联芳基磺酰胺及其使用方法
阅读：367发布：2022-08-30
专利汇可以提供联芳基磺酰胺及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及联芳基磺酰胺及其作为例如金属蛋白酶 抑制剂 的应用。，下面是联芳基磺酰胺及其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种用于调节金属蛋白酶活性的方法，该方法包括使所述金 属蛋白酶与有效量的连接到杂芳基部分上的联芳基磺酰胺接触。
2.权利要求1的方法，其进一步包括确定所述金属蛋白酶的活 性。
3.权利要求2的方法，其中所述确定在所述接触步骤之前进行。
4.权利要求2的方法，其中所述确定在所述接触步骤之后进行。
5.权利要求1的方法，其中金属蛋白酶是白明胶酶A、巨噬细 胞金属弹性蛋白酶、胶原酶-3或聚集蛋白聚糖酶-1。
6.权利要求1的方法，其中金属蛋白酶是巨噬细胞金属弹性蛋 白酶或胶原酶-3。
7.权利要求1的方法，其中化合物是下面式1的化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此之间连接的键、H、C1-C6烷 基或苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)或CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
8.权利要求7的方法，其中R1被卤素、CO2R4、C(＝O)NR4R5、 苯基或杂芳基取代。
9.权利要求7的方法，其中R3被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
10.权利要求7的方法，其中R6任选分别被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NR4C(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基 或杂芳基取代。
11.权利要求7的方法，其中Z是五元环。
12.权利要求7的方法，其中Z是二环的。
13.权利要求7的方法，其中Z是呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪 唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4- 噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4- 噁二唑和呋咱，或
其中
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每一个任选被 NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、 NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、 CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
14.权利要求7的方法，其中Z是：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
15.权利要求7的方法，其中：
R3为H；
G为C(H)＝C(H)；
E为C(H)＝C(H)或N＝C(H)；
X为NHC(＝O)或OCH2；和
Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
16.权利要求15的方法，其中：
E为C(H)＝C(H)；
U为O；
W为C(H)或C(CH3)；
M为C(R9)，其中R9为H、卤素、C1-C6烷基或CN；和
L为C(H)＝C(H)。
17.权利要求7的方法，其中R1和R2每个是C1-C6烷基。
18.权利要求7的方法，其中R3是H。
19.权利要求7的方法，其中R4和R5每个是C1-C6烷基。
20.权利要求7的方法，其中G和E每个是C(H)＝C(H)。
21.权利要求7的方法，其中U是O或S。
22.权利要求7的方法，其中W是C(H)或C(CH3)。
23.权利要求7的方法，其中M是CR6。
24.权利要求7的方法，其中L是CH＝CH。
25.权利要求7的方法，其中R7是除H之外的其它基团。
26.一种用于治疗被怀疑患有与过量金属蛋白酶活性有关的疾病 的患者的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的连接到杂芳基部 分上的联芳基磺酰胺的步骤。
27.权利要求26的方法，其中所述疾病是癌症、骨关节炎、风 湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、衰老相关性黄 斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌 腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬 化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症 性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减少或牙周病。
28.权利要求25的方法，其中所述化合物是下式1的化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此连接的键、H、C1-C6烷基或 苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)或CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
29.权利要求28的方法，其中R1被卤素、CO2R4、C(＝O)NR4R5、 苯基或杂芳基取代。
30.权利要求28的方法，其中R3被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
31.权利要求28的方法，其中R6分别任选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NR4C(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基 或杂芳基取代。
32.权利要求28的方法，其中Z是五元环。
33.权利要求28的方法，其中Z是二环的。
34.权利要求28的方法，其中Z是呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、 咪唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4- 噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4- 噁二唑和呋咱，或
其中
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每一个任选被 NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、 NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、 CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
35.权利要求7的方法，其中Z是：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
36.权利要求28的方法，其中：
R3为H；
G为C(H)＝C(H)；
E为C(H)＝C(H)或N＝C(H)；
X为NHC(＝O)或OCH2；和
Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
37.权利要求36的方法，其中：
E为C(H)＝C(H)；
U为O；
W为C(H)或C(CH3)；
M为C(R9)，其中R9为H、卤素、C1-C6烷基或CN；和
L为C(H)＝C(H)。
38.权利要求28的方法，其中R1和R2每个是C1-C6烷基。
39.权利要求28的方法，其中R3是H。
40.权利要求28的方法，其中R4和R5每个是C1-C6烷基。
41.权利要求28的方法，其中G和E每个是C(H)＝C(H)。
42.权利要求28的方法，其中U是O或S。
43.权利要求28的方法，其中W是C(H)或C(CH3)。
44.权利要求28的方法，其中M是CR6。
45.权利要求28的方法，其中L是CH＝CH。
46.权利要求28的方法，其中R7是除H之外的其它基团。
47.一种式1的化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此连接的键、H、C1-C6烷基或 苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)或CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
48.权利要求47的化合物，其中R1被卤素、CO2R4、C(＝O)NR4R5、 苯基或杂芳基取代。
49.权利要求47的化合物，其中R3被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
50.权利要求47的化合物，其中R6分别任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NR4C(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 苯基或杂芳基取代。
51.权利要求47的化合物，其中Z是五元环。
52.权利要求47的化合物，其中Z是二环的。
53.权利要求47的化合物，其中Z是呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、 咪唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4- 噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4- 噁二唑和呋咱，或
其中
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每一个任选被 NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、 NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、 CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
54.权利要求47的化合物，其中Z是：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
55.权利要求47的化合物，其中：
R3为H；
G为C(H)＝C(H)；
E为C(H)＝C(H)或N＝C(H)；
X为NHC(＝O)或OCH2；和
Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
56.权利要求55的化合物，其中：
E为C(H)＝C(H)；
U为O；
W为C(H)或C(CH3)；
M为C(R9)，其中R9为H、卤素、C1-C6烷基或CN；和
L为C(H)＝C(H)。
57.权利要求47的化合物，其中R1和R2每个是C1-C6烷基。
58.权利要求47的化合物，其中R3是H。
59.权利要求47的化合物，其中R4和R5每个是C1-C6烷基。
60.权利要求47的化合物，其中G和E每个是C(H)＝C(H)。
61.权利要求47的化合物，其中U是O或S。
62.权利要求47的化合物，其中W是C(H)或C(CH3)。
63.权利要求47的化合物，其中M是CR6。
64.权利要求47的化合物，其中L是CH＝CH。
65.权利要求47的化合物，其中R7是除H之外的其它基团。
66.权利要求47的化合物，所述化合物是：N-({4’-[(1-苯并呋喃- 2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)甘氨酸；L-2-{4′-[(苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸；N-({4′-[(1H-吲哚-2-基 羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨酸；(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(7-甲氧基 -1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N- [(4′-{[(5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]- L-缬氨酸；N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-({4′-[({5-[(甲磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基} 羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；N-{[4′-({[5-(乙酰氨 基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸； 4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨 酸；N-[(4’-{[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；4′-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L- 缬氨酸；4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬 氨酸；4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基 -L-缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-L-天冬氨酸；L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4- 基}磺酰基)-L-组氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯 基}-4-基)磺酰基)-L-亮氨酸；L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙 炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-(4′- {[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺 酰氨基)-3-甲基-丁基；L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-{[4-(2-环丙 基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基- 丁酸；L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-2-(4′- {[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨 基)-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基- 4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸； L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-{[4-(3-二甲氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-[4-(3- 二甲氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基)-联苯基-4-磺酰氨基}- 3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-3-甲 基-2-(4′-[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基)-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲 基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基- 丁酸；L-3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸；L-2-(4-{5-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-2- (4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基-吡啶-2-基]-苯磺酰氨基}- 3-甲基-丁酸；D-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸；L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基4-磺酰基}甲基-氨基)-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2- {4’-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸三乙胺盐；L-2-{4′-[(4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸三乙胺盐；L-2-{4′- [(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4’-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-(4′-{[4-(环丙烷羰 基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基- 丁酸；L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰氨基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2- {4′-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基- 氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁 酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(3-乙 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2- {4’-[(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-二 甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基- 丁酸；L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-({4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸；L-3-羟基-2- {4’-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-(4′-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三 氟乙酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-2- {4′-[(4-乙磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基丁酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙烷-2-磺酰氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-2-(4′-{[4-(乙磺酰氨基- 甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基-丁酸；L-2-{4′-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰 氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-2-(4′-{[4- (1，1-二氧-1，6-异噻唑啉-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基- 4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；4-{5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-1，1′- 联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-D-缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋 喃-2-羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸；(S)-2-{4′- [(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸；N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨 基-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基)-N-(2-吗啉-4-乙基)-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(3- 甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L缬氨 酸；N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(4-甲基-3，4，5，6-四氢furo[4，3，2- ef][3]benzazepin-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨 酸；N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋 喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(5-乙 基-4-异丙氧基-3-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基] 磺酰基)-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(5-乙基-4- 羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L- 缬氨酸；N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-甲基-1-苯并呋 喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4- (羟甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰 基}-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃 -2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(1- 羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰 基}-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1’-联苯基-4-基)]磺酰基)-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(1，2-二羟乙基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨 酸；N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(1，2-二羟乙基)-3-甲基 -1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基-L-缬氨 酸；N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基)-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N- {[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸盐；N-[(4′-[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰 基]氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；(S)-2- {4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3 甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-丙氧基-苯 并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-2-{4’-[(4-异丙氧 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸； (S)-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡 啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲 基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4- 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-氯 -4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲 基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2- {4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2- {4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5- 乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)- 2-{4’-[(5-羟甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基}-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4’-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并 噻唑-2-羰基)-氨基)-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4’-[(5-三 氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；D-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基- 4-酯；D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基 -联苯基-4-基酯；D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨 磺酰基)-联苯基-4-基酯；苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺 酰基)-联苯基-4-基酯；D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲 氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧 基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；D-3-甲基-2-[4′-(1-甲基-1H-苯 并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；D-3-甲基-2-[4′-(3-甲基 -苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；D-2-[4′-(苯并呋喃- 2-基甲氧基)-3′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；D-2-[4′-(苯 