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用于粘着到表面的组合物及方法

阅读：354发布：2020-11-18

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权利要求

1.一种增加骨体积的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到拔牙齿槽中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
2.一种填充因移除骨囊肿、肉芽肿、脓肿或类似骨缺损而产生的骨空隙的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所述骨空隙中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
3.一种增加骨体积的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到骨骼的基本上平坦或凸出表面上来构建体积；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
4.一种利用承受负荷的能力接合两个或多于两个骨骼、骨片或骨段的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)按足够使所述粘合组合物整体连续的量将所述组合物涂覆到待接合的骨性表面(例如相邻骨骼、骨片或骨段)上；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述骨骼、骨片或骨段之间的间隔能够由先天性缺损(例如腭裂)、创伤(例如颌骨或其它骨折)、疾病(例如骨肉瘤)引起，或能够由骨骼切除所致(例如，因引移除赘瘤或死骨造成)，或能够由手术治疗(例如正颌程序或长骨畸形校正)所致，或能够由失去其机械完整度的小片段缺失所致。
6.一种修复骨骼中的缺损的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所述骨缺损之中或之上；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
7.一种利用承受负荷并防止相对运动的能力修复关节骨表面(例如椎间关节)之间的间隙或空间的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)按足够使所述粘合组合物整体连续的量将所述组合物涂覆到待接合的所述间隙或空间；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
8.一种利用承受负荷及/或防止相对运动的能力桥接骨表面之间(例如，脊椎体之间、横突之间或棘突之间)的间隙空间的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)按足够使所述粘合组合物整体连续的量涂覆所述组合物以桥接待接合的所述间隙或空间；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述骨骼包括皮质骨或松质骨。
10.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述骨骼包括牙齿。
11.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中在施加或不施加压缩力(例如夹板、镊子、手指)的情况下，或在使用或不使用固定植入物(例如膜、网状物、缝合线、k线、螺钉、钉状物)的情况下，所述组合物所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
12.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述组合物保持基本上附接到骨骼且基本上不会从涂覆部位迁移。
13.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述组合物充当防止微生物侵入或纤维组织侵入的屏障。
14.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述组合物能够再吸收。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述再吸收包括用骨骼(例如天然骨)替代所述组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述再吸收包括基本上保持所述组合物的原始体积。
17.一种修复牙齿中的缺损的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；
b)将所述组合物涂覆到所述牙齿缺损之中或之上；及
c)在硬化及/或固化所述组合物后修饰所述修复的牙齿，以达到所述牙齿的所需形状、轮廓或表面特征。
18.一种修复牙齿中的缺损的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到与牙髓组织极为接近或相接触的所述牙齿缺损之中或之上；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
19.根据权利要求1到8及17到18中任一项所述的方法，进一步包括在所述组合物的所述硬化及/或固化之前将结构(例如插入物、移植物或装置)放置到所述组合物中。
20.根据权利要求1到8及17到18中任一项所述的方法，进一步包括在步骤b)之后但在所述组合物的所述硬化及/或固化之前将结构(例如插入物、移植物或装置)放置到所述组合物中。
21.根据权利要求17到18中任一项所述的方法，其中所述缺损存在于牙齿齿根处。
22.一种将牙科装置附接到牙齿的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；
b)将所述组合物涂覆到所述牙齿或待附着到所述牙齿的所述牙科装置的制备表面之中或之上；及
c)以与所述牙齿成特殊关系来取向所述装置；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述牙科装置包括桩、牙冠恢复、固定局部义齿或类似装置。
24.一种安装骨骼植入物或装置的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；
b)将所述组合物涂覆到骨骼中的拔牙齿槽中及/或所述植入物或装置的表面上；及c)将所述植入物或装置安装到所述组合物中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
25.一种安装骨骼植入物或装置的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；
b)将所述植入物或装置放置在骨骼中的拔牙齿槽中；
c)将所述组合物涂覆到所述安装部位(例如，以将所述植入物或装置紧固到所述骨骼)；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
26.一种闭合伤口的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物注入到伤口部位中、其顶部上或与其靠近；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述方法防止所述微生物进入所述伤口中。
28.一种密封部位或瘘管而隔绝流体或材料(例如非所需流体或材料)的流入或连通的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所述部位中、其顶部上或与其靠近；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述流体或材料(例如非所需流体或材料)包括一或多种微生物。
30.一种使骨骼畸形恢复到原腭的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所述骨骼畸形或骨骼缺损中、其顶部上或与其靠近；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
31.一种(例如在面部区域、前额、下颌骨或任何关节骨表面中)重塑、模制或轮廓化(例如叠加式重塑、模制或轮廓化)骨骼的外表面的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所需区域中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
32.一种在经历美容治疗的个体的面部区域中重塑、模制或轮廓化(例如叠加式重塑、模制或轮廓化)骨骼的外表面的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所需区域中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
33.根据权利要求31到32中任一项所述的方法，其中所述面部区域包括鼻子、下巴、颊部、面中部或前额。
34.一种治疗患有疾病或病况的个体的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所需区域中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
35.一种修复患有疾病或病况的个体的骨骼缺损的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所需区域中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
36.一种强化患有疾病或病况的个体的骨骼的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所需区域中；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
37.根据权利要求34到36中任一项所述的方法，其中所述疾病或病况包括癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染、骨坏死或其它遗传或发育疾病。
38.根据权利要求34到36中任一项所述的方法，其中所述个体具有骨衰变、骨折、骨磨耗、骨腐蚀、骨磨损或骨内部碎裂或骨物质缺失的另一成因。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述骨骼包括牙齿。
40.一种修复个体中由创伤引起的骨缺损的方法，所述方法包括：
a)制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；及
b)将所述组合物涂覆到所需区域；
其中所述组合物在小于约30分钟内硬化及/或固化。
41.根据权利要求1到8、17、18、22到32、34到36及40中任一项所述的方法，其中所述组合物在小于约25分钟(例如，小于约20分钟、约15分钟、约10分钟、约8分钟或约5分钟)内硬化及/或固化。
42.根据权利要求1到8、17、18、22到32、34到36及40中任一项所述的方法，其中在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的所述组合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中从外部供应所述水溶液或悬浮液。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述水溶液或悬浮液存在于所述粘合组合物的涂覆部位处。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述水溶液或悬浮液包括水、唾液、盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)、血清、血浆或血液。
46.据权利要求1到8、17、18、22到32、34到36及40中任一项所述的方法，其中所述多价金属盐包括多价钙化合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述多价钙化合物包括磷酸四钙。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述多组合物包括多种多价钙化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述多种包括磷酸四钙及至少一个其它多价钙化合物。
50.根据权利要求46所述的方法，其中所述多价钙化合物并不包括磷酸四钙。
51.一种粘合组合物，其包括至少两种多价金属盐与式(I)化合物或其盐在水溶液或悬浮液中的混合物：
其中
L为O、S、NH或CH2；
R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；
R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；
5
R为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；以及
x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。
52.根据权利要求51所述的方法，其中L为O或S。
53.根据权利要求52所述的方法，其中L为O。
54.根据权利要求51所述的方法，其中R1a及R1b中的每一个独立地为H。
55.根据权利要求51所述的方法，其中L为O且R1a及R1b中的每一个为H。
56.根据权利要求51所述的方法，其中R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。
2 4a 4b
57.如权利要求56所述的方法，其中R为NR R 。
58.根据权利要求51所述的方法，其中R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。
59.根据权利要求51所述的方法，其中L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。
60.根据权利要求51所述的方法，其中R3为H。
61.根据权利要求51所述的方法，其中L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。
62.根据权利要求51所述的方法，其中x及y中的每一个独立地为0或1。
63.根据权利要求51所述的方法，其中x及y中的每一个独立地为1。
64.根据权利要求51所述的方法，其中L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。
65.根据权利要求51所述的方法，其中所述式(I)化合物为磷酸丝氨酸。
66.根据权利要求51所述的方法，其中至少两种多价金属盐的混合物包括钙。
67.根据权利要求51所述的方法，其中至少一种所述多价金属盐包括钙及磷酸盐。
68.根据权利要求67所述的方法，其中至少一种所述多价金属盐包括磷酸三钙。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述磷酸三钙的存在量为约15％到约85％重量/重量(w/w)。
71.根据权利要求51所述的方法，其中至少一种所述多价金属盐包括羟磷灰石。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述羟磷灰石在所述组合物中的存在量为约
10％到约90％重量/重量(w/w)。
73.根据权利要求51所述的方法，其中至少一种所述多价金属盐包括氧化物。
74.根据权利要求51所述的方法，其中至少一种所述多价金属盐为氧化钙。
75.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合物包括磷酸三钙及氧化钙。
76.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合物不含磷酸四钙。
77.根据权利要求51所述的方法，其中所述水溶液或悬浮液包括水、唾液、盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)、血清、血浆或血液。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述水溶液或悬浮液包括唾液、血清或血液。
79.根据权利要求51所述的方法，其中所述多价金属盐最初以颗粒或粉末的形式提供。
80.根据权利要求51所述的方法，其中所述组合物进一步包括添加剂。
81.一种用于将结构固定到骨骼的方法，所述方法包括在水溶液或悬浮液中使用包括至少两种多价金属盐及式(I)化合物或其盐的粘合组合物，从而将所述结构固定到骨骼：
其中
L为O、S、NH或CH2；
1a 1b
R 及R 中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；
R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；以及
x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。
82.一种填充骨骼中的空隙或间隙的方法，所述方法包括在水溶液或悬浮液中使用包括至少两种多价金属盐及式(I)化合物或其盐的粘合组合物，从而填充所述骨骼中的所述空隙或间隙：
其中
L为O、S、NH或CH2；
R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；
R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；以及
x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。
83.根据权利要求82或83中任一项所述的方法，进一步包括在其使用之前制备所述粘合组合物。
84.一种用于将结构固定到骨骼的试剂盒，包括：
a)第一容器，其含有包括至少两种多价金属盐及式(I)化合物或其盐的组合物；
其中
L为O、S、NH或CH2；
1a 1b
R 及R 中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；
R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；
5
R为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；以及
x及y中的每一个独立地为0、1、2或3；以及
b)第二容器，其含有含水介质。
85.一种用于填充骨骼中的空隙或间隙的试剂盒，包括：
a)第一容器，其含有包括至少两种多价金属盐及式(I)化合物或其盐的组合物；
其中
L为O、S、NH或CH2；
R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；
R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；以及
x及y中的每一个独立地为0、1、2或3；以及
b)第二容器，其含有含水介质。
86.一种用于增加骨骼体积的试剂盒，包括：
a)第一容器，其含有包括多价金属盐及式(I)化合物或其盐的组合物；
其中
L为O、S、NH或CH2；
R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
2 4a 4b 5 5
R为H、NR R 、C(O)R或C(O)OR；
R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
6
R为任选取代的烷基或任选取代的芳基；以及
x及y中的每一个独立地为0、1、2或3；以及
b)第二容器，其含有含水介质。
87.根据权利要求84到86中任一项所述的试剂盒，其中所述多价盐包括磷酸四钙。
88.根据权利要求84到86中任一项所述的试剂盒，其中所述多价盐并不包括磷酸四钙。
89.根据权利要求84到86中任一项所述的试剂盒，其中所述式(I)化合物为磷酸丝氨酸。
90.根据权利要求84到86中任一项所述的试剂盒，其中所述含水介质包括水或盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)。
91.根据权利要求84到86中任一项所述的试剂盒，其中所述第一容器进一步包括添加剂。
92.根据权利要求84到86中任一项所述的试剂盒，其中在将所述第一容器的内容物与所述第二容器的内容物混合后，所得组合物在硬化或固化包括大于约1MPa(例如，大于约
1.5MPa，约2.0MPa，约2.5MPa或约3MPa)的粘合强度。
93.根据权利要求92所述的试剂盒，其中所述硬化或固化发生在将所述第一容器的所述内容物与所述第二容器的所述内容物混合之后的至少约30分钟内(例如，在至少约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟或约5分钟内)。

说明书全文

用于粘着到表面的组合物及方法

[0001] 相关申请案

[0002] 本申请请求2015年5月29日提交的美国专利申请第62/168,630的优先权，所述专利申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

[0003] 本公开的实施例涉及粘合组合物及其使用方法。

背景技术

[0004] 本申请大体上涉及粘合组合物和固定到结构(例如骨骼、移植物及装置)的方法以及形成屏障或密封的方法。更具体地说，其适用于旨在将骨架各部分彼此附接或试图将人工装置附接到任何动物(包含人类)的骨架或钙化组织或试图防止流体透过骨架的渗漏或连通的医疗、兽医及牙科程序。

[0005] 现行方法是使用稳固地插入到钻孔或铰腔中的各种硬件金属固定装置(例如螺钉、针状物、锚状物、板及棒)来固定骨性部分(包含骨折碎片)。这些装置也可能是附接到骨骼的人工装置或假体元件。在牙科市场中，此类装置可为以其附接的支座及齿冠或义齿假体锚定到骨骼中的牙植入体。作为主要固定手段，所有这些装置利用其机械形状特征及摩擦力而非粘附力。或者，骨接合剂，通常是在结构上与丙烯酸相关的非可再吸收的有机材料，被用来通过啮合表面特征或另一装置(通常是金属)以将其附接到骨骼而泥封假体。可再吸收装置(例如螺钉、针状物、锚状物及板)还被用来将物品(例如肌腱移植物及骨片)机械附接到宿主骨骼结构。

[0006] 以上方法依赖于骨骼的现有体积及密度来充当容纳及保留附接元件的媒介。因为骨骼体积及密度可能受到解剖因素、创伤及/或疾病相关过程限制，所以固定手段常常是有局限性的，并且因为缺乏用于固定的有利体积及强度的骨物质而受到破坏。从长远来看，固定及止动进一步取决于骨形成及生长的天然调节过程(例如，建模、重构、骨整合及再吸收)的平衡，以将骨组织附接到提供这个功能的各种装置的表面。可再吸收装置逐渐由骨骼替代，这允许肌腱移植物与宿主骨骼一起愈合成为机械结合单元。发明内容

[0007] 一方面，本公开的特征在于一种组合物，其具有粘附特性，与表面一致，能够泥封，并变成可以粘附方式涂覆到骨骼或装置表面的固体。在一些实施例中，在变成大体上刚性的及固体之前，所涂覆组合物的形状可通过任何其它种类的流动、模制、成型或塑性变形变成所要形状及大小。

[0008] 在一些实施例中，组合物可具有再吸收特征，以使得身体能够通过生物过程随时间用天然骨骼替代所述材料，同时在应用期间基本上保持所述材料的原始体积。在一些实施例中，这种特征被称为空间或体积保持。

[0009] 在某些实施例中，粘合组合物的调配可有所变化。其可在基本反应物的比率方面变化，或其可通过添加既定用来修改所述材料的特征的材料而改变。包含这些改性剂可能修改(但不限于)组合物的流变学特征、设置动力学、软组织相互作用、硬组织相互作用、与非生物材料的相互作用、与微生物群的相互作用、粘附特性、再吸收动力学、孔隙度比例、光学特性及机械特性。在一些实施例中，包含这些改性剂可能修改内部孔隙的大小及数量。

[0010] 在一些实施例中，组合物可涂覆在各层或体积段中，以便构建成所要结构，填充空隙或将结构粘附到表面。这些层或体积段可基于组合物的组分及所述组分的比率而变化。

