具有紫杉醇晶体的多孔复合材料
阅读：343发布：2022-10-30
专利汇可以提供具有紫杉醇晶体的多孔复合材料专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及 复合材料 ，该复合材料包括药物晶体的高长径比惯态，其可部分或全部延伸进入基材,此外可以约20°-约90°的 角 度从基材凸起。本发明涉及包括所述复合材料的医疗装置例如医疗气囊，以及该医疗装置的使用和制造方法。所述复合材料可用于局部 治疗 血管 疾病 。此外，本发明涉及具有中空针状惯态的紫杉醇晶体。，下面是具有紫杉醇晶体的多孔复合材料专利的具体信息内容。
1.一种复合材料，其包括多个高长径比紫杉醇晶体，该多个高长径比紫杉醇晶体相对于多孔基材以至少20-90度的角度从所述多孔基材凸起并至少部分地延伸进入所述多孔基材。
2.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述基材是聚合物基材。
3.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述基材包括多孔微观结构。
4.如权利要求3所述的复合材料，其特征在于，所述多孔微观结构包括节点和原纤维。
5.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述多个紫杉醇晶体中的一些晶体限定内腔。
6.如权利要求5所述的复合材料，其特征在于，所述多个紫杉醇晶体中的所述一些晶体包含设置于所述内腔的第二材料。
7.如权利要求6所述的复合材料，其特征在于，第二材料是在水性环境中溶解度比所述紫杉醇晶体更小或者溶解度比所述紫杉醇晶体更大中的至少一种。
8.如权利要求7所述的复合材料，其特征在于，所述内腔是密封的。
9.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述多个紫杉醇晶体是针状的。
10.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述高长径比晶体具有这样的比例，即长轴尺寸至少是短轴尺寸的4倍。
11.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述基材包括多个离散的晶体。
12.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述基材包括多个晶体聚集体。
13.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述基材包括ePTFE。
14.如权利要求13所述的复合材料，其特征在于，使用PVA、PEI和PVP中的至少一种涂覆ePTFE。
15.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，通过等离子体处理、电晕处理和表面活性剂处理中的至少一种改性所述基材。
16.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，大多数的所述多个紫杉醇高长径比晶体包括平坦的尖端。
17.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，大多数的所述多个紫杉醇高长径比晶体包括锯齿状的尖端。
18.一种制备复合材料的方法，该复合材料包括多孔基材和高长径比惯态的药物晶体,从而所述晶体至少部分地延伸进入所述基材并相对于该基材以约20-90度的角度从该基材凸起，所述方法包括下述步骤:
在有机溶剂中制备药物溶液,其中该有机溶剂能润湿所述基材；
将所述溶液施涂到所述多孔基材；和
使所述溶剂蒸发来形成所述药物晶体。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述基材包括节点和原纤维微观结构。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述基材包括ePTFE。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述药物包括紫杉醇。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述药物晶体是中空、针状晶体。
23.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇。
24.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述方法还包括下述步骤：使用溶剂退火、蒸气退火和热退火中的至少一种来处理所述复合材料。
25.权利要求18所述的方法，其特征在于，施涂所述溶液包括移液、浸涂和喷涂中的至少一种。
26.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述方法还包括下述步骤：施涂非溶剂,其中该非溶剂包括水和乙酸乙酯中的至少一种。
27.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述多孔基材形成医疗装置的表面。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述医疗装置是基于导管的装置。
29.一种局部治疗疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
将医疗装置从第一直径径向膨胀到第二直径，
其中所述医疗装置包括基材并且膨胀时该基材接触组织，以及
其中该基材包括聚合物基材，该聚合物基材包括多个高长径比紫杉醇晶体，该多个高长径比紫杉醇晶体相对于该基材以至少20-90度的角度至少部分地从该基材凸起并至少部分地延伸进入该基材。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述基材包括赋形剂。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，至少一部分的所述多个高长径比紫杉醇晶体刺入组织。
32.一种包括具有中空晶体惯态的紫杉醇的药物晶体。
33.如权利要求32所述的药物晶体，其特征在于，所述中空晶体惯态是针状的。
34.如权利要求32所述的药物晶体，其特征在于，用另一种材料至少部分地填充所述中空晶体惯态。
35.如权利要求32所述的药物晶体，其特征在于，所述药物晶体位于医疗装置的表面上。
36.一种复合材料，其包括
包括多孔微观结构的基材和
一定量的结晶紫杉醇，该一定量的结晶紫杉醇包括中空晶体惯态并与所述基材结合。
37.如权利要求36所述的复合材料，其特征在于，所述中空晶体惯态是针状的。
38.如权利要求36所述的基材，其特征在于，所述基材是聚合物。
39.如权利要求36所述的复合材料，其特征在于，所述多孔微观结构包括节点和原纤维。
40.如权利要求36所述的基材，其特征在于，所述基材是膨胀的聚四氟乙烯。
41.一种制备具有基材的药物递送装置的方法，所述方法包括下述步骤：
将包括紫杉醇和有机溶剂的溶液施涂到所述基材；
通过蒸发溶剂来使紫杉醇结晶,
其中所述基材包括聚合物，该聚合物具有节点和原纤维微观结构，以及其中所述有机溶剂能润湿所述节点和原纤维微观结构。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述聚合物包括ePTFE。
43.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇和乙醇中的至少一种。
44.一种制备具有基材的药物递送装置的方法，所述方法包括下述步骤：
将包括紫杉醇的溶液施涂到基材；
使紫杉醇结晶；和
使紫杉醇接触蒸气相溶剂，从而使紫杉醇形成以20-90度的角度从表面凸起的针状晶体惯态。
45.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述蒸气相溶剂包括乙腈、甲醇和乙醇中的至少一种。
46.一种医疗装置，其包括：
外部表面，该外部表面具有多孔基材，
至少部分地延伸进入所述多孔基材的多个高长径比紫杉醇晶体,
其中所述医疗装置包括第一直径和第二直径，且其中当膨胀至第二直径时该基材适于接触组织。
47.如权利要求46所述的医疗装置，其特征在于，所述多个高长径比紫杉醇晶体相对于该基材以至少20-90度的角度从所述多孔基材凸起。
48.如权利要求46所述的医疗装置，其特征在于，在第一直径时,至少一部分的所述多个高长径比紫杉醇晶体不凸起超出基材。
49.如权利要求48所述的医疗装置，其特征在于，在第二直径时,至少一部分的所述多个高长径比紫杉醇晶体相对于该基材以至少20-90度的角度从所述多孔基材凸起。
50.如权利要求49所述的医疗装置，其特征在于，所述多孔基材具有在第一直径时的第一厚度和在第二直径时的第二厚度,其中第一厚度大于第二厚度。
51.如权利要求46-50中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述医疗装置包括血管成形术气囊。
52.如权利要求46-51中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述多孔基材包括膨胀的含氟聚合物。
53.如权利要求52所述的医疗装置，其特征在于，所述多孔基材包括膨胀的聚四氟乙烯。
54.一种制备至少一种具有高长径比惯态的药物晶体的方法，所述方法包括下述步骤：
在有机溶剂中制备药物溶液,其中该有机溶剂能润湿基材；
将所述溶液施涂到多孔基材；和使所述溶剂蒸发来形成所述至少一种药物晶体；和从所述基材移除所述至少一种药物晶体。
55.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述至少一种高长径比惯态晶体包括紫杉醇。
56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述紫杉醇包括中空针状紫杉醇。
57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，还包括使用第二材料至少部分地填充所述至少一种中空针状紫杉醇药物晶体的内腔。
具有紫杉醇晶体的多孔复合材料
[0001] 分案申请说明