并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；L-2-[4′(5-氯-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；L-2-[4′-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4- 磺酰氨基]-3-甲基丁酸；N-{[4′-(2-呋喃甲酰氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-D-缬氨酸；N-{[4′-(3-呋喃甲酰氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}- D-缬氨酸；L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基丁酸；N-[(4′-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基]甲氧基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-({4’-[(5-溴-4-甲氧 基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1，1-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨 酸；N-({4′-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸；N-[(4’-{[(5-溴4-甲氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)甲基]氨基}-1，1-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸L-2-{4′- [(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸D-2-{4′- [(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3-甲基 -2-{4′-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-3- 甲基-2-{4′-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；L-2-(4′-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L- 2-{4′-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-甲氧羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-羧基甲 氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；L-2-{4′-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯 并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；N-({4′- [(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；D- 2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；D-2- [4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；(S)-2-(4′- {[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁 基；(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-3-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶 -4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-[4′- (噻吩-2-磺酰氨基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；(R)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2- 磺酰氨基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；(R)-2-4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(R)-3-甲基-2-{4′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-2-{4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-(4′-{[4-(2- 叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰氨基)-3-甲基]-丁酸；(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧 基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；(S)-3-甲基-2- (4′-{[3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺 酰氨基)-丁酸；(S)-2-{4’-[(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基-乙 氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁 酸；(S)-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；N-[(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基) 羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸；N-({4′-[(5-溴-2-呋喃 甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(7-硝基-1H- 吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(2- 吡啶-4-基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨 酸；N-[(4′-{[5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[2-(2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-2-基)-1，3-噻唑- 4-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(5-甲基 -3-苯基异噁唑-4-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸； N-[(4′-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰 基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[3-(2-氯苯基)-5- 甲基异噁唑-4-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N- ({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-丙氨 酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基磺酰基}- D-缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-L-正缬氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基)-D-正缬氨酸；N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基))]]]磺酰基]]]-L-天冬氨酸；N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基)-D-天冬氨酸；N-2-({4′-(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨 基}-1，1′-联苯基-4基)磺酰基]]]]-L-谷氨酰胺；N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2- 基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-谷氨酰胺；N-({4′-[(1-苯并 呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-组氨酸；N-({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-D-组氨酸；N- ({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L-异亮氨 酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-D- 异亮氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺 酰基)-L-亮氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4- 基)磺酰基)-D-亮氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯 基}-4-基)磺酰基)-L-正亮氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]- 1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-D-正亮氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L-苯丙氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2- 基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-D-苯丙氨酸；1-({4′-[(1-苯并 呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L-脯氨酸；1-({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基}-4-基)磺酰基)-D-脯氨酸；N- ({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L-色氨 酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-D- 色氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基甘氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4- 基}磺酰基)-2-甲基丙氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’- 联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-丙氨酸；1-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]环戊羧酸；N-({4’-(1-苯并呋喃-2- 基羰基)氨基}1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-N-甲基缬氨酸；N-(4′-[(1-苯并 呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-3-甲基-L-缬氨酸；N- ({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2-甲基亮 氨酸；N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基))- D-谷氨酸；(2R)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基)氨基](苯基)乙酸；[({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯 基-4-基}磺酰基)氨基](噻吩-2-基)乙酸；(2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基 羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-5-甲氧基-5-氧戊酸；3- [({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-3-苯 基丙酸；2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基) 氨基-4-苯基丁酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4- 基}磺酰基)-L-酪氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯 基-4-基}磺酰基)-D-酪氨酸；(2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]- 1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-4-叔丁氧基-4-氧丁酸；(2R)-2-[({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-4-叔丁氧基- 4-氧丁酸；(2S)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基} 磺酰基氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-O-甲基-L-酪氨酸；[({4′-[(1-苯并呋喃- 2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](1-甲基-1H-吲哚-5-基) 乙酸；[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](1-苯并噻吩-5-基)乙酸；N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’- 联苯基-4-基}磺酰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酸；N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基 羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-3-(2-萘基)丙氨酸；N-({4′-[(1-苯 并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-β-甲基苯基丙氨酸； N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基 -L-色氨酸；N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-N-5-苯基谷氨酰胺；N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联 苯基-4-基}磺酰基)-4，4，4，4’，4’，4’-六氟缬氨酸；4-氨基-N-({4′-[(1-苯并 呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-苯基丙氨酸；(2R)- 2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-5- (苄氧基)-5-氧戊酸；N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4- 基}磺酰基)氨基)-1-苄基-L-组氨酸；或N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨基)-O-苄基-L-酪氨酸。
67.权利要求47的化合物，其为L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；L-3- 甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；D-2-{4’-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧 基-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸； L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-丁酸L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4’-[(4-苯磺酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-3- 甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-丁酸；N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(4-乙基-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨 酸；N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)]羰基}氨基)-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环- 4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}- L-缬氨酸；N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(1-羟 乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}- L-缬氨酸；N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N-{[4′- ({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基- 4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋 喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；(S)-2-{4′-[(4- 乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸； (S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸； (S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲 氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联 苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；L-2-{4′-[(4- 羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲 基-丁酸；L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基 -1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；和 (S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸。
68.一种组合物，其包含至少一种权利要求47的化合物和一种 或多种药学可接受的载体。
69.权利要求26的方法，其中所述疾病是骨关节炎、风湿性关 节炎、哮喘或慢性阻塞性肺病。
发明领域
本发明涉及联芳基磺酰胺及其作为例如金属蛋白酶抑制剂的用 途。
发明背景
金属蛋白酶包括基质金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶 (aggrecanase)，已知在结缔组织损伤中起作用。基质金属蛋白酶(“MMP”) 构成蛋白水解酶的超家族，所述蛋白水解酶是遗传相关的，能使几乎 所有的限制细胞运动的细胞外基质和基底膜成分降解。聚集蛋白聚糖 酶是蛋白质ADAMTS(具有凝血栓蛋白基元的disintegrin和金属蛋白 酶)家族成员，切割聚集蛋白聚糖，其是一种亦称作大聚集硫酸软骨素 蛋白多糖的软骨成分。
MMP和聚集蛋白聚糖酶可以使结缔组织的各种组分，包括胶原 质和蛋白多糖降解。在缺乏对这种活性进行自然检查时，可发生各种 病理和不希望的效果。实际上，已知MMPs和聚集蛋白聚糖酶在许多 其中细胞外蛋白发生降解/破坏的疾病中发挥作用，所述疾病诸如癌 症、骨关节炎、风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动 脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表 疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、 血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗 宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减 少和牙周病。
因此，需要金属蛋白酶抑制剂，包括MMP和聚集蛋白聚糖酶抑 制剂。另外，针对特殊的MMP和聚集蛋白聚糖酶的选择性抑制剂对 于避免潜在的副作用是有意义的。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供新型联芳基磺酰胺化合物。本发 明的优选化合物是下面式1化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此连接的键、H、C1-C6烷基或 苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)、 CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
另一方面，本发明提供了使用联芳基磺酰胺化合物调节并且优选 抑制金属蛋白酶的方法。优选的方法包括在体外和体内使金属蛋白酶 与联芳基磺酰胺接触。这种类型的优选方法包括在所述接触前或后测 定金属蛋白酶的活性，和任选利用测定来评价化合物调节酶活性的程 度。
发明详述
根据本发明，发现本发明的联芳基磺酰胺化合物能用于抑制金属 蛋白酶。此外，一些化合物对某些金属蛋白酶有非常大的特异性。这 些化合物可用于治疗癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、哮喘、COPD、 动脉硬化症、衰老相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡及其他眼表 疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、 血管生成、再狭窄、硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿 主疾病、糖尿病、发炎性肠疾病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减 少和牙周病。优选的金属蛋白酶为白明胶酶A(MMP-2)、巨噬细胞金 属弹性蛋白酶(MMP-12)、胶原酶-3(MMP-13)或聚集蛋白聚糖酶- 1(ADAMTS4)。更优选的，金属蛋白酶是MMP-13。
本发明优选的化合物是下面式1的化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此连接的键、H、C1-C6烷基或 苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)或CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
当R1不是H时，R1可任选被卤素、CO2R4、C(O)NR4R5、苯基 或杂芳基取代。
当R3不是H时，R3可任选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、 NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、 OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、苯基 或杂芳基取代。
在一个实施方案中，R6分别任选被选自NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NR4C(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基取代。
在一个实施方案中，Z为5元环。而在另一个实施方案中，Z为 双环。在另一个实施方案中，Z为呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、 噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二 唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁 二唑和呋咱(furazan)，或
其中
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)R4、NO2、SO2NR4R5、 SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、杂芳基、C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每一个任选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)R4、NO2、SO2NR4R5、 SO2R4、OR4、C(＝O)R8、COOR4、CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、 苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
优选地，Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
在另一个实施方案中：
R3为H；
G为C(H)＝C(H)；
E为C(H)＝C(H)或N＝C(H)；
X为NHC(＝O)或OCH2；和
Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
优选地：
E为C(H)＝C(H)；
U为O；
W为C(H)或C(CH3)；
M为C(R9)，其中R9为H、卤素、C1-C6烷基或CN；和
L为C(H)＝C(H)。
本文使用的术语“烷基”，不论单独使用或者作为另一个基团的一 部分，是指取代的或者未被取代的脂肪族烃链，除非特别具体说明， 其包括但是不局限于含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支 链。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基都包 括在术语“烷基”中。C1-C6烷基包括含有1-6个碳原子的直链和支链脂 族基。特别包括在“烷基”定义内的是任选取代的脂肪族烃链。
本文定义中使用的碳原子数是指碳主链和碳支链，但是不包括取 代基如烷氧基取代基等的碳原子。
本文使用的术语“链烯基”不论单独使用或者作为另一个基团的一 部分，是指取代的或者未被取代的脂肪族烃链，包括但是不局限于含 有2-8个碳原子和含有至少一个双键的直链和支链。优选链烯基部分含 有1或者2个双键。这些链烯基部分可能以E或者Z构型存在，并且本发 明的化合物包括两种构象。C2-C6链烯基包括含有至少一个碳碳双键 的1-6个碳原子的直链或者支链。特别包括在“链烯基”定义中的是被任 选取代的脂肪族烃链。与链烯基连接的诸如O、S或NR4R5的杂原子不 应连接到与双键结合的碳原子上。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的脂肪族烃部分。C2-C6 炔基包括含有至少一个碳碳三键的2-6个碳原子的直链或者支链。
术语“环烷基”是指单环、二环、三环、稠和、桥接或者螺环的单 价饱和烃部分，其中碳原子位于环体系之内或者之外。环烷基部分的 任何合适的环位置可与确定的化学结构以共价键连接。环烷基部分的 实例包括但是不局限于化学基团，诸如环丙基、环丙基甲基、环丁基、 环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金 刚烷基、螺[4.5]癸烷基以及同系物、异构体等。C3-C6环烷基包括被R6 任选取代的3-6个碳原子的饱和单环。
