活动的响应进行检测的工序，
所述工作方法基于所述脑活动的响应对脑的抑制性回路进行检测。
17.一种脑的抑制性回路的分析方法，具备以下工序：
将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，赋予给被验体的工序；
获取第2脑活动信息的工序，其中所述第2脑活动信息是关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的信息；以及
基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序。
18.一种关于抑制性回路的疾病的检查方法，具备以下工序：将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，赋予给被验体的工序，
其中，所述检查方法基于通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应，对所述抑制性回路进行评价。
19.一种用于关于抑制性回路的疾病的药剂的评价方法，具备以下工序：
将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，而赋予给未给予所述药剂的被验体的工序；以及将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，而赋予给已给予所述药剂的所述被验体的工序，所述评价方法基于未给予所述药剂的所述被验体和已给予所述药剂的所述被验体各自的通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应，对所述药剂的有效性进行评价。
20.一种用于关于抑制性回路的疾病的药剂的筛选方法，具备以下工序：
将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，而赋予给未给予所述药剂的被验体的工序；以及将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发，而赋予给已给予所述药剂的所述被验体的工序，所述筛选方法基于未给予所述药剂的所述被验体和已给予所述药剂的所述被验体各自的通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应，对所述药剂进行筛选。
21.一种应用于关于抑制性回路的疾病的药剂候选的选定系统，具备以下装置：
对脑活动进行检测的检测装置；
赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；
获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的装置；
获取第2脑活动信息的装置，其中所述第2脑活动信息是关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的信息；
基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置；以及
基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的装置，
所述选定系统基于所述抑制性回路特性选定应用于被检体的药剂候选。
22.一种用于关于抑制性回路的疾病的药剂候选的选定方法，具备以下工序：
获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，所述第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；
基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及
基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序，
所述选定方法基于所述抑制性回路特性选定应用于被检体的药剂候选。
23.一种利用抑制性回路的特性的产品的制造方法，具备以下工序：
获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，所述第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；
基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及
基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序，
所述制造方法基于所述抑制性回路特性制造适合于所述抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
24.根据权利要求23所述的制造方法，其中，
所述产品为与人的感觉作用相关的产品。
25.根据权利要求23或24所述的制造方法，其中，
所述产品为适合于与被验体的视觉有关的所述抑制性回路特性、具有改善、缓和或增强的感觉作用的产品。
26.一种利用抑制性回路的特性的产品的制造系统，具备：
对脑活动进行检测的检测装置；
赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；
获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的装置；
获取第2脑活动信息的装置，其中所述第2脑活动信息是关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的信息；
基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置；以及
基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的装置，
所述制造系统基于所述抑制性回路特性制造适合于所述抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
27.一种利用抑制性回路的特性的眼镜镜片的制造方法，具备以下工序：
获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，所述第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；
基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息，获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及
基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序，
所述制造方法基于所述抑制性回路特性制造适合于所述抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
抑制性回路的评价及其利用
技术领域
[0001] (相关申请的交叉引用)
[0003] 本说明书涉及抑制性回路的评价及其利用。
背景技术
[0004] 脑等中的神经回路由传递兴奋的锥体神经元和抑制其的中间神经元构成。熟知的是抑制性中间神经元的主体为使用GABA(γ-aminobutyric acid、γ－氨基丁酸)作为神经递质的GABA能神经元，即使是人也如此进行考虑。在动物实验中，一般使用脑的切片标本对GABA能神经元的活动电生理学或药理学地进行观察。
[0005] 在许多疾病中推定出含有GABA能的抑制性中间神经元的抑制性回路的某种异常，癫痫、特发性震颤、精神分裂症、恐慌、过度活动、躁狂、抑郁症、自闭症等为其例子。除抑制性回路的功能的阐明、与脑抑制性回路的异常相关的各种疾病的病理生理的阐明以外，这样的疾病的治疗药的开发、把握各个病症中的抑制性回路的功能异常也极其重要。另外，即使抑制性回路的功能为正常范围，抑制性回路针对基于传递兴奋的锥体神经元的兴奋性回路多强地工作也存在个人差异。认为该抑制性回路的个人差异与每个人的感觉特性相关，因此，即使在产业上提供与个人相匹配的产品的情况下等，评价含有抑制性中间神经元的抑制性回路的意义也高。
[0006] 抑制性回路的主体是从与兴奋性回路突触连接的抑制性中间神经元释放抑制性神经递质，该作用可以通过从连接靶的神经细胞内直接记录抑制性突触后电位(IPSP)来观察。
[0007] 这样的抑制性回路的评价一般使用脑的切片标本电生理学或药理学地进行。另外，在人等生物体动物中，无法进行这样的评价，因此，报告了不是直接观察IPSP，而是以兴奋性活动作为指标，观察在该活动产生的抑制的方法(非专利文献1)。该方法利用对运动区赋予磁刺激而诱导肌肉活动，并且在该刺激之前赋予微弱的磁刺激，通过先行刺激而使肌肉活动减少这样的现象(前脉冲·抑制)。而且，可以由减少的肌肉活动评价抑制的程度。
[0008] 现有技术文献
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献1:Kujirai T et al.Corticocortical inhibition in human motor cortex.Journal of Physiology(London)471:501-519,1993.发明内容
[0011] 然而，现有的任一方法均不是以由刺激诱导的脑活动为指标直接地评价抑制性回路，还存在各种问题。即，在使用脑切片标本的动物实验中，即使是一个或更多，也仅能够同时记录几个神经细胞的活动，无法评价在由多个复杂的神经网络构成的特定的神经回路整体中抑制性间质细胞发挥的作用。另外，由于为切片标本，因此，无法输入感觉输入等自然刺激，无法直接评价该回路在生物体发挥的功能。另一方面，在生物体中观察抑制性间质细胞的行为的方法在人时完全没有，即使是人以外的动物，应用也极其困难。
[0012] 另外，对于非专利文献1的以肌肉的活动为指标的间接的评价方法，在末梢、脊髄、大脑的任一部位均可产生抑制，因此，无法确定检测出的抑制是否为脑的抑制性回路的抑制。另外，该方法也有如下问题：除了由于磁刺激的不良事件而无法用于包含癫痫的一部分疾病的个体之外，还由于磁刺激的空间分辨率的界限而无法用于大鼠等实验小动物。
[0013] 综上所述，现状是期望一种能够更广泛而且简单地应用于生物体的实用的抑制性回路的评价方法。即，期望确立一种能够应用于生物体并以脑活动为指标直接地评价抑制性回路的方法。另外，也期望确立一种能够评价输入到各种兴奋性回路的抑制性回路的方法。进而，也期望确立一种在产业上有效利用如此评价的抑制性回路的评价结果的方法。
[0014] 鉴于该现状，本说明书提供能够应用于生物体且更实用的抑制性回路的评价及其利用。
[0015] 本发明人发现如下情况：能够对兴奋性回路输入抑制性回路，所述兴奋性回路对生物体赋予刺激等而使脑活动激活。而且，得到能够通过脑波、脑磁图等检测由该抑制性回路引起的脑活动的减弱程度这样的见解。即，本发明人等得到能够在生物体中直接将脑活动作为指标来评价抑制性回路的功能这样的见解。根据本说明书，提供以下的方案。
[0016] (1)一种脑的抑制性回路的检测系统，具备：
[0017] 对脑活动进行检测的检测装置；
[0018] 赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发(日语：起因)和有可能使通过所述第1触发的输入而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；
[0019] 获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的装置；