[0002] 本申请系申请日为2014年03月14日、国际申请号为 PCT/US2014/027253、进入中国国家阶段后的国家申请号为 201480015068.5、题为“具有紫杉醇晶体的多孔复合材料”的发明专利申请的分案申请。发明领域
[0003] 本发明涉及复合材料，该复合材料包括具有取向的高长径比惯态的药物晶体的基材。具体来说，本发明涉及所述复合材料、它们的制备方法、包括所述复合材料的装置和它们的应用方法,例如用于治疗血管疾病。此外，本发明涉及中空、高长径比紫杉醇晶体。
[0004] 发明背景
[0005] 血管疾病如关节硬化、动脉闭塞和再狭窄,是人类死亡和发病的主要原因。血管疾病的起因很多，在一些情况下必须进行手术或血管内干预。血管系统的外伤也可能导致须手术干预治疗受伤组织。用于血管疾病的常用治疗是分别使组织短期或长期接触血管内医疗装置,例如气囊或支架,使用在接触位点防止或减少血管疾病的药物涂覆该医疗装置。当血管内医疗装置接触患病的血管组织时,药物在接触位点处从血管内医疗装置洗脱进入周围的组织,由此局部性而不是全身性治疗血管疾病。通常利用包括血管植入物、支架植入物和支架在内的血管内医疗装置的长期接触(例如植入), 和包括基于导管的气囊在内的血管医疗装置的短期接触，来治疗血管疾病和血管外伤。
[0006] 其它可能需要手术或血管内干预的血管疾病或血管外伤包括但不限于：血管损伤、血管预防性干预、内膜增生、静脉炎、易损斑块、颈动脉斑块、冠状动脉斑块、外周斑块、血管斑块、动脉瘤疾病、血管剥离、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病损、血管感染、狭窄、再狭窄和血管性败血症。
[0008] 药物洗脱气囊(DEB)是药物涂覆的血管内医疗装置的一个示例。文献中公开了将DEB用于治疗包括冠心病和外周动脉疾病在内的血管疾病(参见例如，授予德罗(Dror)等的美国专利号5,102,402)。德罗等公开将DEB置入血管管腔中处理管壁，对气囊充气，并使气囊表面与腔内血管壁相接触，以便将药物递送到血管壁中。就在植入之后，使用DEB到达治疗位点的药物的剂量可为高度变化且不可预测的，且血管组织中的药物浓度可在延长的时间中可为高度变化且不可预测的。因此，需要就药物剂量而言可靠和可重现的改善的可植入的医疗装置和用于治疗血管疾病的方法。
[0009] 用于治疗血管疾病的药物包括抗增殖、抗血小板或抗凝血药物。通过从涂覆的血管内医疗装置洗脱，用于治疗血管疾病的抗增殖药物的一个示例是紫杉醇。
[0010] 紫杉醇源自从短叶紫杉树(短叶红豆杉(Taxus brevifolia))的针叶和树干分离的小分子。已证明，紫杉醇特别成功地用于通过从涂覆的血管内医疗装置释放来治疗血管疾病。紫杉醇治疗血管疾病的作用是由于其能结合和稳定细胞微管,从而防止血管平滑肌细胞、成纤维细胞和循环免疫细胞的迁移、有丝分裂和过度增殖。
[0011] 当用于涂覆血管内医疗装置和用于从涂覆的血管内医疗装置局部释放到周围的组织时，用于治疗血管疾病的紫杉醇和其它药物带来一些问题。紫杉醇只微溶于水或其它生物流体(例如血液)，具有较窄的治疗窗口。因此，当将紫杉醇洗脱血管内医疗装置用于治疗血管疾病时，因为缺少涂层牢固性和药物洗脱考虑，它们没有完全起作用。
[0012] 例如,药物必须首先在接触时间内从涂覆的血管内医疗装置洗脱进入周围组织，不管是短期还是长期接触。洗脱的药物必须转移到患病血管内壁上的细胞中，而不是被流动的血液冲洗掉。最后，药物必须在足够长的时间中以适当的浓度范围可用于细胞，从而施加其药物效果同时最小化它的副作用。此外，药物涂层必须满足一些制造和临床需求，来成为有效的和有商业竞争力的用于血管疾病的治疗途径。紫杉醇的多形体形式以及基材特征可影响涂层牢固的程度和药物洗脱特征。
[0013] 已知紫杉醇作为几种晶体多形体和溶剂化物或水合物多形体存在(即，具有化学计量或非化学计量量的溶剂或水的晶体形式)；研究最多的是非晶态形式、无水形式和二水合物晶体形式。已发现所有3种多形体用作医疗装置上的涂层，用于局部治疗血管疾病。这些多形体具有许多物理形状(这在本领域也称为惯态)，不可针、板、柱、不规则的颗粒、球等。紫杉醇溶解于(即，进入溶液)水性或生物流体的能力取决于多形体和惯态，其生物可利用率和机械性质亦是如此。之前已描述了各种紫杉醇多形体的制备和物理结构(例如朴SH(SH Pyo)《, 干燥技术(Drying Technology)》,25,1759, 2007；尹JW(JW Yoon),Korean J Chem Eng,28,1918,2011；美国专利号6,858,644(本基尼(Benigni)等)。
[0014] 非晶态多形体的紫杉醇可通过缺少结晶度来表征，如通过示差扫描量热仪(DSC)、X射线衍射(XRD)和本技术领域所公知的其它技术所测量。可通过但不限于从包括低极性或非极性溶剂例如二氯甲烷的溶液进行溶剂蒸发来制备非晶态紫杉醇(例如，同前文所引用的尹(Yoon)；李JH(JH Lee), Bull Korean Chem Soc,22,925,2001)。本领域描述非晶态紫杉醇通常具有玻璃、不规则细颗粒或葡萄状颗粒的形式。非晶态紫杉醇最可溶于有机药物溶剂和油，例如包括泊洛沙姆的聚乙二醇，用作液体制剂。
[0015] 如用DSC所测量，无水晶体多形体形式的紫杉醇特征在于熔融温度为约223℃。可通过但不限于从有机溶剂例如丙酮沉淀进入互溶的有机非溶剂例如乙酸乙酯，来制备无水晶体紫杉醇。此外，可通过但不限于从极性有机溶剂例如醇、丙酮或乙腈进行重结晶，来制备无水晶体紫杉醇。无水晶体紫杉醇具有独特的XRD图谱和独特的FTIR图谱。
[0016] 二水合物晶体多形体形式的紫杉醇特征在于，如通过热重分析所测量，在加热时失去水分，以及如通过DSC所测量，在70-140℃存在各种吸热峰。可通过但不限于从有机、水互溶的溶剂例如丙酮沉淀进入水性非溶剂例如水，来制备二水合物晶体紫杉醇。二水合物晶体紫杉醇具有独特的XRD图谱和独特的FTIR图谱，与无水多形体的不同。二水合物晶体紫杉醇的典型惯态是规则的针形(针状(acicular))聚集体和规则的板状聚集体。在三种多形体中，二水合物晶体紫杉醇通常在水性介质中具有最差的表观溶解度。
[0017] 下文简单描述的几篇参考文献讨论了紫杉醇与血管内医疗装置结合的不同应用。
[0018] 已使用溶剂蒸发过程，将紫杉醇涂覆进入血管内医疗装置(例如包括多孔ePTFE的血管植入物)的微观结构(B.H.李(B.H.Lee)“,紫杉醇涂覆的膨胀的聚四氟乙烯血液透析植入物抑制植入物狭窄猪模型中的新生内膜增生 (Pacl itaxel-coated expanded polytetrafluoroethylene haemodialysis graft inhibit neointimal hyperplasia in porcine model of graft stenosis),”《肾脏病透析植入(Nephrol Dial Transplant)》,21,2432, 2006)。如李的参考文献所述,使用浸涂方法将紫杉醇装载到ePTFE血管植入物上。简单来说，将干燥的紫杉醇以2毫克/毫升或10毫克/毫升溶解于丙酮,并将ePTFE血管植入物垂直地浸渍进入这些溶液，并在37℃下培育 30分钟。然后干燥装载紫杉醇的ePTFE血管植入物，并保持在真空下过夜来完全去除溶剂。该文没有教导附着到血管植入物上的紫杉醇晶体高长径比惯态，也没有教导如何促进紫杉醇晶体高长径比惯态从ePTFE血管植入物凸起或延伸或者凸起或延伸进入该ePTFE血管植入物。例如,参见下文的实施例12和如下文的图12A所示，其中在该公开内容的实施例中丙酮溶剂形成平滑、玻璃状涂层。
[0019] 美国专利申请公开号2010/0268321(麦克德莫特(McDermott)等)教导了可植入的医疗装置，其包括多孔聚合物(例如,ePTFE等)和在多孔聚合物的孔内形成的晶体。晶体可为紫杉醇。但是，没有教导嵌入在多孔聚合物或医疗装置之内的药物晶体高长径比惯态，也没有教导如何促进药物晶体高长径比惯态相对于基材的凸起。
[0020] 美国专利号6,827,737(希尔(Hill))等教导了可植入的复合材料装置，其是多层管状结构，且特别适于用作内假体或血管植入物。该假体包括至少一种挤出的聚四氟乙烯(PTFE)管。此外,假体包括聚合物材料的第二管，其设计成调节将与假体结合的药物递送到植入位点。可将药物包封在聚合物之内。药物可为紫杉醇。没有教导具有高长径比惯态的药物晶体从多孔聚合物或医疗装置凸起,也没有教导其至少部分地延伸进入多孔聚合物或医疗装置。
[0021] 美国专利申请公开号2011/0015664(堪加斯(Kangas)等)教导了一种药物-洗脱气囊，其中以无定形形式将紫杉醇涂覆到包括聚合物 的气囊表面上，然后在退火步骤中将无定形紫杉醇转化成所需的结晶形式，该退火步骤原位地在气囊上生长结晶药物。连续的整体的无定形紫杉醇涂层的蒸气退火得到固体状态(或半固体)的晶体药物，得到晶体平行于气囊表面取向的晶体涂层和牢固的晶体堆积。作为对比，该参考文献还显示了处于折叠构造的现有技术气囊的横截面，其在折叠区域显示小的杆状晶体，但它们显示与表面的结合低劣，并似乎生长后松散地填充气囊折叠下方的空穴空间，且许多晶体从表面向外延伸而不是平行于表面。没有教导从多孔聚合物凸起的药物晶体高长径比惯态,也没有教导延伸进入多孔聚合物的药物晶体高长径比惯态。
[0022] 美国专利申请公开号2010/0272773(堪加斯(Kangas)等)教导了一种用于医疗装置即上面具有药物涂层的血管成形术气囊的方法,其中药物具有多种特征形貌形式，其中控制该方法来在装置上形成预定比例的所述形貌形式。来自20/80THF/EtOH的样品显示良好形成的覆盖气囊的风扇状紫杉醇晶体。来自40/60THF/EtOH的样品显示离散的杆状晶体。退火过程有效地将DEB涂层从无定形紫杉醇转化成结晶形式。没有教导从多孔聚合物凸起的药物晶体高长径比惯态,也没有教导延伸进入多孔聚合物的药物晶体高长径比惯态。
[0023] 许多血管内治疗要求药物颗粒足量地粘合到装置基材来耐受制造和递送过程，但同时在接触治疗位点时易于从装置基材分离到达组织表面。因此，下述药物涂层将是有益的，该药物涂层具有改善的牢固性，连接充分，在制造期间的搬运和操作过程中以及在医疗步骤中基本上保持完整，但在接触组织时脱离。此外,还减少药物降解或差向异构化的这种药物涂层也是有益的。
发明内容