“杂芳基”是指环中含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子的5-6 元芳基杂环，并可在任何可能的位置与碳环或者杂环稠和。
“杂环烷基”是指含有碳原子和1-2个选自N、O和S杂原子的5-7元 饱和环。
本文使用的术语“苯基”，不论单独使用或者作为另一个基团的一 部分，是指取代的或者未被取代的苯基。
任选取代部分可以被一个或多个取代基取代。对苯基或杂芳基部 分而言，合适的任选取代基可独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2- C6链烯基、C2-C6炔基、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、 NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、 COOR4、CONR4R5和CN。
当这些部分被取代时，例如，它们通常可以是一取代的、二取代 的、三取代的或超取代的。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟 乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二 溴乙烷、1，2-二氟乙烷、I-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为了简化起见，未指出连接点(“-”)。当原子或者化合物作为变量 定义被描述时，很清楚其在某种意义上代替了所述变量，以满足原子 或者化合物的化合价。例如，当L是C(R6)＝C(R6)时，两个碳原子组成 环的一部分，为了满足它们的各自化合价。同样，当存在二价取代基 时，可理解它们不限于所列顺序，例如，如在本说明书使用的“OCH2” 包括CH2O和OCH2。
本文使用的术语“药物可接受盐”是指由有机和无机酸的盐诸如， 例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马 来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、樟脑磺 酸和当本发明化合物含有碱性部分时类似巳知的可接受酸所得到的 盐。当本发明的化合物含有羧酸或者酚的部分，或者能形成碱加成盐 的相似部分时，盐也可由有机碱和无机碱组成，优选碱金属盐，例如 钠、锂或者钾。
本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，优选是人。
本文使用的术语“给予”、“施用”或“给药”是指对患者直接给予化 合物或者组合物，或者对患者施用该化合物的前药衍生物或者类似 物，其将在患者体内形成相等量的活性化合物或者物质。
本文施用的术语“载体”将包括载体、赋形剂和稀释剂。
本发明的化合物可包含不对称碳原子，其中一些化合物可包含一 个或多个不对称中心，因此可生成旋光异构体和非对映体。尽管在式I 中未表示出立体化学，但本发明包括这些旋光异构体和非对映体；和 外消旋体和拆分的立体异构纯的R和S立体异构体；和其它R和S立体异 构体的混合物及其药物可接受盐。其中优选立体异构体，在一些实施 方案中可提供基本上没有相应对映体的立体异构体。因此，基本上没 有相应对映体的对映体是指一种通过分离技术被分离或者分开的化合 物或者被制备成没有相应对映体的化合物。本文使用的“基本上没有” 是指所述化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成，优选低于约 50％，更优选低于约75％，并且甚至更优选低于约90％。
在如上所述的R1和R2基团中优选C1-C6烷基。
在如上所述的R3基团中优选H。
在如上所述的R4和R5基团中优选C1-C6烷基。
在如上所述的G和E基团中优选C(H)＝C(H)。
在如上所述的U基团中优选O和S。
在如上所述的W基团中优选C(H)和C(CH3)。
在如上所述的M基团中优选CR6。
在如上所述的L基团中优选CH＝CH。
在如上所述的R7基团中优选除H以外的其它基团。
优选如下化合物：
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)甘 氨酸；
L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁 酸；
N-({4′-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨 酸；
(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-({4′-[({5-[(甲磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}羰基)氨基]-1，1′-联 苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[5-(乙酰氨基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基- 4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬 氨酸；
N-[(4’-{[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
4′-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸；
4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨 酸；
4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基- L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 天冬氨酸；
L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 组氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 亮氨酸；
L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁基；
L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(2-环丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基 -4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-二甲氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-[4-(3-二甲氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基)-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基)-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4-{5-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基-吡啶-2-基]-苯 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
D-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基丁酸；
L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基4-磺酰 基}甲基-氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸三乙胺盐；
L-2-{4′-[(4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸三乙胺盐；
L-2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}- 3-甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(环丙烷羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基 -丁酸；
L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(3-乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-({4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙烷-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(乙磺酰氨基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1，6-异噻唑啉-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲 基-丁酸；
4-{5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲 基-D-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲 基甘氨酸；
(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N- (吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸；
N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基)-N-(2- 吗啉-4-乙基)-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-甲基-3，4，5，6-四氢furo[4，3，2-ef][3]benzazepin-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙氧基-3-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基)-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(羟甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联 苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)]磺酰基)-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1，2-二羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1，2-二羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1 ′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸盐；
N-[(4′-[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基)-1，1′-联苯基-4-基] 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4’-[(4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-4′-[(5-碘代-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基-联苯基- 4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4’-[(5-羟甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}- 丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-丁酸；
D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5- 二甲基-联苯基-4-酯；
D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基- 联苯基-4-基酯；
D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯 基-4-基酯；
苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基 酯；
D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基-丁酸；
D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
D-3-甲基-2-[4′-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰 氨基]-丁酸；
D-3-甲基-2-[4′-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨 基]-丁酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基]-3- 甲基-丁酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
L-2-[4′(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基-丁酸；
L-2-[4′-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4- 磺酰氨基]-3-甲基丁酸；
N-{[4′-(2-呋喃甲酰氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸；
N-{[4′-(3-呋喃甲酰氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸；
L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨 基]-3-甲基丁酸；
N-[(4′-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-({4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1，1-联苯 基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；
N-({4′-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸；
N-[(4’-{[(5-溴4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}-1，1- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
L-2-{4′-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
D-2-{4′-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-甲氧羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-{4′-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺 酰氨基)-3-甲基-丁酸；
N-({4′-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)- L-缬氨酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨 基)-3-甲基-丁基；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰氨基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；
(R)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰氨基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；
(R)-2-4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(R)-3-甲基-2-{4′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁 酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁 酸；
(S)-2-{4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
(S)-2-{4′-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基]-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-2-{4’-[(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
N-[(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-({4′-[(5-溴-2-呋喃甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬 氨酸；
N-[(4′-{[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[2-(2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-2-基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基 -4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D- 丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基磺酰基}-D- 缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 正缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D- 正缬氨酸；
N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基磺酰基-L-天 冬氨酸；
N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基)-D-天 冬氨酸；
N-2-({4′-(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基}-1，1′-联苯基-4基)磺酰基]]- L-谷氨酰胺；
N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)- D-谷氨酰胺；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 组氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-组氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 异亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-异亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 正亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-正亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 苯丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-苯丙氨酸；
1-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 脯氨酸；
1-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基}-4-基)磺酰基)-D- 脯氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 色氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-色氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基甘氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-2- 甲基丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-丙氨酸；
1-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基]环戊羧酸；
N-({4’-(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基}1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-N- 甲基缬氨酸；
N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-3-甲 基-L-缬氨酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2- 甲基亮氨酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基))- D-谷氨酸；
(2R)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基) 氨基](苯基)乙酸；
[({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](噻吩-2-基)乙酸；
(2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-5-甲氧基-5-氧戊酸；
3-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基]-3-苯基丙酸；
2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基-4-苯基丁酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 酪氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D- 酪氨酸；
(2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-4-叔丁氧基-4-氧丁酸；
(2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-4-叔丁氧基-4-氧丁酸；
(2S)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基 氨基)(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-O- 甲基-L-酪氨酸；
[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸；
[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](1-苯并噻吩-5-基)乙酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-4- 硝基-L-苯基丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-3- (2-萘基)丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-β-- 甲基苯基丙氨酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-色氨酸；
N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)- N-5-苯基谷氨酰胺；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)- 4，4，4，4’，4’，4’-六氟缬氨酸；
4-氨基-N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-苯基丙氨酸；
(2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-5-(苄氧基)-5-氧戊酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基)-1-苄基-L-组氨酸；和
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基)-O-苄基-L-酪氨酸。
特别优选的化合物为：
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
D-2-{4’-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)]羰基}氨基)-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基]羰基}氨基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1’- 联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；和
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸。
}}
本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指化合 物的量，当对患者给药时，该量可至少部分有效地改善(在最优方案中 治愈)患者被怀疑所患有的疾病情况。
已经发现联芳基磺酰胺化合物起到金属蛋白酶抑制剂的作用。它 们因此用于治疗癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、 动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼 表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈 合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植 物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨 质减少和/牙周病。本发明因此提供了包含至少一种联芳基磺酰胺化合 物和一种或多种药物可接受载体、赋形剂或者稀释剂的药物组合物。
这些载体的实例对于本领域技术人员是公知的，并根据可接受的 药物方法制备，诸如，例如在Remington的pharmaceutical Sciences，第 17版，Alfonoso R.Germaro，Mack出版社，伊斯顿，PA(1985)中描述， 其作为参考以全文引入本文。药物可接受载体与制剂中的其它成分是 相容性的，并且是生物学可接受的。
本发明的化合物可口服或胃肠外，纯的或者与常规药物载体结合 在一起给药。适用的固体载体可以包括一种或者多种可用作矫味剂、 润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或者 片剂崩解剂或者包囊材料的物质。它们以常规方式，例如，以类似于 巳知的抗高血压药、利尿药和β阻断剂的方式配制。含有本发明活性 化合物的口服制剂可包括任何通常使用的口服形式，包括片剂、胶囊、 含服形式、锭剂、糖剂和口服液、悬浮液或者溶液。在粉末剂中，载 体是精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂 中，活性成分与具有必要压缩性质的载体以合适比例混合，并压制成 需要的形状和大小。粉末剂和片剂优选含有最多达99％的活性成分。
胶囊可含有活性物质与惰性填料和/或稀释剂诸如药物可接受的 淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者木薯淀粉)、糖、人工甜味料、 诸如结晶纤维素和微晶纤维素的粉末纤维素、面粉、凝胶、胶等的混 合物。