[0011] 在一些实施例中，组合物可涂覆在各层或体积段中，以便构建成所要结构，填充空隙或将结构粘附到表面。这些层或体积段可基于组合物的组分及所述组分的比率而变化。这些层或体积段可同时或以各种延迟程度(例如，介于约5秒到10秒，介于约10秒到20秒，介于约20秒到60秒，介于约1分钟到3分钟，介于约3分钟到10分钟，介于约10分钟到30分钟，介于约0.5小时到2小时，介于约2小时到24小时，介于约1天到7天，介于约1周到1月，介于约1月到1年或超过1年)涂覆。

[0012] 在一些实施例中，粘合组合物与组织的相互作用可能产生包括骨骼及涂覆到骨骼的组合物的固体，其体积大于在涂覆组合物之前仅有的骨骼的体积。包括骨骼及粘着到骨骼的组合物的固体在任何维度上还可能更大。

[0013] 在一些实施例中，粘合组合物与组织的相互作用可能产生包括骨骼及以粘附方式涂覆到骨骼的组合物的固体。如此包括骨骼及组合物的固体可能被钻孔、研磨、铰孔、刮除或以其它方式改变形状。

[0014] 在一些实施例中，粘合组合物与组织的相互作用可能产生包括骨骼及以粘附方式涂覆到骨骼的组合物的固体。如此包括骨骼及组合物的固体可能被钻孔、研磨、铰孔、刮除或以其它方式改变形状，以接受结构的附接。这种附接可以通过(但不限于)粘附、胶结、泥封、形状互锁或通过摩擦力来调节。形状更改可涉及骨组织或硬化材料或包括所述骨组织及所述硬化材料两者的固体的两个组分。结构还可仅附接到骨骼，仅附接到组合物或附接到所述两者。在材料变成刚性之前，结构的放置可由机械构件在空间上引导到其所需位置及取向，因此所述结构可精确地放置，并按其与周围环境的所需关系通过凝固所述材料来附着。

[0015] 一方面，本公开的特征在于一种粘合组合物，其包括多价金属化合物及式(I)化合物或其盐：

[0016]

[0017] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。

[0018] 在一些实施例中，L为O或S。在一些实施例中，L是O。在一些实施例中，R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O且R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。在一些实施例中，R2为NR4aR4b。在一些实施例中，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。在一些实施例中，x及y中的每一个为0或1。在一些实施例中，x及y中的每一个为1。

[0019] 在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。在一些实施例中，式(I)化合物包括有机磷酸盐化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)。在一些实施例中，式(I)化合物为磷酸丝氨酸。

[0020] 另一方面，本公开的特征在于一种增加骨体积的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到拔牙齿槽中；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)将组合物粘附式涂覆到拔牙齿槽中；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或再吸收且由骨骼替代为止。

[0021] 另一方面，本公开的特征在于一种填充因移除骨囊肿、肉芽肿、脓肿或类似骨缺损而产生的骨空隙的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述骨空隙中；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)将组合物粘附式涂覆到所述骨空隙中；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或再吸收且由骨骼替代为止。在一些实施例中，骨空隙因天然骨骼的缺失或碎骨片的移除而产生。

[0022] 另一方面，本公开的特征在于一种增加骨体积的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到骨骼的基本上平坦或凸出表面上来构建体积；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)将组合物粘附式涂覆到骨骼的基本上平坦或凸出表面上来构建体积；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或再吸收且由骨骼替代为止。在一些实施例中，硬化、固化及/或再吸收在扩增的骨体积基本没有损失的情况下发生。充当组合物的附接部位的骨性表面可能通过移除骨膜，通过表面刻痕，通过剥皮来处理，或可以另外通过机械或化学构件，通过激光或通过另一种方法更改。在一些实施例中，另一方法包括穿孔。

[0023] 另一方面，本公开的特征在于一种以粘附方式并利用承受负荷的能力接合两个或多于两个的骨骼、骨片或骨段的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)按足够使所述粘合组合物整体连续的量将所述组合物涂覆到待接合的相邻骨骼、骨片或骨段的骨性表面上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)按足够使所述粘合组合物整体连续的量将所述组合物粘附式涂覆到待接合的相邻骨骼、骨片或骨段的骨性表面上；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或再吸收且由骨骼替代为止。在一些实施例中，在施加或不施加压缩力(例如夹板、镊子、手指)的情况下，或在使用或不使用固定植入物(例如膜、网状物、缝合线、k线、螺钉、钉状物)的情况下，可进行允许组合物保持不受干扰。

[0024] 在一些实施例中，骨骼或骨片或骨段之间的间隔可能由先天性缺陷(例如腭裂)、创伤(例如颌骨或其他骨折)、疾病(例如骨肉瘤)引起，可能由骨骼切除(例如，因移除赘瘤或死骨造成)所致，可能由手术治疗(例如正颌程序或长骨畸形校正)所致，或可能是失去其机械完整度的小片段缺失所致。在一些实施例中，骨骼或骨片之间的间隔可能由骨软骨骨折引起，或可能由校正性或重建性程序的结所致。

[0025] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种向骨骼涂覆粘合组合物的方法，其在施加或不施加压缩力(例如夹板、镊子、手指)的情况下，或在使用或不使用固定植入物(例如膜、网状物、缝合线、k线、螺钉、钉状物)的情况下允许所述组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或再吸收为止。在一些实施例中，粘合组合物保持紧固地附接到骨骼且不会从其涂覆部位迁移。

[0026] 另一方面，本公开的特征在于一种修复骨骼中的缺损的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述骨缺损之中或之上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将所述组合物涂覆到所述骨缺损之中或之上；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或再吸收且由骨骼替代为止。在某些实施例中，所述骨缺损存在于牙齿齿根处。

[0027] 另一方面，本公开的特征在于一种修复牙齿中的缺损的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述牙齿缺损之中或之上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将所述组合物涂覆到所述牙齿缺损之中或之上；c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化或固化为止；以及d)完成恢复，以得到所需形状、轮廓及表面特征。

[0028] 另一方面，本公开的特征在于一种以粘附方式修复牙齿中的缺损的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到与牙髓组织极为接近或相接触的所述牙齿缺损之中或之上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，本公开所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将所述组合物涂覆到与牙髓组织极为接近或相接触的所述牙齿缺损之中或之上；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化或固化为止。

[0029] 另一方面，本公开的特征在于一种将牙科装置附接到牙齿的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述牙齿或待附着到所述牙齿的装置的制备表面之中或之上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约
8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；
b)以粘附方式将所述组合物涂覆到所述牙齿或待以粘附方式附着到所述牙齿的装置的制备表面之中或之上；c)以与所述牙齿成所需特殊关系来取向所述装置；以及d)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化或固化为止。所述牙科装置可能是桩、牙冠恢复、固定局部义齿或类似装置。

[0030] 另一方面，本发明的特征在于一种以粘附方式将装置(例如，假体支座、植入物牙冠恢复、固定局部义齿或假肢)附接到保持装置(例如，骨内植入物、植入牙或截肢残端植入物)的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述保持装置或待附着到所述保持装置的装置的制备表面之中或之上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将所述组合物涂覆到所述保持装置或待以粘附方式附着到所述保持装置的装置的制备表面之中或之上；c)以与所述保持装置成所需特殊关系来取向所述装置；以及d)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化或固化为止。所述装置可能是桩、牙冠恢复、固定局部义齿、假肢元件或类似装置。

[0031] 另一方面，本发明的特征在于一种以粘附方式密封装置(例如，假体支座、植入物牙冠恢复、固定局部义齿、假肢)与保持装置(例如，骨内植入物、植入牙、截肢残端植入物)之间的间隙的方法，所述方法包括：a)(例如在水溶液或悬浮液中)制备包括多价金属盐及式(I)化合物的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述保持装置或待以粘附方式附着到所述保持装置的装置的制备表面之中或之上；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将所述组合物涂覆到所述保持装置或待以粘附方式附着到所述保持装置的装置的制备表面之中或之上；c)以与所述保持装置成所需特殊关系来取向所述装置；以及d)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化或固化为止。所述装置可能是桩、牙冠恢复、固定局部义齿、假肢元件或类似装置。

[0032] 在任何实施例中，所述方法可进一步包括在硬化或固化所述组合物之前或在由骨骼再吸收或替代组合物之前，将结构(例如植入物、移植物或装置)放置在组合物中，例如，如步骤c)中所描述。在任何实施例中，所述方法可进一步包括在如步骤b)中所描述涂覆组合物(例如，约5秒、约10秒、约30秒、约60秒、约2分钟、约5分钟、约10分钟或更长)之后，但在硬化或固化所述组合物之前，或在由骨骼再吸收或替代组合物之前，将结构(例如植入物、移植物或装置)放置在组合物中(例如，如步骤c中所描述)。

[0033] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种安装骨骼植入物或装置的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆到骨骼中的拔牙齿槽中及或所述植入物或装置的表面上；及c)将所述植入物或装置安装到所述组合物中；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。

[0034] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种安装骨骼植入物或装置的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述植入物或装置放置在骨骼中的拔牙齿槽中；及c)将所述组合物涂覆到所述安装部位(例如，以将所述植入物或装置紧固到所述骨骼)；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，本公开的特征在于一种闭合伤口的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物注入到伤口部位中、其顶部上或与其靠近；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述方法防止微生物(例如细菌、真菌、病毒或其组合)移动到伤口内部。

[0035] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种密封部位或瘘管而隔绝流体(例如脑脊液或血液)或材料的流入或连通的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物注入到部位中、其顶部上或与其靠近；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，流体或材料包括微生物(例如细菌、真菌、病毒或其组合)。

[0036] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种控制涉及骨骼受伤或骨折的伤口的过度出血的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆或注入到骨骼受伤部位中、其顶部上或与其靠近；及c)近接骨片以减小骨片之间的间隙，从而阻挡血液从受伤部位流到骨骼；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，可能在紧急环境(例如战场、受伤地点、救护车、救伤直升机)中或在创伤中心处进行粘合组合物的这种涂覆。在一些实施例中，可以进行此类涂覆作为常规手术程序的一部分。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为临时包扎。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为明确治疗。

[0037] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种控制涉及骨骼受伤或骨折的伤口的过度出血的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆或注入到骨骼受伤部位中、其顶部上或与其靠近；及c)将固体材料涂覆到涂覆在骨骼上的组合物，以阻挡血液从骨骼的受伤表面流动；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，此类固体材料可能包括可再吸收材料(例如胶原蛋白或聚乙醇酸)或非可再吸收材料(例如钛)。在一些实施例中，此类固体材料可呈板、塞子或柔软易弯材料(例如织造或非织造布或网状物)的形式。在一些实施例中，可能在紧急环境(例如战场、受伤地点)中或在创伤中心处进行组合物的这种涂覆。在一些实施例中，可以进行此类涂覆作为常规手术程序的一部分。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为临时包扎。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为明确治疗。

[0038] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种控制涉及骨骼受伤或骨折的伤口的过度出血的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆到固体材料上；及c)涂覆带有涂覆到受伤骨骼的所涂覆组合物的固体材料，以阻挡血液从骨骼的受伤表面流动；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约
10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，此类固体材料可能包括可再吸收材料(例如胶原蛋白或聚乙醇酸)或非可再吸收材料(例如钛)。在一些实施例中，此类固体材料可呈板、塞子或柔软易弯材料(例如织造或非织造布或网状物)的形式。在一些实施例中，可能在紧急环境(例如战场、受伤地点)中或在创伤中心处进行组合物的这种涂覆。在一些实施例中，可以进行此类涂覆作为常规手术程序的一部分。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为临时包扎。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为明确治疗。

[0039] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种控制伤口的过度出血的方法，所述伤口涉及在椎孔附近或周围的动脉受伤，所述胚孔标志着动脉从骨骼主体内的显露，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物注入到动脉一般经由其从骨骼中显露的椎孔中或其顶部上，或注入到出口或靠近骨骼受伤部位；以及c)通过压力施加阻挡血液流动；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，可能在紧急环境(例如战场、受伤地点)中或在创伤中心处进行组合物的这种涂覆。在一些实施例中，可以进行此类涂覆作为常规手术程序的一部分。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为临时包扎。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为明确治疗。

[0040] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种控制伤口过度出血的方法，所述伤口涉及在动脉穿过其在骨骼中的通道时经由骨骼的横切、断裂或其它分隔的动脉受伤，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物注入到动脉一般从其穿过但出血现在从其流动的通道中或通道开口的顶部上；以及c)通过压力施加(例如，直接地或通过使用在流体静压下经由诸如插管或专业注射器尖头涂覆的组合物的使用)来阻挡血液流动；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，可能在紧急环境(例如战场、受伤地点)中或在创伤中心处进行组合物的这种涂覆。在一些实施例中，可以进行此类涂覆作为常规手术程序的一部分。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为临时包扎。在一些实施例中，可进行组合物的这种涂覆作为明确治疗。

[0041] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种使骨骼畸形恢复到原腭的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所述骨骼畸形或骨骼缺损中、其顶部上或与其靠近；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。

[0042] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种恢复分成片段的骨骼的承重能力作为正颌程序(例如，在矢状劈开截骨术、斜行截骨术、LaForte截骨术或颏成形术程序之后将髁段固定到下颌体)的一部分的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆到骨骼表面中、其顶部上或与其靠近；及c)将骨片放置成有利的特殊关系；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。组合物的涂覆可能发生一次或超过一次。组合物的再涂覆可能在步骤b)、c)期间或在如上文所描述的组合物的硬化及/或固化期间发生。

[0043] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种(例如在面部区域、前额、下颌骨或任何关节骨表面中)叠加式重塑、模制或轮廓化骨骼的外表面的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到骨骼的所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，在其硬化之前，大多数组合物可能在大小或形状方面有所修改。在一些实施例中，在其硬化后，大多数组合物可能在大小或形状方面有所修改。在一些实施例中，所述程序可能与其它减少性的骨骼轮廓化过程一起执行。

[0044] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种在经历美容治疗的个体的面部区域中叠加式重塑、模制或轮廓化骨骼的外表面的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)以粘附方式将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述面部区域包括鼻子、下巴、颊部、面中部或前额。

[0045] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种治疗患有疾病或病况的个体的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述疾病或病况包括癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染、骨坏死或其它遗传或发育疾病。在一些实施例中，所述疾病或病症包括纤维性结构不良或神经压迫。在一些实施例中，所述个体具有骨衰变、骨折、骨磨耗、骨腐蚀、骨磨损或骨内部碎裂或骨物质缺失的另一成因。在一些实施例中，所述骨骼包括牙齿。在一些实施例中，所述个体患有或诊断患有蛀牙、牙折、牙磨耗、牙腐蚀、牙磨损、牙内部碎裂或牙物质缺失的另一成因。在一些实施例中，钙化组织缺失是由在手术或牙科程序期间切割所述组织所致。

[0046] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种修复患有疾病或病况的个体中的骨骼或其它钙化组织缺损的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述疾病或病况包括癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染、骨坏死或其它遗传或发育疾病。在一些实施例中，所述个体患有或诊断患有蛀牙、牙折、牙磨耗、牙腐蚀、牙磨损、牙内部碎裂或牙物质缺失的另一成因。在一些实施例中，钙化组织缺失是由在手术或牙科程序期间切割所述组织所致。

[0047] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种强化患有疾病或病况的个体中的骨骼的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。在一些实施例中，所述疾病或病况包括癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染、骨坏死或其它遗传或发育疾病。在一些实施例中，所述疾病或病症包括纤维性结构不良或神经压迫。在一些实施例中，所述个体患有或诊断患有蛀牙、牙折、牙内部破裂、牙磨耗或牙腐蚀。

[0048] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种修复个体中由创伤引起的骨缺损的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。