[0020] 获取关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的装置；以及
[0021] 基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息对通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应进行检测的装置，
[0022] 所述检测系统基于所述脑活动的响应对脑的抑制性回路进行检测。
[0023] (2)根据(1)所述的系统，进一步具备执行关于所述抑制性回路的信息的输出处理的装置。
[0024] (3)根据(1)或(2)所述的系统，其中，所述第1脑活动信息为关于针对触发的变化的响应回路的信息。
[0025] (4)根据(1)～(3)中任一项所述的系统，其中，所述第1脑活动信息为与关于选自触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉中的1种或2种以上的响应回路有关的信息。
[0026] (5)根据(1)～(4)中任一项所述的系统，其中，所述第1脑活动信息为关于兴奋性回路的信息。
[0027] (6)根据(1)～(5)中任一项所述的系统，其中，所述第1脑活动信息为与关于听觉的响应回路有关的信息。
[0028] (7)根据(6)所述的系统，其中，所述第1脑活动信息为关于针对声压变化的响应回路的信息。
[0029] (8)根据(1)～(7)中任一项所述的系统，其中，所述抑制性回路为GABA－A介导的抑制性回路和GABA－B介导的抑制性回路中的两者或一者。
[0030] (9)根据(1)～(8)中任一项所述的系统，其中，所述第2触发的赋予以1毫秒以上且5000毫秒以下的范围在所述第1触发的赋予之前实施。
[0031] (10)根据(1)～(9)中任一项所述的系统，其中，所述第2触发的赋予以5毫秒以上且60毫秒以下以及500毫秒以上且700毫秒以下中的任一者或两者的范围在所述第1触发的赋予之前实施。
[0032] (11)根据(1)～(10)中任一项所述的系统，进一步具备基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息对所述抑制性回路的作用进行评价的装置。
[0033] (12)根据(1)～(11)中任一项所述的系统，其中，所述检测装置通过基于脑活动的电活动对所述脑活动进行检测。
[0034] (13)根据(1)～(12)中任一项所述的系统，其中，所述检测装置使用脑电图或脑磁图对所述脑活动进行检测。
[0035] (14)根据(1)～(13)中任一项所述的系统，其中，所述第2触发为比所述第1触发低的强度的触发。
[0036] (15)根据(1)～(14)中任一项所述的系统，其中，所述脑活动的响应为所述脑活动的减弱。
[0037] (16)一种脑的抑制性回路的检测系统的工作方法，
[0038] 所述检测系统具备：对脑活动进行检测的检测装置；以及对生物体赋予作为对所述生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置，
[0039] 所述工作方法具备以下工序：
[0040] 获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的工序；
[0041] 获取关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的工序；以及
[0042] 基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息对通过所述第2触发的赋予而产生的所述第1脑活动的响应进行检测的工序，
[0043] 所述工作方法基于所述脑活动的响应对脑的抑制性回路进行检测。
[0044] (17)一种脑的抑制性回路的分析方法，具备以下工序：
[0045] 将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体的工序；
[0046] 获取关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的工序；以及
[0047] 基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序。
[0048] (18)一种关于抑制性回路的疾病的检查方法，具备将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体的工序，
[0049] 所述检查方法基于通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应对所述抑制性回路进行评价。
[0050] (19)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的评价方法，具备以下工序：
[0051] 将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给未给予所述药剂的被验体的工序；以及[0052] 将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给已给予所述药剂的所述被验体的工序，[0053] 所述评价方法基于未给予所述药剂的所述被验体和已给予所述药剂的所述被验体各自的通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应对所述药剂的有效性进行评价。
[0054] (20)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的筛选方法，具备以下工序：
[0055] 将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给未给予所述药剂的被验体的工序；以及[0056] 将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给已给予所述药剂的所述被验体的工序，[0057] 所述筛选方法基于未给予所述药剂的所述被验体和已给予所述药剂的所述被验体各自的通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应对所述药剂进行筛选。
[0059] 对脑活动进行检测的检测装置；
[0060] 赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；
[0061] 获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的装置；
[0062] 获取关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的装置；
[0063] 基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置；以及
[0064] 基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的装置，
[0065] 所述选定系统基于所述抑制性回路特性选定应用于被检体的药剂候选。
[0066] (22)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂候选的选定方法，具备以下工序：
[0067] 获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，所述第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；
[0068] 基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及
[0069] 基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序，
[0070] 所述选定方法基于所述抑制性回路特性选定应用于被检体的药剂候选。
[0071] (23)一种利用抑制性回路的特性的产品的制造方法，具备以下工序：
[0072] 获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，所述第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；
[0073] 基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及
[0074] 基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序，
[0075] 所述制造方法基于所述抑制性回路特性制造适合于所述抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
[0076] (24)根据(23)所述的制造方法，其中，所述产品为与人的感觉作用相关的产品。
[0077] (25)根据(23)或(24)所述的制造方法，其中，所述产品为适合于与被验体的视觉有关的所述抑制性回路特性、具有改善、缓和或增强的感觉作用的产品。
[0078] (26)一种利用抑制性回路的特性的产品的制造系统，具备：
[0079] 对脑活动进行检测的检测装置；
[0080] 赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；
[0081] 获取关于所述第1脑活动的第1脑活动信息的装置；
[0082] 获取关于通过伴随所述第2触发的赋予的所述第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的装置；
[0083] 基于所述第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置；以及
[0084] 基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的装置，
[0085] 所述制造系统基于所述抑制性回路特性制造适合于所述抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
[0086] (27)一种利用抑制性回路的特性的眼镜镜片的制造方法，具备以下工序：
[0087] 获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，所述第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过所述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；
[0088] 基于关于所述第1脑活动的第1脑活动信息和所述第2脑活动信息获取通过所述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及
[0089] 基于所述脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序，
[0091] 图1A是表示用于实施例1的抑制性回路的评价的刺激赋予模式的图。
[0092] 图1B是表示作为实施例1的抑制性回路的评价结果得到的相加脑活动的图。
[0093] 图2是表示比测试刺激先行10毫秒～800毫秒赋予先行刺激的结果得到的减弱率的图。
[0094] 图3是表示比测试刺激先行30毫秒和600毫秒赋予先行刺激时的脑波波形的图。纵轴为以脑电图仪记录的相对值。
[0095] 图4是表示比测试刺激先行10毫秒～70毫秒赋予先行刺激的结果得到的减弱率的图。