有用的片剂可通过常规压片、湿法造粒或者干法造粒制备，并使 用药物可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括 表面活性剂)、悬浮剂和稳定剂，包括而不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十 二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基 纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡 咯烷酮、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸 钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、 甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包 括非离子表面改性剂和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例 包括但是不局限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八 醇类、cetomacrogol乳化蜡、脱水山梨醇酯、colliodol二氧化硅、磷酸 盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可利用 标准的延迟或者限时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也 可通过在水中或者果汁中的活性成分给药，其中如需要含有合适的增 溶剂或者乳化剂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明 的活性成分可以溶解或者悬浮在药物可接受的液体载体诸如水、有机 溶剂、两者的混合物或者药物可接受油或者脂肪中。所述液体载体可 以包含其它合适的药物添加物诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、 甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、调色剂、粘度调节剂、稳定剂或 者渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适实例包括水 (特别含有如上的添加物，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶 液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物、和油(例如馏 分的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，所述载体还可以是油酯， 诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外给药的无 菌液态组合物中。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烷或者其它 药物可接受的压缩气体。
无菌溶液或者悬浮液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内注 射、腹膜内注射或者皮下注射而应用。无菌溶液还可以通过静脉内给 药。口服用组合物可以是液体或者固体形式。
优选药物组合物为单位剂型，例如，如片剂、胶囊、粉末、溶液、 悬浮液、乳剂、颗粒或者栓剂。在这些剂型中，组合物剂量被细分成 含有合适量的活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装组合物，例 如包装粉末、小瓶、安瓿、预装填注射器或者含有液体的小袋。单位 剂型可以例如胶囊或者片剂本身，或者它可以是任何这些包装形式组 合物的适宜数目。这些单位剂型可含有约1mg/kg-约250mg/kg，以及 可产生单一剂量或者两个或者多个分剂量。这些剂量可以通过任何用 于将本文活性化合物定向施用到接受者血流内的方式给药，包括口 服、通过植入、胃肠外(包括静脉内注射、腹膜内注射和皮下注射)、 直肠、阴道和透皮的方式给药。可以以药水、乳膏、泡沫剂、贴片、 悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式使用本发明的化合物、或其药 物可接受盐进行给药。
当为治疗或者抑制特殊疾病状态或者病症而给药时，可以理解有 效剂量可随所用特殊化合物、给药方式、待治疗疾病状态和其严重程 度和各种与治疗个体有关的物理因素而变化。在治疗应用中，本发明 的化合物以治愈或者至少部分改善所述疾病的症状及其综合症所需的 足够量被提供给已经患有疾病的患者。将足够实现此目的的量定义为 “治疗有效量”。在特殊病例的治疗中使用的剂量必须由主治医师主观 确定。牵涉的可变因素包括患者的特定症状和大小、年龄和应答方式。
在一些情形下，将气雾剂形式的化合物直接给药到呼吸道中也是 合乎需要的。对于通过鼻内或者支气管内吸入剂给药而言，本发明的 化合物可被制成含水或者部分含水的溶液。
本发明的化合物可通过胃肠外或者腹膜内给药。这些作为游离碱 或者药物可接受盐的活性化合物的溶液或者悬浮液可在水中与表面活 性剂诸如羟丙基纤维素适当地混合而制备。分散体也可在甘油、液体 聚乙二醇及其在油中的混合物内制备。在普通的储存和使用条件下， 这些制剂包含可抑制微生物生长的防腐剂。
适于可注射用途的药物形式包括用于无菌可注射液或者分散体的 临时制剂的无菌水溶液或者分散体和无菌粉末。就一切情况而论，所 述剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，其程度易于注射。它在 生产和储存条件下必须是稳定的，并且必须可以针对微生物诸如细菌 和真菌的污染作用而保存。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元 醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物和植物油的溶 剂或者分散介质。
本发明的化合物可以通过透皮贴片实现透皮给药。为了本公开目 的，可理解透皮给药包括所有越过身体表面和身体通道内衬包括上皮 和粘膜组织的给药。可以以药水、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液 和栓剂(直肠和阴道)的形式使用本发明的化合物或其药物可接受的盐 进行这些给药。
透皮给药可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片来完成， 所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤无毒，可使药剂通过皮肤进 入血流的全身性吸收来递送。载体可采取各种形式，诸如乳膏和油膏、 糊剂、凝胶和闭合装置。乳膏和油膏可是水包油或者油包水型的粘性 液体或者半固体乳剂。包括分散在含有活性成分的石油或者亲水石油 中的吸附粉末的糊剂也是合适的。各种闭合装置可用于释放活性成分 进入血流，诸如覆盖贮器的半渗透膜，所述贮器含有有或无载体的活 性成分，或者含有活性成分的基质。其它闭合装置在文献中是公知的。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式通过直肠或者阴道给药。 栓剂可由添加或未添加用于改变栓剂熔点的蜡的传统材料，包括可可 油和甘油来制造。也可使用水溶性栓剂基，诸如各种分子量的聚乙二 醇。
在某些实施方案中，本发明涉及联芳基磺酰胺化合物的前药。例 如，在下面文献中各种形式的前药在本领域内是公知的，例如 Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编)， Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard- Larsen等人(编)，“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；和Higuchi and Stella(编)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，每篇 作为参考全文引入本文。
可以理解，这些化合物的剂量、给药方案和方式将随着被治疗疾 病和个体而变化，并将遵照有关医药工作者的判断。优选本文的一种 或者多种化合物的给药开始以低剂量进行并增加直到达到预期效果。
本发明的化合物可以从市售化合物、巳知的化合物或者通过巳知 方法制备的化合物开始使用各种方法制备。许多本发明化合物的总合 成路线被归入以下反应式中。本领域技术人员可以理解这些合成所需 要的保护步骤和脱保护步骤未显示于该反应式中，以及步骤顺序可为 适应靶分子内的官能度而加以改变。
在反应式1中，本发明的化合物1通过相应酯2的水解来制备， 其中R10是烷烃酯如甲酯、乙酯或叔丁酯或固相合成用Wang树脂的 连接物。甲酯和乙酯可用碱的水溶液包括氢氧化钠或氢氧化锂裂解。 叔丁酯和与树脂连接的酯可用三氟乙酸或盐酸裂解。另外，在乙酸乙 酯中的碘化锂能用于裂解通式2的甲酯。
反应式1：
反应式2表示结构2化合物的合成路线。4-硝基联苯3在两步反 应中用氯磺酸，然后用亚硫酰氯或草酰氯与催化DMF处理，转化为 磺酰氯4，用磺酰氯4使α-氨基酸衍生物5磺酰化得到磺酰胺6。磺 酰胺6可任选被卤代烷、甲基苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟乙酸酯 (triflate)(R11＝I、Br、Cl、Ots、Oms、Otf)烷基化得到相应的N-R3烷基 磺酰胺。在合成的任何一点R3侧链可进一步被官能团化。NH或N-R3磺酰胺被二氯化锡(II)还原、或经钯碳氢化、或经转移氢化还原，得到 苯胺7。苯胺7被酰基氯酰化、或使用肽偶联试剂如EDCI或BOP在 叔胺存在下在极性非质子溶剂中被羧酸酰化，衍生得到2。磺酰胺2 通过苯胺7与杂芳基磺酰氯和叔胺碱反应提供。仲苯胺2通过7与杂 芳基醛在还原剂如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下 还原氨化形成。
反应式2：
酰胺2的另一种合成路径如反应式3所示，市售的磺酰氟8被酰 基氯酰化，得到酰胺衍生物9。通过硝基联苯10还原成苯胺11，酰 化生成12和磺酸转变成磺酰氯13，得到磺酰氯类似物。氨基酸或者 氨基酯5在叔胺碱存在下与9或者12反应，得到化合物2。
反应式3：
在反应式4中，氨基酸5与4-溴苯磺酰氯反应生成磺酰胺14。14 与市售的boronate酯15或者16进行钯催化偶合，生成联苯基磺酰胺 17，其中R12是-OH或者NH2。酚或者苯胺的官能团化生成2。联苯 的吡啶基类似体的制备如下：溴苯基磺酰胺14通过钯催化变成相应 的boronate酯18，然后与2-溴-5-硝基吡啶进行钯偶合，得到19，19 氢化得到苯胺20，20可被官能团化生成2。相似路径可适用于本发明 的其它联苯基磺酰胺的杂芳基类似物。
反应式4：
本发明的硫醚根据反应式5以市售苄基溴21作为起始原料来制 备。溴化物在除酸剂存在下被杂芳基硫醇取代，得到硫醚22，用钯(O) 和碱诸如碳酸钾或者碳酸钠使硫醚22与溴芳基14偶合，生成23。23 进行酯裂解得到本发明的硫醚化合物。
反应式5：
本发明的联苯基磺酰胺还可以通过反应式6所示路线制备。 boronate酯15和16在与溴磺酰胺14进行钯催化偶合之前可以被官能 团化而形成相应的酰胺、磺酰胺、胺、酯或者醚，得到类似物2。2 进行酯水解得到本发明的化合物。另外，可以理解的是，反应式1-6 所示的用于生成联苯基磺酰胺的方法也适用于本发明要求保护的联苯 基的杂芳基类似物。
反应式6：
本发明新颖和巳知的苯并呋喃的制备如反应式7-12所示。反应 式7-12中的每种苯并呋喃酯可以被转变成相应的酸、酰基氯、醇类或 者醛，并且如反应式2-6所示进行偶合。可以理解用于生成和衍生所 示苯并呋喃的某些方法学适用于本发明的其它杂芳基环体系。
在反应式7中，带有各种取代基R7的水杨醛和酮25被α-溴乙酸 酯烷基化，得到26，26接着在醇盐碱存在下在醇中或者在碳酸钾存 在下在DMF中进行环化，得到取代的苯并呋喃27。酯27用含水氢氧 化物或者TFA(R10＝叔丁基)水解，得到羧酸28，28反过来与草酰氯或 者亚硫酰氯和催化DMF反应变为酰基氯29。酯28用氢化二异丁基铝 或者氢化锂铝还原生成醇30，30可以被氧化，优选与Dess-Martin试 剂反应生成相应的醛31。或者，醇30可以与亚硫酰氯、三溴化磷、 四溴化碳-三苯基膦或者其它巳知的方法反应转变成相应的氯化物或者 溴化物。
反应式7：
反应式8所示为苯并呋喃核的官能团化。虽然只表示了苯并呋喃 的2-、3-和4-位被取代，反应式中所示的方法也适合于另外的取代， 并且33的羟基可位于苯并呋喃的其它位置。根据反应式7制备的4- 羟基苯并呋喃33被三氟甲磺酸酸酐和叔胺，吡啶或二甲基吡啶转化 为相应的三氟乙酸酯34。钯催化34与氰化锌反应得到腈35。腈在过 氧化氢的存在下水解得到酰胺36，其在氢化钠或其它强碱的存在下可 任选被卤代烷烷基化。三氟乙酸酯34也可与三丁基乙烯基锡或其它 烯基锡试剂进行stille偶合，得到苯乙烯37。类似地，三氟乙酸酯34 可与炔基衍生物偶合得到苯并呋喃38-40，其中R14为烷基或芳基。虽 然反应式中没有表示，炔可以被部分氢化得到烯烃，或被饱和得到相 应的烷。炔也可在[3+2]或[4+2]环加成中作为底物得到例如异噁唑， 如41。
反应式8：
烯烃37可根据反应式9所示的方法被衍生化。四氧化锇和N-甲 基吗啡林N-氧化物进行二羟基化得到二醇42，42通过酸催化与丙酮 或其它酮或醛反应，转化为二氧戊环43。用四氧化锇和高碘酸钠氧化 裂解烯烃37得到醛44。醛在甲醇或乙醇中用硼氢化钠还原可得到醇 45，45又可在氧化银、氢化钠或其它的碱的存在下被卤代烷烷基化。 45与四溴化碳和三苯基膦反应得到相应的溴化物，随后在DMSO中 用硼氢化钠或其它已知用于还原苄醇的方法还原，得到甲基取代的苯 并呋喃46。烯烃37在钯碳上氢化得到乙基取代的苯并呋喃47。
反应式9：
反应式10所示为诸如三氟乙酸酯34的另外转化。钯催化与胺、 酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯反应得到衍生物48-50，每种都能再进一 步在新上的氮上用卤代烷和碱如氢化钠进行烷基化而官能团化。氨基 甲酸酯50可通过接触TFA或HCl脱保护得到一级苯胺51。这些苯胺 可在极性非质子溶剂中在碳酸钾存在下被卤代烷单或二烷基化得到 48，或酰化或磺酰化得到49。三氟乙酸酯34与芳基或杂芳基硼酸或 boronate酯发生钯催化Suzuki偶合，得到52。
反应式10：
反应式11所示为乙酰苯并呋喃的合成。三氟乙酸酯34与丁基乙 烯基醚在钯催化下偶合后，被酸的水溶液水解得到甲基酮53。还原甲 基酮得到仲醇54，54又在氧化银、氢化钠或其它碱的存在下被卤代 烷烷基化。
反应式11：
反应式12所示为选择的2，4，5-三取代苯并呋喃(R6＝H)和2，3，4，5- 四取代苯并呋喃的合成。羟基苯并呋喃33可通过在醋酸铜存在下与 芳基/杂芳基硼酸反应转化为芳基或杂芳基醚55。烷基醚衍生物56是 通过在氢化钠或碳酸钾存在下在极性非质子溶剂如DMF或THF中与 卤代烷进行烷基化合成的。结构33的化合物可容易地被N-卤琥珀酰 亚胺卤化得到化合物61，61又被烷基化得到醚62。苯酚33及其O- 烷基衍生物用乙酰氯和四氯化钛进行邻位酰化得到苯乙酮59，59又 在草酰氯和催化DMF存在下被转化为氯乙烯60。33与甲醇镁反应随 后与低聚甲醛反应得到邻甲酰苯酚57，其又被还原成5-甲基苯并呋喃 58。58中的苯酚随后可在氢化钠或碳酸钾存在下与卤代烷发生醚化反 应。
反应式12：
反应式13所示为可得到的本发明中某些N-烷基苯并咪唑。因此， 2-甲基苯并咪唑63被卤代烷和氢化钠烷基化得到64，又被二氧化硒 氧化得到醛65。醛可通过硝酸银氧化得到羧酸66，醛和羧酸酯可与 反应式2-6中的化合物偶合。
反应式13：
本发明在以下实施例中进一步加以描述。
实施例
以下缩写用于整个实验部分：
DMSO＝二甲亚砜
TFA＝三氟乙酸
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
THF＝四氢呋喃
术语“后处理(work-up)”表示用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和 盐水洗涤合并的有机物，用硫酸镁或硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓 缩滤液。
实施例1：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)甘氨酸
步骤1：向火焰干燥的烧瓶中加入4-氨基联苯基磺酰氟(0.75g， 3mmol)和二氯甲烷(20mL)。溶液用冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙 胺(1.5当量)，然后加入苯并呋喃-2-碳酰氯(0.54g，3mmol)。撤去冰浴， 使反应混合物温热至室温。反应室温进行5小时。反应混合物用氯化 铵水溶液(15mL)稀释，过滤所得的沉淀，用氯化铵水溶液洗两次，水 洗两次。得到的固体真空干燥，得到1.05g N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰 基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰氟，收率89％。
步骤2：向10ml圆底烧瓶中加入N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨 基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰氟(0.118g，0.3mmol)和DMSO(2ml)，然后 加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(5.0当量)，N，N-二异丙基乙胺(10当量)，4-(二 甲基氨基)吡啶(0.3mmol)和碘化钠(cat.)。混合物加热至120℃，历时 5小时，冷却至室温，然后用氯化铵水溶液(5ml)和乙酸乙酯(15ml)稀 释。水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗两次， 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，粗品(110mg)经闪色谱法纯化得到 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨酸叔 丁酯(75mg)。
步骤3：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺 酰基)甘氨酸叔丁酯(75mg)溶解于95％TFA的二氯甲烷(5ml)溶液。溶 液室温搅拌4小时，真空除去溶剂。粗品用己烷/乙酸乙酯(95∶5)研磨 三次。产品在苯中冻干得到56mg的N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)甘氨酸。
LCMS MH+(m/z)451。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.54ppm (s，1H)，7.95-7.54ppm(m，11H)，7.34ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)， 7.20ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)，3.42ppm(d，2H J＝6.3Hz)。
实施例2：L-2-{4’[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲 基丁酸
步骤1：向10ml圆底烧瓶中加入N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰氟(0.118g，0.3mmol)和DMSO(2ml)，然 后加入L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(5.0当量)、N，N-二异丙基乙胺(10当 量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3mmol)和碘化钠(cat.)。混合物加热至 120℃，历时6小时，用氯化铵水溶液(5ml)和乙酸乙酯(15ml)稀释。 水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗两次，无水 硫酸钠干燥，浓缩后粗品(110mg)经闪色谱法纯化得到N-({4′-[(1-苯并 呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)甘氨酸叔丁酯(65mg)。
步骤2：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-缬氨酸叔丁酯(60mg)溶解于95％TFA的二氯甲烷(5ml)溶液。 溶液室温搅拌4小时，真空除去溶剂。粗品用己烷/乙酸乙酯(95∶5)研 磨三次。产品在苯中冻干得到36mg的N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨酸。
LCMS MH+(m/z)493。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53ppm(s，1H)，7.81-7.54ppm (m，11H)，7.34ppm(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz)，7.20ppm(dd，1H， J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz)，3.35ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.79ppm(m，1H)，0.63 ppm(dd，6H，J1＝13.8Hz，J2＝6.6Hz)。
实施例3：N-({4′-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基) 甘氨酸
N-({4′-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨 酸通过实施例1的步骤制备，步骤1中用吲哚-2-碳酰氯和4-氨基联苯 基磺酰氟，步骤2中用L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐。
LCMS MH+(m/z)492。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.62ppm(s，1H)，10.20ppm (s，1H)，7.95-7.22ppm(m，11H)，7.04ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.5Hz)， 6.89ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.5Hz)，3.43ppm(d，2H J＝5.8Hz)。
实施例4：(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)磺酰 基-L-缬氨酸
步骤1：向120ml摇动容器中加入购自Advanced ChemTech的 Fmoc-L-Val-Wang树脂(10g，0.9mmol/g)。树脂用DMF(60ml×2)漂 洗。加入20％的哌啶的DMF溶液，混合物摇动20min。滤除溶剂， 树脂用DMF洗(2X)、甲醇洗(1X)和二氯甲烷洗(5X)。
步骤2：然后向步骤1的树脂产品中加入无水二氯甲烷(60mL)、 N，N-二异丙基乙胺(40.5mmol)和4-硝基联苯基磺酰氯(27mmol)。混合 物室温摇动4小时后过滤，树脂用甲醇洗，然后用二氯甲烷洗(3X)。
步骤3：步骤2中的树脂产品用DMF漂洗(2X)，然后用2M的氯 化锡的DMF溶液(60ml)处理，混合物室温摇动过夜，过滤除去溶剂 和试剂。树脂用DMF洗(2X)，甲醇洗，然后用二氯甲烷洗(5X)。
步骤4：步骤3的树脂产品(0.25g)用无水二氯甲烷(5mL)、N，N- 二异丙基乙胺(1.0mmol)和5-氯苯并呋喃-2-碳酰氯(0.67mmol)处理。 混合物室温摇动2小时后过滤。树脂先用二氯甲烷洗(2X)和甲醇洗， 再用二氯甲烷洗。
步骤5：步骤4的树脂产品用95％TFA的二氯甲烷溶液处理，并 室温搅拌2小时。过滤收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色谱法 纯化得到(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺 酰基-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)528。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.58ppm(s，1H)，7.80-7.59ppm (m，11H)，7.36ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝1.8Hz)，3.35ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)，0.63ppm(dd，6H，J1＝10.2Hz，J2＝6.6Hz)。
实施例5：N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，使用7-甲氧基苯并呋喃碳酰氯制备N-[(4′- {[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸。
LCMS MH+(m/z)523。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.45ppm(s，1H)，7.79-7.62ppm (m，10H)，7.14ppm(d，1H，J＝21.0Hz)，6.94ppm(d，1H，J＝5.0Hz)，3.81 ppm(s，1H)，3.36ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)，0.63ppm(m， 6H)。
实施例6：N-[(4′-{[(5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，使用5-硝基苯并呋喃碳酰氯制备N-[(4′-{[(5- 硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)538。
1H NMR(300MBZ，DMSO-d6)：δ10.71ppm(s，1H)，8.69ppm(s， 1H)，8.21ppm(d，1H，J＝7.0Hz)，7.84-7.61ppm(m，10H)，3.38ppm(d， 1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)，0.64ppm(dd，6H，J1＝8.7Hz，J2＝6.6 Hz)。
实施例7：N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向120ml摇动容器中加入购自Advanced ChemTech的 Fmoc-L-Val-Wang树脂(10g，0.9mmol/g)。树脂用DMF(60ml×2)漂 洗，加入20％哌啶的DMF溶液，混合物摇动20min。滤除溶剂，树 脂用DMF洗(2X)、甲醇洗(1X)和二氯甲烷洗(5X)。
步骤2：然后向步骤1的树脂产品中加入无水二氯甲烷(60mL)、 N，N-二异丙基乙胺(40.5mmol)和4-硝基联苯基磺酰氯(27mmol)。混合 物室温摇动4小时后过滤，树脂用甲醇洗，然后用二氯甲烷洗(3X)。
步骤3：所得树脂用DMF洗(2X)，然后用2M氯化锡的DMF溶 液(60ml)处理，混合物室温摇动过夜，通过过滤除去溶剂和试剂。树 脂用DMF洗(2X)，甲醇洗，然后二氯甲烷洗(5X)。
步骤4：树脂(0.6g)用无水二氯甲烷(10mL)、N，N-二异丙基乙胺 (2.2.0mmol)和5-硝基苯并呋喃-2-碳酰氯(1.50mmol)处理。混合物室 温摇动2小时后过滤。树脂用二氯甲烷洗(2X)，然后甲醇洗，再二氯 甲烷洗(2X)。向树脂中加入二氯化锡(II)的DMF溶液(2M，12mL)，室 温搅拌过夜。过滤除去试剂，树脂用DMF洗(2X)，甲醇洗，然后二氯 甲烷洗(5X)。
步骤5：如上得到的树脂被分成两部分的0.3g树脂。一部分树 脂用95％TFA的二氯甲烷溶液(5mL)处理，并室温搅拌2小时。过滤 收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色谱法纯化得到N-[(4′-{[(5-氨 基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)508。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.56ppm(s，1H)，7.80-7.30ppm (m，12H)，3.50ppm(m，1H)，1.90ppm(m，1H)，0.63ppm(m，6H)。
实施例8：N-({4′-[({5-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}羰基)氨 基]-1，1，-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸
得自实施例7的N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸-Wang树脂(0.3g)被悬浮于二氯甲烷(6 mL)中。向悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.0当量)和甲磺酰氯(3.0 当量)。室温进行反应1小时，过滤除去试剂。树脂用二氯甲烷洗(2X)， 甲醇洗和二氯甲烷洗(2X)，然后用95％TFA的二氯甲烷(5mL)溶液处 理并室温搅拌2小时。过滤收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色 谱法纯化得到N-({4′-[({5-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}羰基) 氨基]-1，1，-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)586。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53ppm(s，1H)，9.59ppm(s， 1H)，7.78-7.16ppm(m，12H)，3.30ppm(m，1H)，1.87ppm(m，1H)，0.63 ppm(m，6H)。