[0049] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种制备骨骼组织或骨骼与硬化组合物的复合物的移植物的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆到所需区域；c)将所述组合物形成为所需形状及大小，其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化；及d)通过移除由骨骼或骨骼与硬化组合物的复合物组成的所述形式的组合物来收集移植物。

[0050] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种制备骨骼组织或骨骼与硬化组合物的复合物的移植物的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；b)将所述组合物形成为所需形状及大小；c)将所述形式涂覆到所需骨骼区域，其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化；及d)通过移除由骨骼或骨骼与硬化组合物的复合物组成的所述形式来收集移植物。在一些实施例中，以粘附方式涂覆的所述形式可能成形为符合基于对放射照相图像或数据的观测及测量的计划。

[0051] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种制备骨骼组织或骨骼与硬化组合物的复合物的移植物的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物，其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化；b)将所述组合物形成为所需形状及大小；c)将所形成的组合物暴露到能够将所述形成重构为骨骼组织的组织培养基；及d)收集由骨骼或骨骼与硬化组合物的复合物组成的移植物形式。在一些实施例中，所述形式可能成形为符合基于对放射照相图像或数据的观测及测量的计划。

[0052] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种以粘附方式修复缺损和骨折以及以粘附方式接合非人类脊椎动物中的骨性片段的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。

[0053] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种以粘附方式修复缺损和骨折以及以粘附方式接合非脊椎动物结构(例如珊瑚)中的片段的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。

[0054] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种修复关节骨表面(例如椎间关节)之间的间隙或空间的方法，或一种桥接骨表面之间(例如，脊椎体之间、横突之间或棘突之间)的间隙空间以防止骨表面的相对移位(例如脊柱融合程序)并在有或没有支撑性植入装置(例如，螺钉、板、椎间体笼)的情况下提供承重支架的方法。这些涂覆可单独进行或用来在涂覆在好几个以上或其它地点时提供多点固定。在一些实施例中，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物)的粘合组合物；及b)在使用或不使用支撑性植入装置的情况下将所述组合物涂覆到所需区域；其中所述组合物在小于约30分钟(例如，小于约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟或更小)内硬化及/或固化。

[0055] 在一些实施例中，多价金属盐包括钙。在一些实施例中，多价金属盐包括钙及/或磷酸盐。在一些实施例中，多价金属盐包括羟磷灰石。在一些实施例中，多价金属盐包括磷酸三钙。在一些实施例中，磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。在一些实施例中，多价金属盐包括氧化物。在一些实施例中，多价金属盐包括氧化钙。在一些实施例中，多价金属盐包括磷酸三钙及氧化钙。在一些实施例中，多价金属盐并不包括磷酸四钙。

[0056] 在一些实施例中，多价金属盐是多价钙化合物。在一些实施例中，多价钙化合物包括磷酸四钙。在一些实施例中，所述组合物包括多种多价钙化合物。在一些实施例中，所述多种包括磷酸四钙及至少一个其它多价钙化合物。在一些实施例中，多价钙化合物不包括磷酸四钙。

[0057] 多价金属盐(例如，磷酸钙或氧化钙或其组合)在组合物中的量可在(例如)总组合物的约10％到约90％重量/重量(w/w)之间变化。在一些实施例中，多价金属盐(例如磷酸钙或氧化钙或其组合)的量在总组合物的约10％到约90％、约15％到约85％、约20％到约80％、约30％到约75％、约40％到约70％，或约50％到约65％w/w的范围中。在其它实施例中，金属盐(例如，磷酸钙或氧化钙或其组合)的量在总组合物的约5％到约95％、约10％到约85％、约15％到约75％、约20％到约65％、约25％到约55％，或约35％到约50％w/w的范围中。

[0058] 在本文中任何及所有方面和实施例中，少量有机磷酸盐可为式(I-a)化合物或其盐：

[0059]

[0060] 其中L为O、S或NH；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。

[0061] 在一些实施例中，L为O或S。在一些实施例中，L为O。在一些实施例中，R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O且R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。在一些实施例中，R2为NR4aR4b。在一些实施例中，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。在一些实施例中，x及y中的每一个为0或1。在一些实施例中，x及y中的每一个为1。

[0062] 在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。在一些实施例中，式(I-a)化合物为磷酸丝氨酸。

[0063] 另一方面，本公开的特征在于一种粘合组合物，其包括至少两种多价金属盐与式(I)化合物或其盐在水溶液或悬浮液中的混合物：

[0064]

[0065] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。

[0066] 在一些实施例中，L为O或S。在一些实施例中，L为O。在一些实施例中，R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O且R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。在一些实施例中，R2为NR4aR4b。在一些实施例中，R2为NR4aR4b且R4a4b 1a 1b 2 4a 4b
及R 中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O，R 及R 中的每一个为H，R 为NR R 且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。在一些实施例中，x及y中的每一个为0或1。在一些实施例中，x及y中的每一个为1。

[0067] 在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。在一些实施例中，式(I)化合物为磷酸丝氨酸。

[0068] 在一些实施例中，多价金属盐包括钙。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括钙及磷酸盐。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括羟磷灰石。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括磷酸三钙。在一些实施例中，磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括氧化物。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐为氧化钙。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙及氧化钙。在一些实施例中，所述组合物不含磷酸四钙。

[0069] 在一些实施例中，至少两种多价金属盐中的每一个是以总组合物的约10％到约90％重量/重量(w/w)而存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％。％)。
在一些实施例中，所述组合物包括羟磷灰石，且所述羟磷灰石是以总组合物的约10％到约
90％重量/重量(w/w)而存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙，且所述磷酸三钙是以总组合物的约10％到约
90％重量/重量(w/w)而存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括氧化钙，且所述氧化钙是以总组合物的约1％到约30％重量/重量(w/w)而存在(例如，约1％到约30％、约1％到约10％、约1％到约5％、约5％到约
20％、约5％到约15％、约5％到约10％、约10％到约20％、约10％到约15％)。

[0070] 在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括水、唾液、盐水、血清、血浆或血液。在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括唾液、血清或血液。

[0071] 在一些实施例中，多价金属盐最初以颗粒或粉末的形式提供。在一些实施例中，所述组合物进一步包括添加剂。

[0072] 另一方面，本公开的特征在于一种将结构固定到骨骼的方法，所述方法包括在水溶液或悬浮液中制备及使用包括至少两种多价金属盐及式(I)化合物或其盐的粘合组合物，从而将所述结构固定到骨骼：

[0073]

[0074] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。

[0075] 在一些实施例中，L为O或S。在一些实施例中，L为O。在一些实施例中，R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O且R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。在一些实施例中，R2为NR4aR4b。在一些实施例中，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。在一些实施例中，x及y中的每一个为0或1。在一些实施例中，x及y中的每一个为1。

[0076] 在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。在一些实施例中，式(I)化合物为磷酸丝氨酸。

[0077] 在一些实施例中，多价金属盐包括钙。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括钙及磷酸盐。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括磷酸三钙。在一些实施例中，磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括氧化物。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括氧化钙。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙及氧化钙。在一些实施例中，所述组合物不含磷酸四钙。

[0078] 在一些实施例中，至少两种多价金属盐中的每一个是以总组合物的约10％到约90％重量/重量(w/w)存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙，且所述磷酸三钙是以总组合物的约10％到约
90％重量/重量(w/w)而存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括氧化钙，且所述氧化钙是以总组合物的约1％到约30％重量/重量(w/w)而存在(例如，约1％到约30％、约1％到约10％、约1％到约5％、约5％到约
20％、约5％到约15％、约5％到约10％、约10％到约20％、约10％到约15％)。

[0079] 在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括水、唾液、盐水、血清、血浆或血液。在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括唾液、血清或血液。

[0080] 在一些实施例中，所述多价金属盐最初以颗粒或粉末的形式提供。在一些实施例中，所述组合物进一步包括添加剂。

[0081] 在又一方面中，本公开的特征在于一种填充骨骼中的空隙或间隙的方法，所述方法包括在水溶液或悬浮液中制备及使用包括至少两种多价金属盐及式(I)化合物或其盐的粘合组合物，从而填充骨骼中的空隙或间隙：

[0082]

[0083] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。

[0084] 在一些实施例中，L为O或S。在一些实施例中，L为O。在一些实施例中，R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O且R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。在一些实施例中，R2为NR4aR4b。在一些实施例中，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。在一些实施例中，x及y中的每一个为0或1。在一些实施例中，x及y中的每一个为1。

[0085] 在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。在一些实施例中，式(I)化合物为磷酸丝氨酸。

[0086] 在一些实施例中，多价金属盐包括钙。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括钙及磷酸盐。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括磷酸三钙。在一些实施例中，磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐包括氧化物。在一些实施例中，至少一种所述多价金属盐为氧化钙。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙及氧化钙。在一些实施例中，所述组合物不含磷酸四钙。

[0087] 在一些实施例中，至少两种多价金属盐中的每一个是以总组合物的约10％到约90％重量/重量(w/w)存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙，且所述磷酸三钙是以总组合物的约10％到约
90％重量/重量(w/w)而存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括羟磷灰石，且所述磷酸三钙是以总组合物的约10％到约
90％重量/重量(w/w)而存在于所述组合物中(例如，约10％到约90％、约15％到约85％、约
20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约35％到约60％)。在一些实施例中，所述组合物包括氧化钙，且所述氧化钙是以总组合物的约1％到约30％重量/重量(w/w)而存在(例如，约1％到约30％、约1％到约10％、约1％到约5％、约5％到约
20％、约5％到约15％、约5％到约10％、约10％到约15％)。

[0088] 在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括水、唾液、盐水、血清、血浆或血液。在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括唾液、血清或血液。

[0089] 在一些实施例中，所述多价金属盐最初以颗粒或粉末的形式提供。在一些实施例中，所述组合物进一步包括添加剂。

[0090] 另一方面，本公开的特征在于一种用于将结构固定到骨骼的试剂盒，所述试剂盒包括容器(例如第一容器)，其含有包括至少一种多价金属盐(例如至少两种多价金属盐)及式(I)化合物或其盐的组合物：

[0091]

[0092] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包括含有含水介质的第二容器。

[0093] 另一方面，本公开的特征在于一种用于填充骨骼中的空隙或间隙的试剂盒，所述试剂盒包括容器(例如第一容器)，其含有包括至少一种多价金属盐(例如至少两种多价金属盐)及式(I)化合物或其盐的组合物：

[0094]

[0095] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包括含有含水介质的第二容器。

[0096] 另一方面，本公开的特征在于一种用于增加骨骼体积的试剂盒，所述试剂盒包括容器(例如第一容器)，其含有包括至少一种多价金属盐(例如至少两种多价金属盐)及式(I)化合物或其盐的组合物：

[0097]

[0098] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包括含有含水介质的第二容器。

[0099] 在以上方面的一些实施例中，多价盐包括钙。在一些实施例中，多价金属盐包括钙及磷酸盐。在一些实施例中，多价盐包括磷酸四钙。在一些实施例中，多价盐并不包括磷酸四钙。在一些实施例中，多价盐包括磷酸三钙。在一些实施例中，磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。在一些实施例中，多价金属盐包括氧化物。在一些实施例中，多价金属盐包括氧化钙。在一些实施例中，多价盐包括羟磷灰石。

[0100] 在一些实施例中，式(I)化合物为磷酸丝氨酸。

[0101] 在一些实施例中，含水介质包括水或盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)。在一些实施例中，含水介质包括水、唾液、盐水、血清、血浆或血液。在一些实施例中，水溶液或悬浮液包括唾液、血清或血液。在一些实施例中，水性介质并未作为试剂盒的一部分而提供。在一些实施例中，水性介质存在于组合物的涂覆部位处。

[0102] 在一些实施例中，第一容器进一步包括添加剂。

[0103] 在一些实施例中，试剂盒由单一容器(例如，第一容器，例如包括至少一种多价金属盐及式(I)化合物或其盐)构成。在一些实施例中，试剂盒包括第一容器(例如包括至少一种多价金属盐及式(I)化合物或其盐)及第二容器(例如包括含水介质)。

[0104] 在一些实施例中，在将第一容器的内容物与第二容器的内容物混合后，所得组合物在硬化或固化包括大于约1MPa(例如，大于约1.5MPa，约2.0MPa，约2.5MPa或约3MPa)的粘合强度。在一些实施例中，所述硬化或固化发生在将第一容器的内容物与第二容器的内容物混合之后的至少约30分钟内(例如，在至少约25分钟、约20分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟或约5分钟内)。
附图说明

[0105] 图1为示出下颌骨中的示范性拔牙部位的图，其突出显示牙槽嵴及裂开性侧骨。示出牙槽嵴在其临床呈现状态下或在(通过例如研磨、钻孔、绞孔)准备好部位后的状态，其准备好接受粘合组合物。

[0106] 图2为以不充足的骨接触放置到牙槽中以提供初期稳定性的植入牙的图。

[0107] 图3为填充有示范性粘合组合物的牙槽的图，所述示范性粘合组合物包围植入牙，从而在组合物硬化之后产生植入物的初期稳定性。在此描绘中，示范性粘合组合物进一步充当防止纤维组织从上覆牙龈向内生长并还防止微生物从形成口腔侵入到骨组织中的密封。

[0108] 图4为示出缺少足够保持植入牙的高度的下颌牙槽嵴的图。示出牙槽嵴在其临床呈现状态下或在(通过例如研磨、钻孔、绞孔)准备好部位之前的状态，其准备好接受粘合组合物。

[0109] 图5为外置移植物的图，其中已涂覆示范性粘合组合物以提供垂直嵴扩增且添加充足嵴体积。

[0110] 图6为放置到示范性粘合组合物及垂直嵴扩增后的牙槽嵴中的植入牙的图。在此实例中，在组合物硬化后达到植入物初期稳定性。在组合物的柔韧工作时间期间或在硬化后的某一时刻，植入牙可以单独放置到组合物中或放置到组合物与骨骼的复合物中，届时，所述植入牙可能被研磨、钻孔或铰孔，以接受植入物。

[0111] 图7为示出在植入牙放置后缺少足够用于骨骼的可预测维护的骨骼体积的有缺陷的下颌牙槽嵴(例如，或多或少地不够宽)的图。示出牙槽嵴在其临床呈现状态下或在(通过例如研磨、钻孔、绞孔)准备好部位之前的状态，其准备好接受粘合组合物。

[0112] 图8为侧向外置移植物的图，其中已涂覆示范性粘合组合物以提供侧向嵴扩增且产生充足嵴体积。

[0113] 图9为放置到示范性粘合组合物及侧向嵴扩增后的牙槽嵴中的植入牙的图。在此实例中，在组合物硬化后达到植入物初期稳定性。在组合物的柔韧工作时间期间或在硬化后的某一时刻，植入牙单独放置到组合物中或放置到组合物与骨骼的复合物中，届时，所述植入牙可能被研磨、钻孔或铰孔，以接受植入物。

[0114] 图10为示出因为宽度不够而严重缺少用于种植牙放置的体积的下颌牙槽嵴(例如，刀口嵴)的图。示出牙槽嵴在其临床呈现状态下或在(通过例如研磨、钻孔、绞孔)准备好部位之前的状态，其准备好接受粘合组合物。

[0115] 图11为侧向外置移植物的图，其中已涂覆示范性粘合组合物以提供产生充足嵴体积。

[0116] 图12为放置到示范性粘合组合物与侧向嵴扩增后的牙槽嵴骨的复合物中的植入牙的图。在此实例中，在粘合组合物硬化后达到植入物初期稳定性。在组合物的柔韧工作时间期间或在硬化后的某一时刻，植入牙单独放置到组合物中或放置到组合物与骨骼的复合物中，届时，所述植入牙可能被研磨、钻孔或铰孔，以接受植入物。