[0024] 本发明涉及复合材料，该复合材料包括药物晶体的高长径比惯态，所述药物晶体可部分或全部延伸进入基材,此外可以约20°-约90°的角度从基材凸起。本发明涉及包括所述复合材料的医疗装置例如医疗气囊。所述复合材料可为牢固的，并在制造和使用装置时提供改善的连接。所述复合材料可用于局部治疗血管疾病。此外，本发明涉及具有中空针状惯态的紫杉醇晶体。
[0025] 根据本发明的一方面，复合材料可包括多个高长径比紫杉醇晶体，其至少部分地延伸进入所述多孔基材和任选地相对于所述基材以至少20-90 度的角度从多孔基材凸起。在各种实施方式中,基材是聚合物基材。在各种实施方式中,所述基材包括多孔微观结构,其可任选地包括互连的原纤维或通过原纤维互连的节点(node)。在各种实施方式中,所述多个紫杉醇晶体中的至少一些晶体可限定沿着紫杉醇晶体的长度延伸的内腔。在各种实施方式中,所述多个紫杉醇晶体的所述一些晶体可包含设置于内腔的第二材料。在各种实施方式中,第二材料是在水性环境中溶解度比紫杉醇晶体更小或者溶解度比紫杉醇晶体更大中的至少一种。在各种实施方式中,可密封内腔。在各种实施方式中,所述多个紫杉醇晶体可为针状。在各种实施方式中, 高长径比晶体可具有这样的比例，即长轴(major)维度至少是短轴(minor) 维度的4倍。在各种实施方式中,所述基材包括多个离散的晶体。在各种实施方式中,所述基材包括多个晶体聚集体。在各种实施方式中,所述基材包括ePTFE。在各种实施方式中,可使用PVA、PEI和PVP中的至少一种涂覆 ePTFE。在各种实施方式中,可通过等离子体处理、电晕处理和表面活性剂处理中的至少一种改性基材。在各种实施方式中,大多数的所述多个紫杉醇高长径比晶体包括平坦的尖端。在各种实施方式中,大多数的所述多个紫杉醇高长径比晶体包括锯齿状的尖端。
[0026] 根据本发明的另一方面,提供一种制备复合材料的方法，该复合材料包括多孔基材和高长径比惯态的药物晶体,从而晶体至少部分地延伸进入基材并相对于基材以约20-90度的角度从基材凸起，所述方法包括下述步骤：在有机溶剂中制备药物溶液,其中该有机溶剂能润湿基材；将所述溶液施涂到多孔基材；和使所述溶剂蒸发来形成所述药物晶体。在各种实施方式中, 所述基材可包括节点和原纤维微观结构或具有互连原纤维的微观结构。
在各种实施方式中,所述基材可包括ePTFE。在各种实施方式中,药物可包括紫杉醇。在各种实施方式中,药物晶体可为中空、针状晶体。在各种实施方式中,有机溶剂包括甲醇。在各种实施方式中,所述方法还可包括下述步骤：使用溶剂退火、蒸气退火和热退火中的至少一种来处理复合材料。在各种实施方式中,施涂所述溶液可包括移液、浸涂和喷涂中的至少一种。在各种实施方式中,所述方法还可包括下述步骤：施加非溶剂,其中该非溶剂包括水和乙酸乙酯中的至少一种。在各种实施方式中,多孔基材可形成医疗装置的表面。在各种实施方式中,医疗装置可为基于导管的装置。
在各种实施方式中,所述基材可包括ePTFE。在各种实施方式中,药物可包括紫杉醇。在各种实施方式中,药物晶体可为中空、针状晶体。在各种实施方式中,有机溶剂包括甲醇。在各种实施方式中,所述方法还可包括下述步骤：使用溶剂退火、蒸气退火和热退火中的至少一种来处理复合材料。在各种实施方式中,施涂所述溶液可包括移液、浸涂和喷涂中的至少一种。在各种实施方式中,所述方法还可包括下述步骤：施加非溶剂,其中该非溶剂包括水和乙酸乙酯中的至少一种。在各种实施方式中,多孔基材可形成医疗装置的表面。在各种实施方式中,医疗装置可为基于导管的装置。
[0027] 根据本发明的另一方面,局部治疗疾病的方法可包括下述步骤：将医疗装置从第一直径径向膨胀到第二直径,其中所述医疗装置包括基材，并且膨胀时该基材接触组织,其中该基材包括聚合物基材，该聚合物基材包括多个高长径比紫杉醇晶体，该多个高长径比紫杉醇晶体至少部分地延伸进入基材并可相对于基材以至少20-90度的角度至少部分地从基材凸起。在各种实施方式中,基材可包括位于该基材之上或之内的赋形剂。在各种实施方式中,至少一部分的所述多个高长径比紫杉醇晶体可刺入组织。
[0028] 根据本发明的另一方面,药物晶体可包括具有中空晶体惯态的紫杉醇。在各种实施方式中,中空晶体惯态是针状的。在各种实施方式中,可用另一种材料至少部分地填充中空晶体惯态。在各种实施方式中,药物晶体位于医疗装置的表面上。
[0029] 根据本发明的另一方面,复合材料可包括具有多孔微观结构的基材和一定量的结晶紫杉醇，该结晶紫杉醇包括中空晶体惯态并与基材结合。在各种实施方式中,中空晶体惯态可为针状的。在各种实施方式中,所述多个紫杉醇晶体的所述一些晶体可包含设置于内腔的第二材料。在各种实施方式中,第二材料是在水性环境中溶解度比紫杉醇晶体更小或者溶解度比紫杉醇晶体更大中的至少一种。在各种实施方式中,可密封内腔。在各种实施方式中,所述基材可为聚合物。在各种实施方式中,所述多孔微观结构包括互连原纤维或通过原纤维互连的节点。在各种实施方式中,所述基材可为膨胀的聚四氟乙烯。
[0030] 根据本发明的另一方面,一种制备具有基材的药物递送装置的方法可包括将包括紫杉醇和有机溶剂的溶液施涂到基材；通过蒸发溶剂来使紫杉醇结晶,其中所述基材包括聚合物，该聚合物具有节点和原纤维微观结构或互连原纤维的微观结构，以及其中有机溶剂能润湿所述微观结构。在各种实施方式中,所述聚合物可包括ePTFE。在各种实施方式中,有机溶剂可包括甲醇和乙醇中的至少一种。
[0031] 根据本发明的另一方面,一种制备具有基材的药物递送装置的方法可包括下述步骤：将包括紫杉醇的溶液施涂到基材；使紫杉醇结晶；以及使紫杉醇接触蒸气相溶剂，从而使紫杉醇形成以20-90度的角度从表面凸起的针状晶体惯态。在各种实施方式中,蒸气相溶剂可包括乙腈、甲醇和乙醇中的至少一种。
[0032] 根据本发明的另一方面,一种医疗装置包括外部表面，该外部表面具有多孔基材和至少部分地延伸进入所述多孔基材的多个高长径比药物晶体例如紫杉醇晶体,其中所述医疗装置包括第一直径和第二直径，且当膨胀至第二直径时该基材适于接触组织。在各种实施方式中,所述多个高长径比晶体相对于基材可以至少20-90度的角度从多孔基材凸起。在各种实施方式中, 在第一直径时,至少一部分的所述多个高长径比晶体不凸起超出基材,和任选地,在第二直径时,至少一部分的所述多个高长径比晶体可相对于基材以至少
20-90度的角度从多孔基材凸起。在各种实施方式中,多孔基材具有在第一直径时的第一厚度和在第二直径时的第二厚度,其中第一厚度大于第二厚度。在各种实施方式中,医疗装置包括血管成形术气囊。在各种实施方式中,所述多孔基材可包括互连的原纤维或通过原纤维互连的节点。在各种实施方式中,所述多孔基材可包括膨胀的含氟聚合物。在各种实施方式中, 所述多孔基材可包括膨胀的聚四氟乙烯。在各种实施方式中,所述膨胀的聚四氟乙烯已经过等离子体处理，从而在最外部表面上产生致密的区域。
20-90度的角度从多孔基材凸起。在各种实施方式中,多孔基材具有在第一直径时的第一厚度和在第二直径时的第二厚度,其中第一厚度大于第二厚度。在各种实施方式中,医疗装置包括血管成形术气囊。在各种实施方式中,所述多孔基材可包括互连的原纤维或通过原纤维互连的节点。在各种实施方式中,所述多孔基材可包括膨胀的含氟聚合物。在各种实施方式中, 所述多孔基材可包括膨胀的聚四氟乙烯。在各种实施方式中,所述膨胀的聚四氟乙烯已经过等离子体处理，从而在最外部表面上产生致密的区域。
[0034] 根据下面结合附图所作的详细描述，本发明的特征和优势将变得更加显而易见，其中：
[0035] 图1是气囊装置的示意图，该气囊装置在其外部表面上具有多孔基材，且SEM显微图片显示从甲醇溶剂涂覆到多孔基材上的结晶紫杉醇聚集体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包含通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0036] 图2是晶体相对于基材的凸起角度的示意图。
[0037] 图3A是SEM显微图片，其显示从甲醇涂覆到多孔基材上的离散的中空针状紫杉醇晶体，该多孔基材包括ePTFE，且ePTFE的微观结构包括极其细长的原纤维。
[0038] 图3B是更高放大倍数的SEM显微图片，其显示从甲醇涂覆到多孔基材上的离散的中空针状紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有第一微观结构的 ePTFE，该第一微观结构包括极其细长的原纤维。
[0039] 图4是SEM显微图片，其显示涂覆到多孔基材上的包括脲赋形剂的针状紫杉醇晶体聚集体，该多孔基材包括具有第一微观结构的ePTFE，该第一微观结构包括极其细长的原纤维。
[0041] 图6是SEM显微图片，其显示从甲醇溶剂涂覆到非多孔基材上的结晶紫杉醇聚集体，该非多孔基材包括尼龙。
[0042] 图7是SEM显微图片，其显示涂覆到非多孔基材上的包括脲赋形剂的结晶紫杉醇聚集体，该非多孔基材包括尼龙。
[0043] 图8是SEM显微图片，其显示从乙腈溶剂涂覆到多孔基材上的紫杉醇，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括极其细长的原纤维。
[0044] 图9是SEM显微图片，其显示涂覆到多孔基材上的包括脲赋形剂的结晶紫杉醇聚集体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0045] 图10是SEM显微图片，其显示啮合和嵌入血管组织的紫杉醇晶体。
[0046] 图11A-11D是SEM显微图片，其显示通过甲醇溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括极其细长的原纤维。
[0047] 图12A-12D是SEM显微图片，其显示通过丙酮溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括极其细长的原纤维。
[0048] 图13A-13D是SEM显微图片，其显示通过甲醇溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的包括脲赋形剂的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括极其细长的原纤维。