实施例9：N-{[4′-({[5-(乙酰氨基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联 苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
得自实施例7的N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸-Wang树脂(0.3g)被悬浮于二氯甲烷(6 mL)中。向悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.0当量)和乙酰氯(3.0当 量)。室温进行反应0小时，过滤除去试剂。树脂用二氯甲烷洗(2X)， 甲醇洗和二氯甲烷洗(2X)，然后用95％TFA的二氯甲烷(5mL)溶液处 理并室温搅拌2小时。过滤收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色 谱法纯化得到N-{[4′-({[5-(乙酰氨基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1’-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)550。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.50ppm(s，1H)，9.92ppm(s， 1H)，8.00-7.34ppm(m，12H)，3.33ppm(m，1H)，1.89ppm(s，3H)，1.76 ppm(m，1H)，0.63ppm(m，6H)。
实施例10：4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基-L-缬氨酸
得自实施例7的N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸-Wang树脂(0.3g)根据实施例8的步骤 被苯磺酰氯磺酰化，然后自树脂裂解得到4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯-4-基-磺酰基-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)648。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.92-7.69ppm(m，9H)，7.58-7.43 ppm(m，6H)，7.22-7.18ppm(dd，2H，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz)，3.64ppm(d， 1H，J＝5.0Hz)，2.09-2.01ppm(m，1H)，0.97ppm(d，3H，J＝7.0Hz)，0.90 ppm(d，3H，J＝7.0Hz)。
实施例11：N-[(4′-{((4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-Val-Wang树脂开始，用4-甲氧 基苯并呋喃碳酰氯制备N-[(4′-{[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨 基]]-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸。
LCMS MH+(rn/z)523。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62ppm(s，1H)，8.19-7.79ppm (m，9H)，7.47ppm(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝8.1Hz)，7.32ppm(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.90ppm(d，1H，J＝8.1Hz)，3.96ppm(s，3H)，1.97ppm(m，1H)，0.82 ppm(dd，6H，J1＝18.0Hz，J2＝6.9Hz)。
实施例12：4’-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-Val-Wang树脂开始，用苯并噻 吩碳酰氯制备4’-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨 酸。
LCMS MH+(m/z)509。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ10.68ppm(s，1H)，8.41ppm(s，1H)， 8.09-7.80ppm(m，12H)，7.54-7.47ppm(m，1H)，1.99-1.94ppm(m，1H)， 0.86-0.80ppm(m，6H)。
实施例13：4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L- 缬氨酸
步骤1：把4-苄氧基-苯并呋喃-2-碳酰氯(0.61mmol)加入到保持 在0℃的实施例2A-步骤4产物L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯(0.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mmol)的2mL二氯甲 烷溶液中，使反应温热到室温，搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯稀释， 用盐水洗(3x)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到350 mg的2-{4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-L- 缬氨酸甲酯。
步骤2：2-{4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基}-L-缬氨酸甲酯(0.24mmol)溶解在THF和MeOH(2∶1)(0.6ml)中。 加入5M LiOH的水溶液(5.0当量)，反应室温搅拌过夜。反应用乙酸 乙酯稀释并用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗(2X)，干燥(硫酸镁)，过 滤并浓缩得到55mg纯的2-{4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基}-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)599。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55ppm(s，1H)，8.08ppm(d，1H， J＝9.2Hz)，7.97-7.76ppm(m，8H)，7.58-7.28ppm(m，7H)，7.02ppm(d， 1H，J＝8.0Hz)，5.31ppm(s，2H)，3.94ppm(s，2H)，3.58-3.52ppm(m，1H)， 1.96-1.90ppm(m，1H)，0.84ppm(d，3H，J＝7.0Hz)，0.81ppm(d，3H， J＝7.0Hz)。
实施例14：4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基-L-缬氨酸
实施例13-步骤1的产物4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基}-L-缬氨酸甲酯(0.32mmol)溶解于3mL的乙酸乙酯- MeOH(2∶1)中，加入10％Pd/C(20mg)，反应在氢气气氛下搅拌5小时。 反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩得到80％收率的4′-[(4-羟基-苯 并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸甲酯。产物(0.13mmol) 溶解于无水DMF(1mL)，加入Cs2CO3(0.26mmol)，再加入2-溴代丙 酸乙酯(0.13mm)。当TLC显示反应完成后，反应物用乙酸乙酯稀释 并用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗(2X)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩 得到79mg的4′-{[4-(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸甲酯。所得酯溶解于THF∶MeOH(2∶1，2 mL)，并用NaOH(5N)处理。反应搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用1N 盐酸酸化。分离有机层，用盐水洗(2X)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩 得到4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基- L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)581。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.91-7.68ppm(m，6H)，7.40-7.09 ppm(m，3H)，6.70ppm(d，1H，J＝8Hz)，4.99ppm(q，1H，J＝13Hz)，3.69 ppm(d，1H，J＝5.8Hz)，2.08-2.00ppm(m，1H)，1.69ppm(d，3H，J＝6.9 Hz)，0.97ppm(d，3H，J＝7.0Hz)，0.96ppm(d，3H，J＝7.0Hz)。
实施例15：N2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-天冬酰胺
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-Val-Wang树脂制备N-2-({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-天冬酰胺。
LCMS MH+(m/z)508。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.71ppm(s，1H)，8.16-7.50 ppm(m，12H)，7.39ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)，3.95ppm(m，1H)， 2.34ppm(d，2H，J＝6.0Hz)。
实施例16：L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基丁酸
步骤1：向搅拌的4-硝基联苯(50.00g，0.25mol)的氯仿(750ml) 溶液中室温下滴加氯磺酸(17mL，0.3mol)。反应混合物在60℃搅拌6 小时。过滤收集形成的白色沉淀，用冷的氯仿洗。产品空气干燥得到 31.00g的4-硝基联苯基磺酸，收率61％。
步骤2：用亚硫酰氯(100mL)稀释并用催化量的DMF(0.1mL)处理 如上得到的4-硝基联苯基磺酸(31.00g，0.11mol)粗品。反应混合物回 流4小时，冷却至室温，真空浓缩除去残留的亚硫酰氯，加入甲苯再 浓缩，得到29.00g所需的化合物4’-硝基联苯基-4-磺酰氯(收率84％)。
步骤3：在干燥的圆底烧瓶中加入4’-硝基联苯基-4-磺酰氯(5.09 g)，无水二氯甲烷(50mL)，和L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.10当量)。混合 物冰浴冷却后，加入N-二异丙基乙胺(2.50当量)。撤去冰浴，将反应 混合物最高温热至室温，并在室温搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯 (100mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)稀释。分离有机层和水层，水层用 乙酸乙酯(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗，无水硫酸钠干燥， 过滤，真空蒸发得到6.31g产品L-3-甲基-2-(4’-硝基-联苯基-4-磺酰 氨基)丁酸甲酯，收率95％。
步骤4：如上步骤3所得产物溶解于乙酸乙酯(120ml)中。向溶 液中加入二水合SnCl2(4.0当量)。使混合物在室温继续反应6小时。 反应混合物用水浴冷却，加入2M碳酸钠溶液(30ml)和乙酸乙酯(100 mL)。混合物转移至离心瓶，并离心20min。上清液被分离，用水和 盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后得到5.52g产品L-2-(4’-氨 基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。
步骤5：向烤箱干燥的烧瓶中加入L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯(5.52g)，无水二氯甲烷(100mL)，和N，N-二异丙 基乙胺(2.0当量)。溶液用冰浴冷却，加入2-苯并呋喃碳酰氯(1.0当量)。 反应在0℃继续进行4小时。加入水，过滤所得沉淀并用冷醚洗，真 空干燥后，得到的产品L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸甲酯为白色固体(6.98g，收率90％)。
步骤6：如上步骤5的产品溶解于THF(150ml)，加入甲醇(100ml) 和水(100ml)，随后加入单水合氢氧化锂(3.60g)。反应混合物室温搅 拌直至无起始物剩余。反应混合物冰浴冷却，用浓盐酸酸化到pH3。 过滤得到的沉淀用冷水和冷醚洗，得到5.65g的L-2-{4′-[(苯并呋喃-2- 羰基)氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸。
实施例17：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-组氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-N-Boc-L-组氨酸-Wang树脂制备 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-组氨 酸。
LCMS MH+(m/z)531。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)：δ10.72ppm(s，1H)，8.25(s，1H)， 7.98ppm(d，1H，J＝9.3Hz)，7.86-7.73ppm(m，10H)，7.44ppm(dd，1H， J1＝9.6Hz，J2＝7.8Hz)，7.38ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，6.68ppm (s，1H)，6.54ppm(s，1H)，2.85ppm(d，2H，J＝5.1Hz)。
实施例18：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-亮氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-亮氨酸-Wang树脂制备N-({4′- [(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-亮氨酸。
LCMS MH+(m/z)507。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.75ppm(s，1H)，8.33(s，1H)， 7.98ppm(d，1H，J＝9.3Hz)，7.84-7.73ppm(m，10H)，7.52ppm(dd，1H， J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，7.38ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)，3.23ppm (m，1H)，1.45(m，2H)，0.81(m，7H)。
实施例19：L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基丁酸
步骤1：向冰浴冷却的0.838g L-缬氨酸甲酯盐酸盐的15mL二氯 甲烷中加入1.34g的4-溴代苯磺酰氯，随后加入2.79ml的三乙胺。混 合物室温搅拌过夜然后用二氯甲烷稀释。二氯甲烷用水和盐水洗， Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到的1.77g N-[(4-溴代苯基)磺酰基]- L-缬氨酸甲酯为无色固体。收率：约100％；m.p.88-90℃；MS： 348.2(M-H)-。
步骤2：0.175g(0.5mmol)的N-[(4-溴代苯基)磺酰基]-L-缬氨酸甲 酯，0.25g(1.5mmol)的4-硝基苯基硼酸，0.087g的四(三苯基膦)钯和 8mL饱和碳酸氢钠在8mL乙二醇二甲基醚中回流2小时，然后冷至 室温。向反应物中加入50mL乙酸乙酯和40mL水。水层用乙酸乙酯 萃取。合并的乙酸乙酯层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗品经 柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到的0.159g N-[(4’-硝基- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯为黄色固体，收率81％。m.p. 144-146℃；MS：391.0(M-H)-。
步骤3：把1.72g 4-溴苯胺加入到冰浴下冷却的1.89g苯并呋喃- 2-羧酰氯的35mL二氯甲烷中，再加入4.9mL三乙胺。反应室温搅拌 过夜后用二氯甲烷稀释。二氯甲烷层分别用水、1N盐酸、水和盐水 洗，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到的2.61g N-(4-溴苯基1)-1-苯 并呋喃-2-羧酰胺为黄色固体，收率72％。m.p.178-180℃；MS： 314.1(M-H)-。
步骤4：0.74g的N-(4-溴苯基)-1-苯并呋喃-2-羧酰胺、0.653g的 双(频哪基)二硼、0.689g的乙酸钾和0.096g的[双(二苯膦基)二茂铁] 二氯化钯(II)二氯甲烷复合物的混合物在15mL DMSO中在约80℃加 热2小时，然后冷至室温。然后向反应物中加入20mL甲苯、40mL乙 酸乙酯和40mL水，水层用30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层过滤 并用40mL水洗4次，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到0.34g的硼 酸酯为黑色油状物。
向如上产物中加入0.273g N-(4-溴苯基))磺酰基]-L-缬氨酸甲酯、 0.13g四(三苯基膦)钯和7.5mL饱和碳酸氢钠和12mL乙二醇二甲基 醚，所得混合物回流2小时。反应冷却至室温，向反应物中加入乙酸 乙酯和水，过滤混合物，有机层用水和盐水洗，Na2SO4干燥，过滤 后真空浓缩，产物经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到的 0.112g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)- L-缬氨酸甲酯为白色固体，收率28.4％。m.p.195-200℃；MS： 507.1(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，N-({4′-[(1-苯并呋喃-2- 基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸甲酯被转化为L-2- {4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸。
实施例20：L-2-{4’-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向圆底烧瓶内的4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(6.336g，28.8mmol，1当量)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入 N，N-二异丙基乙胺(12.54mL，72.0mmol，2.5当量)。混合物冷至0℃， 滴加三氟甲磺酸酐(7.27mL，43.2mmol，1.5当量)，搅拌一小时后，混 合物用二氯甲烷(350mL)稀释，并水洗两次。有机层干燥后真空蒸除 溶剂得到3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，可不经纯 化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.5(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(s，3H) 4.5(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝9.6Hz，1H)7.5(t，J＝8.2Hz，1H)7.6(d， J＝8.3Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下向3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(721mg，2.0mmol，1当量)的10mL DMF中加入322mg的 Zn(CN)2(2.74mmol，1.37当量)和123mg的Pd(PPh3)4(0.1mmol，0.05 当量)。反应混合物加热到85℃。TLC监测反应在2.5小时内完成。 经过后处理和用5％乙酸乙酯/己烷洗脱柱色谱后，以80％收率得到4- 氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(367mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.6(t，J＝7.1Hz，3H)3.0(s，3H) 4.6(q，J＝7.2Hz，2H)7.8(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.9(m，1H)8.1(dd， J＝8.3，1.0Hz，1H)。
步骤3：向550mg的4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.4mmol) 的15mL THF中加入5mL MeOH和5mL的1N LiOH。反应在2小时 内完成。在用5mL的1N HCI猝灭和后处理后，以定量收率得到4- 氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)7.7(m，1H)7.9(d， J＝7.3Hz，1H)8.1(m，1H)。
步骤4：在氮气气氛下向4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(525mg， 2.6mmol，1当量)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI， 752mg，3.9mmol，1.5当量)和4-二甲氨基吡啶(335mg，2.7mmol，1当 量)的15mL DMF的混合物中加入L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3- 甲基丁酸甲酯，其是实施例2A中步骤4的产品。混合物在100℃搅 拌8小时。经过处理和柱色谱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以45％ 收率得到L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯(643mg，1.18mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.7(dd， J＝8.3，7.6Hz，1H)7.8(dd，J＝8.8，3.3Hz，4H)7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(m，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.8(s，1H)。
步骤5：步骤4所得的甲酯(183mg)溶解于THF(8ml)和甲醇(3mL) 中，加入1N LiOH(1mL)。反应混合物室温搅拌直至反应完成(约1-2 天)。反应混合物用1N盐酸酸化到约pH4。得到的混合物用乙酸乙 酯萃取，合并的有机层经干燥、过滤和真空浓缩定量地得到2-{4’[(4- 氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁 酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝29.7，6.7Hz，6H) 2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，1H)7.7(m，1H)7.8(m，6H)7.9(d，J＝7.1 Hz，1H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝8.6Hz，1H)10.8(s，1H)。
实施例21：L-3-甲基-2-{4’[(3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟 甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(550mg，1.6mmol，1当量)的5mL 甲苯溶液中加入60mg的Pd(PPh3)4(0.05mmol，0.03当量)和三丁基丙 炔-1-基锡烷(0.55mL，1.8mmol，1.13当量)。得到的混合物加热回流18 小时。经过后处理和柱色谱(用3％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以14％收 率得到3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(56mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.1(s，3H) 2.8(s，3H)4.5(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(m，2H)7.5(dd，J＝7.6，1.8Hz，1 H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，3-甲基-4-丙炔-1-基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯水解得到99％收率的3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃 -2-羧酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.2(s，3H)2.9(s，3H)7.3(m，2 H)7.5(m，1H)。