[0096] 图5是表示比测试刺激先行300毫秒～800毫秒赋予先行刺激时，使先行刺激的强度变化的抑制率的图。
[0097] 图6是表示作为对被验体1和被验体2给予地西泮前和给予后1小时的抑制性回路的评价结果得到的相加脑活动和抑制率的图。
[0098] 图7是对于26名被验体，将对30毫秒、60毫秒、600毫秒的先行刺激的抑制率的分布标绘而得到的图。
[0099] 图8A是表示实施例6的声音刺激模式(右上)和该声音刺激模式提示时的脑活动的相加波形、基于前脉冲的抑制的图。
[0100] 图8B是表示仅背景刺激的稳定状态脑活动和该脑活动的相位由于测试刺激的提示而速化的图。
[0101] 图8C是表示根据相对于背景刺激的仅测试刺激和有前脉冲时的相位的变化来算出抑制率的图。
[0102] 图9A是在实施例7中使用视觉刺激时的脑活动，是表示相对于背景刺激的基于测试刺激的相位的速化和基于前脉冲的抑制的图。
[0103] 图9B是使用视觉刺激时，根据相对于背景刺激的仅测试刺激和有前脉冲时的相位的变化来算出抑制率的图。
[0104] 图10是表示抑制性回路的检测系统的一个例子的概要的图。
[0105] 图11是表示用于利用图10所示的抑制性回路的检测系统检测抑制性回路的流程的一个例子的图。
具体实施方式
[0106] 本说明书的发明涉及抑制性回路的评价方法及其利用。
[0107] 由本发明人报告了通过被刺激激活的兴奋性回路产生的脑活动由于先行的微弱的刺激而减弱的现象。然而，关于该减弱以何种机理产生并未阐明，另外，也完全没有关于其的报告。因此，通过兴奋性回路产生的脑活动由于先行的微弱的刺激而减弱的现象由于如法阐明其机理，从而如何有效利用测量结果好还未确立，处于产业性的有效利用较为困难的状况。
[0108] 这样的兴奋性回路的减弱的机理大致假定为如下机理：除神经细胞的不应期、神经末端的疲劳、神经递质的准备、释放的不足以外，如在兴奋性突触产生的响应减弱等那样没有抑制性回路的介入而产生的机理；以及由于抑制性回路的介入而产生的机理。
[0109] 本发明人首次发现基于这样的先行刺激的脑活动的减弱现象是由于抑制性细胞的介入、即抑制性回路的输入而产生的。另外，本发明人首次发现这样的先行刺激不仅使脑活动减弱，而且通过抑制性回路的输入使脑活动变化。
[0110] 本发明如上所述基于如下情况：首次发现通过对生物体赋予刺激等而激活的兴奋性回路产生的脑活动由于比刺激先行的微弱的刺激而减弱这样的现象是通过抑制性间质细胞(抑制性回路)的介入而产生的。即，基于如下情况：首次确认了在脑中，兴奋性回路由于抑制性回路的参与而响应减弱的现象。另外，还基于如下情况：首次发现基于这样的先行刺激的脑活动由于抑制性间质细胞(抑制性回路)的介入而发生变化。本发明利用这些现象，提供评价抑制性回路相对于兴奋性回路的作用的方法及其利用。
[0111] 如上所述，已经得知与通过脑的切片标本得到的早期抑制相当的抑制性突触后电位(IPSP)不论包含人在内的哺乳动物的种类如何(McCormic、Journal of Neurophysiology,1989,62:1018-1027,特别是第1025页右栏)，另外，不论脑部位如何(Conners et al.,Journal of Physiology(1988),406,pp443-468、特别是第462页)，均观察到大致相同的抑制性突触后电位。对于基于作为后期抑制的最大候选的马尔提诺蒂细胞的抑制，也示出了是与包含总感觉区的新皮质共通的机制(Packer and Yuste、J.Neurosci.31(37)；13260-13271,2011、特别是第12～13页)。
[0112] 综上所述，认为包含本发明中得到的由于抑制性回路相对于兴奋性回路的输入引起的脑活动的减弱等在内的变化反映该个体的基本的兴奋抑制能力。
[0113] 应予说明，在本说明书中，“生物体”或“被验体”是指具备兴奋性神经回路和抑制性神经回路作为神经回路的动物。典型的是包含人的哺乳动物。优选为人。另外，在抑制性回路的评价方法、药剂的评价方法、药剂的筛选方法中，除人以外，也可优选使用于猴子、狗、猫、小鼠、大鼠等各种实验动物、疾病模型动物。
[0114] 在本说明书中，“抑制性回路”是指抑制性神经回路。“抑制性回路”与后述的“兴奋性回路”一起构成神经回路。抑制性回路可以含有抑制性中间神经元(抑制性神经细胞或抑制性突触前细胞)和具有与间质细胞同样的抑制功能的胶质细胞，并可以含有抑制突触和突触后细胞。抑制性中间神经元大致为GABA能，有与在细胞表面具有GABA－A受体的锥体神经元连接的GABA－A能抑制性中间神经元和以在细胞表面具有GABA－B受体的锥体神经元作为靶的GABA－B能抑制性中间神经元。抑制性回路大致分布于包含大脑皮质的中枢神经系统。
[0115] 在本说明书中，“兴奋性回路”是指兴奋性神经回路。兴奋性回路可以含有兴奋性锥体神经元(兴奋性神经细胞或兴奋性突触前细胞)，并可以含有兴奋突触和突触后细胞。兴奋性回路与抑制性回路同样地大致分布于包含大脑皮质的中枢神经系统。
[0116] 在说明书中，“刺激或任务”是指作为对象的生物体能够响应、反应等的全部刺激或任务。作为刺激，可以以生物体可具有的全部感觉中的刺激作为对象。例如可以举出触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉等。另外，作为任务，可以举出关于语言、思考、记忆、感情、认识、学习、意愿、运动等的任务，例如，对于简单的任务，可以举出对预先指定的输入快速地响应的记忆·运动任务、心算任务等。
[0117] 以下，适当参照附图对本发明的代表且非限定性的具体例详细地进行说明。该详细的说明旨在将用于实施本发明的优选例的详细内容向本领域技术人员示出，并非旨在限定本发明的范围。另外，以下所公开的追加的特征以及发明能够与其它特征、发明分开或一起使用，以提供进一步被改善的用于检测或评价抑制性回路的技术。
[0118] 另外，以下的详细的说明中所公开的特征、工序的组合并不是在最广泛的意义上实施本发明时所必须的，仅是用于特别是对本发明的代表性的具体例进行说明而记载的。进而，上述和下述的代表性的具体例的各种特征以及独立和从属权利要求中所记载的各种特征在提供本发明的追加且有用的实施方式时，并不是必须如在此记载的具体例那样或者如列举的顺序那样进行组合。
[0119] 本说明书和/或权利要求书中所记载的全部特征旨在独立于实施例和/或权利要求中所记载的特征的构成，作为对申请原始的公开以及权利要求中所记载的特定事项的限定，单独且互相独立地被公开。进而，关于全部数值范围和组或集合的记载作为对申请原始的公开以及权利要求中所记载的特定事项的限定，具有将它们的中间的构成公开的意图。
[0120] 以下，对本说明书的发明详细地进行说明。
[0121] (抑制性回路的评价或分析方法)
[0122] 本发明的抑制性回路的评价方法可以具备通过对由作为刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路的工序。换言之，本评价方法可以具有将作为对生物体的刺激或任务的第1触发随着有可能使通过上述第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体的工序。本评价方法基于从脑活动的观点直接把握所谓前脉冲·抑制这样的现象的情况。
[0123] (兴奋性回路)
[0124] 应用本工序的兴奋性回路没有特别限定。兴奋性回路可根据本评价方法的目的适当选择，除由作为刺激或任务的第1触发激活以外，只要通过第2触发的赋予而输入抑制性回路即可。这样的兴奋性回路可以根据需要进行筛选。例如，关于各种触发，通过设定第1触发和第2触发的赋予条件并观察伴随第2触发时的脑活动的变化等响应，从而能够获取适于本评价方法的兴奋性回路。
[0125] 兴奋性回路如上所述通过作为各种刺激、任务的第1触发而激活，作为第1触发，可以使用与对感觉的刺激相关的兴奋性回路。作为兴奋性回路，大致可以举出关于听觉的响应回路。
[0126] 另外，作为兴奋性回路，可以使用针对触发(特别是刺激)的变化的响应回路。作为对触发的变化的响应回路，可以使用被称为变化相关脑活动的回路(Inui et al.,BMC Neuroscience 2010,11:80)。变化相关脑活动是指通过赋予一定的刺激等并且使该刺激变化而产生的脑活动。刺激的变化的内容也取决于刺激的种类，没有特别限定。例如，如果刺激为关于听觉的刺激，则可以为声音的高度(频率)，也可以为大小(声压)。对于变化相关脑活动，刺激的物理量的影响较少，例如若以声压为例，则声压增加、声压减少均作为同样的活动被记录。因此，作为用于评价抑制性回路的兴奋性回路，优选使用变化相关脑活动。
[0127] 作为刺激或任务的第1触发如已经说明的那样，可以设为选自触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉等各种刺激以及记忆·运动任务、心算任务等各种任务中的1种或2种以上。
[0128] 第1触发只要有效地使兴奋性回路激活而产生脑活动(第1脑活动)即可。大致上，第1触发以通过后述的第2触发而发现脑活动的变化现象等响应现象的方式适当设定。例如，可以以发现脑活动的减弱现象的方式适当设定。第1触发为刺激时，可适当选择刺激的内容、该刺激的强度、其变化的方式(例如，采用听觉刺激作为第1触发时为其音量(声压)、音高(频率)等)。
[0129] 例如，对声压变化的响应回路极其稳定，适合作为本评价方法中使用的兴奋性回路。例如，上述基于Inui等的作为变化相关脑活动的对声压变化的响应回路通过将一定的声压(例如，70dB左右)作为背景声音连续地赋予(例如，以1毫秒的长度且以适当间隔连续)，突然使其产生微小的声压增加(例如，10dB左右)，从而产生显著的脑响应。该声压增加相当于本评价方法中的第1触发。
[0130] (抑制性回路)
[0131] 在本评价方法中，通过对兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路。第2触发只要是有可能对通过第1触发而产生的兴奋性回路输入抑制性回路而使其变化的触发即可。第2触发在与第1触发的关系中，可以为相同种类的刺激或任务，也可以为虽然不为相同种类但为相关的刺激或任务。
[0132] 与第1触发相同种类或相关的第2触发为与作为刺激或任务的第1触发“相同种类”的刺激或任务、或与第1触发“相关”的刺激或任务。与第1触发“相同种类”的触发是指与作为第1触发的刺激或任务的种类相同且内容相同的刺激或任务。刺激或任务的种类的相同性能够基于已经说明的刺激的一般的分类(触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉)和任务的分类(记忆·运动任务、心算任务)。另外，刺激或任务的内容的相同性可以基于相同的刺激或任务的性质(特性)。应予说明，如果性质相同，则其程度(强度)可以相同，也可以不同。例如，第1触发为某种声压的听觉刺激时，与第1触发相同种类的第2触发为关于声压的听觉刺激。另外，与第1触发相同种类的第2触发即使与第1触发相同种类，也优选伴随变化。例如，第1触发为某种声压的变化的听觉刺激时，第2触发优选为与该声压的变化不同的声压的变化的听觉刺激。
[0133] 与第1触发“相关”的触发是指有可能对第1触发赋予变化的触发、且与作为第1触发的刺激或任务不同种类的刺激或不同内容的任务。例如，第1触发为赋予对比度的变化的视觉刺激时，与第1触发相关的第2触发为赋予亮度的变化的视觉刺激。另外，例如，第1触发为基于图像、影像等的视觉刺激时，与第1触发相关的第2触发为基于音乐、声音的听觉刺激。应予说明，此时，即使第1触发引起关于愉快情绪的脑活动、第2触发引起较弱的不愉快情绪等，也能够对相对于由引起愉快情绪的任务激活的兴奋性回路的抑制性回路进行评价。