[0049] 图14A-14D是SEM显微图片，其显示通过甲醇溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0050] 图15A-15D是SEM显微图片，其显示通过丙酮溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0051] 图16A-16D是SEM显微图片，其显示通过甲醇溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的包括脲赋形剂的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的原纤维。
[0052] 图17A-17B是SEM显微图片，其显示通过乙腈溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0053] 图18A-18B是SEM显微图片，其显示通过氯仿溶剂和各种蒸气退火涂覆到多孔基材上的各种惯态的紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0054] 图19A-19D是包括嵌入的药物晶体的多孔基材的示意图,其中多孔基材在其厚度维度是可压缩的,且嵌入的晶体沿着其轴线维度是不可压缩的, 其中当在多孔基材的厚度维度压缩多孔基材时，药物晶体从多孔基材凸起。
[0055] 图20A和20B通过横截面视图和平面视图显示多孔ePTFE微观结构的 SEM显微图片，该多孔ePTFE微观结构包括连接到下面的ePTFE微观结构并位于其顶部PTFE岛或致密区域的ePTFE。
[0056] 图21A-21C是多孔ePTFE基材的示意图。
[0058] 图23是SEM显微图片，其显示在环氧乙烷灭菌之后，涂覆到多孔基材上的离散的中空针状紫杉醇晶体，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括极其细长的原纤维。
[0059] 图24是SEM显微图片，其显示从甲醇涂覆到多孔基材上的紫杉醇，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括连接到下面的ePTFE 微观结构并位于其顶部的PTFE岛或致密分段的ePTFE,其中晶体占据下面的ePTFE微观结构。
[0060] 图25是SEM显微图片，其显示从甲醇涂覆到多孔基材上的包括脲赋形剂的紫杉醇，该多孔基材包括具有微观结构的ePTFE，该微观结构包括连接到下面的ePTFE微观结构并位于其顶部的PTFE岛或致密分段的ePTFE,其中晶体占据下面的ePTFE微观结构。
[0061] 发明详述
[0062] 本领域普通技术人员容易理解可通过构造来形成预期功能的任意数目的方法和设备来实现本发明的各种方面。换句话说，本文可包括其它方法和设备来实施预期的功能。应注意，本文中的附图并不是全部按比例绘制的，而是可以放大以显示本发明的各个方面，就此而言，附图不应解释为具有限制性。最后，虽然将结合各种原理和判断描述本发明，但本发明的不应限于理论。
[0063] 本发明涉及包括基材的复合材料，其包括从基材凸起并至少部分地延伸进入多孔基材的高长径比惯态的药物晶体,以及它们的制备方法和应用方法,例如用于治疗血管疾病。此外，本发明涉及使用复合材料治疗或预防血管疾病的方法，该复合材料包括多孔基材和从所述多孔基材凸起的高长径比惯态的药物晶体,以及它们的制备方法和在治疗血管疾病中的应用方法。所述高长径比晶体可为紫杉醇，其可为固体或中空形式。最后，本发明还涉及紫杉醇的中空、针状惯态,及其应用和制备方法。
[0064] 晶体的“惯态(habit)”描述可见的外部形状。其可适用于单独的、离散的晶体,或适用于晶体聚集体。其可适用于通过任意数目的方式可视化的晶体，包括但不限于裸眼、光学显微镜、电子显微镜和纳米压痕法。
[0065] “高长径比”惯态是具有长轴维度长度和短轴维度长度的晶体惯态,从而长轴维度长度比短轴维度长度长约至少四(4)倍。
[0066] “多形体”是作为两种或更多种形式存在的材料的分子结晶结构。多形体可为水合、溶剂化和独特的分子堆积的结果。不同形式的材料的无定形分子结构(即,分子之间不存在长程有序)也可认为是多形体。
[0067] “针状”是表征为细长、苗条、针状或柱状结构的惯态。其可适用于单独的、离散的晶体,或适用于晶体聚集体。针状晶体具有高长径比。针状晶体可为实心或中空的。当称作中空的时,针状晶体惯态具有纵向地延伸进入至少一部分的晶体的内腔。
[0069] 术语“医疗装置”包括但不限于医疗气囊(如气囊血管成形术)、支架、支架植入物、植入物、心脏瓣膜、心脏瓣膜框架或预形成支架、咬合器、传感器、标记物、闭合装置、过滤器、血栓保护装置、锚、心脏或神经刺激导线、胃肠套等。
[0070] 术语“血管疾病”包括但不限于：血管损伤、血管外伤、血管预防性干预、内膜增生、静脉炎、易损斑块、颈动脉斑块、冠状动脉斑块、外周斑块、血管斑块、动脉瘤疾病、血管剥离、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病损、血管感染、血管发炎、狭窄、再狭窄和血管性败血症。
[0071] 术语“粘合”包括粘合到表面或与表面啮合，例如脉管的内腔壁。
[0072] 术语“刺入”等是一种类型的粘合，其中物体进入、透过、嵌入或刺穿基材的最外部的表面进入基材的内部。
[0073] 术语“凸起”等是物体的取向，其中物体延伸超过基材的最外部平面。
[0074] 术语“凸起角度(projection angle)”“, 凸起的角度(angle of projection)”等是凸起的物体相对于基材表面的最外部平面所具有的几何角度。
[0075] 根据本发明的一方面,参考图1,基材100包括多个高长径比晶体110，该晶体110包括治疗剂并从基材100凸起和任选地延伸进入基材。高长径比晶体110可包括针状惯态和任选的中空针状惯态。相对于基材100的凸起角度101(参见图2)可为约20-90度。多个晶体110可沿着涂覆的基材的区段的主要部分在规定的角度之内从基材凸起。此外,多个晶体110可相对于基材平坦的区段(即没有折痕、折叠或皱纹的区段)以一定角度从基材凸起。在其它实施方式中,基材100可包括多孔微观结构(如图19A和20A 所示),并且任选地,至少一些高长径比晶体110至少部分地延伸进入多孔微观结构(如图19B所示)。晶体110可直接在基材100上形成。可使用多种技术来估算或测量凸起角度，包括但不限于使用光学显微镜和SEM进行可视化。
[0076] 当直接在基材100上形成时,基材100可包括任意合适的多孔微观结构，其中该微观结构促进形成从基材100凸起和任选地至少部分地延伸进入基材100的晶体。在各种实施方式中,多孔微观结构包括膨胀的含氟聚合物膜。非限制性的可膨胀的含氟聚合物的例子包括膨胀的PTFE、膨胀改性的PTFE和膨胀的PTFE共聚物。已就关于可膨胀的PTFE的共混物、可膨胀的改性的PTFE、膨胀的PTFE共聚物提交了专利,例如美国专利号 5,708,044(布兰查(Branca))；美国专利号6,541,589(白尔力(Baillie))；美国专利号7,531,611(撒波尔(Sabol)等)；美国专利申请号11/906,877(福特(Ford))；以及美国专利申请号12/410,050(许(Xu)等)。基材100还可包括多孔或原纤维化的超高分子量聚乙烯(UHMWPE),多孔电纺材料和其它多孔聚合物和金属。
[0077] 微观结构构造可根据不同的晶体性质而变化,例如惯态类型(例如,团簇的或离散的晶体、杆状或针状晶体,实心和中空的),维度(例如,厚度、宽度或长径比),几何形貌(例如,中空-实心几何形貌),相对于基材的取向(例如,从基材凸起),以及晶体的纯度和完善度。多孔微观结构可包括节点和原纤维,其尺寸和空间质量可变化。例如,在一些实施方式中,微观结构可为高度原纤维化的或不具有可区分的节点或者具有非常小的节点。在其它实施方式中,微观结构可具有大的或细长的节点。又在其它实施方式中,微观结构可具有在上述两种情况之间的节点和原纤维微观结构，例如具有中等尺寸节点的微观结构。此外,微观结构的孔隙率或平均孔径可构建紧密的微观结构或开放的微观结构。如本文所使用，“紧密的”指原纤维之间、节点之间或原纤维和节点之间的间隔小于晶体暴露区段的宽度。例如在图13C中，显示晶体110且在微观结构100上形成的晶体110的宽度比微观结构100 的宽度大得多。如本文所使用，“开放的”指原纤维之间、节点之间或原纤维和节点之间的间隔大于或等于晶体的宽度。例如在图1中,晶体110显示为穿过原纤维105的间隔。两种微观结构都允许延伸和/或嵌入微观结构。促进晶体从基材凸起和任选地至少部分地延伸进入和/或嵌入基材的其它多孔微观结构包括编织、针织的、毡制的、粗梳的、纺织的、激光钻孔和/ 或中子钻孔材料等。所述多孔微观结构还可进行处理或涂覆来改变晶体形成,例如通过等离子体、电晕和/或表面活性剂处理或使用聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其它聚合物涂层进行涂覆。所述处理和涂层可改变基材的表面能,或可改变基材的微观结构。例如,可通过例如结合高能加工和随后的加热来改性基材，从而但不限于在基材表面上形成三维微观结构,例如美国专利号7,736,739所述的那些。
[0078] 类似地，可调节治疗剂的浓度和/或从中形成晶体的溶剂或溶剂混合物 (本文称作溶剂体系)，从而调节惯态(例如,团簇的或离散的晶体、杆状或针状晶体),维度(例如,厚度、宽度或长径比),几何形貌(例如,中空-实心几何形貌),相对于基材的取向,以及晶体的纯度和完善度。溶剂体系可包括有机溶剂和/或超临界溶剂,其中溶剂能润湿基材和能溶解治疗溶剂。任选地, 可表面处理微孔基材，来辅助润湿和吸收包含溶解的治疗剂的溶剂,或在结晶时辅助形成晶体。
[0079] 对于在环境条件(约25℃和约1atm大气压力)下通过溶剂蒸发生长的晶体,溶剂体系具有的挥发性和热容使其易于蒸发，并诱导治疗剂的超饱和。例如,用于溶剂蒸发结晶技术的溶剂体系可包括甲醇和/或乙醇。在一些情况下，将甲醇和/或乙醇用作主要溶剂促进形成中空针状晶体。溶液浓度可为约0.001毫克/毫升-约100毫克/毫升的量级。
[0080] 溶剂体系可包括溶剂体系添加剂，其可改变维度、惯态、尖端特征等。例如,溶剂体系可包括甲醇和脲。治疗剂和脲的比例可为10:1-1:15或更大。