步骤3：在氮气气氛下向3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羧酸(46 mg，0.21mmol，1当量)的5mL DMF中加入实施例2A步骤4的产物L- 2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(79mg，0.22mmol，1当 量)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP，127mg， 0.29mmol，1.4当量)以及0.05mL的N，N-二异丙基乙胺(0.29mmol，1.4 当量)。反应混合物室温搅拌18小时。经过后处理和柱色谱(用25％乙 酸乙酯/己烷洗脱)后，以45％收率得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙炔 -1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}丁酸甲酯(55mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9 (m，1H)2.2(dd，3H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.4(d，J＝7.1Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(t，J＝8.8Hz， 4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1 H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲 基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸甲酯 水解定量地得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m， 1H)2.2(s，3H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.4(d，J＝6.8Hz， 1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例22：L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-4-丙-1-炔基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20的步骤1的产物3-甲基-4-三 氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(860mg，2.4mmol，1当量)的7mL DMF中加入98mg的PdCl2(PPh3)2(0.14mmol，0.06当量)、0.42mL 的3-甲氧基丙炔(5.0mmol，2.1当量)和1.36mL的三乙胺(9.7mmol，4.0 当量)。反应混合物加热至90℃，历时18小时。经过后处理和柱色谱 (用4％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以53％收率得到4-(3-甲氧基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(343mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4(t，J＝7.2Hz，3H)2.8(t，3H)3.5(s， 3H)4.4(s，2H)4.5(q，J＝7.2Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(dd，J＝7.7，1.6Hz， 1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯水解以100％收率得到4-(3-甲氧基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.7(s，3H)3.4(s，3H)4.3(s，2 H)7.3(m，2H)7.4(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯偶合以88％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝32.5，6.7Hz，6H)2.1 (m，1H)2.9(s，3H)3.4(s，3H)3.5(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H) 4.4(s，2H)5.1(d，J＝10.1Hz，1H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.6 Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(dd，J＝17.8，8.7Hz，4H)8.4(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-4′-{[4-(3-甲氧基-4- 丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 -丁酸甲酯被水解以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.0，6.4Hz，6H) 2.0(dd，J＝13.4，8.1Hz，1H)2.8(s，3H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)4.4(s，2 H)7.5(m，2H)7.8(m，7H)8.0(m，3H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例23：2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20的步骤1的产物3-甲基-4-三 氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.8g，5.1mmol，1当量)的2mL DMF中加入200mg的PdCl2(PPh3)2(0.28mmol，0.05当量)、 Et3N(2.85mL，20.4mmol，4当量)、环丙基乙炔基三甲基硅烷(1g，7.2 mmol，1.4当量)和氟化四丁基铵(5.1mL，1.0M的THF溶液，5.1mmol， 1当量)。反应混合物密封并加热到80℃，历时12小时。经过后处理 和柱色谱(用2％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以15％收率得到4-环丙基乙 炔基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(202.6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.7(m，2H)0.9(m，2H)1.3(t， J＝7.1Hz，3H)1.5(m，1H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(m，1H) 7.3(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.4(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-环丙基乙炔基-3-甲 基苯并呋喃-2-羧酸乙酯水解以定量收率得到4-环丙基乙炔基-3-甲基 苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，2H)0.9(m，2H)1.6 (m，1H)2.7(s，3H)7.3(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(dd，J＝8.3， 1.0Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，4-环丙基乙炔基-3-甲 基苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯偶合以54％收率得到L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(m，10H)1.6(m，1H)2.1(m， 1H)2.9(s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)5.1(d，J＝10.1 Hz，1H)7.3(m，2H)7.4(m，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz， 2H)7.9(dd，J＝18.8，8.7Hz，4H)8.4(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲 酯水解以定量收率得到L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，J＝12.6，6.6Hz，8H) 1.0(m，2H)1.7(m，1H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.1，5.8Hz，1 H)7.3(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.3Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例24：L-2-(4′-{[4-(2-环丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例23的步骤3的产物L-2-{4′-[(4- 环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基丁酸甲酯(132mg，0.23mmol)的10mL THF中加入5％Pd/C(32 mg)。氢气球与反应混合物连接。反应36小时后通过硅藻土过滤，滤 液真空浓缩。粗品用制备HPLC纯化以56％收率得到L-2-(4′-{[4-(2-环 丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.1(d，J＝4.8Hz，2H)0.4(dd， J＝8.0，1.6Hz，2H)0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.6(m，2H)1.9(m，1H) 2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4 (m，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.2，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝10.1Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(2-环丙基- 乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(2-环丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.1(d，J＝5.6Hz，2H)0.4(d， J＝8.1Hz，2H)0.8(m，6H)1.6(m，2H)2.0(dd，J＝13.4，7.8Hz，1H)2.8(s， 3H)3.1(m，1H)3.6(m，3H)7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1 H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.6Hz，2H)8.0(d，J＝10.4 Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例25：L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例22的产物L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基- 丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 -丁酸甲酯(1132mg，0.22mmol)的10mL甲苯中加入Pd/CaCO3(用铅毒 化，34mg)。氢气球与反应混合物连接。反应24小时后通过硅藻土过 滤，滤液真空浓缩，粗品用制备HPLC纯化以38％收率得到L-2-(4′- {[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺 酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(dd，1H)2.7(s，3H)3.2(s，3H)3.4(s，1H)4.1(m，J＝6.3，1.5Hz，2H) 6.0(m，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.2(d，J＝12.4Hz，1H)7.5(d，1H)7.6 (d，J＝8.1Hz，1H)7.8(t，J＝8.8Hz，4H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d， J＝9.1Hz，2H)8.3(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2- 丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸甲酯水解以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.8，6.7Hz，6H) 2.0(dd，J＝13.3，6.4Hz，1H)2.7(s，3H)3.2(s，3H)4.1(d，J＝7.8Hz，2H) 6.0(m，1H)7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.2(d，J＝10.4Hz，1H)7.5(m，1H)7.6 (d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例26：L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例22的步骤1的程序，由丙炔醇和3-甲基-4- 三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以38％收率制备4-(3-羟基-丙炔 -1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(s，3 H)4.4(m，4H)5.4(t，J＝6.1Hz，1H)7.4(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.5(m，1 H)7.7(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)。
步骤2：根据实施例22的步骤1的程序，水解4-(3-羟基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以定量收率得到4-(3-羟基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.8(s，3H)4.4(d，J＝6.1Hz，2 H)5.4(t，J＝5.9Hz，1H)7.4(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，1.0Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯偶合以51％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)4.4(d，J＝6.1Hz，2H) 5.4(m，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.8(t， J＝8.6Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.0，6.7Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.5(m，1H)4.4(d，J＝5.8Hz，2H)5.4(t，J＝6.1 Hz，1H)7.4(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1 H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.0(d，J＝7.8 Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例27：L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例26步骤1的程序，实施例26步骤1的产物 4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯氢化定量地得到4- (3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.3(t，J＝5.2Hz，1H)1.4(t， J＝7.1Hz，3H)2.0(m，2H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.8(m，2H)4.5(q， J＝7.2Hz，2H)7.1(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解4-(3-羟基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以定量收率得到4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.8(m，2H)2.7(s，3H)3.0 (m，2H)3.5(m，2H)4.6(t，J＝5.1Hz，1H)7.1(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.4 (m，1H)7.4(m，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-(3-羟基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯发生酰胺偶合以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基丙基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝32.1，6.8Hz，6H)2.0 (m，3H)2.9(s，3H)3.1(m，2H)3.4(s，3H)3.8(m，3H)5.1(d，J＝10.1 Hz，1H)7.1(m，1H)7.4(m，2H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz， 2H)7.9(dd，J＝16.7，8.6Hz，4H)8.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.55，6.7Hz，6H) 1.8(m，2H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.5(m，2H)3.6(dd， J＝9.3，6.1Hz，1H)4.6(s，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(d， J＝8.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例28：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例22的步骤1的程序，由4-甲基-戊炔-1和3- 甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以81％收率制备3-甲基- 4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，3H)1.0(s，3H)1.3(t， J＝7.1Hz，3H)1.9(m，1H)2.4(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)4.4(q，J＝7.1 Hz，2H)7.4(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1 H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解3-甲基-4-(4-甲基- 戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以定量收率得到3-甲基-4-(4-甲基-戊 炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(d，J＝6.6Hz，6H)1.9(m， 1H)2.4(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)7.3(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)7.4(m， 1H)7.6(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用3-甲基-4-(4-甲基-戊 炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 丁酸甲酯发生酰胺偶合以42％收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4- 甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸甲 酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.1(d，J＝6.6Hz，6H)1.9(m，2H)2.5(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)3.4(s， 3H)3.6(dd，J＝9.0，6.9Hz，1H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，1.0Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d， J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)- 丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊 炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H) 1.1(d，J＝6.8Hz，6H)1.9(m，2H)2.5(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)3.5 (m，1H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝8.1Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，1H) 10.6(s，1H)。
实施例29：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例24步骤1的程序对实施例28步骤1的产物 L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸甲酯进行氢化定量地得L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(4-甲基戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸 甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 0.9(m，J＝6.6Hz，6H)1.3(m，2H)1.6(m，3H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.0(m，2H)3.3(s，3H)3.6(t，J＝6.8Hz，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4 (m，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.0，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝9.1Hz，2H)8.3(d，J＝8.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸 甲酯被水解以定量收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 0.9(d，J＝6.6Hz，6H)1.3(m，2H)1.6(m，3H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.0(d，2H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.1(d，J＝6.8Hz，1H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1 (d，J＝9.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例30：L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例24步骤1的程序，将实施例22步骤3的产 物L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯氢化定量地得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧 基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.9(m，3H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.3(s，3H)3.4(s，3H)3.4(m，J＝6.2， 6.2Hz，2H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.1(d，J＝6.6Hz，1H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.0，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2 H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基- 丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) δppm 1.9(m，2H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.3(s，3H)3.4 (t，J＝6.2Hz，2H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.1(d，J＝7.6Hz，1H)7.4 (dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例31：L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20中步骤1的产物3-甲基-4-三 氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(900mg，2.56mmol，1当量)的 25mL甲苯中加入1-二甲基氨基-2-丙炔(425mg，5.11mmol，2当量)、 PdCl2(PPh3)2(90mg，0.13mmol，0.05当量)和三乙胺(1.4mL，10.23mmol， 4当量)。反应混合物加热回流16小时直到TLC监测反应完成。经 过后处理和柱色谱(用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到65％收率的 4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(474mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.3(s，6 H)2.8(s，3H)3.6(s，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.4(dd，J＝7.3，1.0Hz，1 H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解4-(3-二甲基氨基- 丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以70％收率得到4-(3-二甲基 氨基-丙炔-1基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.8(s，3H)2.9(s，6H)4.4(s， 2H)7.5(m，2H)7.8(m，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-(3-二甲基氨基-丙 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)- 3-甲基丁酸甲酯偶合以60％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙炔- 1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.9(m，1H)2.9(s，3H)2.9(s，6H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 4.4(s，2H)7.6(m，2H)7.8(t，J＝8.3Hz，5H)7.9(m，2H)7.9(m，2H) 8.0(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-二甲基 氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)- 3-甲基丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙炔 -1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.9(s，3H)2.9(s，6H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.4(s，2H) 7.6(m，2H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.7 (s，1H)12.6(s，1H)。