[0117] 图13为缺少用于种植牙放置的体积的上颌牙槽嵴的横截面呈现。

[0118] 图14为来自图13的在于窦底提升程序中涂覆示范性粘合组合物以增加嵴高度从而获得足够用于植入物放置的体积之后的上颌牙槽嵴的横截面呈现。

[0119] 图15为上颌牙槽嵴的横截面呈现，其示出在窦底提升程序后放置到示范性粘合组合物与牙槽嵴骨的复合物中的种植牙。在此实例中，在组合物硬化后达到植入物初期稳定性。在组合物的柔韧工作时间期间或在硬化后的某一时刻，植入牙单独放置到组合物中或放置到组合物与骨骼的复合物中，届时，所述植入牙可能被研磨、钻孔或铰孔，以接受植入物。

[0120] 图16为相邻脊椎体的后外侧固定的表示，其中涂覆示范性粘合组合物桥接横突之间的间隙以在组合物硬化后提供初级固定。此处，示出双侧固定。

[0121] 图17为相邻脊椎体的椎间体固定的表示，其中涂覆示范性粘合组合物在组合物硬化后提供椎间体笼装置的固定。

[0122] 图18为相邻脊椎体的椎间体固定的表示，其中涂覆示范性粘合组合物桥接间隙以在组合物硬化后提供初级固定。

[0123] 图19为以下的表示：预备椎间关节以在相邻脊椎体(左侧示出)之间形成钻孔，随后将椎间关节针装置应用到所述孔中及其利用示范性粘合组合物稳定化以在组合物硬化后提供椎间关节(右侧示出)的初级固定。

[0124] 图20为利用示范性工具(例如骨钳)的椎间关节预备以及随后涂覆示范性粘合组合物以在组合物硬化后提供椎间关节(右侧示出)的初级固定的图，所述示范性工具用于移除相邻脊椎体(左侧示出)之间的椎间关节的关节软骨及去皮质表面。

[0125] 图21为利用示范性粘合组合物将假肢元件附接到截骨残端的示意性表示。所示出的结构的一部分插入到长骨(例如股骨)的骨髓空间中并稳定化用于承重支架，且涂覆粘合组合物以填充装置表面与支撑骨的相邻表面之间的空间，从而在组合物硬化后产生装置的初级固定。应注意，并未绘制骨骼表面来示出髓内空间的细节。

[0126] 图22为假肢通过涂覆示范性粘合组合物以填充假肢附接装置的表面与骨骼的相邻表面之间的空间而附接到截骨残端的横截面图，所述截骨残端插入到长骨(例如股骨)的骨髓空间中并稳定化用于承重支架。在图中突出显示由粘合组合物提供的密封。

[0127] 图23示出描绘在术后3周对牙槽中的示范性粘合组合物A的反应的两个图像(图23A，20×放大率；细节呈现于图23B中，100×放大率。

[0128] 图24示出描绘在术后21周对牙槽中的示范性粘合组合物C的反应的三个图像(图24A，25×放大率；图24B，100×放大率；图24C，400×放大率。

[0129] 图25示出描绘直接从手术(图25A)之后到术后1周(图25B)、2周(图25C)、3周(图25D)、5周(图25E)及8周(图25F)对示范性粘合组合物F的反应的一连串图像。

[0130] 图26为示出由示范性粘合组合物F从术后3周到10周提供的下颌植入物的植入物稳定性(Ostell读数)的图表。

[0131] 图27A到图27B是超大截骨术中的粘固型植入物和对粘固型示范性粘合组合物C的反应的图像(50×放大率)。

[0132] 图28是描绘从手术(图28A)后经过1周(图28B)、2周(图28C)、3周(图28D)、4周(图28E)、8周(图28F)及10周(图28G)对示范性粘合组合物F作为靠近犬齿的外置移植物的反应的一连串CBCT图像。

[0133] 图29是描绘在术后9周对示范性粘合组合物F作为靠近犬齿的外置移植物的反应的一连串图像。临床图像示于图29A中，3D CBCT图像示于图29B中，且旁腭平面的CBCT图像示于图29C中。

[0134] 图30为在抗拉试验中安装在拉伸强度试验机(Instron)上的兔脊的外植脊髓组织的图像。用示范性粘合组合物G固定相邻兔脊椎体(L5/L6)以桥接横突(双侧)之间的间隙。

[0135] 图31为示出如图30中所示的经过10周从用示范性粘合组合物G固定以桥接横突(双侧)之间的间隙的相邻兔脊椎体(L5/L6)获得的机械抗拉试验结果的图表。

[0136] 图32示出从用示范性粘合组合物G固定以桥接横突(双侧)之间的间隙的相邻兔脊椎体(L5/L6)获得的脊柱融合的三个时程放射照相图像。图32A为术后CBCT图像，而图32B为3周时的CBCT图像，且图32C为此图32B的3D渲染。

具体实施方式

[0137] 本公开的实施例的特征在于包括金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物以及其使用方法。更具体地说，本公开适用于粘合组合物及其将结构附接到骨架的用途，其中所述结构包含骨骼、钙化组织、移植物、插入物及装置。

[0138] 粘合组合物的组分

[0139] 已经示出多价金属盐(例如磷酸四钙)在水性环境中与少量有机磷酸盐化合物反应而形成具有强力粘着特性的组合物。不希望受理论所束缚，认为这些多价金属盐与有机磷酸盐化合物形成离子相互作用，所述多价金属盐与有机磷酸盐化合物在合并时以发热方式按一定比率发生反应，以提供粘固类材料。示范性多价金属盐在本质上可以是有机的或无机的，且包含磷酸钙(例如，羟磷灰石、磷酸八钙、磷酸四钙、磷酸三钙)、硝酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、磷酸镁、硅酸钠、磷酸锂、磷酸钛、磷酸锶、磷酸钡、磷酸锌、氧化钙、氧化镁及其组合。

[0140] 多价金属盐(例如，磷酸钙或氧化钙或其组合)的量可在(例如)总组合物的约10％到约90重量/重量(w/w)之间变化。在一些实施例中，多价金属盐(例如，磷酸钙或氧化钙或其组合)的量在总组合物的约10％到约90％、约15％到约85％、约20％到约80％、约30％到约75％、约40％到约70％，或约50％到约65％w/w的范围中。在其它实施例中，金属盐(例如磷酸钙或氧化钙或其组合)的量在总组合物的约5％到约95％、约10％到约85％、约15％到约75％、约20％到约65％、约25％到约55％，或约35％到约50％w/w的范围中。在一些实施例中，各多价盐(例如磷酸钙或氧化钙或其组合)的总合并量可在(例如)总组合物的约10％到约90重量/重量(w/w)之间变化。

[0141] 在一些实施例中，多价金属盐包括钙。在一些实施例中，多价金属盐包括钙及磷酸盐。在一些实施例中，多价金属盐包括磷酸四钙。在一些实施例中，所述组合物包括多种多价金属盐化合物。在一些实施例中，所述多种包括磷酸四钙及至少一种其它多价金属盐化合物。在一些实施例中，多价金属盐包括羟磷灰石。在一些实施例中，多价金属盐包括磷酸三钙。在一些实施例中，磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。在一些实施例中，多价金属盐包括氧化物。在一些实施例中，多价金属盐为氧化钙。在一些实施例中，多价金属盐化合物并不包括磷酸四钙。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙及氧化钙。

[0142] 本公开的特征在于一种包括多价金属盐及式(I)化合物或其盐的粘合组合物：

[0143]

[0144] 其中L为O、S、NH或CH2；R1a及R1b中的每一个独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R2为H、NR4aR4b、C(O)R5或C(O)OR5；R3为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R4a及R4a中的每一个独立地为H、C(O)R6或任选取代的烷基；R5为H、任选取代的烷基或任选取代的芳基；R6为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x及y中的每一个独立地为0、1、2或3。

[0145] 在一些实施例中，L为O或S。在一些实施例中，L为O。在一些实施例中，R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O且R1a及R1b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R2为H、NR4aR4b或C(O)R5。在一些实施例中，R2为NR4aR4b。在一些实施例中，R2为NR4aR4b且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，且R4a及R4b中的每一个独立地为H。在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个独立地为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，且R3为H。在一些实施例中，x及y中的每一个为0或1。在一些实施例中，x及y中的每一个为1。

[0146] 在一些实施例中，L为O，R1a及R1b中的每一个为H，R2为NR4aR4b，R4a及R4b中的每一个独立地为H，R3为H，且x及y中的每一个为1。在一些实施例中，式(I)化合物包括有机磷酸盐化合物(例如少量有机磷酸盐)。在一些实施例中，式(I)化合物为磷酸丝氨酸。

[0147] 如本文中所使用，预期术语“任选取代的”包含有机化合物的所有可容许的取代基。在较广方面，可容许取代基包含有机化合物的非环状及环状、分支链及未分支、碳环及杂环、芳族及非芳族取代基(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一者自身可进一步被取代)，以及卤素、羰基(例如，醛、酮、酯、羧基或甲酰基)、硫羰基(例如，硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、氨基、-N(Rb)(Rc)，其中各Rb及Rc独立地为H或C1-C6烷基、氰基、硝基、-SO2N(Rb)(Rc)、-SORd以及S(O)2Rd，其中各Rb、Rc及Rd独立地为H或C1-C6烷基。说明性取代基包含(例如)本文中以上所描述的那些取代基。对于适当的有机化合物，可容许取代基可以是一或多个并且相同或不同。本公开并不既定以任何方式受有机化合物的可容许取代基限制。应进一步理解，“取代”或“经取代”包含暗示性限制条件：这种取代是根据被取代原子及取代基的容许效价，且取代产生稳定化合物，例如，不会自发地经历例如通过重排、环化、消除等进行的转化的化合物。

[0148] 在一些实施例中，式(I)化合物的分子量小于约1000g/mol。在一些实施例中，式(I)化合物的分子量介于150g/mol与约1000g/mol之间，例如，介于约155g/mol与约750g/mol之间、介于约160g/mol与约500g/mol之间、介于约165g/mol与约250g/mol之间、介于约170g/mol与约200g/mol之间，或介于约175g/mol与约190g/mol之间。在一些实施例中，式(I)化合物的分子量介于约180g/mol与约190g/mol之间。

[0149] 式(I)化合物可采用任何立体异构形式或含有立体异构体的混合物。举例来说，式(I)化合物可为D，L-磷酸丝氨酸的混合物，或含有基本上纯的D-磷酸丝氨酸或基本上纯的L-磷酸丝氨酸。在许多实施例中，式(I)化合物的立体化学并不会显著影响组合物的粘着特性。在一些实施例中，式(I)化合物的特定立体化学或式(I)化合物的立体异构体的比率对组合物的粘着特性有显著影响。

[0150] 式(I)化合物的量可在(例如)总组合物的约5％到约95％w/w之间变化。在一些实施例中，式(I)化合物的量可在总组合物的约5％到约80％、约5％到约50％、约5％到约30％、约10％到约80％、约10％到约50％、约15％到约40％，或约20％到约35％w/w的范围中。在一些实施例中，式(I)化合物为少量有机磷酸盐(例如磷酸丝氨酸)且以总组合物的约
5％到约80％、约5％到约50％、约5％到约30％、约10％到约80％、约10％到约50％、约15％到约40％，或约20％到约35％w/w的范围存在。

[0151] 在其它实施例中，式(I)化合物的量可在(例如)所合并的多价金属盐与少量有机磷酸盐化合物的约5％到约95％w/w之间变化。在一些实施例中，式(I)化合物的量在所合并的多价金属盐式(I)化合物的约5％到约80％、约5％到约50％、约5％到约30％、约10％到约80％、约10％到约50％、约15％到约40％，或约20％到约35％w/w的范围中。在一些实施例中，式(I)化合物为少量有机磷酸盐(例如磷酸丝氨酸)，且存在于所合并的多价金属盐式(I)化合物的约5％到约80％、约5％到约50％、约5％到约30％、约10％到约80％、约10％到约50％、约15％到约40％，或约20％到约35％w/w的范围中。

[0152] 在一些实施例中，多价金属盐以所合并的多价金属盐及式(I)化合物(例如，少量有机磷酸盐化合物，例如磷酸丝氨酸)的约10％到约90％重量/重量(w/w)存在于所述组合物中。在一些实施例中，多价金属盐以约10％到约90％、约15％到约85％、约20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约45％到约60％)存在于所述组合物中。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸四钙，且所述磷酸四钙以所合并的多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物，例如磷酸丝氨酸)的约10％到约90％重量/重量(w/w)存在于所述组合物中，例如约10％到约90％、约15％到约85％、约20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约70％、约30％到约65％、约45％到约60％。在一些实施例中，所述组合物包括磷酸三钙，且所述磷酸三钙以所合并的多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物，例如磷酸丝氨酸)的约10％到约90％重量/重量(w/w)存在于所述组合物中，例如约10％到约90％、约15％到约85％、约20％到约80％、约25％到约75％、约30％到约
70％、约30％到约65％、约45％到约60％。在一些实施例中，所述组合物包括羟磷灰石，且所述羟磷灰石以所合并的多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物，例如磷酸丝氨酸)的约1％到约50％重量/重量(w/w)存在，例如约1％到约30％、约1％到约15％、约
1％到约5％、约5％到约10％、约10％到约15％、约10％到约20％、约15％到约25％。在一些实施例中，所述组合物包括氧化钙，且所述氧化钙以所合并的多价金属盐及式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物，例如磷酸丝氨酸)的约1％到约30％重量/重量(w/w)存在，例如约1％到约30％、约1％到约10％、约1％到约5％、约5％到约20％、约5％到约15％、约5％到约10％、约10％到约20％、约10％到约15)。每一添加剂可另外包括并未具体列出的相位及成分。

[0153] 在一些实施例中，多价金属盐最初以粉末或颗粒的形式提供。这些粉末可展现出以下平均粒度：约0.001到约0.250mm、约0.005到约0.150mm、约0.25005到约0.75075mm、0.25到约0.5010到约0.050mm、约0.015到约0.025mm、约0.020到约0.060mm、约0.020到约
0.040mm、约0.040到约0.100mm、约0.040到约0.060mm、约0.060到约0.150mm或约0.060到约
0.125mm。平均粒度可为双峰的，以包含如先前所描述的平均粒度的任何组合。这些颗粒可以展现出以下颗粒大小：约0.050mm到约5mm、约0.100到约1.500mm、约0.125到1.000mm、
0.125到0.500mm、约0.125到0.250mm、约0.250到0.750mm、约0.250到0.500mm、约0.500到
1.00mm、约0.500到0.750mm。平均颗粒大小可为多峰的，以包含如先前所描述的平均颗粒大小的任何组合。颗粒可以具有各种比例的孔隙度和各种大小的内部孔隙。在一些实施例中，大小变化的所述粉末或颗粒可用于粘合组合物中。

[0154] 在本公开中，多价金属盐(例如磷酸钙、氧化钙或其组合)与有机磷酸盐化合物反应而在与含水介质合并时形成粘合组合物。在一些实施例中，水性介质包括水(例如无菌水)、唾液、缓冲剂(例如磷酸钠、磷酸钾或盐水(例如磷酸盐缓冲盐水))、增加骨体积、基于血液的溶液(例如血浆、血清、骨髓)、脊髓液、牙髓、基于细胞的溶液(例如，包括成纤维细胞、血小板、成牙质细胞、干细胞(例如间充质干细胞)、组织细胞、巨噬细胞、肥大细胞或浆细胞的溶液)或其呈水溶液、悬浮液及胶体形式的组合。在一些实施例中，含水介质包括无菌水、蒸馏水、去离子水、海水或淡水。