[0134] 第2触发的刺激或任务的强度在与第1触发的刺激或任务的强度的关系中没有特别限定。即，第2触发的强度可以与第1触发同等，也可以为比第1触发高的强度，也可以为比第1触发低的强度。从能够将通过仅兴奋性回路内的机理而产生的响应减弱的可能性排除的观点考虑，优选第2触发的强度为比第1触发的强度低的强度。应予说明，第2触发的强度可以为其自身几乎不会引起脑活动的强度。第2触发的强度以发现有效的脑活动的变化(减弱现象等)的方式适当设定。
[0135] 第2触发例如在上述的Inui等的对声压变化的响应回路中，如果将产生显著的脑响应的声压增加(10dB左右)设为第1触发，则可以将在该第1触发之前被赋予的5dB左右的声压增加设为第2触发。
[0136] 第2触发在第1触发之前被赋予。在第1触发何种程度之前被赋予可根据兴奋性回路的种类等而适当设定。可以根据赋予第2触发的时机选择作为评价对象的输入到兴奋性回路的抑制性回路。例如，通过先行短时间对第1触发赋予第2触发，能够输入GABA－A介导的抑制性回路，通过先行更长时间赋予第2触发，能够输入GABA－B介导的抑制性回路。
[0137] 第2触发的赋予、即抑制性回路的输入没有特别限定，只要在有可能对由第1触发激活的兴奋性回路发挥作用的范围实施即可。例如，可以在第1触发的赋予之前以5000毫秒以下的范围被赋予。另外，例如可以以1000毫秒以下的范围被赋予。这是因为：通过第1触发赋予的脑活动的测量中的刺激间间隔(inter stimulus interval)如果超过5000毫秒，则存在难以对通过第1触发赋予的脑活动造成影响、以及各种测定误差的主要原因增大的趋势。通过在这样的时间范围内在第1触发之前赋予第2触发，从而观察到脑活动的有效的减弱等响应现象。应予说明，第2触发的赋予可以在第1触发的赋予之前大致优选以1毫秒以上、更优选5毫秒以上左右的范围进行。
[0138] 特别是例如可以在第1触发之前以1毫秒以上且100毫秒以下的范围赋予第2触发。通过以这样的时机赋予第2触发，能够输入篮状细胞等的GABA－A介导的抑制性回路等较早期的抑制性回路。更优选为10毫秒以上且80毫秒以下的范围，进一步优选为20毫秒以上且
60毫秒以下的范围，还优选为30毫秒以上且60毫秒以下。这样的优选的时机的差异反映了根据GABA受体的种类、中间神经元的种类而使抑制动力学显著不同。已知由篮状细胞的GABA－A受体介导的抑制最快速地产生。
60毫秒以下的范围，还优选为30毫秒以上且60毫秒以下。这样的优选的时机的差异反映了根据GABA受体的种类、中间神经元的种类而使抑制动力学显著不同。已知由篮状细胞的GABA－A受体介导的抑制最快速地产生。
[0139] 还认为早期成分可以进一步分类为20毫秒以上且30毫秒以下的抑制以及40毫秒以上且60毫秒以下的抑制这2个。通常在切片标本中观察到的第2个抑制由GABA－B受体介导，认为相当于GABA－A和GABA－B受体的连续的早期抑制。该抑制的时机是显示抑制的峰值的时机，即使为比峰值早的时机，也能够进行记录。脑活动的记录以1000Hz进行记录时，能够以1毫秒单位得到数据，以4000Hz进行记录时，能够以0.25毫秒单位得到数据。刺激的提示也同样，如果使用具有1000Hz以上的分辨率的刺激提示装置，则能够以1毫秒的单位控制赋予第2触发的时机。在此，将第2触发先行地赋予的时机如果也考虑刺激提示的准确性，则优选为5毫秒以上。综上所述，早期成分的记录优选以5毫秒以上且60毫秒以下的范围使第2触发比第1触发先行。
[0140] 另外，例如，可以在第1触发之前以500毫秒以上且1000毫秒以下的范围赋予第2触发。通过以这样的时机赋予第2触发，能够输入马尔提诺蒂细胞等的较后期的抑制性回路。更优选为500毫秒以上且750毫秒以下，进一步优选为500毫秒以上且700毫秒以下。
[0141] 应予说明，作为对象的输入到兴奋性回路的抑制性回路如上所述通过在第1触发之前以5000毫秒以下、更优选以1000毫秒以下的范围的各种时机赋予第2触发而获取脑波等脑活动，能够确定赋予第2触发的优选的时机，并且能够输入不同的作用机理的抑制性回路。
[0142] 第2触发可以仅赋予1次，也可以赋予2次以上。可以在不同的时间段依次赋予多次以能够评价2种以上的抑制性回路。另外，旨在输入某种抑制性回路等，可以在单一的时间段连续地赋予2次以上的第2触发。赋予2次以上时，赋予的第2触发相互的间隔、第2触发的赋予次数也可以以观察到脑活动的有效的响应现象的方式适当设定。
[0143] 应予说明，关于第2触发的赋予条件，可以适当选择对于通过比第1触发先行地在1000毫秒以下或800毫秒以下的范围内以各种方式(即，强度、所需时间、频率、次数、时间段等)赋予第2触发而观察脑活动的响应现象有效的条件。另外，通过使用对GABA－A受体、GABA－B受体的结合剂等，预先鉴定观察到的脑活动的响应现象是什么样的能的现象，从而也能够以能为明确的抑制性回路为靶进行评价。
[0144] 如上通过对由第1触发激活的兴奋性回路比第1触发先行地赋予第2触发，能够输入抑制性回路。通过由第1触发激活的兴奋性回路而产生的第1脑活动通过第2触发的赋予而输入抑制性回路，由此产生与第1脑活动发生变化等的第2脑活动。即，通过第2触发的赋予而产生第1脑活动的响应。
[0145] 在本评价方法中，能够基于通过兴奋性回路的激活而产生的脑活动根据抑制性回路的输入而发生变化等响应，评价抑制性回路相对于兴奋性回路的作用。在此，脑活动的“响应”是关于脑活动的大小(振幅)的响应，可以举出该大小的增强、减弱的有无、其程度、未变化等。另外，脑活动的“响应”为关于产生脑活动的时间(潜伏时间)的响应，可以举出产生该活动的时间的缩短、延长的有无、其程度、未变化等。另外，脑活动的“变化”为关于脑活动的大小(振幅)的变化，例如，除该大小的增强、减弱以外，还可以举出产生脑活动的时间(潜伏时间)缩短、延长等。另外，可以举出产生脑活动的部位的变化(移动)等。另外，观察的脑活动的变化可以为在通过以一定的周期赋予的第1触发而产生的周期性活动中产生的变化。
[0146] 本说明书基于如下情况：通过由第1触发的赋予激活的兴奋性回路而产生的第1脑活动由于抑制性回路的输入，产生伴随减弱等响应的第2脑活动。因此，例如，能够观察到通过伴随第2触发而产生的脑活动的响应、即第2脑活动相对于第1脑活动减弱等响应。脑活动的减弱可以作为脑活动的大小(振幅)降低的现象进行测量。另外，可以作为产生脑活动的时间(潜伏时间)延迟的现象进行测量。如此，本说明书中的抑制性回路的输入可以作为脑活动的大小的变化等或产生脑活动的时间的变化等而检测出。另外，本说明书中的脑活动的“减弱”不仅是脑活动的大小的降低，而且也包含产生脑活动的时间的延迟。
[0147] 脑活动可以通过现有公知的方法适当检测。大致上，脑活动可以通过基于该活动的电活动或脑血流的变化等检测出。电活动典型而言可以使用脑电图或脑磁图检测出。关于脑血流的变化，可以测量氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白等的变化等，使用fMRI(functional Magnetic Resonance Imaging)、fNIRS(functional Near－Infrared Spectroscopy)。另外，也可以根据需要使用CT、NMR等图像化装置。在此，利用fNIRS、fMRI进行抑制性回路的评价时，优选预先使用脑波、脑磁图等进行在哪个时机产生哪个类型的抑制这样的电生理学研究，预先设定适当的第1触发和第2触发。
[0148] 在本评价方法中，脑活动也可以使用稳定状态的脑反应(Steady－state response)检测出。稳定状态的脑反应通常在以4Hz以上连续提示刺激时观察到，不论视觉、听觉、躯体感觉等、感觉器官均能够测量。作为脑活动使用稳定状态的脑反应时，在将第1触发的解析对象时间设为t0～t1时，优选通过比t0先行地赋予第2触发来观察t0～t1之间的稳定状态的脑反应的变化等响应。在本评价方法中，这样的安排是自由的，包含在本说明书中。
[0149] 在此，在本评价方法中，对将脑活动的响应作为产生脑活动的时间的变化等而检测出的情况进一步进行补充。例如，如果提示引起上述稳定状态的脑反应的刺激，则引起具有某种节奏的脑活动。而且，如果使激发在某种时机t0提示的稳定状态的脑反应的刺激发生变化，则观察到从变化的瞬间(t0)到100毫秒～200毫秒左右之间，脑活动的节奏缓慢变快，然后变慢而恢复为原本的节奏的现象。这是脑活动的“相位的速化”，相对于本发明中的基于第1触发的脑活动。对于该相位的速化，通过比t0先行地提示作为第2触发的例如仅变化微少的时间的刺激，能够测量在从t0到100毫秒～200毫秒左右之间所观察到的结果缓慢变快的现象(相位的速化)减少、即产生脑活动的时间(潜伏时间)延迟。如此，也可以通过产生脑活动的时间的变化等进行抑制性回路的评价。
[0150] 如以上说明的那样，为了对脑活动的减弱等响应进行检测或评价，可以通过对第2触发的强度、频率、所需时间、次数、先行时间等进行适当调节来进行。另外，也可以与由未输入抑制性回路时的第1触发激活的兴奋性回路的脑活动进行对比。可以另行进行赋予第1触发而将兴奋性回路激活的工序，或者预先进行这样的工序，作为基准数据获取这样的仅通过第1触发而产生的脑活动。
[0151] 在本评价方法中，为了进行抑制性回路的评价，例如，优选进行以下工序：存储已得到的关于通过伴随第2触发的第1触发而得到的第2脑活动的第2脑活动信息，与没有第2触发时的第1脑活动的信息进行对比，执行算出其减弱率(％)的处理。即，可以基于关于通过第1触发的兴奋性神经回路的活动而产生的脑活动的信息(第1脑活动信息)和关于通过伴随第2触发的上述第1触发的兴奋性神经回路的活动而产生的脑活动的信息(第2脑活动信息)，对上述抑制性回路的作用(减弱率)进行评价。
[0152] 进而，在本评价方法中，优选仅赋予第2触发而获取关于脑活动的信息(第3脑活动信息)。这是因为：仅通过第2触发也产生脑活动时，应该对其进行考虑。此时，优选代替第2脑活动信息，将从第2脑活动信息减去第3脑活动信息而得到的信息(差分信息)设为应与第1脑活动信息对比的脑活动信息。
[0153] 这样的工序可以适当使用具备CPU等控制装置的PC等计算机。另外，除减弱率以外，也优选用显示关于脑电图、脑磁图的信息的显示器(监测器)进行观察。
[0154] 根据以上的评价方法，能够对生物体的抑制性回路的功能进行评价。根据这样的抑制性回路的评价，能够进行在抑制性回路有可能有某种异常的疾病、例如癫痫、特发性震颤、精神分裂症、恐慌、过度活动、躁狂、抑郁症、自闭症等疾病的诊断、检查、药剂的效果等的评价。特别是与以往不同，由于能够直接评价抑制性回路相对于脑活动的作用，因此，能够进行更实效的评价。
[0155] 在生物体中，以往，这样的评价极其困难，结果通过本评价方法首次成为可能。由此，对于现有的疾病，除了也能够检测抑制性回路的异常等并阐明疾病原因之外，还能够确定与抑制性回路相关的疾病而将治疗目标、治疗方针明确化。
[0156] 另外，根据本评价方法，通过将本评价方法应用于被验体、例如人等特定个人、某种集体，能够获取该个人或集体的抑制性回路的特性(抑制性回路特性)并进行分析。得到的抑制性回路特性与人等动物的感觉特性密切相关。因此，基于个人、集体的抑制性回路特性，除药剂的选择、治疗的选择以外，还能够提供能够改善日常生活的不良情况、提高便利性的产品。应予说明，作为集体，例如可以举出通过性别、年龄、职业、生活习惯、身体的特征(身高、体重、BM、疾病履历、基因信息、血型等)、疾病履历、药剂给予履历、国籍等中的任意1种或2种以上进行分类的人等的集体。
[0157] (关于抑制性回路的疾病的检查方法)