实施例32：L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：向实施例31步骤3的产物L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸甲酯(200mg，0.33mmol)的5mL二氯甲烷中加入5％Pd/C(66mg)， 反应在室温1大气压下搅拌72小时。反应混合物通过硅藻土过滤， 滤液真空浓缩得到粗品，用制备HPLC纯化以50％收率产生L-2-(4′- {[4-(3-二甲基氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺 酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 1.8(dd，2H)1.9(m，1H)2.2(s，6H)2.4(m，2H)2.8(s，3H)3.0(m，2H) 3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(dd，J＝9.9，8.8Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤4的程序，L-2-(4′-{[4-(3-二甲基 氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.1(m，2H)2.8(d，J＝4.5Hz，6H)2.8(s，3H)3.1(m，2H) 3.2(m，2H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J-7.6Hz，1H)7.5(m，1H) 7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1 (d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例33：L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例31的步骤1的程序，用(三甲基甲硅烷基)乙 炔与实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯偶合，经过闪色谱法(1-5％乙酸乙酯/己烷)纯化后，以41％收率 得到3-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解3-甲基-4-三甲基 硅烷基乙炔基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以73％收率得到4-乙炔基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-乙炔基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶 合以96％收率得到L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)4.6(s，1H) 7.5(m，2H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J-9.1Hz，2H)8.3(d，J＝9.3 Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤4的程序，L-2-{4′-[(4-乙炔基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸甲酯被 水解以定量收率得到L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，61Hz.1H)4.6(s，1H)7.5(m，2 H)7.8(m，3H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例34：L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例31的步骤1的程序，用3，3-二甲基-1-丁炔 与实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯偶合，经过用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱的闪色谱法纯化后，以58 ％收率得到4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)2.8(s，3H)4.4(q， J＝7.2Hz，2H)7.3(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)7.4(dd，J＝8.3，7.6Hz，1 H)7.6(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解4-(3，3-二甲基-丁 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以80％收率得到4-(3，3-二甲基- 丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-(3，3-二甲基-丁炔- 1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯偶合以52％收率得到L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.4(s，9H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.3(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝9.1Hz，1H)7.8(t，J-8.8Hz，4 H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基 -丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 1.4(s，9H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.3(dd， J＝7.5，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.8(d，J＝8.8 Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s， 1H)12.6(s，1H)。
实施例35：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤1：在氩气气氛下向实施例33步骤1的产物3-甲基-4-三甲 基硅烷基乙炔基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，4.99mmol，1当量)的 THF(10mL)中加入四丁基氟化铵(1.0M的THF，6mL，5.99mmol，1.2 当量)，反应在室温下搅拌45分钟。经过后处理和闪色谱法后，以35％ 收率得到4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J-7.1Hz，3H)2.8(s，3 H)4.4(m，J＝7.1，7.1，7.1Hz，2H)4.6(s，1H)7.5(m，2H)7.7(dd，J＝7.7， 1.4Hz，1H)。
步骤2：在氩气气氛下向4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (228mg，0.99mmol，1当量)的乙腈(5mL)中加入重碳酸二叔丁酯(327 mg，1.5mmol，1.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(12mg，0.1mmol，0.1当 量)。向反应混合物中滴加硝基乙烷(79uL，1.1mmol，和1.1当量)的乙 腈(5ml)，反应室温搅拌72小时。经过后处理和闪色谱法后，以25％ 收率得到3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.3(s，3 H)2.4(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)6.8(s，1H)7.5(dd，J＝7.5，0.9Hz，1 H)7.6(m，1H)7.9(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，3-甲基-4-(3-甲基-异 噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯被水解以定量收率得到3-甲基-4-(3- 甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)2.4(s，3H)6.8(s， 1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H)7.6(m，1H)7.9(d，J＝9.1Hz，1H)。
步骤4：根据实施例21的步骤3的程序，使3-甲基-4-(3-甲基-异 噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯偶合以52％收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异 噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.4(s，3H)2.5(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 6.8(s，1H)7.5(d，J＝7.6Hz，1H)7.7(m，1H)7.8(dd，J＝8.5，6.4Hz，4H) 7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.1Hz，1H)10.7(5，1H)。
步骤5：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨 基)-丁酸甲酯被水解，经过制备HPLC纯化后，以38％收率得到L-3- 甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.4(s，3H)2.5(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)6.8(s，1H) 7.5(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，4H)7.9 (m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)。
实施例36：L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟 甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(800mg，2.27mmol)的25mL甲苯 中加入甲磺酰胺(650mg，6.82mmol，3当量)、Pd2(dba)3(208mg，0.23 mmol，0.1当量)和联苯基-2-基-二叔丁基磷烷(68mg，0.23mmol，0.1当 量)和磷酸三钾(965mg，4.55mmol，2当量)，得到的混合物加热回流3 小时，经过后处理和研磨后，以67％收率得到4-甲磺酰氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯(450mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3 H)3.1(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.5(dd， J＝8.3，7.6Hz，1H)7.6(m，1H)9.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-甲磺酰氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯被水解以92％收率以定量收率得到4-甲磺酰氨基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)3.1(s，3H)7.2(dd， J＝7.8，0.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.6(m，1H)9.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，使4-甲磺酰氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯偶合以23％收率得到L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝9.1Hz，1H)7.8(t，J＝8.6Hz， 4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.5(s，1H) 10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯 被水解以定量收率得到L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)7.3(dd， J＝7.7，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)9.5(s，1H)10.6(s，1H) 12.6(s，1H)。
实施例37：L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例36步骤1的产物4-甲磺酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(438mg，1.47mmol，1当量)和K2CO3(430 mg，3.11mmol，2.1当量)的4mL DMF中加入0.18ml的碘甲烷(2.89 mmol，2当量)。反应混合物密封并加热至80℃，历时18小时。冷却 至室温，后处理后不经纯化，得到4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯的纯品(100％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(s，3H) 3.0(s，3H)3.4(s，3H)4.5(q，J＝7.1Hz，2H)7.2(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H) 7.4(m，1H)7.6(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯被水解以定量收率得到4-(甲磺酰基-甲基氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s， 3H)7.5(m，2H)7.7(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，使4-(甲磺酰基-甲基氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯偶合以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲基氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(d，J＝0.5Hz，3H)2.8(s，3H)2.9(s，3H)3.1(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.6(m，2H)7.7(m，1H)7.8(dd，J＝8.7，7.2Hz，4 H)7.9(m，2H)8.0(m，3H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5的步骤，水解L-2-(4′-{[4-(甲基 磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(甲基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸，产率为 100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H) 7.6(m，2H)7.7(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例38：L-3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基磺酰氨基)-丁酸
步骤1：在0℃，在氮气环境下，向L-2-氨基-3-叔-丁氧基-丁酸 甲酯盐酸盐的(4.87g，21.6mmol，1当量)和4-溴-苯磺酰氯(5.51g， 21.6mmol，1当量)的50ml二氯甲烷溶液的混合物中，滴加N，N-二异 丙基乙胺(7.5ml，43.1mmol，2当量)。除去冰浴，使反应物在室温下反 应1小时。在后处理后，用己烷研磨，得到L-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3- 叔-丁氧基-丁酸甲酯，产率为88％(7.77g)。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 1.0(s，9H)1.0(s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.7，3.4Hz，1H) 4.0(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，2H)8.2(d， J＝9.6Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向L-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-叔-丁氧基-丁 酸甲酯(811mg，2mmol，1当量)、双(pinacolato)二硼(1.55g，6.1mmol，2.05 当量)和KOAc(622mg，6.34mmol，3.17当量)的45ml DMSO溶液中加入 PdCl2(dppf)CH2Cl2(110mg，0.13mmol，0.065当量)。将反应混合物加热 到80℃，并连续加热18h。在后处理并经过柱色谱后，得到L-3-叔-丁 氧基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸 甲酯，产率为77％(696mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s， 9H)1.3(s，12H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)3.9(dd，J＝6.2， 3.7Hz，1H)7.8(m，4H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)。
步骤3：在氮气气氛下将L-3-叔-丁氧基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯(696mg，1.53mmol，1当 量)、2-溴-5-硝基吡啶(932mg，4.59mmol，3当量)、Pd(Ph3)4(88mg，0.076 mmol，0.05当量)和K2CO3(423mg，3.06mmol，2当量)在10ml 1，2-二甲氧 基乙烷和5ml水中的混合物溶液加热到90℃。在3小时后，反应完成， 并将反应物进行后处理和柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)，得到L-3-叔- 丁氧基-2-[4-(5-硝基吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯，产率为81％(557 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，12H)3.4(s，3H)3.9 (dd，J＝9.9，3.5Hz，1H)4.0(m，1H)8.0(d，J＝8.6Hz，2H)8.2(d，J＝9.9 Hz，1H)8.4(m，3H)8.7(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)9.5(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤4：在氮气环境下，向550mg L-3-叔-丁氧基-2-[4-(5-硝基-吡 啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯的10ml THF溶液中加入125mg 5％ Pd/C。将氢气球与反应混合物连接。在24小时后，混合物后处理以 定量收率得到L-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-叔-丁氧基-丁 酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，9H)1.0(s，3H) 3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)3.9(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)5.7(s， 2H)7.8(t，J＝9.0Hz，3H)8.0(d，J＝9.6Hz，1H)8.1(m，3H)。
步骤5：根据实施例21中步骤3的步骤，将实施例36中步骤2 的产物4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-[4-(5-氨基- 吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-叔-丁氧基-丁酸甲酯进行酰胺偶合，得到L- 3-叔-丁氧基-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸甲酯，产率为42％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.0(s，9H)1.0(s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.4(s，3 H)3.9(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)4.0(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)7.3(dd，J＝7.8， 0.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H) 8.1(m，2H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H)8.4(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)9.1(d， J＝3.0Hz，1H)9.6(s，1H)10.8(s，1H)。
步骤6：向100mg L-3-叔-丁氧基-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸甲酯的8ml 二氯乙烷中加入0.5ml三氟乙酸。在1.5小时后，真空除去溶剂。向 粗残余物中加入THF(8ml)、MeOH(3ml)和1N LiOH(4.5ml)。在室温下 搅拌反应混合物，直至初始物料被消耗完(约1-2天)。然后用1N的盐 酸将反应混合物酸化到pH4。所得混合物用乙酸乙酯萃取。在真空中 浓缩合并的有机层，将粗残余物重结晶，得到3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲基 磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)- 丁酸，产率为72％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，9H)1.0 (s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.4(s，3H)3.9(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)4.0 (dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)7.3(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，0.8Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H)8.1(m，2H)8.3(d，J＝8.8Hz，2 H)8.4(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)9.1(d，J＝3.0Hz，1H)9.6(s，1H)10.8(s，1 H)。
实施例39：L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例38中步骤2的步骤，从L-2-(4-溴-苯磺酰氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯和双(pinacolato)二硼制备L-3-甲基-2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯，产率为90％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝9.0，6.7Hz，6H)1.3(s， 12H)1.9(m，1H)3.4(s，3H)3.5(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H)7.8(d，7＝8.6Hz， 2H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤2：根据实施例36中步骤3的步骤，从L-3-甲基-2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基磺酰基氨基]-丁酸甲酯和2-溴-5- 硝基吡啶制备L-3-甲基-2-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲 酯，产物为78％。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 0.9(dd，J＝36.1，6.8 Hz，6H)2.1(m，1H)3.5(s，3H)3.8(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)5.2(d， J＝9.9Hz，1H)8.0(dd，J＝8.7，1.9Hz，3H)8.2(d，J＝8.8Hz，2H)8.6(dd， J＝8.7，2.7Hz，1H)9.5(d，J＝3.3Hz，1H)。
步骤3：根据实施例36中步骤4的步骤，氢化L-3-甲基-2-[4-(5- 硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯，得到定量的产率的L-2-[4-(5- 氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H) 3.5(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.7(s，2H)7.0(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)7.7(m， 3H)8.1(m，3H)8.2(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤4：根据实施例21中步骤3的步骤，将4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-甲 基-丁酸甲酯进行酰胺偶合，得到L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯，产率为22％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5， 6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 7.1Hz，1H)7.3(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.6Hz，1H)7.8 (d，J＝8.6Hz，2H)8.1(d，J＝8.8Hz，1H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d， J＝9.3Hz，1H)8.4(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)9.1(dd，J＝2.0Hz，1H)9.6(s，1 H)10.8(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5的步骤，L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰 基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯水解，得到定量的产率的L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1 H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)7.3(d，J＝7.6Hz，1 H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.3Hz，1H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(dd，J＝9.0， 3.2Hz，2H)8.3(d，J＝8.6Hz，2H)8.4(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)9.1(d， J＝2.5Hz，1H)9.6(s，1H)10.8(s，1H)。