[0155] 在一些实施例中，含水介质包括来自环境的水，例如来自海洋、海、海湾、河、溪流、池塘或其它移动或静止水源的淡水、盐水或半咸水。

[0156] 与粘合组合物混合的含水介质的量可在(例如)总组合物的约5％到约50％w/w之间变化。在一些实施例中，含水介质的量在总组合物的约5％到约50％、约10％到约35％或约15％到约25％w/w的范围中。

[0157] 在一些实施例中，可以控制含水介质的温度以影响粘合组合物的粘度和凝固(例如，工作时间、凝固时间)。通常，温度可选定为在室温范围内(例如，15℃到25、18℃到22℃)；然而，温度可以选定为在从减慢凝固动力学的冷藏温度(例如2℃到6℃)到加速凝固动力学的体温(例如37℃)的范围中。

[0158] 在一些实施例中，向表面涂覆组合物的方法在干场或湿场中发生。如果湿场存在，那么可以在没有首先从表面移除水流体(例如水、盐水、脑髓液、血液)的情况下涂覆粘合组合物。可以在湿场环境中涂覆粘合组合物，在所述湿场环境中，所述组合物经受源于表面(例如，从受伤部位渗出到骨骼的血液，或在压力下从破裂硬脑膜及颅骨骨折流动的脑脊液)的流体压力或表面上方的流体流动，只要初始粘着强度足够强劲来抵抗丧失接触。初始粘着强度是通过在所涂覆的粘合组合物与既定与其粘附的表面之间进行正面接触而确立。这可以通过施加压缩应力经由在流体静压下或经由材料的直接压力向表面涂覆粘合组合物来实现。在某些实施例中，如果粘合组合物将用于环境中以使得含水介质已经存在于使用部位处，那么有可能使用所述组分而不用首先将其与含水介质合并。在此情况下，所述组合物可以涂抹、喷洒或另外涂覆在使用部位，且与已经存在于所述部位处的含水介质合并。

[0159] 在一些实施例中，所述组合物可进一步包括添加剂。添加剂可用于向本公开的组合物赋予额外功能性，例如改进或影响材料的处理、纹理、耐久性、强度或再吸收率，或用于提供额外美容或医学特性。示范性添加剂可包含盐(例如，碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾)、填充剂、调配基底、粘度调节剂(例如，多元醇(例如甘油、甘露醇、山梨醇、海藻糖、乳糖、葡糖、果糖或蔗糖))、研磨剂(例如骨片)、着色剂(例如染料、颜料或遮光剂)、调味剂(例如甜味剂)、局部起作用的药物(例如麻醉剂、凝结剂、凝血因子、趋化剂及诱导局部细胞或组织中的表型改变的药剂)、全身起作用的药物(例如止痛剂、抗凝剂、激素、维生素、镇痛药、抗炎剂、趋化剂或诱导局部细胞或组织的表型改变的药剂)、抗微生物剂(例如抗菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂)或其组合。在一些实施例中，添加剂包括聚合物。以上类别中的生物活性物质(例如药品)可能包含活性物质或前驱体，其在与周围环境相互作用之后在改性之后变为生物活性的。所述物质可能是合成的、半合成的或生物衍生的(例如，肽、蛋白质或小分子)。所述物质可能包含(但不限于)抗炎药(例如类固醇、非类固醇抗发炎药物、环加氧酶抑制剂)、补体蛋白质、成骨因子及蛋白质、局部或全身有效的激素(例如甲状旁腺激素、降钙素)或其它小分子(例如钙化醇)。

[0160] 在一些实施例中，添加剂为聚合物。作为添加剂并入到粘合组合物中的合适的聚合物可以含有官能基，所述官能基含有作为聚合物表面到可用金属离子的键合部位的阴电性原子，例如作为聚合物表面到可用金属离子的键合部位的酯基的阴电性羰基氧原子或氨基的阴电性氮原子。这些官能基可以在聚合物的主链中或在附挂于聚合物链的基团中。这些聚合基化合物可以包含(但不限于)以下中的一或多个：聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二氧环己酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-二氧环己酮-共-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共-二氧环己酮-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯-共-丙交酯-共-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸酯)、多元胺、聚酰胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯啶酮)、胶原蛋白、蚕丝、聚葡萄胺糖、玻尿酸、明胶及/或其混合物。此外，还可以使用以上均聚物的共聚物。

[0161] 聚合物(例如，在本文所描述的粘合组合物中用作添加剂的聚合物)的大体结构性质可以包含线性均聚物及共聚物、交联聚合物、嵌段聚合物、分支聚合物、超分支聚合物或星形聚合物。聚合物可以添加到呈溶液、粉末、纤维、树脂、液晶、水凝胶、碎片、薄片等形式的调配物中。聚合材料可以直接包含在粘合组合物中或可以是在向骨骼涂覆粘固剂时原位涂覆的佐剂。

[0162] 在一些实施例中，所述组合物包括多种所述添加剂。在一些实施例中，某些添加剂可以粉末或颗粒或溶质或其任何组合的形式提供。这些粉末可展现出以下平均粒度：约0.001到约0.250mm、约0.005到约0.150mm、约0.25005到约0.75075mm、0.25到约0.5010到约
0.050mm、约0.015到约0.025mm、约0.020到约0.060mm、约0.020到约0.040mm、约0.040到约
0.100mm、约0.040到约0.060mm、约0.060到约0.150mm或约0.060到约0.125mm。平均粒度可为双峰的，以包含如先前描述的平均粒度的任何组合。这些颗粒可以展现出以下颗粒大小：
约0.050mm到约5mm、约0.100到约1.500mm、约0.125到1.000mm、0.125到0.500mm、约0.125到
0.250mm、约0.250到0.750mm、约0.250到0.500mm、约0.500到1.00mm、约0.500到0.750mm。平均颗粒大小可为多峰的，以包含如先前描述的平均颗粒大小的任何组合。在一些实施例中，大小变化的所述粉末或颗粒可用于粘合组合物中。

[0163] 在一些实施例中，某些添加剂可以纤维的形式提供。在一些实施例中，所述纤维可展现出以下平均纤维直径：约0.010mm到约2mm、约0.010mm到约0.50mm或约0.025mm到约0.075mm。这些纤维可以展现出以下平均纤维长度：约0.025mm到约50.0mm、约0.50mm到
10mm，或约1.00mm到约3.50mm。平均纤维直径或长度可以是多峰的，以包含如先前所描述的平均纤维直径或长度的任何组合。

[0164] 如本文所使用的术语粘附可以包含对在相同或不同躯体之间的接触区域中的分子吸引力的参考，所述分子吸引力用以将所述躯体保持在一起。在一些实施例中，粘附包括分子及原子级吸引力且并不包含宏观级别的互锁结构。示范性分子力包含共价键合、离子键合(例如，阳离子及阴离子相互作用)、螯合、范德华力相互作用、偶极子力及分子与亚分子元件之间的其它相互作用。在一些实施例中，粘附过程提供对相互作用的宏量元素的移位的阻力。这些微量元素可能包含与其它表面(例如，骨骼、牙齿或其它材料(例如金属结构、陶瓷结构、高分子结构或玻璃结构))相接触的凝固组合物。

[0165] 如本文所使用的术语以粘附方式可以包含在所涂覆材料与其所涂覆表面之间的接触区域中产生分子键。在一些实施例中，组合物的涂覆包括粘附涂覆。

[0166] 如本文所使用的术语泥封可以包含借助于与表面不规则性机械互锁而将物体紧固或粘固成固定特殊关系以及提供对移位的摩擦阻力。泥封还可以包含借助于与表面不规则性机械互锁而将物体紧固或粘固成固定特殊关系以及提供对移位的摩擦阻力。一般来说，粘结剂可以作为流动材料涂覆到非凸出固体表面之间的空隙中，一个表面大体包围另一个表面，且所述粘结剂硬化为固体，所述固体填充空间并刚性互锁物体表面及抵抗物体的相对移位。

[0167] 在一些实施例中，如本文所使用的术语结构指代固体物。固体物可以包括人工装置或生物组织，例如合成移植材料(例如，骨空隙填充剂、骨接合剂、硬化的粘合组合物)、植入装置(例如，整形外科装置、牙科装置)、经皮支承装置或假体装置。植入装置可以采用数种形式，包含棒、针状物、桩、柄、螺钉、锚状物、板、笼或既定用来附接到骨骼的其它可植入装置(例如，耳蜗植入物、颌面植入物)。假体装置可能包括牙冠、肢体替代装置、关节替代装置。经皮或经粘膜支承装置可能包括牙科支座、假肢附接装置或既定用来将植入物附接到假体装置的其它装置。生物组织可能包括组织移植物(例如自体移植物、同种移植物或异种移植物)、肌腱、韧带、骨骼、骨片或骨块。

[0168] 人工装置可能基本上包括用于与粘合组合物粘附的生物可再吸收表面。在一些实施例中，生物可再吸收组分包括无机材料(例如，磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、氧化钙、生物玻璃或其混合物)。在其它实施例中，生物可再吸收组分包括聚合材料(例如，聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二氧环己酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-二氧环己酮-共-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共-二氧环己酮-共-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯-共-丙交酯-共-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)、多元胺、聚酰胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯啶酮)、聚葡萄胺糖、玻尿酸、明胶，或其共聚物、衍生物或混合物)。在一些实施例中，处理永久性表面以促成亲水性表面。

[0169] 人工装置可能基本上包括用于与粘合组合物粘附的永久性表面。在一些实施例中，永久性表面包括蚕丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、碳、芳族聚合物(例如聚苯亚乙烯)及共轭聚合物(例如聚乙炔)、本质上导电的聚合物(例如聚苯胺、聚吡咯、聚噻吩)、金属(例如钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如青铜、黄铜、钢(例如不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(乙烯)、聚(氨基甲酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(碳酸酯)或聚(丙烯酸)聚合物，或其共聚物、衍生物或混合物。在一些实施例中，处理永久性表面以促成亲水性表面。

[0170] 粘合组合物的使用

[0171] 粘合组合物可适用于广泛多种应用。在一些实施例中，粘合组合物可用于将结构粘附到表面(例如，骨骼或另一结构，例如，如图1到图20中所示)。在一些实施例中，所述结构包括植入物、锚状物、移植物、装置、生物组织或另一种骨骼或骨片。在一些实施例中，所述表面是骨骼的骨内表面或骨膜下表面。在一些实施例中，所述结构的粘附是暂时的，以使得在一段时间(例如，大于约1小时、约2小时、约12小时、约24小时、约1周、约1个月、约6个月、约1年、约5年)之后移除所述结构。在其它实施例中，所述结构的粘附是永久的，或既定是永久的，或直到材料被再吸收或用骨骼替代为止。

[0172] 在其它实施例中，粘合组合物可用于在将结构(例如，骨骼或其它结构，例如，如图4到图15中所示)放置到表面(例如，植入物、锚状物、移植物、装置、生物组织或另一种骨骼或骨片，例如，如图1到图3中所示)中或上之前或之后填充表面中的间隙、孔洞或空隙。设想(例如)在将植入牙放置到牙槽嵴的过程中在间隙、孔洞或空隙的纤芯直径大于所述结构的大小时，此特定应用可以是有用的(例如，如图1到图3中所示)。在此实例中，粘合组合物可在附接部位处向附接结构赋予额外强度、固定、稳定性、耐久性或其它有利特性。在其它实施例中，粘合组合物可在附接部位处向附接结构赋予固定强度(例如，如图17中所示)。在一些实施例中，粘合组合物可(例如)通过增加或刺激骨骼再吸收率、沉积率或重构率而在附接部位处支持新骨骼生长。在额外实施例中，粘合组合物可用于填充在附接部位中或附接部位处产生的间隙，以产生密封(例如，如图1到图3及图22中所示)、防止泄漏，或防止微生物生长(例如干扰)或防止纤维组织侵入。在一些实施例中，粘合组合物可用于防止微生物侵入，例如，防止感染，例如，防止纤维组织侵入(例如，如图1到图3及图22中所示)。

[0173] 在一些实施例中，在医疗程序期间使用粘合组合物。在一些实施例中，在手术或牙科程序期间使用粘合组合物。在一些实施例中，所述医疗程序包括手术(例如，牙科手术、鼻窦手术、面部手术或对骨骼区域的其它手术)。在其它实施例中，医疗程序包括脊柱融合、假肢附接、骨骼美容增强或对肌肉骨骼系统的其它手术。手术程序可以通过开放组织程序暴露涂覆部位或接近涂覆部位。同样，手术程序可以通过小切口或通过微创方法以便将组织损伤降到最低(例如，在脊柱融合程序期间利用针接近涂覆部位或注入示范性组合物，如图16到图20中所示)。此类手术程序可以在无菌手术室或在非无菌环境中，例如在临床、办公室环境，或在医院环境外部的遥远地点(例如，手术地点、战场、海洋、救护车)处执行。

[0174] 在一些实施例中，所述组合物可以用于牙科应用中(例如，在拔牙之后的嵴保存移植、填充因蛀牙、牙折、牙磨耗、牙磨损、牙腐蚀、牙内部碎裂产生的凹腔或缺陷、植入牙或装置的放置、骨膜移植、牙髓重构或其它)。在一些实施例中，所述组合物用作外置移植物以增加骨体积(例如，如图4到图16及图18中所示)。在一些实施例中，所述组合物是用于切割牙齿。在其它实施例中，粘合组合物可用于听骨链重构中或用于将结构(例如助听器)粘附到内耳或中耳。在其它实施例中，粘合组合物可用于在手术应用中提供轮廓，例如，用于面部骨骼增强应用。在一些实施例中，粘合组合物可用于美容应用中。

[0175] 在其它实施例中，通过注入将组合物放置到拔牙齿槽中并允许组合物变成固体。允许固体材料保持不受干扰，直到组合物硬化、固化，或材料的再吸收继续进行为止，从而通过牙槽填充移植及嵴保存而引起骨体积增加。

[0176] 在其它实施例中，将粘合组合物放置或注入到因移除在嵴(例如骨)顶部、中央或侧部的骨囊肿或肉芽肿或类似骨缺损而产生的骨空隙中，并允许所述粘合组合物变成固体。允许固体材料保持不受干扰，直到材料的再吸收继续进行，从而引起骨强度的增加及骨轮廓的重建。

[0177] 在其它实施例中，将粘合组合物放置或注入到部分或全部围绕结构(例如植入物)的外表的骨空隙中，是因为骨空隙从骨骼中显露，从而向骨骼表面提供连续轮廓，在需要时增强结构(例如植入物)在骨骼中的稳定性，且从空隙中排出纤维组织细胞。在一些实施例中，将粘合剂放置或注入到部分或全部围绕结构的外表的骨空隙中，以密封间隙，从而排出纤维组织或防止微生物侵入(例如，防止感染，例如，如图1到图3及图22中所示)。在一些实施例中，这可能在放置植入物之后的初次就诊期间进行。在其它实施例中，这可能在植入物的急救程序期间进行。

