应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺
专利汇可以提供应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开一种应用 超临界 流体 结晶技术制备 水 飞蓟宾微细颗粒的工艺，工艺步骤：(1)配置水飞蓟宾液体：在溶液 泵 内放入 乙醇 或丙 酮 其中之一，水飞蓟宾放入溶液泵内配置水飞蓟宾液体；(2)二 氧 化 碳 进料：CO2通过压 力 调节 阀 输入 超临界流体 抗 溶剂 设备体系进入结晶釜；(3)水飞蓟宾结晶析出：将水飞蓟宾液体经 喷嘴 急速喷入结晶釜内，在结晶釜底部收集水飞蓟宾微细颗粒；(4)检验：水飞蓟宾微细颗粒的有效粒径为10μm±1μm。本发明的有益效果是：本发明工艺适合水飞蓟宾晶型，能制出超细化微细颗粒，利于人体吸收，能提高水飞蓟宾溶出度和疗效，降低使用成本和毒 副作用 。经本发明制备的水飞蓟宾，在临床具备独特的优势。，下面是应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺专利的具体信息内容。
1.一种应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺，其特 征在于，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1).配置水飞蓟宾液体：在溶液泵内放入乙醇或丙酮其中之一，将水 飞蓟宾放入所述溶液泵内溶解配置水飞蓟宾液体，其配置比例是：乙醇或丙 酮其中之一∶水飞蓟宾为200∶1-10∶1；水飞蓟宾的浓度为0.05-10％；溶 解温度为20-80℃；设备体系压力为2-150MPa；
(2).二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体 抗溶剂设备体系中结晶釜内，流量为5-150ml/min；控制启动温度为20-80 ℃；压力为2-150MPa；
(3).水飞蓟宾结晶析出：将上述配置的水飞蓟宾液体经超临界流体抗 溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间为40至240min，在结晶 釜底部收集从溶剂中析出的水飞蓟宾微晶态或无定形态微细颗粒；所述喷嘴 温度为20-100℃、其喷射距离为1-50cm；
(4).检验：水飞蓟宾微细颗粒的有效粒径为10um±1um。
2.根据权利要求1中所述的应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细 颗粒的工艺，其特征在于，所述水飞蓟宾溶解在乙醇或丙酮中浓度为2.5％； 所述控制设备体系压力为18Mpa；溶解温度为30℃；喷射距离为5cm，喷嘴 温度为52℃，待稳定后注入1000ml水飞蓟宾的溶液后，继续通入CO2将结 晶釜中剩余的溶剂洗净。
3.根据权利要求1中所述的应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细 颗粒的工艺，其特征在于，所述操作时间为100min。
4.根据权利要求1种所述的应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细 颗粒的工艺，其特征在于，所述溶液泵是：高效液相色谱(HPLC)溶液泵。
技术领域
本发明涉及的是制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺，特别涉及的是应用超临 界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺。
背景技术
现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临 界流体结晶技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽， 很难满足现今高新技术的要求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但 所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引起不必要的副作用；超临界流体结 晶技术是制备纳米微米药物的新方法，其原理是利用超临界流体如二氧化碳 等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米微米 级微粒。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶 型甚至从同素异形体中选择需要的形态。超临界流体结晶技术与传统结晶方 法生产的超细粉相比，其结晶理想，表面光滑，粒度均匀，几乎无残留溶剂。 新方法是一步到位生产法，毋须干燥粉碎等后处理，生产过程无一废，被称 为绿色技术。