[0081] 此外，与影响晶体性质相关的是结晶的方式。使用各种涂覆方法，包括但不限于溶剂蒸发和蒸气退火，可将晶体的高长径比惯态全部或部分地粘合到多孔基材(例如ePTFE)之上或之内,。结晶方法可包括溶剂蒸发或蒸气退火中的至少一种。使用溶剂蒸发方法时,将药物溶解于适当的溶剂中并施涂到基材,其中在溶剂蒸发之时和之后，药物作为高长径比惯态结晶，其全部或部分嵌入、粘合或以其它方式涂覆到ePTFE上。可使用各种技术将溶剂施涂到基材，包括移液、浸渍、喷涂、刷涂等。
[0082] 使用蒸气退火方法时,将药物溶解于适当的溶剂中，施涂到基材,并蒸发溶剂，其中当暴露于适当的溶剂蒸气时，药物作为高长径比惯态结晶，其全部或部分嵌入、粘合或以其它方式涂覆到ePTFE上。用于蒸气退火的溶剂体系可包括乙腈、甲醇、四氢呋喃、氯仿、异丙醇、己烷和乙醇中的至少一种。
[0083] 其它技术或结晶后处理可包括热退火、骤冷、玻璃化、真空和/或超声。所述技术可用来改变惯态类型、维度、取向、完善度或纯度。另一方面，后结晶技术可保留或无关紧要地改变惯态类型、维度、取向、完善度和/或纯度。例如,如实施例9所述，使用环氧乙烷对基材灭菌不会导致晶体性质受影响。
[0084] 晶体几何形貌、维度、均匀性、完善度或纯度可促进晶体粘合以及任选地刺入组织。可通过改变溶液浓度、基材类型、基材微观结构的构造、溶剂类型、结晶技术或加工等，来控制这些因素。例如,晶体的长径比可调节为1:4至1:50或更大。还可调节晶体的端部的形状。例如,尖端111可为基本上平坦的尖端(例如,如图1,3A和4和图11A-11C所示)或更尖锐的或锯齿状的尖端111(例如,如图14A,14C,14D,和15C所示)。提供这些引用的图像只作为示例性样品，它们不是本发明提供的平坦的、锯齿状的、或尖锐的端部的唯一图像。另一种变体包括使用多个离散的晶体110(如图3A 所示)或多个晶体聚集体或团簇112(如图11A所示)涂覆基材。
[0085] 根据本发明,再次参考图1,医疗装置120可包括如上所述的高长径比晶体110，其位于医疗装置的表面100上并从表面100凸起。医疗装置120 可促进与组织的短期接触或与组织的长期到永久接触。小于10分钟的接触是短期接触，大于10分钟的接触是长期接触。所述晶体110可包括紫杉醇或由紫杉醇组成成。所述晶体110可具有针状惯态以及中空针状惯态。
[0086] 在将导管插入血管结构之前，晶体110可预涂覆到医疗装置120例如血管假体或基于导管的装置,例如支架、支架植入物或气囊。例如，可将高长径比晶体110涂覆到医疗装置、血管假体或基于导管的装置的至少一部分或至少一个表面上，包括但不限于：支架、支架植入物、血管植入物、血管成形术气囊、布有微针的气囊和其它血管假体。这种涂层可以是连续或不连续的，覆盖所述医疗装置的至少一部分。此外,涂层的晶体110可部分或全部地粘附(和任选地,延伸或嵌入)到医疗装置的至少一个表面上。在其它实施方式中,涂层的晶体110可以约20°-约90°的凸起角度，从所述至少一个表面凸起。
[0087] 在另一种实施方式中,晶体嵌入微孔基材中并且不从所述至少一个表面凸起,如图19C和20B所示。可使用防止晶体凸起超出基材外部表面的技术，将晶体涂覆进入微孔基材。或者,可使用本技术领域所公知的技术刨掉晶体凸起超出所述基材外部表面(例如在图19B中可见的)的那些部分，该技术包括但不限于刨平刀、激光烧蚀、电流接触、蒸气接触、溶剂接触、热接触、机械磨损、高能加工例如等离子体或电晕处理等。在该实施方式中,在制造、储存、递送到解剖学部位的过程中和在初始布置装置的过程中，有效地防护没有凸起超出所述基材外部表面的晶体免受损坏。在其它实施方式中,在装置植入时，通过沿着基材厚度形成压缩，所述有效防护的晶体能凸起超出所述微孔基材的外部表面。这样,晶体可以约
20°-约90°的凸起角度从所述外部表面凸起,如图19D所示。
20°-约90°的凸起角度从所述外部表面凸起,如图19D所示。
[0088] 在包括不与表面100平行的高长径比惯态晶体110的医疗装置120上的涂层可促进与制造和临床过程中所用基材的更牢固的粘合,以及促进组织上的粘合或任选地刺入组织或刺入组织的壁。所述高长径比惯态晶体110 的单独的颗粒的粘合和任选的刺入可促进晶体110从医疗装置120到接触位点处的组织的转移和/或保留得到改善，而不是通过流动的血液或其它外科技术从该位点冲掉。就接触时组织的剂量的精确性和可靠性而言，使用凸起晶体110构建颗粒涂层可促进递送的改善。
[0089] 根据本发明,ePTFE的高表面积、高蒸气透过速率和较高的热导率可促进药物溶剂化和质量运输，并提供陡峭的热梯度，这是生长全部或部分延伸进入微观结构的高长径比惯态晶体所需的。如实施例8所述,这种晶体显示的DSC热性能不同于粘合到但没有刺入非多孔基材的晶体,包括晶体熔融和晶体完善。
[0090] 根据本发明,结晶形成如上所述的在多孔基材上或至少部分地延伸进入基材的高长径比晶体的治疗剂可包括紫杉醇及其类似物。其它合适的治疗剂包括雷帕霉素及其类似物。可用于本发明的实施方式的治疗剂可为在多孔基材上形成针状惯态或至少部分地延伸进入基材的任意治疗剂或物质。
[0091] 涂覆在所述基材上的所述治疗剂在微观尺度是不连续的，即使在可见尺度它可看起来是连续的。至少部分地延伸进入微观结构的晶体是不连续的，因为节点/原纤维破坏涂层的连续性，如图19B,19C和20B示意性地显示。因此，在足够有力地接触组织(例如,在压力下膨胀装置接触组织时的所需压力)时,晶体可以更小的、更均匀的粒度刺入组织(见图10)，而不是作为分散的、大的、连续的片状药物涂层(碎片、薄片等)。可在涂覆过程中控制粒度，得到在与组织接触时可预测的尺寸分布。
[0092] 根据本发明,所述基材可用于干预技术。干预技术通常包括侵入性最小的步骤。这种技术常常从穿刺或切开血管结构，和通过干预进入位点将导管插入血管结构开始。干预进入位点可包括但不限于：通过植入的血管假体、肱动脉、颈动脉、髂动脉、股动脉、主动脉和其它动脉或静脉位点进入。
[0093] 通过干预进入位点将导管插入血管结构后，可由干预进入位点将导管导向患有血管疾病需要血管治疗的部位(即血管治疗部位)。血管治疗部位可包括但不限于：血管通路，如血管、血管植入物、血管支架、血管滤器、血管粘连和血管支架植入物。在干预治疗中,医疗装置接触治疗位点。在接触时间足以使至少一部分的药物高长径比惯态晶体粘合到血管治疗位点来治疗血管疾病之后,任选地可移除医疗装置。接触时间可为短期、可为长期或可为永久的。
[0094] 例如,在将导管插入血管结构之前，可将本文所述的药物的高长径比惯态晶体预涂覆到基于导管的装置的至少一个表面或者在其上形成。例如,可将药物的高长径比惯态晶体涂覆到基于导管的装置的至少一个表面，该装置包括但不限于支架、支架植入物、医疗气囊(例如,血管成形术气囊、布有微针的气囊)和其它血管假体。这种涂层可以是连续或不连续的，覆盖所述基于导管的装置的至少一部分。涂层的晶体全部或部分地粘合到以及任选地延伸和/或嵌入基于导管的装置的至少一个表面,如图19B所示。此外, 所述针状晶体以约20°-约90°的凸起角度贴着所述至少一个表面凸起。
[0095] 将基于导管的装置插入血管组织之前和期间，该基于导管的装置通常具有第一直径和第一表面积。插入血管组织后，在该血管结构内将该基于导管的装置机械膨胀至第二直径和第二表面积。当该基于导管的医疗装置机械膨胀至第二直径和第二表面积时，在医疗装置的至少一个表面上凸起的晶体粘合到血管组织的壁和任选地使部分晶体延伸进入血管组织的壁。该基于导管的医疗装置任选地返回到第一直径和第一表面积,由此允许将该医疗装置从血管组织移除。在使该基于导管的医疗装置任选地返回到第一直径和第一表面积时，粘合到血管组织的壁上和任选地刺入血管组织的壁的所述凸起的晶体仍然粘合在血管组织的壁上和任选地刺入血管组织的壁，由此治疗血管疾病。
[0096] 在将基于导管的装置插入血管组织之前和期间具有第一直径和第一表面积的基于导管的装置的另一种实施方式中,晶体不凸起超出装置的外部表面,如图19C和20B所示。这样,晶体嵌入在微孔基材之内，有效地包封和受到机械保护，免于在制造或储存时损坏，以及在装置插入血管组织和追踪到目标组织时免于过早的组织接触或颗粒化。插入血管组织后，在该血管结构内将该基于导管的装置机械膨胀至第二直径和第二表面积。当基于导管的医疗装置机械地膨胀至第二直径和第二表面积时,嵌入的晶体随后以20-90°的凸起角度凸起超出基材的外部表面,如图19D所示。所述凸起的晶体粘合到血管组织的壁和任选地使部分的晶体刺入血管组织的壁。该基于导管的医疗装置任选地返回到第一直径和第一表面积,由此允许将该医疗装置从血管组织移除。在从血管组织撤出基于导管的医疗装置时，粘合到血管组织的壁上和任选地刺入血管组织的壁的所述凸起的晶体仍然粘合在血管组织的壁上和任选地刺入血管组织的壁。在各种实施方式中,当基于导管的医疗装置机械地膨胀至第二直径和第二表面积时,基材可包括节点、原纤维或节点和原纤维。在其它实施方式中,在膨胀至第二表面积时，这些节点、原纤维或节点和原纤维可经历对齐变化，由此改变所述嵌入的晶体的取向。这可促进晶体的旋转、延伸或再次取向，从而该晶体以20-90°的凸起角度凸起超出基材的外部表面,如图19D所示。
[0097] 所述复合材料可用于外科或干预步骤,例如用于基于导管的血管或非血管装置。除了血管应用之外,所述复合材料可用于涉及胃肠、神经、颅、眼科、骨科、肾、肝、尿、窦(sinus)治疗等。
[0098] 根据本发明的另一方面,参考图3A和3B,高长径比惯态晶体110可包括中空针状紫杉醇,其可用于临床治疗或药剂配制,例如用于治疗癌症或血管疾病。这种治疗或配制包括将晶体添加到口服形式、片剂形式、悬液、乳液、非肠道的形式、静脉形式、肠内形式、可注射的形式或其它制剂。这种配制可需要或不需要医疗装置。这种配制可包括或不包括添加药物载体、赋形剂、填料、添加剂、纳米级和微米级载体等。对于在基材上形成晶体用于所述治疗和配制的情况，可将这种晶体从基材移除。
[0099] 在一种实施方式中,可使用第二材料至少部分地填充中空晶体的内腔, 例如治疗剂、赋形剂、添加剂或治疗剂和赋形剂或添加剂。治疗剂的水性溶解度可与紫杉醇中空晶体相同，或者相对水性溶解度的量可更大或更小。此外,一旦填充之后，可将各种材料的端帽或密封件设置在中空针状晶体的尖端上。
[0100] 下面的实施例描述本发明的方式、制备过程和应用，其用于说明而非限制。实施例
[0101] 实施例1
[0102] 该实施例描述制备多孔样品基材，该基材包括具有第一微观结构的 ePTFE，该第一微观结构包括极其细长的原纤维。