[0158] 本发明的对GABA能抑制性回路的疾病的检查方法可以应用本发明的上述评价方法。即，通过上述评价方法，能够基于通过第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应对抑制性回路的作用进行评价，从而能够进行关于该疾病的诊断。通过能够获取被验体的抑制性回路的作用(特性)，从而能够确定疾病乃至疾病的原因。例如，抑制性回路的作用降低时，能够诊断这样的疾病的预兆、发病的可能性。另外，根据抑制性回路的作用的降低或增大，能够进行这样的疾病的进展、预后、药剂效果、治疗效果、治愈的诊断。因此，本检查方法也可以作为诊断方法实施。以往，难以在生物体中对认为与GABA能中间神经元等的抑制性回路的异常相关的疾病进行检查。然而，根据本检查方法，能够直接地对抑制性回路的作用进行评价，因此，能够准确地对这样的疾病进行诊断等，或者用于诊断的辅助。
[0159] 作为关于抑制性回路的疾病、特别是关于GABA能抑制性回路的疾病，可以举出癫痫、特发性震颤、精神分裂症、恐慌、过度活动、躁狂、抑郁症、自闭症等。
[0160] (关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的评价方法)
[0161] 本评价方法可以具备以下工序：通过针对由作为对已给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路的工序；以及针对由作为对未给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路的工序。通过具备这样的工序，能够基于已给予药剂的生物体和未给予药剂的生物体各自的通过兴奋性回路的激活而产生的第1脑活动由于抑制性回路的输入而产生变化等响应的第2脑活动的情况，对药剂的有效性进行评价。
[0162] 应予说明，本评价方法换言之为如下方法：具备将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给未给予药剂的被验体的工序、以及将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给已给予药剂的被验体的工序，基于未给予药剂的被验体和已给予药剂的被验体各自的通过上述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应，对药剂的有效性进行评价。
[0163] 对于本药剂的评价方法中的兴奋性回路、抑制性回路、第1触发、第1脑活动、第2触发等已叙述的要素，可以直接应用上述评价方法中的它们的各种方式。另外，对于关于抑制性回路的疾病，也可以应用已叙述的内容。
[0164] 这样的药剂的评价方法也适合作为应用于生物体的药剂的选择方法和应用于生物体的药剂效果的监测方法。
[0165] 以往，难以在生物体中对认为与GABA能中间神经元等的抑制性回路的异常相关的疾病的药剂适当地进行评价。然而，根据本药剂评价方法，能够直接地对抑制性回路的作用进行评价，因此，能够准确地对药剂的效果进行评价。
[0166] (关于抑制性回路的疾病的预防或治疗中使用的药剂的筛选方法)
[0167] 本筛选方法可以具备以下工序：通过针对由作为对已给予药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路的工序；以及通过针对由作为对未给予药剂的生物体的刺激或任务的触发激活的兴奋性回路比第1触发先行地赋予第2触发而输入抑制性回路的工序。通过该筛选方法，能够基于已给予药剂的生物体和未给予药剂的生物体各自的通过兴奋性回路的激活而产生的脑活动由于抑制性回路的输入而发生变化等响应的情况，对增强或降低抑制性回路的作用的药剂进行筛选。
[0168] 应予说明，本筛选方法换言之为如下方法：具备将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给未给予药剂的被验体的工序、以及将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给已给予药剂的被验体的工序，基于未给予上述药剂的上述被验体和已给予上述药剂的上述被验体各自的通过上述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应对上述药剂进行筛选。
[0169] 对于本药剂的筛选方法中的兴奋性回路、抑制性回路、第1触发、第2触发等已叙述的要素，可以直接应用上述筛选方法中的它们的各种方式。另外，作为关于抑制性回路的疾病，也可以应用已叙述的内容。
[0170] 以往，难以在生物体中对认为与GABA能中间神经元等的抑制性回路的异常相关的疾病的药剂适当地进行评价。然而，根据本筛选方法，能够直接地对抑制性回路的作用进行评价，因此，能够有效地进行有效的药剂的筛选。
[0171] (抑制性回路的检测系统)
[0172] 本发明的抑制性回路的检测系统可以具备：对脑活动进行检测的装置；以及能够对生物体赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发、并且能够比上述第1触发先行地赋予第2触发的装置。根据本系统，能够获取关于通过第1触发的赋予而产生的脑活动的第1脑活动信息、和通过伴随第2触发的第1触发的赋予而产生的脑活动的第2脑活动信息，并检测出通过第2触发的赋予而产生的脑活动的变化等响应。
[0173] 换言之，本检测系统可以采用以下的构成。可以具备：对脑活动进行检测的检测装置；赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过第1触发的输入而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；获取关于第1脑活动的第1脑活动信息的装置(第1脑活动信息获取装置)；获取关于通过伴随第2触发的赋予的第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的装置(第2脑活动信息获取装置)；以及基于第1脑活动信息和第2脑活动信息检测出通过上述第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置(脑活动响应检测装置)。
[0174] 在该检测系统中，通过第1触发的赋予而产生的脑活动通过由第1触发激活的兴奋性回路产生。另外，通过伴随第2触发的第1触发的赋予而产生的脑活动如此产生：即，通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动通过赋予第2触发而输入抑制性回路，从而脑活动减弱。
[0175] 对脑活动进行检测的装置可以使用现有公知的装置。例如，可以使用脑电图、脑磁图、fNIRS或fMRI等获取装置。可以根据需要具备CT、NMR等图像化装置。特别是脑电图(脑电图仪)或脑磁图(脑磁图仪)由于能够直接检测出基于脑活动的电活动等，故优选。
[0176] 能够对生物体赋予第1触发和第2触发的装置可以根据使用的第1触发和第2触发而适当选择。例如，使用听觉刺激作为触发时，可以使用现有公知的声音信号产生装置。另外，例如使用视觉刺激作为触发时，可以使用显示器、投影仪、LED光源等公知的视觉刺激产生装置。
[0177] 本系统的第1脑活动信息获取装置可以获取基于通过第1触发的赋予而由脑活动检测装置获取并根据需要存储于存储器等的第1脑活动的电信号等，并参照与第1触发的赋予有关的相关信息、例如第1触发的种类、强度、时机等相关信息进行运算处理等而获取为规定的脑活动信息(例如，作为与第1触发的赋予相关的脑波等)。同样地，第2脑活动信息获取装置可以参照基于通过第2触发和第1触发的赋予而从脑活动检测装置获取的第2脑活动的电信号等和与第2触发的赋予有关的相关信息，进行运算处理等而获取为规定的脑活动信息。
[0178] 本系统的脑活动响应检测装置基于第1脑活动信息和第2脑活动信息对脑活动的响应进行检测。通过脑活动的响应的检测，能够评价抑制性回路。对于脑活动的响应的检测和抑制性回路的评价，如已经说明的那样。脑活动响应装置可以根据处理的脑活动信息的种类等使用第1脑活动信息和第2脑活动信息进行运算处理等，如已叙述的那样算出抑制性回路的作用(减弱率等)。
[0179] 本系统也可以具备PC等计算机，PC等计算机具备能够存储脑活动信息并进行对比、且算出减弱率的控制装置。控制装置可以为除控制本评价方法等中的评价背景(例如，使用变化响应回路时的变化前的刺激等的赋予环境)、第1触发的赋予时机以外还按照以特定的时机、特定的频率、特定的强度、特定的次数赋予第2触发的方式进行控制的装置。本系统的第1脑活动信息获取装置、第2脑活动信息获取装置、脑活动响应检测装置大致作为计算机等的处理器的控制装置的一部分而具备。
[0181] 这样的检测系统同时也可以作为不仅检测抑制性回路的作用、而且评价该作用的程度等的评价系统使用。
[0182] 在此，在图10示出作为本检测系统的一个例子的概要构成的框图。图1所示的检测系统100具备脑活动检测装置102、触发输出装置104、以及处理器106，处理器106除具备作为第1脑活动信息获取装置的第1脑活动信息获取部108、作为第2脑活动信息获取装置的第2脑活动信息获取部110、作为脑活动响应检测专装置的检测部112以外，还具备作为执行关于抑制性回路的信息的输出处理的装置的输出部114。处理器106大致构成为具有CPU的计算机等，除具备适当的存储器116以外，还可以具备作为输入输出接口的输入输出部118。
[0183] 应予说明，图10所示的本检测系统100是一个例子，并不限定于此。如果是本领域技术人员，则可以基于本说明书的发明构成各种方式的抑制性回路的检测系统。例如，采用具备输出部114的系统，但并不限定于此。例如，也存在脑活动检测装置102通过装入模拟电路等，从而能够直接输入脑活动信息的情况。另外，本检测系统100将脑活动检测装置102、触发输出装置104和处理器106作为单独的装置示出，但并不限定于此，也可以构成为将它们全部一体化的检测装置。另外，也可以采用将它们的一部分一体化的检测系统。
[0184] 以下，对利用图10所示的本检测系统100的抑制性回路的检测或评价流程的一个例子示于图11，对抑制性回路的检测或评价方法中的本检测系统的工作进行说明。应予说明，在本检测系统100的处理器106的存储器116预先存储有：用于赋予用于抑制性回路的检测的第1触发的赋予条件、第2触发的赋予条件等触发的赋予程序；用于对基于通过这些触发而在被验体中产生的脑活动的电信号等进行处理并作为第1和第2脑活动信息算出的运算程序；用于将第1和第2脑活动信息进行对比，检测出通过第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应并作为第1脑活动的减弱率等算出的运算程序等；用于执行本抑制性环路的检测的各种信息、程序。
[0185] 如图11所示，首先，处理器106将依照预先设定的第1触发的赋予条件的第1触发的输出信号输出到触发输出装置104。触发输出装置104对被验体输出(赋予)规定的第1刺激(步骤S100)。也可以由实验者人为地对触发输出装置104赋予输出信号。
[0186] 应予说明，处理器106可以从存储器116读出与第1触发的赋予有关的相关信息、与第2触发的赋予有关的相关信息，适当地输出到脑活动检测装置102，供于脑活动检测装置102中的处理。应予说明，这种相关信息可以经由触发输出装置104或者从触发输出装置104输出到脑活动检测装置102。
[0187] 通过对被验体赋予规定的第1触发，从而脑活动检测装置102以电信号等的形式检测被验体产生的脑活动(第1脑活动)(步骤S110)。脑活动检测装置102例如根据需要对检测到的电信号等进行信号放大、模拟滤波器处理等适当的处理，并输出到处理器106，处理器106将该输出信号存储于存储器116(步骤S120)。