超临界流体结晶技术还能使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利 用药物和辅料各自特性制各功能独特新颖的给药系统。利用新技术生产的微 米级药物可以经口或鼻腔直接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳 定的大分子也能获得稳定结构产生较长疗效。一些难于吸收或味道极差的药 物则可利用涂层包裹，达到速释、缓释、控释、掩味等功能。因此，超临界 流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平台。
化学名称水飞蓟宾，品系从菊科水飞蓟属植物水飞蓟(Silybum marianum) 果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物。水飞蓟宾为一种淡黄色结晶粉 末，分子式：C25H22O10，相对分子质量482.44。水飞蓟宾是从原产南欧的菊科植 物水飞蓟果实中提取的一类纯天然黄酮醇类化合物水飞蓟素的主要有效成 分。水飞蓟植物作为药用，在欧洲已应用数百年。20世纪70年代此植物引种 到我国并种植成功，并仿制出药品，即把从水飞蓟植物种子内提取的制作成 糖衣片，取商品名为“益肝灵”，作为抗肝损伤、促进肝功能修复的药物应用 于临床。尽管体外实验具有很好的保肝作用，但由于其几乎不溶于水、脂，影 响了其生物利用度，降低了疗效和疗效稳定性。水飞蓟宾是水飞蓟素中具有 生物活性的主要成分，是经典的肝损伤修复药物。近年发现其具有抑制白细 胞呼吸爆发产生活性氧过程，抑制5-脂氧酶途径，消除活性氧，抑制NF-κB进 而影响DNA表达及抑制癌细胞DNA合成和生长作用，是疗效确切的肝损伤修 复药。临床研究表明，水飞蓟宾还具有良好的治疗高脂血症、消除自由基、 抗肝脂质过氧化作用、抗缺血再灌注损伤作用。但由于水飞蓟宾几乎不溶于 水、脂，生物利用度很低，研发难度大，开发周期大，其大大降低了临床疗效。
目前人们十分渴望出现一种将水飞蓟宾药物制成的颗粒超细化，找出合 适晶型提高该药溶出度和疗效，降低使用成本和毒副作用的工艺。
发明内容
解决上述技术问题的技术方案是：
一种应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺，所述工艺 在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1).配置水飞蓟宾液体：在溶液泵内放入乙醇或丙酮其中之一，将 水飞蓟宾放入所述溶液泵内溶解配置水飞蓟宾液体，其配置比例是：乙醇或 丙酮其中之一∶水飞蓟宾为200∶1-10∶1；水飞蓟宾的浓度为0.05-10％； 溶解温度为20-80℃；设备体系压力为2-150MPa；(2).二氧化碳进料：将 钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备体系中结晶釜内， 流量为5-150ml/min；控制启动温度为20-80℃；压力为2-150MPa；(3). 水飞蓟宾结晶析出：将上述配置的水飞蓟宾液体经超临界流体抗溶剂设备体 系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间为40至240min，在结晶釜底部收集 从溶剂中析出的水飞蓟宾微晶态或无定形态微细颗粒；所述喷嘴温度为 20-100℃、其喷射距离为1-50cm；(4)检验：水飞蓟宾微细颗粒的有效粒 径为10um±1um。
本发明的有益效果是：本发明工艺适合水飞蓟宾晶型，能制出超细化微 细颗粒，利于人体吸收，能提高水飞蓟宾溶出度和疗效，降低使用成本和毒 副作用。经本发明制备的水飞蓟宾，在临床具备独特的优势，该药物优势如 下：
1、保护和稳定肝细胞的作用，用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒 等病。
2、对肝炎患者症状、肝功能均有明显的改善。
3、具有稳定细胞及细胞内生物膜的作用。
4、水飞蓟宾具有抗辐射的作用。
5、能抑制甲醛引起的腹膜炎。
6、水飞蓟素可限制某些肝毒性物质(如：α-鹅膏菌素)穿透进入细胞 内部。
7、水飞蓟素的特点为低毒性，并可以按治疗剂量长期服用。
附图说明
图1是现有技术超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
《附图中序号说明》
1：水飞蓟宾溶液 2：溶液泵 3：喷嘴 4：结晶釜
5：气液分离釜 6：气体排放口 7：残夜收集器 8：增压泵
9：CO2 P1：设备体系压力 P2：结晶釜工作压力
具体实施方式
图1是现有技术超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
本发明提供一种应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工 艺，所述工艺在现有技术超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1).配置水飞蓟宾液体：在高效液相色谱溶液泵2内放入乙醇或丙酮 其中之一，将水飞蓟宾放入所述溶液泵内溶解配置水飞蓟宾液体，使水飞蓟 宾的浓度为0.05-10％；溶解温度为20-80℃；设备体系压力为2-150MPa；