[0103] 根据美国专利号7,306,729(百西诺(Bacino)等)所述制备约0.0002”厚度的ePTFE膜，该文的全部内容通过引用纳入本文。基本上根据美国专利号7,049,380和7,462,675(常(Chang)等)所述制备含氟聚合物粘合剂，其包括四氟乙烯和全氟甲基乙烯基醚的热塑性共聚物，以上各文的全部内容通过引用纳入本文。将ePTFE膜切割到约20mmx50mm,并粘合到载玻片 (#48300-025,VWR)。通过将含氟聚合物粘合剂溶解于溶剂 (FluorinertFC-75,3M)来制备浓度约为3％的粘合剂溶液。将粘合剂溶液的轻涂层施涂到载玻片,施加ePTFE膜，并将其整平以去除皱纹和气泡，然后在微压(约.02atm)下于烘箱中在60℃下加热24小时来去除溶剂。
[0104] 实施例2
[0105] 该实施例描述制备多孔样品基材，该基材包括具有第二微观结构的 ePTFE，该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点。
[0106] 根据美国专利号5,814,405(百西诺(Bacino)等)所述制备约0.0007”厚度的ePTFE膜，该文的全部内容通过引用纳入本文。如实施例1所述，将ePTFE膜切割到约20mmx50mm,并粘合到载玻片(#48300-025,VWR)。
[0107] 实施例3
[0108] 该实施例描述制备包括尼龙的非多孔样品基材。
[0109] 使用空气膨胀尼龙气囊(零件号BMT-035,德国慕尼黑的巴伐利亚医学技术公司(Bavaria Medizin Technologie))来去除折叠和褶皱。使用刀片从气囊切割20x50mm的膜，并使用赛璐玢胶带胶粘到载玻片 (#48300-025,VWR)。该基材的非多孔性质见图5。
[0110] 实施例4
[0111] 本实施例描述用于使用溶剂蒸发将药物晶体制备到基材上的一般步骤。
[0112] 室温下通过搅拌，将紫杉醇(马萨诸塞州波士顿的LC实验室公司)溶解于甲醇(ACS级,奥得里奇公司(Aldrich))、乙腈(ACS级,奥得里奇公司)、丙酮(ACS级,奥得里奇公司)或氯仿(试剂级别,西格玛公司(Sigma)),其浓度是10-30毫克/毫升,任选地包含脲(试剂级别,西格玛公司)且质量比是 1:1-8:1(紫杉醇:脲)。然后，通过将来自吸量管的溶液沉积在ePTFE或尼龙基材的表面区域上，将50-500微升的紫杉醇溶液流延到实施例1-3的基材上。在约20℃下，于约773mmHg的环境大气压下在层流通风柜中风干样品，使溶剂蒸发。(可使用各种方式将紫杉醇溶液施涂到基材，包括移液、浸渍、喷涂、刷涂等。)
[0113] 实施例5
[0114] 本实施例描述如实施例4所述涂覆的粘合到实施例3的基材的药物晶体的SEM可视化和取向。
[0115] 由图5可知,从乙腈溶剂(10毫克/毫升)涂覆到尼龙502上的紫杉醇 500形成平滑、连续的涂层，不存在任何高长径比惯态。由图6可知,从甲醇溶剂(10毫克/毫升)涂覆到尼龙上的紫杉醇形成多个包括高长径比惯态的紫杉醇晶体的聚集体。观察到聚集体粘合到尼龙基材，但没有刺入或以其它方式嵌入尼龙基材的本体。观察到大多数的聚集体相对于基材以约 20°-约90°的凸起角度从尼龙基材凸起。由图7可知,从甲醇(10毫克/毫升紫杉醇)涂覆到尼龙上的包括脲赋形剂(1:1质量比例)的紫杉醇，形成多个紫杉醇/脲晶体的聚集体，其包括多种惯态，包括不规则形状、“珊瑚”状形状、晶须、杆等。观察到聚集体粘合到尼龙基材，但没有延伸进入尼龙基材的本体。聚集体没有显示相对于尼龙基材的任何取向。
[0116] 实施例6
[0117] 本实施例描述如实施例4所述涂覆的嵌入和取向到实施例1的基材上的药物晶体的SEM可视化和取向。
[0118] 由图8可知,从乙腈(10毫克/毫升)涂覆到具有第一微观结构且该第一微观结构包括极其细长的原纤维的ePTFE 840上的紫杉醇形成平滑、连续的涂层，不存在任何高长径比惯态。紫杉醇涂层820断裂和分离，使ePTFE 原纤维取向和对齐,表明涂层已刺入和嵌入ePTFE基材的本体。由图3A可知,从甲醇(10毫克/毫升)涂覆到具有第一微观结构且该第一微观结构包括极其细长的原纤维的ePTFE上的紫杉醇形成多个离散的、单独的紫杉醇晶体，该晶体包括高长径比惯态。观察到离散的晶体刺入和嵌入ePTFE基材的本体,如在离散的晶体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到离散的晶体相对于基材以约20°-约90°的凸起角度从ePTFE基材凸起。图3B是更高放大倍数的图3A,显示在离散的晶体之间互连的细长的ePTFE节点,并显示离散的晶体相对于基材以约20°-约90°的凸起角度从ePTFE基材凸起。由图4可知,从甲醇(10毫克/毫升紫杉醇)涂覆到具有第一微观结构且该第一微观结构包括极其细长的原纤维的ePTFE上的包括脲赋形剂(1:1质量比例)的紫杉醇形成多个紫杉醇/脲晶体的聚集体，该晶体包括高长径比惯态。观察到聚集体延伸进入ePTFE基材,如在聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多聚集体还平行于基材表面。
[0119] 实施例7
[0120] 本实施例描述如实施例4所述涂覆的粘合和取向到实施例2的基材上的药物晶体的SEM可视化和取向。
[0121] 由图1可知,从甲醇(10毫克/毫升)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的紫杉醇形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括高长径比惯态。观察到聚集体延伸进入ePTFE基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。由图9可知,从甲醇(10毫克/毫升紫杉醇)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的包括脲赋形剂(1:1质量比例)的紫杉醇形成多个紫杉醇/脲晶体的聚集体，该晶体包括多种惯态，包括高长径比惯态、柱状、板状、不规则形状等。观察到聚集体延伸进入ePTFE基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE 节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0122] 实施例8
[0123] 本实施例描述紫杉醇晶体的高长径比惯态的热性能随基材的变化。
[0124] 在氮气下，从-30°到230℃,在调制的DSC(型号#Q2000,特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TA Instruments))上检测实施例5,6,和7的代表性样品,使用5℃/分钟的单一加热升温速率，振荡速率为+/-0.5℃/40秒。使用标准Tzero盘。
[0125] 调制的DSC在振荡加热升温中，能区分热力学和动力学对晶体的热性质的贡献。将总的热流动分成逆向(热力学)和非逆向(动力学)热流。非逆向热流是不响应振荡加热升温的那些事件，包括转变例如涉及晶体纯度的晶体熔融等，记录为非逆向吸热转变。逆向热流衍生自样品的热容；涉及晶体完善度的现象例如晶体多形体相去组织/再组织、原子尺度基团移动、晶体多形体相再组织等，其贡献于过量热容，记录为逆向放热转变。这些转变是响应振荡加热升温的可逆事件。
[0126] 由图6,1,和3A可知,各样品的紫杉醇晶体具有含类似形貌的高长径比惯态。令人惊讶的是,各自的热性质是独特的并取决于基材。
[0127] 对于根据实施例5制备的样品,DSC热谱图较复杂。在约50℃-约105℃存在各种吸热事件,表明失去水分。在约160℃处存在非逆向吸热，然后在约165℃处存在非逆向放热,这与在约165℃和约170℃处的逆向过量热容转变一致。在约175℃处存在第二非逆向吸热,同样地随后在约183℃和约 203℃处存在逆向过量热容转变。在约207℃处存在第三非逆向吸热。
[0128] 对于根据实施例6制备的样品,DSC热谱图没那么复杂。在约19℃处存在转变(ePTFE三斜晶系向六方晶系转变),然后在约50℃-约105℃处存在各种吸热事件,表明失去水分。在约160℃处存在非逆向吸热。在约170℃处存在宽的非逆向放热,然后在约215℃处存在另一非逆向吸热。
[0129] 对于根据实施例7制备的样品,DSC热谱图类似于根据实施例6制备的样品的热谱图。对于根据实施例7制备的样品,在约19℃处存在转变(ePTFE 三斜晶系向六方晶系转变),然后在约50℃-约105℃处存在各种吸热事件, 表明失去水分。在约160℃处存在非逆向吸热。在约175℃处存在宽的非逆向放热,然后在约215℃处存在另一非逆向吸热。
[0130] 主要的热事件总结于表1。
[0131] 表1.
[0132]
[0133] 由表1可知，即使高长径比惯态的外观类似，但DSC热谱图不同。与尼龙相比,在两种ePTFE微观结构上的紫杉醇晶体显示其非逆向吸热向更高温度转移且不存在逆向过量热容,表明这些晶体更纯和更完善，尽管它们都具有类似的高长径比惯态。此外,根据实施例6制备的紫杉醇晶体高长径比惯态显示最高的非逆向放热转变,表明与晶体聚集体相比，离散的、单独的晶体是最完善的。
[0134] 虽然无意受限于任何特定理论，发明人相信多孔ePTFE基材的独特的微观结构与适当的溶剂和加工条件相结合，用作药物的结晶模板，优先作为高长径比惯态结晶的模板，该高长径比惯态以约20°-约90°的凸起角度延伸进入多孔ePTFE。发明人相信ePTFE的高表面积、高蒸气透过速率和较高的热导率，提供用于药物溶剂化和质量运输的方式以及用于陡峭的热梯度的方式，这是生长以约20℃-约90°的凸起角度全部或部分嵌入微观结构的高长径比惯态晶体所需的。
[0135] 该实施例表明基材令人惊讶地和意料之外地影响高长径比药物晶体嵌入基材本体、晶体相对于基材的取向以及晶体结构的纯度和完善度。
[0136] 实施例9
[0137] 本实施例描述在灭菌之后，如实施例4所述涂覆的嵌入和取向到实施例1和2的基材上的药物晶体的SEM可视化和取向。