[0178] 在其它实施例中，将粘合组合物放置或注入到精制拔牙齿槽或类似的骨空隙中，且在组合物变成固体之前，在此准备中将结构(例如植入物)放置为与周围环境成所需关系。一旦组合物变成固体，那么结构(例如植入物)具有初期稳定性，在一些实施例中可能意味着在侧向及轴向负荷方面及在顺时针安放旋转的至少10N/cm的扭转负荷上，植入体在临床上相对于骨宿主部位是不可移动的。在一些实施例中，初级稳定性可意味着，在使用Ostell仪表时，植入体在临床上相对于骨宿主部位是不可移动的，所述Ostell仪表使用具有所测量的ISQ值的谐振频率分析，其中ISQ刻度从0归一化到100，其中ISQ越高，那么植入物越稳定，及/或其中已在临床上接受ISQ值＞50，以指示植入物足够稳定来考虑荷载。在其它实施例中，初期稳定性是指在粘附键经受至少250kPa的承重应力时持续的粘附表面的相对不动性。

[0179] 骨内结构的放置可能通过涉及部分或全厚度皮瓣反射的开放程序进行，或通过具有最小骨膜反射的非皮瓣程序(例如，打孔接入、激光、电络术等)进行。

[0180] 将粘合组合物放置为与骨骼相接触可能通过涉及部分或全厚度皮瓣反射的开放程序进行，或通过具有最小软组织切割或中断的非皮瓣程序(例如，在穿隧方法之后通过插管或针注入以接近)而进行。

[0181] 粘合组合物可能以其流体或半固体状态借助于注入传递装置或通过使用诸如抹刀的器具的涂覆而涂覆到结构的表面。粘合组合物在其流体状态时的粘度可能低到约100cP到约10,000cP，且在达到其半固态状态时，可能为约10,000cP到约250,000cP。粘合组合物的粘度及凝聚性在粘度处于其流体状态的低范围中时将促进通过小到18线径的针或插管挤压材料的能力。就在半固体状态下的粘度来说，材料的形状及量可以通过铺展或移除技术变化，而不会基本上影响凝固材料的强度。在一些实施例中，粘合组合物的工作时间是在粘度介于约100cP到约250,000cP之间之时。

[0182] 在粘合组合物硬化成固体之前，粘合组合物可能以其流体或半固体状态涂覆到宿主结构的表面，且在与粘合组合物相接触的另一结构的后续放置期间保持处于这些状态下，因此所述结构具有初期稳定性。

[0183] 结构到宿主结构的粘附可能向包围、接触或包埋所述结构的粘合组合物的床、套膜或层进行，而粘合组合物在硬化之前处于其流体或半固体状态中，因此所述结构具有初期稳定性(例如，如图1到图3、图13到图15及图21到图22中所示)。为了这样做，结构的宿主部位可能在涂覆粘合组合物之前首先需要制剂。粘合组合物可以涂覆到可具有凸面或凹面或凸面与凹面的组合的宿主部位。粘合组合物在其处于流体或半固体状态时可以对宿主部位具有足够凝聚及粘附力，以抵抗从对其起作用的重力、或流体流动的移位。在粘合组合物硬化之前，所述结构可以在相对于周围环境的所需位置中放置到呈其流体或半固体状态时的粘合组合物之中或之上，因此所述结构具有初期稳定性。或者，所述结构可能在相对于周围环境的所需位置中放置到宿主部位之中或之上，且在此之后，可能将粘合组合物注入到周围或通过套管插入术或植入装置的孔口特征注入，所述孔口特征在粘合组合物硬化之前与宿主部位的表面连通，因此所述结构具有初期稳定性。或者，在流体粘合组合物硬化之前，所述结构可能利用粘合组合物首先涂覆在一些或所有结构表面上，且随后放置在宿主部位之上或之中，因此所述结构具有初期稳定性。

[0184] 在其它实施例中，利用粘合组合物扩增牙槽嵴，以产生嵴骨体积的增加，同时按照以下技术放置植入牙。首先，牙槽嵴可能需要制备骨表面的初始步骤，其可包含将可用骨骼钻孔或绞孔成所需状态(例如，如图4、图7及图10中所示)。接下来，粘合组合物以粘附方式涂覆到牙槽嵴(例如，如图5、图8及图11中所示)。在粘合组合物硬化成固态之前，将植入牙放置到相对于周围环境处于所需位置的粘合组合物中，因此植入物具有初期稳定性。植入物可以部分地接合或可能不会接合先前制备的牙槽嵴中的骨骼(例如，如图6、图9及图12中所示)。此外，在相同程序期间在后续步骤处或在软组织及骨愈合发生已经过足够时间间隔后的后续程序处，将愈合、临时或定形支座及临时或定形牙冠放置在植入牙上。所述间隔可能等于或小于二十四小时、二十四小时到一周、一周到两周、两周到一个月、一个月到三个月、三个月到六个月、六个月到一年或超过一年。牙冠、植入物、支座、材料及周围骨骼全部受到影响且能够在经受患者荷载(例如咀嚼力)时维持初期稳定性。

[0185] 可能按照间隔进行结构到硬化的粘合组合物中的粘附。所述间隔可能等于或小于一小时、超过一小时，但低于八小时、八小时到二十四小时、二十四小时到一周、一周到两周、两周到一个月、一个月到三个月、三个月到六个月、六个月到一年或超过一年。为了这样做，可将制剂研磨(例如钻孔)到由凝固的粘合组合物与周围骨骼组成的基质中。可以将结构直接放置到相对于周围环境处于所需位置的制剂中，因此所述结构具有初期稳定性(例如，如图3、图6、图9、图12及图15中所示)。或者，所述制剂可能首先部分或全部填充有粘合组合物，且随后可以将所述结构放置到相对于周围环境处于所需位置中的制剂中，同时粘合组合物处于其流体或半固体状态，由此，在流体粘合组合物硬化之前，所述结构在放置期间取代粘合组合物，因此，所述结构具有初期稳定性(例如，如图3、图6、图9、图12及图15中所示)。或者，所述结构可以放置到相对于周围环境处于所需位置中的制剂中，且在此之后，可能通过套管插入术或植入装置的孔口特征注入粘合组合物，所述孔口特征在粘合组合物硬化之前与制剂的表面连通，因此所述结构具有初期稳定性。或者，在流体粘合组合物硬化之前，所述结构可能利用粘合组合物首先涂覆在一些或所有结构表面上，且随后放置在制剂之中，因此所述结构具有初期稳定性。

[0186] 在其它实施例中，利用粘合组合物扩增牙槽嵴，以产生嵴体积(宽度或高度)的增加，同时按照以下技术放置植入牙。在一些实施例中，牙槽嵴可能需要制备骨表面的初始步骤，其可包含将可用骨骼钻孔或绞孔成所需状态(例如，如图4、图7及图10中所示)。在一些实施例中，接着可将粘合组合物放置或注入到所制备的拔牙齿槽中，并允许所述粘合组合物变成固体。接着可将制剂研磨(例如钻孔)到由凝固材料与周围骨骼组成的基质中。接着，将处于其流体状态(即工作状态)的类似或不同组合物的组合物放置到制剂中及/或涂覆到植入物(例如植入牙)的表面上。在流体材料硬化到凝固粘牢状态之前，将植入物放置到相对于周围环境处于所需位置的制剂中，因此植入物具有初期稳定性(例如，如图6、图9及图12中所示)。此外，在相同程序期间在后续时间间隔或在软组织及骨愈合发生已经过足够时间成为所需状态之后的后续程序处，将愈合、临时或定形支座且可能将临时或定形牙冠放置在植入牙上。所述间隔可能等于或小于二十四小时、二十四小时到一周、一周到两周、两周到一个月、一个月到三个月、三个月到六个月、六个月到一年或超过一年。在一些实施例中，牙冠、植入物、支座、材料及周围骨骼全部受到影响且能够在经受即刻患者荷载(例如咀嚼力)时维持初期固定。在其它实施例中，牙冠、植入物、支座、材料及周围骨骼全部受到影响且能够在经受患者荷载(例如咀嚼力)时维持初期稳定性。

[0187] 在其它实施例中，全厚度切割(例如远距离全厚度切割)、随后是穿隧骨膜下解剖及与骨骼接触的粘合组合物的骨膜下放置或注入用来在区域中产生骨体积的扩增。这可能加宽牙槽嵴，其中需要植入牙放置，但其中骨骼的残余嵴的宽度对于植入物放置来说或多或少地是不充分的。如此扩增的嵴足够宽广，以使切骨术在原始程序之时或在延迟数天、数周或数月之后在原始骨体积内执行，且使所放置的粘合组合物中在硬化状态下或在由宿主更改时提供对旋转切割器具在骨骼制备期间的侧向移动及在放置成与周围宿主床成所计划关系时对植入物的阻力。

[0188] 在其它实施例中，在牙槽残余嵴宽度不足从而限制植入物放置选项的情况下，进行全厚度切割及皮掰反射，接着涂覆与骨骼接触的粘合组合物用来在区域产生骨体积的扩增(例如，如图11中所示)。这可能加宽牙槽嵴，其中需要植入牙放置，但其中骨骼的残余嵴的宽度最初对于植入物放置来说或多或少地是不充分的。因此，如此扩增的嵴随后足够宽广，以使切骨术在原始程序之时或在延迟数天、数周或数月之后在原始骨体积内执行，且使所放置的粘合组合物中在硬化状态下或在由宿主更改时提供对旋转切割器具在骨骼制备期间的侧向移动及在放置成与周围宿主床成所计划关系时对植入物的阻力。

[0189] 在其它实施例中，全厚度切割(例如远距离全厚度切割)，随后是穿隧骨膜下解剖及与骨骼接触的粘合组合物的骨膜下涂覆用来在区域中产生骨体积的扩增(例如，如图8及图11中所示)。这可能增加牙槽嵴的高度，其中需要植入牙放置，但其中骨骼的残余嵴的宽度最初对于植入物放置来说或多或少地是不充分的(例如，如图5中所示)。因此，由原始骨骼与粘合组合物组成的扩增嵴随后足够高，以使切骨术立即或在延迟数小时、数天、数周或数月之后执行，且使所放置的粘合组合物中在硬化状态下或在由宿主更改时提供对旋转切割器具在骨骼制备期间的侧向移动及在放置成与周围宿主床成所计划关系时对植入物的阻力。

[0190] 在其它实施例中，在牙槽残余嵴高度不足从而限制植入物放置选项的情况下，进行全厚度切割及皮掰反射，接着涂覆与骨骼接触的粘合组合物用来在区域产生骨体积的扩增(例如，如图5中所示)。这可能将增加可用于植入牙放置的体积的总高度。因此，如此扩增的嵴随后足够高，以使植入物接收部位立即或在延迟数小时、数天、数周或数月之后研磨到所述体积中，且使所放置的粘合组合物中在硬化状态下或在由宿主更改时提供对旋转切割器具在骨骼制备期间的侧向移动及在放置成与周围宿主床成所计划关系时对植入物的阻力。

[0191] 在其它实施例中，如此扩增的嵴足够宽广，以使切骨术在由骨嵴与处于硬化状态或在由宿主更改时的额外粘附材料组成的较宽固体的体积内执行。在一些实施例中，遍及植入物的长度，植入物宿主床是先已存在的骨骼、组合物或由宿主更改时的组合物的组合。在其它实施例中，如此扩增的嵴足够高，以使切骨术在由骨嵴与处于硬化状态或在由宿主更改时的额外粘附材料组成的较高固体的体积内执行。或者，植入物放置延迟，直到组合物部分或全部被再吸收及由骨骼替代为止。在此实施例中，植入物宿主部位床的最表层是组合物或由宿主更改时的组合物，且所述床的最深部分是在组合物放置之前所存在的骨体积。

[0192] 在一些实施例中，在面部鼻窦的粘膜性骨膜或另一气室(例如，鼻腔导气管，例如，如图14中所示)之间进行与骨骼接触的粘合组合物的骨膜下注入或放置。在一些实施例中，面部鼻窦包括副鼻窦，例如，上颌窦。这可能是骨体积高度的扩增，其中需要植入牙放置，但其中口腔与鼻窦气室之间的残余骨骼的高度对于植入物放置来说是不充分的。如此扩增的骨骼是足够高的，以使得切骨术在由骨骼与处于硬化状态或在由宿主更改时的额外粘附材料组成的较高固体的体积内执行。或者，植入物放置延迟，直到组合物部分或全部被再吸收及由骨骼替代为止。在此实施例中，植入物宿主部位床的最深层是组合物或由宿主更改时的组合物，且所述床的最表层是在材料放置之前所存在的骨体积。

[0193] 在一些实施例中，组合物可能以粘附方式涂覆到指定用于闭合的骨表面之间的间隙或间断的骨壁，因为骨骼的间隙或间断引起残疾、功能不全或另外是非所要的。在一些实施例中，因为缺失承重功能，所以骨骼的间隙或间断是非所要的。这些可以包含间隙或间断，其是先天性的(例如，腭裂)，由创伤(例如骨折)所致，由不当愈合(例如纤维粘合)所致，由骨骼(例如赘瘤、坏死或感染)的切除所致，或由涉及骨骼切割或分段以便改变其大小、形状或轮廓的程序(例如，正颌程序或因先天性、代谢或膳食问题引起的畸形长骨的校正)所致。所述组合物可能与固定装置(例如，微量板、骨针及螺钉)或与关联跨越间隙的骨片或排出其它组织的形状及体积保持装置(例如，钛网或钛笼)结合使用，或其可单独使用或与组合物的数种调配物组合使用，所述调配物包含释放既定用来影响周围组织及环境的物质的那些调配物。在此实施例中，所述组合物相对于骨架的现有元件进行桥接功能，从而提供轮廓的连续性、机械连接，并防止其它组织在骨组织替代凝固材料时增殖。在一些实施例中，机械连接是承重连接。

[0194] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种冒着骨折风险增强骨骼(例如，骨质疏松、骨硬化或受到成骨不全影响)的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将组合物涂覆到骨骼的所需区域中并且还以粘附方式涂覆到由金属或其它生物相容材料组成的一种或多种刚性或半刚性装置(例如，板、棒、条带、绷带)；c)将b)的以粘附方式附接到骨骼的装置应用到骨骼的所要区域；以及d)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或由骨骼再吸收且替代为止。在一些实施例中，骨骼是骨质疏松的、骨质减少的、骨硬化的，或受到成骨不全影响。

[0195] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种修复断骨(例如，骨质疏松的股骨)骨折的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)以粘附方式将组合物涂覆到骨骼的所需区域中并且还以粘附方式涂覆到由金属或其它生物相容材料组成的一种或多种刚性或半刚性装置(例如，板、棒)；c)将b)的以粘附方式附接到骨骼的装置应用到骨骼的所要区域；以及d)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或由骨骼再吸收且替代为止。

[0196] 在一些实施例中，所述组合物以粘附方式涂覆到骨骼(例如股骨，例如，如图21到图22中所示；牙槽嵴，例如，如图4、图7、图10及图13中所示)中的间隙、间断或体积缺失，或涂覆到骨骼之间的间隙、间断或体积缺失(例如，如图17及图18中所示的棘突、脊椎体)。在一些实施例中，间隙或间断导致残疾、功能不全或另外是非所要的。间隙或间断可以是先天性的(例如，腭裂)，由创伤(例如骨折)所致，由骨骼(例如赘瘤、坏死或感染)的切除所致，或由涉及骨骼切割或分段以便改变其大小、形状或轮廓的程序(例如，正颌程序或因先天性、代谢或膳食问题引起的畸形长骨的校正)所致。在其它实施例中，间隙或间断可以是由软组织的切除(例如，软骨移除或椎间盘切除术，例如，如图17及图18中所示)所致。在一些实施例中，单独使用所述组合物。在其它实施例中，所述组合物与由金属或其它固体材料组成的刚性装置(例如，微量板、板及其它形状的物体骨)、关联跨越间隙的骨片或排出其它组织的形状及体积保持装置(例如，钛网)结合使用，或其可单独使用或与组合物的数种调配物组合使用，所述调配物包含释放既定用来影响周围组织及环境的物质的那些调配物。在一些实施例中，所述组合物可与椎间体装置(例如笼，例如，如图17中所示)结合使用。在此实施例中，所述组合物相对于骨架的现有元件进行桥接功能，从而提供轮廓的连续性、机械连接，并防止其它组织在骨组织替代凝固材料时增殖。