上述溶液泵2内配置比例是：乙醇或丙酮其中之一∶水飞蓟宾为200∶1 -10∶1；
(2).二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体 抗溶剂设备体系进入结晶釜4内，CO2流量为5-150ml/min；控制结晶釜4启 动温度为20-80℃、压力为2-150MPa；
(3).水飞蓟宾结晶析出：将上述配置的水飞蓟宾液体经超临界流体抗 溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，设备体系达到设定压力和温度 流量稳定15min后，水飞蓟宾液体进入设备体系到完全喷入结晶釜4内操作 时间为40至240min；在结晶釜4底部收集从溶剂中析出的水飞蓟宾微晶态 或无定形态微细颗粒；所述喷嘴温度为20-100℃、其喷射距离为1-50cm；
(4)检验：水飞蓟宾微细颗粒的有效粒径为10um±1um。
本发明实施例最佳参数如下：
所述水飞蓟宾溶解在乙醇或丙酮中浓度为2.5％；所述控制设备体系压力 为18Mpa；溶解温度为30℃；喷射距离为5cm，喷嘴温度为52℃，待稳定后 注入1000ml水飞蓟宾的溶液后，继续通入CO2将结晶釜中剩余的溶剂洗净。
所述操作时间为100min。
所述溶液泵是：高效液相色谱(HPLC)溶液泵。
实施例：
当设备体系压力、温度达到上述设定值后，将水飞蓟宾溶解在乙醇中， 其配比是乙醇∶水飞蓟宾＝40∶1；水飞蓟宾溶解在乙醇中浓度为2.5％，打开 溶液泵2；
将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备体系进入结 晶釜4内，CO2流量为15ml/min；控制结晶釜4启动温度40℃、压力为18MPa； 使水飞蓟宾溶液经喷嘴3喷入结晶釜4内，记录操作时间、反溶剂及溶液的瞬 时和累积流量。在结晶釜4中使水飞蓟宾以微晶态或无定形态从溶剂中析出。
下面对本发明原理和检测进行说明：
本发明是将水飞蓟宾在超临界流体溶液中通过喷嘴3，由高压状态以超 音速急速喷到低压的周围环境中。压力的急速减小使溶液形成极度的过饱 和，所溶解的溶质就在极短的时间内析出。利用这一技术制得的颗粒通常很 小，可达微米级，甚至纳米级，而且颗粒粒径分布很窄，分散性好。
对药物结晶和粒子工程来说，重要的是超临界流体的可压缩性高而且容 易控制，在临界点附近，温度和压力的微小改变可使溶剂的密度、扩散系数、 粘度、表面张力、溶解度等产生明显的变化。当前应用最广泛的超临界流体 是二氧化碳，纯度高99.999％，临界温度和临界压力较低(Tc＝37.3 ℃，Pc＝7.15MPa)无臭无毒无污染，化学惰性无腐蚀，不易燃爆使用安全，廉 价易得回收方便，产品质量高，生产周期短，而被广泛应用十脱除咖啡因及 食品佐料、保健品等方面的分离和提纯。近年来，在药物、聚合物和催化剂 等颗粒的制各上受到国内外广泛的重视和研究。
下面对用本发明工艺制备的水飞蓟宾微细颗粒粒径分布检测方法作如 下说明：
粒径分布检测工艺：
用激光动态光散射粒度仪对超临界流体结晶技术制备后的的粒径及其分 布进行测定。测定条件为：取样品采用干法测试，测定温度为25℃，有效粒 径为10um，测定结果如下：
制备前后样品粒径测定结果
样品 平均粒径um 未经处理 经超临界处理 15.38 10.14
X射线多晶衍射分析工艺：
进行样品前处理成均匀分散的固体粉末，样品测试。检测条件：石墨单 色器单色化CuKα辐射；管电40kV；管流70mA，扫描速度4℃/min，扫描范围5 °~50°(2θ)。
未经处理样品X射线衍射图显示水飞蓟宾在10°~30°之间有密而细的 结晶峰，表明水飞蓟宾以晶体结构稳定存在。
经超临界流体结晶制备的水飞蓟宾图谱在5°~50°没有特征的衍射峰， 呈无定型特征。
含量测定工艺：
仪器Waters公司高效液相色谱仪，Waters2487紫外检测仪，515HPLC泵， 对照品(中国药品生物制品核定所提供含量为98.23％，流动相均为色谱纯， 水为二次重蒸水)。
经测试制备前后二批样品其含量均在标示量的90.0-110.0％范围内，测定 数据见下表：
制备前后样品含量测定结果
样品 含量(％) 未经处理 经超临界处理 97.13 97.16
本品含水飞蓟宾(C25H22O10)应为标示量的90.0-110.0％，符合药品质量 标准。
溶出度测定结果：
对经超临界流体结晶制备的水飞蓟宾进行了水、0.1mol/L盐酸溶液和含 2g/L十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液等溶剂的溶出试验，在温度37℃， 转速100转/分条件下，60分钟溶出结果见下表：
不同溶剂60分钟的百分溶出量
溶剂 溶出度(％) 水 0.1mol/L盐酸溶液 含十二烷基硫酸钠的盐酸溶液 79.25 32.12 73.45
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