[0138] 将实施例6和7代表性样品进行环氧乙烷灭菌,条件如下：调理 (conditioning)约24小时,EtO气体停留时间为约22小时,设定温度为64℃, 和曝气时间为约12小时。然后使用SEM对样品进行可视化。紫杉醇晶体的针状惯态、它们的几何形貌、它们刺入ePTFE微孔基材和它们的凸起角度都不受环氧乙烷灭菌影响。例如,图22是图3A所示的涂覆的基材在环氧乙烷灭菌之后的SEM显微图片。还例如，图23是图1所示的涂覆的基材在环氧乙烷灭菌之后的SEM显微图片。
[0139] 实施例10
[0140] 本实施例描述从ePTFE基材到血管组织的药物晶体的离体(exvivo)转移。
[0141] 根据实施例4，使用紫杉醇(10毫克/毫升)或紫杉醇/脲(1:1质量比例；10毫克/毫升紫杉醇)涂覆实施例1和2的ePTFE基材。在SEM下检测基材，来确认存在嵌入ePTFE微观结构并在其中取向的高长径比紫杉醇晶体惯态。
[0142] 使用解剖刀片将从大于2岁的猪(得克萨斯州泰勒的动物技术公司 (Animal Technologies Inc.))新鲜收获的颈动脉轴向分离，沿着纵向切割成多个部分，翻转并使用氰基丙烯酸酯粘合剂(乐泰(Loctite))将该部分粘合到显微镜用盖玻片，使内腔的一面朝上。使用磷酸盐缓冲生理盐水保持组织部分润湿直到使用。
[0143] 将包含动脉部分的显微镜用盖玻片轻轻地置于涂覆的ePTFE基材上，组织面朝下，从而使内皮层接触紫杉醇晶体。在约5.4atm下，贴着经涂覆的ePTFE基材将内皮层压60秒。然后在SEM下检测包含动脉部分的显微镜用盖玻片。
[0144] 图10是在5.4atm下接触涂覆的ePTFE基材60秒后的动脉部分的代表性SEM显微图片。内皮层的“鹅卵石”形貌在左边可见。右边的内皮层被啮合和嵌入的紫杉醇晶体广泛覆盖,表明紫杉醇晶体从ePTFE基材转移到血管组织。晶体的高长径比是完整的,表明晶体在5.4atm下的60秒压制下具有高机械稳定性和机械强度。所有检测的根据实施例4使用紫杉醇或紫杉醇/脲涂覆的实施例1和实施例2的ePTFE基材显示类似的结果。
[0145] 实施例11
[0146] 本实施例描述用于使用蒸气退火制备粘合或以其它方式嵌入到基材上的药物晶体的一般步骤。
[0147] 将在实施例4的载玻片上的基材插入50毫升的聚丙烯离心管(VWR)。将100微升溶剂(甲醇ACS级,乙醇无水纯酒精级,乙腈ACS级,或去离子水) 小心地吸入离心管的锥形底部，确保不接触载玻片,盖紧离心管，在其一侧放置离心管使得这种基材朝上。蒸发的溶剂通过溶剂蒸气饱和离心管的内部气氛。在约20℃和约773mmHg的环境大气压下，将样品在这种条件下保持48小时。
[0148] 实施例12
[0149] 本实施例描述如实施例11所述涂覆的粘合和取向到实施例1的基材上的药物晶体的SEM可视化和取向。
[0150] 图11A-11D是从甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第一微观结构且该第一微观结构包括极其细长的原纤维的ePTFE上的紫杉醇的SEM显微图片。
[0151] 图11A是没有使用蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括中空针状惯态。观察到聚集体刺入ePTFE 基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度从ePTFE基材凸起。
[0152] 图11B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括针状惯态。不太清楚这些惯态是否是中空的并且端部密封，也不清楚中空惯态是否转变成实心惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0153] 图11C是使用乙醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括中空针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入 ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0154] 图11D是使用甲醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个离散的紫杉醇晶体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体刺入和嵌入ePTFE基材的本体,如在晶体之间的互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约 20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0155] 图12A-12D是从丙酮(30毫克/毫升)涂覆到具有第一微观结构且该第一微观结构包括极其细长的原纤维的ePTFE上的紫杉醇的SEM显微图片。
[0156] 图12A是不使用蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成平滑、连续的涂层,且不存在任何高长径比惯态。
[0157] 图12B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括薄的、不规则的针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE 节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0158] 图12C是使用乙醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE 基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0159] 图12D是使用甲醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个离散的紫杉醇晶体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材的本体,如在所有晶体中的互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°- 约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0160] 图13A-13D是从甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第一微观结构且该第一微观结构包括极其细长的原纤维的ePTFE上的包括脲(8:1质量比例紫杉醇:脲)的紫杉醇的SEM显微图片。
[0161] 图13A是没有使用蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE 基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0162] 图13B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括成致密毡的细长的、不规则的针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材的本体,如在所有晶体中的互连的细长的ePTFE 节点所示。观察到晶体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0163] 图13C是使用乙醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE 基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0164] 图13D是使用甲醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个离散的紫杉醇晶体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材的本体,如在所有晶体中的互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°- 约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0165] 在该实施例中,使用蒸气退火，将平滑玻璃状涂层转化成以约20°-约 90°的凸起角度从多孔基材凸起的晶体。
[0166] 实施例13
[0167] 本实施例描述如实施例11所述涂覆的嵌入和取向到实施例2的基材上的药物晶体的SEM可视化和取向。
[0168] 图14是从甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的紫杉醇的SEM显微图片。
[0169] 图14A是没有使用蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括中空针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入和嵌入ePTFE基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0170] 图14B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体，该晶体包括针状惯态。不太清楚这些惯态是否是中空的并且端部密封，也不清楚中空惯态是否转变成实心惯态。观察到晶体和聚集体刺入和嵌入ePTFE基材的本体,如在所有晶体聚集体中互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0171] 图14C是使用乙醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括中空针状惯态。晶体的尖端看起来是不规则的。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE 基材取向。