[0197] 在一些实施例中，将粘合组合物涂覆在关节骨表面(例如椎间关节，例如，如图19中所示)之间，或涂覆到相邻骨表面以桥接间隙空间(例如在脊椎体之间，例如，如图18中所示；在横突之间，例如，如图16中所示；或在棘突之间)，以防止骨表面的相对移位(例如脊柱融合程序)并在有或没有支撑性植入装置(例如螺钉、板、椎间体笼，例如，如图17中所示)的情况下提供承重支架。这些涂覆可单独进行或用来在涂覆在几个以上或其它地点时提供多点固定。

[0198] 在一些实施例中，将与骨骼接触的粘合组合物以粘附方式放置或注入到靠近骨骼体积的空间或骨骼体积之间的间隙中，其中期望附着植入物或其它装置(例如，如图21到图22中所示)。每次在组合物采用粘牢状态之前，在凝固过程期间，在组合物是固体之后，或在组合物部分或全部以骨组织替代之后，所述装置可能放置、嵌入或以其它方式附着到组合物及宿主床。

[0199] 在一些实施例中，将粘合组合物放置或注入到与齿根相关的骨缺损(例如牙周缺损)中并允许所述粘合组合物凝固。在一些实施例中，与齿根相关的骨缺损是牙周或根尖周缺损。所述组合物接着可由骨骼替代，从而向牙齿提供增加的机械稳定性，并且还阻拦环境微生物丛出入齿根表面及齿槽的内部。

[0200] 在其它实施例中，将粘合组合物放置或注入到与植入牙相关的骨缺损(例如种植牙周炎缺损)中，并允许所述粘合组合物凝固。所述组合物接着可由骨骼替代，从而向植入物提供增加的机械稳定性，并且还阻拦环境微生物丛出入植入物表面及周围骨骼。

[0201] 在一些实施例中，所述粘合组合物可能具有朝向软组织的粘附特性。一层所述组合物可能作为粘合剂涂覆以止动软组织瓣、片段或区。将组合物附接到软组织可能足够持久及足够强劲来闭合伤口。组合物的附接可能提供对流体从附接的一侧流动到另一侧的屏障。组合物的附接可能提供对微生物从附接的一侧移动到另一侧的屏障。组合物的表面可能是对软组织细胞(例如成纤维细胞)移动到凝固材料内部的屏障。组合物的表面可能是对微生物移动到凝固组合物的内部的屏障。

[0202] 在一些实施例中，可以在植入物或装置放置的经皮或愈合部位处注入或以其它方式放置粘合组合物，以密封所述部位而隔绝流体、材料及微生物极其产物更深地流入到伤口中。这种应用可能与植入物的初始放置或涉及植入物的另一较迟程序同时发生。所述植入物可能是植入牙、上颌假体固定植入物或具有愈合或经皮组分的任何其他植入物。在一些实施例中，所述插入物可为假肢元件。

[0203] 在其它实施例中，粘合组合物可能注入、分层、喷洒、刷涂或按组合物的一或多个变体以其它方式涂覆到其中骨性组织靠近牙龈、粘膜、皮肤或覆盖物的其它元件存在的区域中的手术伤口，从而固定软组织边缘并阻挡液体、材料和微生物丛及其产物更深地移动到伤口中。

[0204] 在其它实施例中，粘合组合物可用于重构及邻接由先天性畸形(例如但不限于唇裂及腭裂)产生的裂纹或间隙。所述组合物可以用于通过使用组合物填充及粘附上颌突及内侧鼻突来将骨畸形恢复到原腭。

[0205] 在其它实施例中，粘合组合物可以作为外置移植物用于整形手术领域中，所述粘合组合物可以涂覆并粘附到面部区域中的骨骼的外表面。所述组合物可以在其硬化之前作为流体状或油灰状物质以粘附方式涂覆及轮廓化或模制为所需美容剖面或轮廓。所述组合物可由骨骼随时间再吸收及替代，同时保持原始体积及在涂覆期间形成的形状。所述组合物可以涂覆(但不限于)到下巴、颊部、面中部或前额区域。

[0206] 在一些实施例中，粘合组合物可以粘附方式涂覆，以附着所移除的骨片，从而形成允许在窦底提升程序或柯陆氏(Caldwell-Luc)程序中使用移植的窗口。粘合组合物可以注入、喷洒、刷涂或按一或多个组成变体以其它方式涂覆，以填充间隙及/或附着由手术器械形成的骨性片段或骨瓣，从而允许出入鼻腔。

[0207] 在一些实施例中，所述组合物可以粘附方式涂覆以附着所移除的一或多个骨片，从而建立对在由骨骼封闭的空间(例如用于大脑手术程序的颅内空间)内的程序的使用。在一些实施例中，建立对由骨骼封闭的空间内的出入包括提供对颅内空间(例如用于大脑手术程序)的颅骨瓣出入。粘合组合物可以注入、喷洒、刷涂或按一或多个组成变体以其它方式涂覆，以将骨性片段、骨片或骨瓣附着到在通过手术器械获取所述出入的过程中粘合组合物从其移除的解剖部位。

[0208] 在一些实施例中，可以涂覆粘合组合物以封闭骨骼中的开口或由所述骨骼分隔的空间或潜在空间之间的连通。这个开口可能是先天性、病理性、创伤性或以手术方式产生的骨开窗、开裂或连通(例如，口腔-鼻窦瘘、柯陆式程序出入开口、窦提升移植出入开口)或任何其它开口。粘合组合物可以与可能充当载剂或基质的其它材料结合或在没有所述其它材料的情况下注入、喷洒、刷涂或按一或多个组成变体以其它方式涂覆，以阻挡经由间隙、瘘或连通通道从骨骼一侧到另一侧的通路。

[0209] 在一些实施例中，粘合组合物可能充当用以封闭浸泡在脑脊髓液中的颅内或脊柱空间与身体外部之间的连通的密封件：所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)将粘合组合物涂覆到所述连通部(例如，缝隙、瘘或泪液)之中或之上；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或由骨骼再吸收及替代为止。

[0210] 在一些实施例中，本公开的特征在于一种以粘附方式修复牙齿中的缺损的方法，所述方法包括：a)在水溶液或悬浮液中制备包括多价金属盐及少量有机磷酸盐化合物的粘合组合物；b)将所述组合物涂覆到所述牙缺损之中或之上；以及c)允许组合物保持不受干扰，直到组合物硬化、固化或由骨骼再吸收及替代为止。

[0211] 在一些实施例中，粘合组合物可以粘附方式涂覆到牙齿表面。粘合组合物可以注入、喷洒、刷涂或按一或多个组成变体以其它方式涂覆，以填充由移除龋齿而产生的牙齿物质中的间隙，或注入、喷洒、刷涂或涂覆到由牙折或牙齿物质的磨损、磨耗或腐蚀暴露的表面。

[0212] 在一些实施例中，粘合组合物可以粘附方式涂覆到牙齿表面或牙科修复材料以泥封或以粘附方式固定所述牙齿表面或牙科修复材料。粘合组合物可以注入、喷洒、刷涂或按一或多个组成变体以其它方式涂覆，以填充由移除龋齿而产生的牙齿物质中的间隙，或注入、喷洒、刷涂或涂覆到由牙折或牙齿物质的磨损、磨耗或腐蚀暴露的表面。

[0213] 在一些实施例中，粘合组合物的组分的不同变体可以作为用于特异性指示的试剂盒包装及出售。

[0214] 在一些实施例中，所述试剂盒可以包括容器，其含有多价金属盐(例如磷酸钙或氧化钙)与式(I)化合物(例如少量有机磷酸盐化合物，例如磷酸丝氨酸)，所述多价金属盐与式(I)化合物一起存在及在良好包装实践下密封以保持个别组分的存放期。在一些实施例中，试剂盒内的组分的存放期的保持包含维持无菌性。如果添加剂包含在所述试剂盒中，那么所述添加剂可以包装在此容器内或包装在单独容器内。可以在单独容器中提供含水介质(若包含)(例如溶液或悬浮液)。试剂盒可以包含用于制备或涂覆粘合组合物的额外组件，例如混合钵或表面、搅拌棒、刮刀、针筒、热风枪或其它制备或传递装置。

[0215] 在一些实施例中，在与水溶液或悬浮液混合之后，在硬化之前，粘合组合物可以采用易弯工作状态，其取决于所述组合物的组分而存在高达约30分钟或30分钟以下。在一些实施例中，在与水溶液或悬浮液混合之后，粘合组合物可以采用易弯工作状态，持续小于或等于约30分钟，例如在与水溶液或悬浮液混合之后持续小于约20分钟、小于约15分钟、小于约10分钟、小于约5分钟、小于约3分钟、小于约2分钟、小于约1分钟、小于约30秒、小于约5秒。

[0216] 在一些实施例中，在设定时间量之后，粘合组合物可以采用硬的粘固类状态。从易弯工作状态到粘固类状态的这种转化过程可被称为“硬化”、“固化”或“凝固”。在一些实施例中，根据应用和特定组分以及组分在所述粘合组合物中的比率，粘合组合物可以在粘固类状态下展现出在约100kPa到约12,000kPa的范围中的粘附强度。在一些实施例中，处于粘固类状态的粘合组合物的粘附强度介于约100kPa与(例如)约10,000kPa、约9,000kPa、约8,000kPa、约7,000kPa、约6,000kPa、约5,000kPa、约4,000kPa、约3,000kPa、约2,000kPa、约1,
000kPa、约750kPa、约500kPa、约250kPa或约200kPa之间。在一些实施例中，处于粘固类状态的粘合组合物的粘附强度介于约100kPa、约200kPa、约300kPa、约400kPa、约500kPa、约
600kPa、约700kPa、约800kPa、约900kPa、约1,000kPa、约2,500kPa、约5,000kPa、约7,
500kPa、约10,000kPa或约12,000kPa之间。在一些实施例中，处于粘固类状态的粘合组合物的粘附强度在约200kPa到约2,500kPa的范围中。在一些实施例中，可以选择粘合组合物的特定组分以根据粘合组合物的既定用途来达到所需强度。在所有实施例中，熟练的从业者(例如医生、牙科医生、外科医生、护士或其它合适的人)可以更改特异性组分，以基于既定用途或所需成果来达到所述组合物的所需粘合特性。

[0217] 在其它实施例中，粘合组合物用于治疗或治愈患有疾病或病况的个体，所述疾病或病况例如是癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染、严重及妨碍性咬合不正、骨坏死或其它遗传或发育疾病。在一些实施例中，粘合组合物用于修复由疾病或病况导致的骨缺损，所述疾病或病况例如是癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染，或其它遗传或发育疾病。在一些实施例中，粘合组合物用于强化已由疾病或病况削弱的个体的骨骼，所述疾病或病况例如是癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染，或其它遗传或发育疾病。在一些实施例中，个体已经历创伤，例如断骨、骨折或受损牙齿。在一些实施例中，个体已经历蛀牙。在一些实施例中，个体正经历整形手术程序。所述组合物及方法可用于治疗患有或罹患影响骨架的结构完整性的任何疾病或病况的个体。在一些实施例中，个体为儿童。在一些实施例中，个体为成人。在一些实施例中，个体为非人动物。

[0218] 在一些实施例中，粘合组合物包括以下中的至少一个：磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石、α磷酸三钙、β磷酸三钙、氧化钙、山梨醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)或水。在一些实施例中，粘合组合物包括以下中的至少两个：磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石、α磷酸三钙、β磷酸三钙、氧化钙、山梨醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)或水。在一些实施例中，粘合组合物包括以下中的至少三个：磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石、α磷酸三钙、β磷酸三钙、氧化钙、山梨醇、聚(丙交酯-共-乙交酯)或水。

[0219] 在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸及水(例如，如由表1中的组合物A所例示)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、α磷酸三钙及水(例如，如由表1中的组合物B所例示)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、β磷酸三钙及水(例如，如由表1中的组合物C所例示)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸丝氨酸、α磷酸三钙、氧化钙及水(例如，如由表1中的组合物D所例示)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、山梨醇及水(例如，如由表1中的组合物E所例示)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石及水(例如，如由表1中的组合物F所例示)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石、聚(丙交酯-共-乙交酯)及水(例如，如由表1中的组合物G所例示)。

[0220] 在一些实施例中，粘合组合物具有大于0.5MPa(例如，大于约0.75MPa、约1.0MPa、约1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸及水(例如，如由表1中的组合物A例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、α磷酸三钙及水(例如，如由表1中的组合物B例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。
在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、β磷酸三钙及水(例如，如由表1中的组合物C例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约
3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸丝氨酸、α磷酸三钙、氧化钙及水(例如，如由表1中的组合物D例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、山梨醇及水(例如，如由表1中的组合物E例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约
3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石及水(例如，如由表1中的组合物F例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。在一些实施例中，粘合组合物包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸、羟磷灰石、聚(丙交酯-共-乙交酯)及水(例如，如由表1中的组合物G例示)并具有大于1MPa(例如，大于1.25MPa、约
1.5MPa、约2MPa、约2.5MPa或约3.0MPa)的粘合强度(例如，平均剪切应力强度)。

[0221] 实例

[0222] 通过参考以下实例进一步详细描述本文中呈现的一些实施例。除非另外说明，否则提供这些实例仅出于说明的目的，并且并不打算进行限制。本公开应解释为涵盖因为本文提供的教示而变得明显的任何或所有变化。

[0223] 无需进一步描述，相信所属领域的一般技术人员可使用前述描述和以下说明性实例制造和利用所述化合物并实践所请求方法。以下实例具体指出本公开的各种方面，且不应被理解为以任何方式限制本公开的剩余部分。

[0224] 实例1：

[0225] 示范性粘合组合物概述在表1中。表中列出的固体组分在合适容器中合并，并且与水混合以达到所需一致性。当水用于表中所概括的组合物中时，本公开组合物的水性介质实际可为血液、唾液、血清或基于血液的溶液。表中列出的固体组分可以微粒、颗粒或纤维形式供应，且表1中所列出的每一个组分的大小可在如实施方式中所描述的范围中。在一些实施例中，所得特性(例如工作及凝固时间)将受到这些改变的影响。选择每一固体组分的特异性均粒、颗粒或纤维大小，以满足如每一个实施例中所描述的使用需求。

[0226] 所列出的每一个组分的数量可以关于组合物中的其它组分而变更或调节。在混合后，将所描述的组合物涂覆到所需部位，且(例如)针对抗张强度及耐久性检查粘合特性。每一个组分可进一步包括表中并未指定的相位及成分。

[0227] 表1：示范性粘合组合物的组分

[0228]

[0229]

[0230] 实例2：

[0231] 在此实例中，测试表1中所描述的组合物的骨-骨或骨-钛粘附剪切强度。从牛股骨皮质源制备用于剪力测试的骨立方体，且用于剪力测试的金属立方体是利用氧化铝喷砂精整的高度防腐的2级钛。用于测试的每一立方体是矩形的，其尺寸为8.5mm×8.5mm×20mm。所粘附的表面是来自两个立方体的8.5mm×8.5mm的面。在测试之前将骨立方体存储在-20℃下，以保持其结构。在测试之前，从冰箱中移除骨立方体并通过将其浸没在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)浴中至少一小时而进行预调节。紧接在测试之前，从浴中移除骨立方体且不从表面移除过量的水溶液(即，表面是湿的)。钛立方体也是通过在测试之前将其浸没在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)浴中至少一小时而进行预调节。