[0188] 接着，处理器106将依照预先设定的第2触发的赋予条件的第2触发的输出信号输出到触发输出装置104。触发输出装置104对被验体输出(赋予)规定的第2触发(步骤S130)。进而，处理器106将预先设定的伴随第2触发的赋予时的第1触发的输出信号输出到触发输出装置104，触发输出装置104对被验体输出规定的第1触发(步骤S140)。
[0189] 通过对被验体赋予规定的第2触发，脑活动检测装置102以电信号等的形式检测被验体产生的脑活动(第2脑活动)(步骤S150)。脑活动检测装置102例如根据需要对检测到的电信号等实施適当的处理，并输出到处理器106，处理器106将该输出信号存储于存储器116(步骤S160)。
[0190] 接着，第1脑活动信息获取部108使用规定的运算程序等对存储于存储器116的第1脑活动进行处理，例如作为脑波等第1脑活动信息算出(步骤S170)。另外，第2脑活动信息获取部110也同样地算出第2脑活动信息(步骤S180)。这些脑活动信息适当存储于存储器116。
[0191] 检测部112使用规定的运算程序，读出第1脑活动信息和第2脑活动信息并对它们进行对比，检测出通过第2触发的赋予而产生的脑活动的响应(步骤S190)。脑活动的响应具体而言是通过第2触发而产生的第1脑活动的响应(结果)，更具体而言，是如已叙述那样的变化、减弱等。
[0192] 例如，检测部112通过运算处理将这样的变化作为与抑制性回路的评价有关的信息算出，由此能够对抑制性回路进行检测。例如，在通过第2触发使第1脑活动减弱时，可以作为脑活动的抑制率(％)算出。应予说明，这样的抑制率的算出自身对于脑活动的评价技术领域中的本领域技术人员而言是众所周知的。
[0193] 接着，将该检测结果输出到输出部114(步骤S200)。输出内容可以适当设定。例如，可以为第1脑活动信息、第2脑活动信息及抑制率等。作为输出部114，没有特别限定，除一般的显示器、打印机等以外，也可以为脑活动检测装置102所具备的显示装置。如以上说明的那样，根据本检测系统，能够非侵入性而且以高精度实施抑制性回路的检测或评价。
[0194] (应用于关于抑制性回路的疾病的药剂候选的选定系统和选定方法)
[0195] 根据本说明书，也提供应用于关于抑制性回路的疾病的药剂候选的选定系统。本选定系统可以具备：对脑活动进行检测的检测装置；赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；获取关于第1脑活动的第1脑活动信息的装置；获取通过伴随第2触发的赋予的第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的装置；基于第1脑活动信息和第2脑活动信息获取通过第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置；以及基于脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的装置，基于抑制性回路特性对应用于被检体的药剂候选进行选定。根据本选定系统，可以根据被验体的抑制性回路特性对适于关于抑制性回路的疾病的治疗等的药剂进行选定。因此，被验体可减轻关于药剂选择的经济性·身体负担，并且接受与自身的抑制性回路特性对应的适当的治疗。
[0196] 应予说明，对于本选定系统中的脑活动检测装置、第1触发和第2触发的输出装置、第1脑活动、第1脑活动信息、第2脑活动、第2脑活动信息、脑活动的响应、其检测等，应用已经在本评价方法等中说明的各种方式。另外，作为本选定系统中的被验体，除具有关于抑制性回路的疾病的患者、有可能有该疾病的对象以外，还可以举出健康人等。
[0197] 本选定系统也可以作为应用于关于抑制性回路的疾病的药剂候选的选定方法实施。即，根据本说明书，也提供一种基于抑制性回路特性选定应用于被检体的药剂候选的选定方法，具备；获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，该第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；基于关于第1脑活动的第1脑活动信息和上述第2脑活动信息获取通过第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及基于脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序。
[0198] (利用抑制性回路的特性的产品的制造方法和制造系统)
[0199] 根据本说明书，提供利用抑制性回路的特性的产品的制造方法和制造系统。本制造系统可以具备：对脑活动进行检测的检测装置；赋予作为对生物体的刺激或任务的第1触发和有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发的触发输出装置；获取关于第1脑活动的第1脑活动信息的装置；获取关于通过伴随第2触发的赋予的第1触发的赋予而产生的第2脑活动的第2脑活动信息的装置；基于第1脑活动信息和第2脑活动信息获取通过第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的装置；以及基于脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的装置。根据本制造系统，能够基于抑制性回路特性制造适合于抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
[0200] 另外，根据本说明书，提供利用抑制性回路的特性的产品的制造方法。本制造方法可以具备以下工序：获取关于第2脑活动的第2脑活动信息的工序，该第2脑活动是将作为对生物体的刺激或任务的第1触发伴随有可能使通过第1触发的赋予而产生的第1脑活动变化的第2触发赋予给被验体而得到的；基于关于第1脑活动的第1脑活动信息和上述第2脑活动信息获取通过第2触发的赋予而产生的第1脑活动的响应的工序；以及基于脑活动的响应获取被验体的抑制性回路特性的工序。根据本制造方法，能够基于抑制性回路特性制造适合于抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。
[0201] 应予说明，对于本制造系统和制造方法中的脑活动检测装置、第1触发和第2触发的输出装置、第1脑活动、第1脑活动信息、第2脑活动、第2脑活动信息、脑活动的响应、其检测等，应用已经在本评价方法等中说明的各种方式。另外，作为本选定系统中的被验体，没有特别限定，可以举出人或各种集体。
[0202] 根据本制造系统和制造方法，能够基于已获取的抑制性回路特性制造适合于该抑制性回路特性、具有能够改善、缓和或增强的功能的产品。抑制性回路能够抑制与感觉特性相关的兴奋性回路，因此，认为抑制性回路特性与个人的感觉特性密切相关。作为能够利用抑制性回路特性的产品，可以举出与人等的感觉作用相关的产品。与感觉作用相关的产品也可以为已经说明的与刺激或任务相关的产品。这样的产品没有特别限定，例如可以举出眼镜镜片、隐形眼镜等视觉相关产品、助听器、头戴耳机、耳机等听觉相关产品、衣服、寝具、沙发、床等家具等躯体感觉相关产品、饮食物等味觉和/或嗅觉相关产品、香料、香水、化粧料等嗅觉相关产品、复合有各种感觉作用的车辆等移动体。
[0203] 如果基于抑制性回路特性，则对于利用抑制性回路的特性的产品，能够制造适合于该抑制性回路特性、具有改善、缓和或增强的“感觉作用”的产品。作为各种产品中的“感觉作用”，例如考虑到关于视觉的眼镜镜片、隐形眼镜等的“观看舒适性”、关于听觉的助听器的“收听舒适性”、关于躯体感觉的衣服的“穿戴舒适性”、床的“睡眠舒适性”、关于味觉的饮食物的“饮用舒适性”、“食用舒适性”、认为复合的感觉相关的车的“乘坐舒适性”等。因此，可以基于已获取的个人、集体的抑制性回路特性预测某种产品的使用时的可用性而设计，或者以产品的可用性提高的方式进行调节而设计。这样的产品的制造方法特别是在通过定做、定制等订货生产与个人相匹配的产品中有意义。
[0204] 以下，作为一个例子，对通过本说明书中公开的方法、系统获取眼镜镜片购买者的抑制性回路特性时的包含眼镜镜片的订购和制造的方法和系统进行说明。首先，与眼镜镜片购买者的抑制性回路特性(例如抑制率)有关的信息除通常的眼镜镜片的订购信息、例如眼镜镜片购买者的眼睛的信息(球面度数、散光度数、轴、棱镜度数、棱镜角度等)以外，除眼镜框架佩戴信息(前倾角、弯角、顶点间距离、顶点距离(PD)等)、眼镜框架的信息(镜片形状、必要透镜直径、镜片曲线等)、眼镜镜片的产品类型、规格(产品名、单焦点透镜、渐进屈光力透镜、透镜颜色、涂层类型等)等眼镜镜片信息以外，由眼镜镜片订购者(例如眼睛店)使用因特网、电话、FAX、在线订购等通信手段在眼镜镜片的订购时向眼镜镜片制造商传送。
[0205] 接着，眼镜镜片制造商在反映已获取的接单信息来设定(设计)产品规格的工序中，使该眼镜镜片购买者的抑制性回路特性反映于产品规格。例如，对视觉刺激的亮度变化的眼镜镜片购买者的抑制率比一般的被验体的抑制率的平均高时，对眼镜镜片购买者而言，可知因在测量时提示的前脉冲(相当于第2触发。)左右的亮度变化而引起大的抑制性回路的输入。在这样的情况下，假定该眼镜镜片购买者为较容易感觉到眩光的个人特性。
[0206] 在这样的情况下，眼镜镜片制造商例如可以通过制成较深的透镜片颜色、或者以成为增加了400～450nm左右的蓝光的截至率的光谱透射率波形的方式设定镜片颜色规格、或者使460～480nm的透射率减少，从而制造使输入到ipRGC(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell：内部感光视网膜神经节细胞)的光刺激减少的产品等。应予说明，关于视觉推定具体的个人特性时，对镜片实施各种规格的情况可以由本领域技术人员采用公知的设计技术和制造技术适当实施。
[0207] 另外，例如，在眼镜店、眼科等测定将前脉冲刺激作为刺激图像的模糊而提示时的抑制率，将该抑制率(抑制性回路特性)作为订购信息的一部分向眼镜镜片制造商传达。该抑制率比一般的被验体低时，对于该眼镜镜片购买者，可以判断即使外观微有模糊，也未输入抑制性回路，并未区分清晰可见的条件和稍微模糊的条件。
[0208] 在这样的情况下，对于该眼镜镜片购买者，可以作为使失真比模糊优先的设计规格制造并提供镜片等。例如，为了作为使失真比模糊优先的镜片规格进行制造，如果制造的镜片为单焦点的非球面镜片，则与场曲相比优先改善像散，如果制造的镜片为渐进屈光力镜片，则可以为像差分散型的设计。
[0209] 如此利用抑制性回路特性的信息制造的眼镜镜片被装入到通过眼镜店等另行购买等的眼镜镜框，配合眼镜镜片购买者进行装配，交付给眼镜镜片购买者。通过以上操作，能够制造利用了抑制性回路特性的眼镜镜片。
[0210] 应予说明，上述的产品规格的设定例为一个例子，并不限定于此。例如，如果以眩光为例进行补充，则对于健康范围的被验体和伴有老年黄斑变性、视网膜色素变性、青光眼等眼疾病眼病的被验体，假定即使为相同的抑制率也需要不同的产品规格的设定的情况。这是因为：如果由于眼病而使视网膜视细胞、视神经等的数量减少，则在生物体中刺激被放大，即使为相同的刺激量，有时也会向脑过度地传送信息。另外，与疾病的病史一起，年龄也是重要的因素，假定由于老化而从感觉器官到脑的信息传递的速度变慢，因此，利用抑制性回路制造产品时，也优选考虑购买者的年龄。
[0211] 以上，对本发明说明了各种实施方式，但本评价方法、关于GABA能抑制性回路的疾病的检查方法或诊断方法、该疾病的预防或治疗中使用的药剂的评价方法、该药剂的筛选方法、该药剂的监测方法也有时包含对人体赋予刺激等的作用工序。然而，这些方法除可以作为上述的抑制性回路的检测系统或评价系统的工作方法实施以外，还可以作为获取关于对人体赋予刺激等而得到的脑活动的信息并利用这样的信息评价抑制性回路的作用的方法实施。因此，本说明书可以包含以下的方式。