[0172] 图14D是使用甲醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体，该晶体包括针状惯态。不太清楚这些惯态是否是中空的并且端部密封，也不清楚中空惯态是否转变成实心惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0173] 图15A-15D是从丙酮(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的紫杉醇的 SEM显微图片。
[0174] 图15A是不使用蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成嵌入 ePTFE本体的具有许多裂纹的平滑、连续的涂层,且不存在任何高长径比惯态。
[0175] 图15B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括薄的、细长的、不规则的针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0176] 图15C是使用乙醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的聚集体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体和聚集体刺入ePTFE 基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约 20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0177] 图15D是使用甲醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个离散的紫杉醇晶体，该晶体包括成致密毡的针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE 基材,如晶体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°-约 90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0178] 图16A-16D是从甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的包括脲 (8:1质量比例紫杉醇:脲)的紫杉醇的SEM显微图片。
[0179] 图16A是没有使用蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体的，该晶体包括熔合成聚集体的针状惯态。观察到聚集体刺入 ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到聚集体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0180] 图16B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体，该晶体包括成致密毡的细长的、不规则的针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材,如晶体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0181] 图16C是使用乙醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个离散的紫杉醇晶体，该晶体包括针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材,如晶体聚集体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向。
[0182] 图16D是使用甲醇蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体，该晶体包括成致密毡的细长的、不规则的针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材,如晶体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0183] 图17A-17B是从乙腈(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的紫杉醇的 SEM显微图片。
[0184] 图17A是使用水蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,在ePTFE上形成平滑、连续的涂层,且不存在任何高长径比惯态。
[0185] 图17B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成多个紫杉醇晶体，该晶体包括成致密毡的细长的、不规则的针状惯态。观察到晶体刺入ePTFE基材,如晶体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0186] 图18A-18B是从氯仿(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微观结构且该第二微观结构包括通过原纤维互连的极其细长的节点的ePTFE上的紫杉醇的 SEM显微图片。
[0187] 图18A是使用水蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成平滑、连续的涂层,且不存在任何高长径比惯态。该涂层断裂和分离，使ePTFE原纤维取向和对齐,表明涂层已刺入ePTFE基材的本体。
[0188] 图18B是使用乙腈蒸气退火步骤涂覆到ePTFE上的紫杉醇,形成包括针状惯态的多个紫杉醇晶体，以及许多单独的离散的晶体。观察到晶体刺入 ePTFE基材,如晶体之间互连的细长的ePTFE节点所示。观察到晶体以约 20°-约90°的凸起角度相对于ePTFE基材取向，且许多晶体还平行于基材表面。
[0189] 在该实施例中,使用蒸气退火将平滑玻璃状涂层转化成相对于基材以 20-90°凸起的晶体。
[0190] 实施例14
[0191] 本实施例描述制备多孔样品基材，该多孔样品基材包括具有第三微观结构的ePTFE以及包括药物晶体,其中晶体占据下面的ePTFE微观结构，且该第三微观结构包括连接到下面的ePTFE微观结构并从该下面的ePTFE微观结构突起的PTFE岛或ePTFE致密区段。此外，本实施例描述使用所述药物晶体将所述涂覆的基材用于治疗组织。
[0192] 根据美国专利号5,641,566(克兰泽勒(Kranzler)等)所述制备包括 14层层叠物的ePTFE膜，该文的全部内容通过引用纳入本文。根据美国专利号7,736,739(卢特兹(Lutz)等)所述，使用包括等离子体处理的高能表面处理来加工ePTFE膜，然后进行加热步骤，该文的全部内容通过引用纳入本文。简单来说，将固定在销钉框架中的ePTFE膜在高功率常压氩等离子体(型号#PT-2000P；加利福尼亚州埃尔塞贡多三星技术公司(Tri-Star Technologies))中暴露3分钟，然后在360℃下加热8分钟。显示这类ePTFE 膜的微观结构的代表性SEM显微图片参见图20A的横截面视图和图20B的平面视图。在材料的突起表面上显示致密ePTFE区域或平台状结构2002。在这些平台状结构下方,可看见下面的ePTFE材料的节点2004和原纤维 2006微观结构。根据实施例4，使用任选地包含脲赋形剂的紫杉醇晶体涂覆膜。
[0193] 图24是从甲醇(30毫克/毫升)涂覆到ePTFE膜上的紫杉醇的SEM图像，该ePTFE膜包括具有第三微观结构的ePTFE，且该第三微观结构包括连接到下面的ePTFE微观结构并从该下面的ePTFE微观结构突起的PTFE岛或 ePTFE致密区段。ePTFE致密化以形成平台状结构，防止紫杉醇晶体粘合到平台状结构2002。相反，离散的、单独的晶体和晶体聚集体结合到并嵌入 ePTFE微观结构的下面的原纤维2006，并以约20°-约90°的角度从那凸起。
[0194] 图25是从甲醇(30毫克/毫升)涂覆到ePTFE膜上的包括脲赋形剂(8:1 质量比例紫杉醇:脲)的紫杉醇的SEM图像，该ePTFE膜包括具有第三微观结构的ePTFE，且该第三微观结构包括连接到下面的ePTFE微观结构并从该下面的ePTFE微观结构突起的PTFE岛或ePTFE致密区段。紫杉醇/脲晶体没有粘合到致密区域2002。相反，离散的、单独的晶体和晶体聚集体结合到并嵌入ePTFE微观结构的下面的原纤维2006，并以约20°-约90°的角度从那凸起。
[0195] 图21A-21C是图20A,20B,24,和25所示的ePTFE基材材料的示意图, 其中ePTFE的致密区域2002连接到下面的更不致密或原纤维化的ePTFE微观结构并从该微观结构突起，该微观结构使用节点2004和原纤维2006来显示(参见图21A),还包括药物晶体2110,其中晶体2110占据下面的ePTFE 微观结构,其中多孔基材沿着厚度维度是可压缩的，而凸起晶体沿着其轴线维度是不可压缩的(图21B),其中当沿着厚度维度压缩多孔基材时，药物晶体从多孔基材凸起(如图21C所示)。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种具有局部电流阻挡层的纵向栅极结构功率器件及其制备方法 | 2021-12-20 | 2 |
| 一种等离子体加工设备 | 2021-03-01 | 3 |
| 一种固体润滑的滚珠螺杆 | 2020-10-03 | 0 |
| 一种复合金属涂层、其制备方法及其用途 | 2020-12-24 | 2 |
| 用于固体或者流体的加热和/或冷却装置 | 2022-03-18 | 2 |
| 一种碳纤维复合材料的抗高温氧化防护层制备方法 | 2020-08-04 | 6 |
| 一种光通信和磁储存镀膜用稀土-过渡金属旋转靶材及其制备方法 | 2020-08-30 | 6 |
| 稀土改性MCrAlY涂层提高其抗高温硫化腐蚀性能的方法 | 2021-05-21 | 4 |
| 自行车传动装置及用于制造该传动装置的方法 | 2021-10-26 | 1 |
| 采用等离子体喷涂技术制备的非晶合金涂层及其制备方法 | 2020-06-17 | 0 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