[0232] 使用不锈钢抹刀在25mL容量的硅酮混合钵中将表1中的每一组合物混合t＝20秒。在混合后，将组合物装入到3cc容量的滑尖针筒中。在开始混合后的t＝1.5分钟，立即将组合物注入到两个立方体的每个8.5mm×8.5mm表面的一端上。紧接在其后，用粘合组合物覆盖的立方体表面是并置的，且用抹刀移除挤出的包围关节的外表面的周界的过量材料。从混合开始将邻接立方体放置到固定装置中，所述固定装置从对应于组合物的工作时期的混合开始施加轻微压缩力(3到5N)4分钟。在其之后，将立方体从固定装置移除并浸没到37℃的PBS浴中，以允许组合物固化直到指定时间为止。在从混合开始的t＝10分钟、t＝1小时或t＝24小时测试立方体的粘附集合。在所指定的固化时间之后，从PBS浴中移除立方体以用于剪力测试。以稳定方式紧固所粘附立方体集合的近端立方体，以防止在样本夹紧装置内直到在 5969轴向负载框内的粘附关节的1.0mm内的移动。从样本夹紧装置以悬臂
支撑所粘附立方体集合的远端立方体。在测试骨-钛立方体集合时，钛立方体是远端立方体。具有所附接砧骨固定装置的英斯特朗十字头降低，直到砧骨的远端表面在远端骨立方体的顶表面的0.5mm内及在所粘附关节的1.0mm内为止。所述测试是以2mm/分钟的十字头速度进行。

[0233] 表2示出骨-骨平均剪切应力(MPa)及标准偏差连同每一测试组的重复次数的结果。表3示出骨-骨钛平均剪切应力(MPa)及标准偏差连同每一测试组的重复次数的结果。NT意味着并未测试特定测试组。所述结果示出组合物具有粘附强度，其中每一种所测试组合物的所粘附的骨-骨及骨-钛立方体的平均剪切应力超过1MPa。

[0234] 表2：粘合组合物的骨-骨粘合剪力测试

[0235]

[0236] 表3：粘合组合物的骨-钛粘合剪力测试

[0237]

[0238] 实例3：

[0239] 在此实例中，表1中所描述的组合物可用于本文所描述的任何实施例中，但确切地说，可用于填充牙槽骨的拔牙齿槽，填充牙槽骨的牙周缺损，填充牙槽骨的囊性缺损，进行窦底提升，及或用于在放置植入牙之前、期间或之后扩增牙槽骨的嵴。同样，所述组合物可用于在使用或未使用器械的脊柱融合手术中固定相邻脊椎。所述组合物可以在有或没有内部金属固定的情况下使用，且可与自体移植物或同种移植物混合作为骨移植增充剂。

[0240] 实例4：

[0241] 在此实例中，由于移除了在牙槽嵴顶部或侧面的骨囊肿、肉芽肿或类似骨缺损，表1中描述的粘合组合物用于填充骨骼中的空隙或间隙。在制备组合物之后，将材料涂覆到所述空隙或间隙，并允许所述材料变成固体。在凝固后，将测试材料的抗张强度及耐久性。

[0242] 实例5：

[0243] 在此实例中，表1中所描述的粘合组合物用于修复患有病症的个体的骨缺损，所述病症例如是癌症(例如骨肉瘤)、骨质疏松、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、佩吉特氏骨病、听力缺失、肾性骨营养不良、骨恶性肿瘤、骨感染、骨坏死或其它遗传或发育疾病。在制备组合物之后，将材料涂覆到所述空隙或间隙，并允许所述材料变成固体。凝固过程可以通过使用热风枪或其它加热元件而加速。

[0244] 个体可为需要粘合组合物的一或多种应用以便完全修复骨缺损的成人。此外，应用部位可因病症而衰弱，以使得添加剂可用于粘合组合物中以增强组合物的功能特性。示范性添加剂包含药物、抗微生物剂、调味剂等。

[0245] 实例6：骨空隙填充剂(颌骨)——上颌骨中的牙槽嵴保持——在t＝3周的骨再生(犬类)

[0246] 将表1中所概述的组合物A植入到新鲜拔牙齿槽的牙槽中作为犬上颌骨中的嵴保持移植物。并未利用牙膜来进行修复，以防止微生物侵入，防止组合物迁移，或防止纤维组织侵入，且并未采用缝合来闭合伤口，即，经组合物A继续进行二期愈合。图23A及图23B说明在t＝术后3周的移植物(脱钙段、苏木精及曙红(H&E))。如所示出，充满活的骨细胞及成骨细胞，且新骨包围组合物A(TA)。图23A示出移植部位、齿根(R)、新编织骨(new woven bone，NWB)的存在、过度急性发炎性细胞的不存在或软组织向内生长。图23B为成框区域的较高放大率图像。应注意在预先存在的牙槽骨(AB)中的陷窝中的骨细胞(黑色箭头)的存在；成骨细胞(蓝色箭头)和类骨质的存在是新骨并置的直接证据。如所示出，粘合组合物(组合物A)并不会从移植部位迁移，且其充当防止可能导致感染的微生物侵入的屏障，并防止纤维组织侵入到移植部位中。

[0247] 实例7：骨空隙填充剂(颌骨)--下颌骨中的牙槽嵴保持--在t＝21周的骨再生(犬类)

[0248] 将表1中所概述的组合物C植入到新鲜拔牙齿槽的牙槽中作为犬下颌骨中的嵴保持移植物。并未利用牙膜来进行修复，以防止微生物侵入，防止组合物迁移，或防止纤维组织侵入，且并未采用缝合来闭合伤口，即，经组合物C继续进行二期愈合。图24A到图24C说明t＝术后21周的移植物(磨片，H&E)。组合物C的内置沉积物的低功率图像(图24A)示出旧皮质板层骨((1b)、粘膜(mu)及新铺设的骨(nb)。图24B以较高放大率示出成框细节。新骨是编织骨与板层骨在此点的混合物，揭露了低骨沉积速率。最高放大率图像(24C)示出图24B的成框片段的细节。应注意存在于骨组织内的组合物C(白色箭头)的残余颗粒材料的存在，其指示此组合物能够在材料整体在t＝21周再吸收时使骨再生。如所示出，粘合组合物并不会从移植部位迁移，且其充当防止可能导致感染的微生物侵入的屏障，并防止纤维组织侵入到移植部位中。

[0249] 实例8：骨空隙填充剂及植入物稳定化(颌骨)——下颌骨中的牙槽嵴保持及植入物固定——经过t＝8周的骨再生(犬类)

[0250] 将如表1中所概述的组合物F植入到在犬下颌骨的前臼齿P2及P3的新鲜拔牙齿槽中。以粘附方式将组合物F作为内置移植物植入，以用于在前臼齿P3部位的远端牙槽中的嵴保持，而以粘附方式涂覆组合物F，以在P2及P3部位的正中牙槽的截骨术之后提供植入牙的初期固定，以相对于植入牙形成超大缺损，所述植入牙人工建立模型从而显示粘合组合物用于稳定化植入牙的用途。在组合物硬化后将愈合螺钉安装到植入牙上。并未利用牙膜来进行修复，以防止微生物侵入，防止组合物迁移，或防止纤维组织侵入，且并未采用缝合来闭合伤口，即，经组合物F继续进行二期愈合。

[0251] 使用图25A到图25F中所描绘的锥束计算机断层扫描(Cone Beam Computed Tomography，CBCT)及临床检查在术后经过t＝8周评定植入部位的愈合。顶行图像说明以下的CBCT表现：a)沉积组合物F作为P3部位中的内置移植物的嵴保持部位；及b)沉积组合物F以将植入牙粘附到P2及P3部位的超大截骨术中的稳定化植入物的部位。底行图像示出所述部位在相同时间点的临床表现。应注意，在所沉积组合物周围的具有持续低水平的发炎的组织的健康表现在移除愈合螺钉时存在。粘合组合物并不会从移植部位迁移，且其充当防止可能导致感染的微生物侵入的屏障，并防止纤维组织侵入到移植部位中。.注意，未填充的拔牙齿槽充当(c)对照部位。

[0252] 在每周评估中使用Osstell仪表经过t＝10周评定使用组合物F粘附在超大P3及P4截骨术部位中的植入牙的稳定性。针对图26中所显示的每一个植入牙采集来自颊内侧、正中侧及舌侧的平均读数。用组合物F粘附的植入牙的稳定性示出植入物是稳定的，因为平均ISQ值在每次评定时间点高于65，其中高于50的ISQ值在临床上是有意义的，以指示植入物足够稳定以考虑荷载。

[0253] 实例9：植入物稳定化(颌骨)--下颌骨中的牙槽嵴植入物固定--在t＝9周的骨再生(犬类)

[0254] 以粘附方式涂覆表1中所概述的组合物C，以在拔牙及犬类的下颌P2部位的正中牙槽的截骨术之后提供植入牙的初期固定，以相对于植入牙形成超大缺损，所述植入牙人工建立模型从而显示粘合组合物用于稳定化植入物的用途。一旦组合物C硬化，则在相同手术就诊期间将经粘膜支座及牙冠安装到植入牙上。并未利用牙膜来进行修复，以防止微生物侵入，防止组合物迁移，或防止纤维组织侵入，且并未采用缝合来闭合伤口，即，经组合物F继续进行二期愈合。在通过植入牙及粘合组合物赋予负载的手术之后的t＝45天，受试狗从软食物饮食过度到硬食物饮食。用于在t＝术后9周在犬类下颌骨中将植入物粘附到超大截骨术部位的植入牙及组合物C的组织学检查(磨片，H&E)产生在图27A到图27B示出的显微照相图像。呈现所述视野的两个视图：明视野(图27A)及UV荧光(图27B)；在t＝处死之前3天给定四环素IV。所述图像示出到组合物C表面(TN)及初生骨针(B)上的集中式新骨并置(nb)。铺设的新生骨在如在右侧图像中明亮一般发荧光。注意缺乏荧光染料摄取的相邻齿根(R)及移除TN材料的单核细胞性吞噬细胞。还应注意，在TN下面的植入牙(IM)在UV荧光图像中更明确可见。如所示出，粘合组合物并不会从移植部位迁移，且其充当防止可能导致感染的微生物侵入的屏障，并防止纤维组织侵入到移植部位中。这个研究表明，可以涂覆粘合组合物(例如本文所描述的粘合组合物)以使植入牙稳定，所述植入牙完全恢复到骨体积不足的牙槽部位中且在手术后经受荷载。

[0255] 实例10：外置移植物(颌骨)——齿槽嵴扩增——骨体积膨胀及经过t＝10周的维持(犬类)

[0256] 通过骨膜下注入将表1中概述的组合物F作为外置沉积物以粘附方式涂覆到猎狗中的靠近上颌骨尖牙的牙槽骨的外颊面，以用于嵴扩增，从而增加骨体积。不会利用牙膜或固定术来修复及稳定化组合物。每周通过锥束计算机断层扫描(CBCT)及临床检查来监控动物。图28A到图28G示出在经过t＝术后10周的放射照相检查的调查结果。所述图像示出冠状平面CBCT图像。此研究表明粘合组合物(例如，本文所描述的粘合组合物)粘附到下巴的皮质表面而不会在每周临床检查期间通过触诊评估为移动的，同时维持扩增的体积，并在不使用牙膜或固定术的情况下由骨骼替代的能力。粘合组合物充当防止可能导致感染的微生物的侵入的屏障，并防止纤维组织侵入到移植部位中。注意移植块状物伴随其脱钙的的重构。

[0257] 实例11：外置移植物(颌骨)--牙槽嵴扩增--在t＝9周的骨体积膨胀(犬类)[0258] 通过骨膜下注入将表1中概述的组合物C作为外置沉积物以粘附方式涂覆到小猎狗中的靠近上颌骨尖牙的牙槽骨的外颊面，以用于嵴扩增，从而增加骨体积。不会利用牙膜或固定术来修复及稳定化组合物。每周通过CBCT及临床检查来监控动物。图29A到图29C示出在t＝术后9周的临床及放射照相检查的调查结果。图29A为所关注部位的临床照片。图29B示出重叠的术前及t＝术后9周的3D CT重构、粘合组合物沉积物的骨密度过滤及周围环境。图29C为穿过组合物C的移植区域(TN)的旁腭平面区段的锥束CT(CBCT)图像。应注意，随着颊骨连续的移植沉积物的体积上覆犬齿根横截面(C)。这个研究表明粘合组合物(例如，本文所描述的粘合组合物)粘附到下巴的皮质表面而不会在临床检查中通过触诊评估为移动的，同时维持扩增的体积并在不使用牙膜或固定术的情况下由骨骼替代的能力。粘合组合物充当防止可能导致感染的微生物的侵入的屏障，并防止纤维组织侵入到移植部位中。

[0259] 实例12：粘结桥接——在t＝3周时在不使用器械的情况下的腰椎的后外侧融合(兔)

[0260] 组合物G用于在利用新西兰白兔的承重模型下在不使用器械的情况下执行两种脊柱固定，其类似于博登研究(博登，S.D.等人，《脊柱(Spine)》(1995)20：412-420)。组合物G在横突之间的L5/L6椎体节处从双侧注入，接着沿着关节间部注入，且允许所述组合物固化，由此形成固相桥接。在术后t＝3周(n＝1)、t＝6周(n＝2)及t＝10周(n＝2)之后，由组合物G桥接的这些椎体节分离且抽出以用于如图30中所示的活体外测试，以评定固定抗张强度。测试相邻非融合节(L4/L5)来产生内部对照。这些结果的绘图示出于图31中。在t＝3周、t＝6周及t＝10周，用组合物G治疗的脊椎示出在分别与3.25x、3.59x及3.65x的对照相比时的相对承重强度的显著增加，这表明在不使用器械的情况下粘合组合物维持脊柱固定的承重能力。

[0261] 另外，在术后及按每周计划完成CBCT扫描直到在此研究中处死每只兔为止。从在t＝3周处死的兔采集的CBCT图像的实例集合示出于图32A到图32C中。图32A示出术后脊柱，图32B示出在t＝术后3周的脊柱，且图32C示出在t＝术后3周的脊柱的3D渲染。所述CBCT图像示出：粘合组合物并不会从移植部位迁移，达到脊柱固定，且维持稳定性而不会随时间断裂。

[0262] 等效内容

[0263] 本文所引用的每一个专利、专利申请以及公开的公开内容都特此以全文引用的方式并入本文中。虽然已经参考特定方面来描述本公开，但明显的是，可以通过所属领域的其它技术人员来设计其它方面及变化，而不会脱离本公开的真实精神和范围。所附权利要求书既定用于解释为包含所有此类方面和等效变化形式。据称全部或部分以引用的方式并入本文中的任何专利、公开案或其它公开内容材料仅按所并入的材料与本公开中阐述的现有定义、陈述或其它公开材料之间不出现冲突的程度上并入到本文中。因此，且在必要程度上，本文中明确处阐述的公开内容取代以引用的方式并入本文中的任何冲突材料。

[0264] 虽然已经参考本公开的优选实施例来具体地显示并且描述本发公开，但是所属领域的技术人员应该理解，在不脱离如由随附权利要求书所涵盖的本公开范围的情况下，可以做出形式和细节的各种变化。

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