[0212] (项目1)一种抑制性回路的评价方法，具备通过对由作为刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低的强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，
[0213] 基于通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动由于上述抑制性回路的输入而减弱的情况，对上述抑制性回路相对于上述兴奋性回路的作用进行评价。
[0214] (项目2)根据(项目1)所述的方法，进一步具备赋予上述第1触发将上述兴奋性回路激活的工序。
[0215] (项目3)根据(项目1)或(项目2)所述的方法，其中，上述兴奋性回路为针对上述触发的变化的响应回路。
[0216] (项目4)根据(项目1)～(项目3)中任一项所述的方法，其中，上述兴奋性回路为关于选自触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉中的1种或2种以上的响应回路。
[0217] (项目5)根据(项目1)～(项目4)中任一项所述的方法，其中，上述兴奋性回路为关于听觉的响应回路。
[0218] (项目6)根据(项目5)所述的方法，其中，上述兴奋性回路为针对声压变化的响应回路。
[0219] (项目7)根据(项目1)～(项目6)中任一项所述的方法，其中，上述抑制性回路为GABA－A介导的抑制性回路和GABA－B介导的抑制性回路中的两者或一者。
[0220] (项目8)根据(项目1)～(项目7)中任一项所述的方法，其中，上述抑制性回路的输入以1000毫秒以下的范围在上述触发的供给之前实施。
[0221] (项目9)根据(项目1)～(项目8)中任一项所述的方法，其中，上述抑制性回路的输入以10毫秒以上且30毫秒以下和500毫秒以上且700毫秒以下中的任一者或两者的范围在上述触发的供给之前实施。
[0222] (项目10)根据(项目1)～(项目9)中任一项所述的方法，其中，基于关于通过由第1触发引起的上述兴奋性神经回路的活动而产生的上述脑活动的第1脑活动信息、和关于通过由伴随上述第2触发的上述第1触发引起的上述兴奋性神经回路的活动而产生的脑活动的第2脑活动信息，对上述抑制性回路的作用进行评价。
[0223] (项目11)根据(项目1)～(项目10)中任一项所述的方法，其中，通过基于脑活动的电活动度上述脑活动进行检测。
[0224] (项目12)根据(项目1)～(项目11)中任一项所述的方法，其中，使用脑电图或脑磁图对上述脑活动进行检测。
[0225] (项目13)一种关于抑制性回路的疾病的检查方法，具备通过对由作为对生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，
[0226] 基于通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动由于上述抑制性回路的输入而减弱的情况，对上述抑制性回路相对于上述兴奋性回路的作用进行评价。
[0227] (项目14)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的评价方法，具备以下工序：
[0228] 通过对由作为对已给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序；以及
[0229] 通过对由作为对未给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，
[0230] 所述评价方法基于已给予上述药剂的生物体和未给予上述药剂的生物体各自的、通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动的通过上述抑制性回路的输入引起的减弱，对上述药剂进行评价。
[0231] (项目15)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的筛选方法，具备以下工序：
[0232] 通过对由作为对已给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序；以及
[0233] 通过对由作为对未给予上述药剂的生物体的刺激或任务的触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，[0234] 所述筛选方法基于已给予上述药剂的生物体和未给予上述药剂的生物体的各自的、通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动的通过上述抑制性回路的输入引起的减弱，对增强或降低上述抑制性回路的作用的药剂进行筛选。
[0235] (项目16)一种抑制性回路的检测系统，具备：
[0236] 对基于脑活动的电活动进行检测的装置；以及
[0237] 能够对生物体赋予作为对上述生物体的刺激或任务的第1触发、并且能够比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发的装置，
[0238] 获取关于通过上述第1触发的赋予而产生的脑活动的第1脑活动信息、和关于通过伴随上述第2触发的上述第1触发的赋予而产生的脑活动的第2脑活动信息，对通过上述第2触发的供给引起的脑活动的减弱进行检测。
[0239] (项目17)一种脑的抑制性回路的检测系统，具备：
[0240] 对基于脑活动的电活动进行检测的装置；以及
[0241] 能够对生物体赋予上述作为对生物体的刺激或任务的第1触发，并且能够比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发的装置,
[0242] 获取关于通过上述第1触发的赋予而产生的脑活动的第1脑活动信息、和关于通过伴随上述第2触发的上述第1触发的赋予而产生的脑活动的第2脑活动信息，检测出通过上述第2触发的供给引起的脑活动的减弱。
[0243] (项目18)根据(项目17)所述的系统，其中，上述兴奋性回路为针对上述触发的变化的响应回路。
[0244] (项目19)根据(项目17)或(项目18)所述的系统，其中，上述兴奋性回路为关于选自触觉、温度感觉、痛觉、作为深部感觉的躯体感觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉中的1种或2种以上的响应回路。
[0245] (项目20)根据(项目17)～(项目20)中任一项所述的系统，其中，上述兴奋性回路为关于听觉的响应回路。
[0246] (项目21)根据(项目17)～(项目19)所述的系统，其中，上述兴奋性回路为针对声压变化的响应回路。
[0247] (项目22)根据(项目17)～(项目21)中任一项所述的系统，其中，上述抑制性回路为GABA－A介导的抑制性回路和GABA－B介导的抑制性回路中的两者或一者。
[0248] (项目23)根据(项目17)～(项目22)中任一项所述的系统，其中，上述抑制性回路的输入以10毫秒以上且800毫秒以下的范围在上述触发的供给之前实施。
[0249] (项目24)根据(项目17)～(项目23)中任一项所述的系统，其中，上述抑制性回路的输入以10毫秒以上且30毫秒以下和500毫秒以上且700毫秒以下中的任一者或两者的范围在上述触发的供给之前实施。
[0250] (项目25)根据(项目17)～(项目24)中任一项所述的系统，其中，基于上述第1脑活动信息和上述第2脑活动信息对上述抑制性回路的作用进行评价。
[0251] (项目26)根据(项目17)～(项目25)中任一项所述的系统，其中，通过基于脑活动的电活动对上述脑活动进行检测。
[0252] (项目27)根据(项目17)～(项目26)中任一项所述的系统，其中，使用脑电图或脑磁图对上述脑活动进行检测。
[0253] (项目28)一种脑的抑制性回路的检测系统的工作方法，具备以下工序：
[0254] 上述触发输出装置输出作为刺激或任务的第1触发以及在上述第1触发之前输出第2触发的工序；以及
[0255] 上述脑活动检测装置获取关于通过伴随上述第2触发的上述第1触发的赋予而产生的脑活动的第2脑活动信息，检测出通过上述第2触发的赋予引起的脑活动的减弱的工序。
[0256] (项目29)根据(项目28)所述的方法，其中，具备以下工序：
[0257] 上述触发输出装置输出上述第1触发的工序；以及
[0258] 上述脑活动检测装置获取关于通过上述第1触发的赋予而产生的脑活动的第1脑活动信息的工序。
[0259] (项目30)一种关于抑制性回路的疾病的检查方法，具备通过对由作为对生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，
[0260] 所述检查方法基于通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动由于上述抑制性回路的输入而减弱的情况，对上述抑制性回路相对于上述兴奋性回路的作用进行评价。
[0261] (项目31)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的评价方法，具备以下工序：
[0262] 通过对由作为对已给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序；以及
[0263] 上述系统通过对由作为对未给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，
[0264] 所述评价方法基于已给予上述药剂的生物体和未给予上述药剂的生物体各自的、通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动的通过上述抑制性回路的输入引起的减弱，对上述药剂进行评价。
[0265] (项目32)一种关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的筛选方法，具备以下工序：
[0266] 通过对由作为对已给予上述药剂的生物体的刺激或任务的第1触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序；以及
[0267] 通过对由作为对未给予上述药剂的生物体的刺激或任务的触发激活的兴奋性回路比上述第1触发先行地赋予比上述第1触发低强度的第2触发而输入抑制性回路的工序，[0268] 所述筛选方法基于已给予上述药剂的生物体和未给予上述药剂的生物体各自的、通过上述兴奋性回路的激活而产生的脑活动的通过上述抑制性回路的输入引起的减弱，对使上述抑制性回路的作用增强或降低的药剂进行筛选。
[0269] 实施例
[0270] 以下，对实现本发明的具体例进行说明，但以下的具体例是用于说明本发明的例子，并没有限定。
[0271] 实施例1
[0272] 在本实施例中，使用针对听觉系的对声压变化的变化响应的兴奋性回路，对13个人的抑制性回路的作用进行评价。作为变化响应，通过使以100Hz的频率使1毫秒的短点击声(70dB)连续的背景声音产生突然的微小的声压增加(10dB)，从而人脑非常敏感地对其反应，引起显著的脑响应。
[0273] 在本实施例中，为了进行抑制性回路的评价，按如下构成评价系统。
[0274] 评价系统具备刺激输出部和脑活动测量部。刺激输出部如图1A所示，能够以如下3种方式进行输出：相对于上述的背景声音(70dB)，在从背景声音开始起400毫秒的时刻产生声压增加(10dB)的点击声(1毫秒)的测试刺激模式(图1A上段)；相对于背景声音，在规定时间后(比10dB的声压增加先行30毫秒和60毫秒)仅产生2次5dB的声压增大的点击声(1毫秒)的先行刺激模式(图1A下段)；以及将它们组合而成的(测试+先行刺激)模式(图1A中段)。
[0276] 首先，从测试开始，从刺激输出部经由插入式耳机以一定间隔依次对被验体赋予测试刺激、先行刺激、测试+先行刺激这3种，测量由此时的兴奋性回路的激活产生的脑活动作为脑磁场。如图1A所示，测试刺激在400毫秒处呈现，先行刺激(1毫秒点击声2声)从测试刺激开始起在30毫秒和60毫秒前呈现。脑磁场测量部可以指定规定的尝试次数，自动进行相加，由相加波形的振幅求出减弱率(抑制率)。将结果示于图1B(n＝13、右半球)。
[0277] 如图1B上段所示，测试+先行刺激的脑活动振幅比测试刺激的振幅减弱。应予说明，如图1B下段所示，仅先行刺激的活动波形其自身是仅引起微小的脑响应的较弱的波形。
[0278] 如上所示，根据测试+先行刺激的脑活动波形的振幅，可知由于先行刺激，脑活动被减弱。即，可知通过先行刺激(第2触发)的赋予，基于测试刺激(第1触发)的脑活动被减弱。应予说明，本发明人在上述试验系统中确认了该减弱不是基于兴奋性回路自身等，而是基于抑制性回路的积极的抑制。即，以各种模式(次数、时机)赋予先行刺激，确认了响应的诱发和抑制基于不同的路径。
[0279] 实施例2
[0280] 在本实施例中，针对与实施例1相同的被验个体组，使用与实施例1同样的背景声音赋予测试刺激，并且在测试刺激赋予之前以从10毫秒到800毫秒为止的范围以适当的间隔赋予增大5dB的点击声(1毫秒)，测量脑磁场，由波形的振幅测定减弱率。将结果示于图2。另外，将关于一人的被验个体的在赋予先行30毫秒和600毫秒的刺激和测试刺激时导出的脑波波形和仅测试刺激的脑波波形示于图3。脑波测量使用通常的诱发脑电图仪(Neuropack,日本光电)进行，将脑波电极安装于规定的部位(在听觉的情况下，根据脑磁场测量的结果考虑的最佳的诱导为Fz-两侧乳突。)。
[0281] 如图2所示，抑制性回路的作用明显为双峰性。早期抑制的峰值在30～60毫秒附近，后期抑制在600毫秒附近，各自的最大减弱率为左半球17％、右半球30％以及左半球8％、右半球11％。后半的抑制的阈值高，显著的抑制仅为600毫秒。认为早期抑制和后期抑制基于不同的机理。
[0282] 另外，如图3所示，可知这2个抑制也能够由脑波波形明确观察到。
[0283] 进而，在本实施例中，对于早期成分，在比测试刺激先行10毫秒～70毫秒的范围内以适当的间隔赋予增大5dB的点击声(1毫秒)，进行更详细的研究。将结果示于图4。
[0284] 如图4所示，早期成分进一步包含二种抑制机理。认为这些早期成分可以分类为20毫秒～30毫秒的抑制和40毫秒～60毫秒的抑制这2个。认为它们分别基于不同的抑制机理。应予说明，根据图4，可知即使在先行刺激－测试刺激间隔为5毫秒的情况下，也成为5～
10％左右的减弱率，能够充分检测。
10％左右的减弱率，能够充分检测。
[0285] 实施例3
[0286] 本实施例观察到先行刺激的刺激强度(前脉冲强度)的影响(N＝9)。通过与实施例1相同的记录技术，将对与实施例1同样的背景声音在测试刺激的300～800毫秒前插入前脉冲(从基线增加5db)时的抑制率时间经过以单声点击声弱的前脉冲和3连发的强的前脉冲进行比较。如图5所示，可知抑制率在3连发的前脉冲时变强，抑制的时间经过在两者中没有不同。可知如下：如果增强前脉冲强度，则有时由于不应期、突触的疲劳等仅兴奋性回路内的机理而减弱，即使不由抑制性回路介导也较弱地观察到测试刺激，但对于本实施例的抑制，即使先行刺激不微弱，不应期、突触疲劳等的影响也少。通过这样的验证对使用强的前脉冲时的抑制性间质细胞以外的响应减弱因子进行观察，能够验证抑制是否反映抑制性间质细胞的功能，可以设定即使不必使用微弱的先行刺激也能够进行抑制性回路的评价的实验系统。另外，在本实施例中，可知1点击的300毫秒的测量结果通过先行刺激而增强。如此基于先行刺激的脑活动也有时不仅被观察出减弱还被观察出增强，因此，对脑活动通过抑制性回路的输入而如何变化进行观察很重要。应予说明，在本实施例中，以点击的连发数使前脉冲强度变化，但也可以进行以从基线开始的增加量使其变化等的变更。
[0287] 应予说明，可以通过与本实施例同样的方法设定测试刺激不经由抑制性回路而由于不应期、突触疲劳等仅兴奋性回路内的机理而减弱的先行刺激和测试刺激的刺激条件。即使在使用那样的刺激的情况下，刺激设定也为评价了抑制性回路的结果，包含在本发明中。
[0288] 实施例4
[0289] 本实施例涉及关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的评价方法和筛选方法。通过与实施例1同样的记录技术，将针对抑制的地西泮(5mg，单次口服)的效果在不同类型的2名被验体的药剂给予前和给予后进行比较。响应的振幅为50毫秒的成分和100毫秒的成分(黑三角)的顶点间。将结果示于图6，如果在地西泮给予前(图左)和给予后(图右)对抑制率进行比较，则对于被验体1，抑制比地西泮给予前强，在给予后也几乎没有变化。被验体2是早期抑制弱的例子，大幅低于平均值(约30％)，但给予后的抑制率为45％，成为与被验体1同等的水平。即，可以判断出地西泮对被验体2的效果强，对被验体1的效果低。通过这样的方法，能够判定按每个被验体所选定的药剂是否适当、把握治疗的后续观察。另外，通过使用切片标本的研究，认为地西泮增强篮状细胞的GABA－A早期抑制，但通过本实施例的方法，可以确认该抑制确实由GABA－A受体介导。这样的本方法可以用于药剂的评价开发。
[0290] 实施例5
[0291] 本实施例为关于抑制性回路的疾病中使用的药剂的选定方法。相对于实施例4为对每个人在药剂给予后的效果进行评价的方法，实施例5在药剂给予前选定适于各个人的药剂。图7是将通过实施例1～2中记载的方法获取的30毫秒、60毫秒、600毫秒的抑制率分布示于坐标图(N＝26半球)。在图7中，黑色圆圈(●)表示各个人的数据。任一抑制率均从负数广泛地分布到50％左右，反映了个人差异。对于抑制系统的功能，示出能够以一定水平评价个人的特性。在某被验体的结果附加横杠而示出。对于该被验体，60毫秒和600毫秒的后期抑制均高，与此相对，没有30毫秒的早期抑制。因此，可以判断由GABA－A受体介导的篮状细胞的功能弱，因此，作为药剂，地西泮等作用于GABA－A受体的药剂合适时可以选定。另一方面，例如，虽然60毫秒被充分抑制，但30毫秒和600毫秒的抑制率低时，选定以GABA－A受体为靶的药剂；30毫秒、60毫秒、600毫秒均较差时，判定为GABA或GABA受体未发挥作用，因此，选定以GABA或GABA受体为靶的药剂；30毫秒和60毫秒的抑制率高、仅600毫秒的抑制率低时，马尔提诺蒂细胞未发挥作用，选择以马尔提诺蒂细胞为靶的药剂等，可以通过测量抑制性回路的个人特性，在药剂给予前选定适合个人的关于抑制性回路的疾病中使用的药剂。
[0292] 实施例6
[0293] 在本实施例中，作为以产生脑活动的时间(潜伏时间)的变化对抑制性回路的输入进行检测的例子，示出将抑制性回路的输入以大脑诱发响应振幅的变化(脑活动的大小)和稳定状态听觉诱发反应的潜伏时间的变化(产生脑活动的时间)进行比较的结果。如图8A的右上所示，作为背景脑活动，将刺激声65dB、25毫秒的纯声(1000Hz)没有间隙地连接，诱发40Hz的稳定状态听觉诱发反应。在该连续声的开始至1800毫秒处，使一个25毫秒的纯声比背景强15dB，将其作为测试刺激(相当于第1触发。)。基于该测试刺激的脑活动为基于第1触发的脑活动。在测试刺激600毫秒前，同样地插入一个80dB的纯声，将得到的声音作为前脉冲(相当于第2触发。)，对抑制性回路进行评价。脑活动使用与实施例1相同的脑磁图仪对仅背景刺激、背景刺激+测试刺激、背景刺激+前脉冲、背景刺激+前脉冲+测试刺激这4种记录相加波形。图8示出对于某被验体的测定结果。图8A示出仅测试刺激和测试刺激+前脉冲(有前脉冲)的脑活动的变化的比较、即第1脑活动信息与第2脑活动信息的比较。与单独的测试刺激(黑线)相比，有前脉冲时(虚线)，脑活动的大小(振幅)明显减弱，如果以顶点振幅算出抑制率，则抑制率为44.2％。
[0294] 接着，图8B是对仅背景刺激、背景刺激+测试刺激应用40Hz±10Hz的带通滤波器而得到的40Hz的稳定状态的脑反应。仅背景刺激时，使用的声音刺激为25毫秒的纯声的反复，因此，脑中引起40Hz的响应活动(图8B的实线)。如此仅有背景刺激时，成为具有规则的节奏的40Hz的正弦曲线。与此相对，如果在1800毫秒赋予测试刺激(相当于第1触发。)，则如图8B的虚线那样波形发生变化，用约1850毫秒到2000毫秒，成为正弦曲线的顶点快的时机。这是基于测试刺激(变化相关脑活动)的“相位的速化”。该相位的速化为关于由第1触发的变化产生的脑活动的第1脑活动信息。图8C对于仅测试刺激和测试刺激+前脉冲(相当于第2触发)示出相位的速化的情况。纵轴为负时，表示相对于作为基准的脑活动(仅背景刺激)，相位变快，即引起相位的速化。三角表示有前脉冲时的相位的变化，与黑色圆圈的单独测试的情况相比，可知变化的程度减少。即，可知通过第2触发的赋予而输入有抑制性回路。如果在1850毫秒～2050毫秒的区间将相位的变化量用积分值进行比较，则算出抑制率为38.6％。
如此，即使使用产生脑活动的时间的变化(节奏的变化)，也能够算出与由脑活动的大小的变化求出的抑制率相同程度的抑制率，通过产生脑活动的时间的变化也能够评价抑制性回路。
如此，即使使用产生脑活动的时间的变化(节奏的变化)，也能够算出与由脑活动的大小的变化求出的抑制率相同程度的抑制率，通过产生脑活动的时间的变化也能够评价抑制性回路。
[0295] 实施例7
[0296] 本实施例涉及眼镜镜片购买预定者的抑制性回路特性的测量和解析方法。抑制性回路特性的评价按如下进行。即，对于眼镜镜片购买者，配合在眼镜店、眼科等实施的用户的视力检查而实施。对某眼镜镜片购买者1，以66.67毫秒的刺激间隔(15Hz)在显示器提示由线段构成的图形，作为背景脑波，诱发稳定状态的视觉诱发反应。然后，使图形的亮度变化而作为测试刺激(相当于第1触发。)。基于该测试刺激的脑活动为由第1触发的变化引起的脑活动。在本实施例中，图形的亮度增加到1.5倍，但没有特别限定，即使减少到一半等也能够测量同样的脑活动(变化相关脑活动)。例如，可以变化10～20％等。
[0297] 脑活动的记录使用脑电图仪，在国际10－20电极法中的Oz－Fz安装电极，记录Oz与Fz的差分电位。图9A表示对于被验体1，对测量的相加波形应用13－17Hz的带通滤波器而得到的结果。通过作为第1触发的测试刺激来刺激后，用50～600毫秒左右确认出相位的速化。而且，由图9A和图9B可知，该相位的速化被在测试刺激的600毫秒前提示的前脉冲刺激(相当于第2触发。)抑制。即使在如此使用视觉刺激的情况下，也能够评价抑制性回路。在此，根据图9B，可以求出抑制率为29.6％。应予说明，与实施例6同样地，通过在未应用带通滤波器的情况下测量对测试刺激的变化相关电位，也能够由脑活动的振幅变化对抑制性回路进行评价。本测量结果为28％。可知即使在视觉刺激的情况下也与实施例6同样，即使使用产生脑活动的时间的变化(节奏的变化)，也能够算出与由脑活动的大小的变化求出的抑制率相同程度的抑制率。
[0298] 应予说明，本实施例进一步按如下改动也是自由的。例如，在图9B的示出相位的变化的图中，从前脉冲(在0ms提示)提示起用200ms观察到基于前脉冲的变化相关脑活动(相位的速化)。为了对抑制性回路的特性进行评价，将连续的背景刺激(例如，稳定状态脑活动)作为第1脑活动信息，对基于前脉冲的第1脑活动信息的变化进行解析，由此能够对抑制性回路的特性进行评价。另外，例如，也可以根据使前脉冲的强度各种变化时的相位的变化对抑制性回路进行评价。这样的改动是自由的，包含在本说明书的公开中。
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