实施例40：L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的步骤，将实施例20中步骤3 的产物4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与实施例39中步骤3的产物 L-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯进行酰胺偶 合，得到L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，产率为57％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.9(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)8.1(m，2H)8.3(d，J＝8.8Hz，2 H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)8.4(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)9.1(d，J＝1.8Hz，1H) 11.0(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5的步骤，将L-2-(4-{5-[(4-氰基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯水解，以定量收率得到L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H) 7.9(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)8.1(m，3H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H)8.4(dd， J＝8.8，2.5Hz，1H)9.1(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)11.0(s，1H)。
实施例41：D-2-{4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例38中步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺进行 Suzuki偶合，得到D-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲 酯，产率为88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.2， 6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.5(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.4(s，2 H)6.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝4.5Hz，4H)8.2 (d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤2：根据实施例21中步骤3，将D-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯与4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸进行酰胺偶合，得到D-2-{4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为58％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9 (m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.3Hz，1H) 7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(t，J＝8.3Hz， 4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.5(s，1H) 10.6(s，1H)。
步骤3：根据实施例20中步骤5，将D-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸 甲酯进行水解得到定量收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.6(dd， J＝9.5，5.9Hz，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.8(d， J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例42：L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例38中步骤1，从4′-硝基-联苯基-4-磺酰氯和 2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐制备L-3-甲基-2-(4′-硝基-联苯基-4-磺 酰基氨基)-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝13.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.9(d，J＝8.6Hz，2H)8.0(dd，J＝15.8，9.0Hz，4H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H) 8.4(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向L-3-甲基-2-(4′-硝基-联苯基-4-磺酰基 氨基)-丁酸甲酯(1.05g，2.7mmol，1当量)和K2CO3(1.1g，8mmol，3当 量)的在8ml DMF溶液的混合物中加入碘代甲烷(0.25ml，4.0mmol，1.5 当量)。在12小时后，后处理混合物得到L-3-甲基-2-[甲基-(4′-硝基- 联苯基-4-磺酰基)-氨基]-丁酸甲酯，产率为94％(1.023g)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd，J＝8.8，6.6Hz，6H)2.1(m，1H)2.8(s，3 H)3.3(s，3H)4.0(d，J＝10.6Hz，1H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(m，4H) 8.4(d，J＝9.1Hz，2H)。
步骤3：根据实施例38中步骤4，水解L-3-甲基-2-[甲基-(4′-硝 基-联苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯，以定量收率得到L-2-[(4′- 氨基-联苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd，J＝10.4，6.6Hz，6H)2.0(dd，1H)2.8(s， 3H)3.4(s，3H)4.0(d，J＝7.1Hz，1H)5.4(s，2H)6.7(d，J＝8.6Hz，2H) 7.5(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，2H)。
步骤4：将L-2-[(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁 酸甲酯与4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸进行酰胺偶合(实施例20中 步骤3)，产率为75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd， J＝10.6，6.6Hz，6H)2.1(dd，1H)2.8(s，3H)2.8(s，3H)3.4(s，3H)4.0(d， J＝10.6Hz，1H)7.7(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)7.8(dd，J＝8.7，3.2Hz，4H)7.9 (m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)10.8(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 0.9(dd，J＝21.3，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(d，J＝10.1Hz，6 H)4.0(d，J＝10.6Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.8(t，J＝8.8Hz，4H) 7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)10.8(s，1 H)。
实施例43，A和B：(L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸三乙胺盐和2-{4′-[(4-二 甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸三乙胺盐
步骤1：向213mg 4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20 中步骤2)的6ml乙醇和6ml DMSO溶液中加入3ml Na2CO3(3M)， 然后加入3ml H2O2(30％的水溶液)。反应24小时后，后处理混合物以 定量收率得到4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.6(s，3H)4.4(q， J＝7.1Hz，2H)7.4(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.7 (s，1H)7.8(m，1H)8.0(s，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向200mg 4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯(0.81mmol，1当量)的5ml DMF溶液中加入50mg NaH(60％的矿物油，1.25mmol，1.5当量)。反应30分钟后，将碘代甲 烷(0.053ml，0.85mmol，1当量)加入到反应物中。然后将混合物加热到 50℃，维持12小时。在后处理并且经柱色谱后，得到3-甲基-4-甲基 氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯和4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(76mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t， J＝7.1Hz，3H)2.8(d，J＝4.5Hz，6H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.3(dd，J＝7.3， 1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤3：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-甲基氨基甲酰 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯和4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯的混合物。所得的3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羧酸 和4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸的混合物可用于下一 个反应，无需纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.8(d，J＝4.8 Hz，6H)7.3(d，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.7(dd， J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤4：根据实施例21中步骤3，使用来自步骤3的物质和L-2- (4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行酰胺偶合。经柱 色谱后，得到两种产物的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)2.8(d，J＝4.5Hz， 3H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)7.4(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3， 7.6Hz，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)8.3(d，J＝9.3 Hz，1H)8.5(d，J＝4.5Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5水解上述混合物。使用制备 HPLC(三乙胺作为添加剂来改善化合物的溶解性)进行最终纯化，得到 40mg(L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基)-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸三乙胺盐(43A)和12mg 2-{4′-[(4-二甲 基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸三乙胺盐(43B)。
43A 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝33.9，6.8Hz， 6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H)2.8(d，J＝4.8Hz，3H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H) 7.5(m，1H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.5(d，J＝4.5Hz，1H)10.6 (s，1H)。
43B 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝28.3，6.8Hz，6 H)2.0(dd，J＝11.9，7.1Hz，1H)2.5(s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)7.2(d， J＝7.1Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.6(s，1 H)。
实施例44：L-2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3，将4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 进行酰胺偶合，得到2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为74％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.3，6.7Hz，6H)1.9(dd，J＝13.8， 6.9Hz，1H)2.3(s，3H)2.7(s，3H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)3.9(d，J＝8.1 Hz，6H)6.6(s，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)7.9(d，J＝9.1Hz，2H)8.3(d， J＝9.1Hz，1H)10.1(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7- 二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，6.8Hz，6H)2.0(dd，J＝13.3，6.4Hz， 1H)2.3(s，3H)2.7(s，3H)3.4(s，1H)3.9(m，J＝8.1Hz，6H)6.6(s，1H) 7.8(m，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，2H)7.9(d，J＝8.8Hz， 2 H)10.1(s，1H)。
实施例45：2-{4′-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向1-(5-溴-2-羟基-苯基)-乙酮(2.1g，9.8 mmol，1当量)和K2CO3(2.4g，17.4mmol，1.8当量)的在15ml DMF溶液 的混合物中加入1.3ml溴代乙酸乙酯(11.7mmol，1.2当量)。在12小 时后，后处理混合物，将粗化合物重结晶得到(2-乙酰基-4-溴-苯氧基)- 乙酸乙酯，产率为97％(2.87g)。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 1.3 (t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)4.7(s，2H)6.7(d， J＝8.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)7.9(d，J＝2.8Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，将(2-乙酰基-4-溴-苯氧基)-乙酸乙酯(2.87g， 9.5mmol，1当量)和乙醇钠(0.65g，9.5mmol，1当量)在100ml乙醇溶 液的混合物中加热到75℃，并保持3小时。在后处理完毕且经柱色谱 (20％MeQH/二氯甲烷)后，得到5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为72％(1.74g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.5(s，3H)7.5(d， J＝8.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.9(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21中步骤3，将5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行酰胺偶 合，得到L-2-{4′-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.3(s，3 H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.7(d，J＝1.3Hz，2H)7.8(t，J＝8.6Hz，4H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(t，J＝1.4Hz，1H)8.3(d，J＝9.3Hz， 1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，以定 量收率得到L-2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MRz，CD3OD)δppm 1.1(dd， J＝24.0，6.8Hz，6H)2.2(m，1H)2.8(s，3H)3.9(d，J＝5.8Hz，1H)7.8(m， 2H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(m，5H)10.4(s，1 H)。
实施例46：L-2-{4’-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向实施例20的产物L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(128mg)的 MeOH(6ml)和DMSO(4ml)的混合物溶液中加入3ml Na2CO3(3M)和3ml 过氧化氢(30％的水溶液)。反应在12小时内完成。在后处理后，以定 量收率得到L-2-{4′-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.4(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.4(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.3 Hz，1H)7.7(s，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.0(s， 1H)8.3(m，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-氨基甲酰基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-{4′-4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2羰基}- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H) 3.6(m，1H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(s，1H)7.8(m，5H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(m，2H)10.6(s，1H)。
实施例47：L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(300mg，0.85mmol，1当量，根据实施例20中步骤1 制备)的8ml二氧杂环己烷溶液中加入环丙基甲酰胺(87mg，1.02 mmol，1.2当量)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol，0.02当量)、4，5-双(联 苯基膦基)-9，9-二甲基占(应为“口+占”)吨(30mg，0.051mmol，0.06当 量)和碳酸铯(390mg，1.19mmol，1.4当量)。将反应混合物加热回流72 小时。后处理完毕且经柱色谱(二氯甲烷/己烷)后，得到4-(环丙羰基- 氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为98％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(m，4H)1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.8(s，1H)2.6(s，3 H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝7.1Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H) 10.1(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-(环丙羰基-氨基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸，产率为40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(d，J＝5.3 Hz，4H)1.9(s，1H)2.6(s，3H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，2H)10.1 (s，1H)13.4(s，1H)。
步骤3：在氮气气氛下，向4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸(83mg，0.32mmol，1当量)、L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯(116mg，0.32mmol，1当量)和苯并三唑-1-基氧基三(二 甲基氨基)膦六氟磷酸盐(BOP，170mg，0.38mmol，1.2当量)的在3ml DMF溶液的混合物中加入0.07ml N，N-二异丙基乙胺(0.38mmol，1.2 当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在加入乙酸乙酯后，所 希望的产物沉淀出来，通过过滤收集，并分别用1N HCI、饱和Na2SO4水溶液和己烷洗涤。得到L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯，产率为 26％(50mg)。1H NMR(400MHz，d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，7.3Hz，10 H)1.9(m，2H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.2(d， J＝7.6Hz，1H)7.5(t，J＝8.1Hz，1H)7.5(m，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H) 8.0(d，J＝8.6Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯，以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，10H)1.9(s，1H)2.0(m，1H)2.7(s，3H) 3.5(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H) 7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝9.6Hz， 1H)10.1(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例48：L-2-{4′-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基 氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20，步骤1)与乙酰胺偶合，得到4- 乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，从而提供定量产率的4-乙酰 氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H)2.1(s，3H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H) 7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.5(m，2H)9.8(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯水解为4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，以定量收 率得到4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.1(s，3H)2.6(s，3H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，2 H)9.8(s，1H)13.4(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-2-{4′-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为50％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.1(s，3H) 2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.3Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H) 7.5(m，1H)7.5(m，1H)7.8(m，4H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.8(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.1(s，3H) 2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1 (d，J＝9.3Hz，1H)9.8(s，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例49：L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羰基)氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基4-三氟甲基磺酰基氧 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20，步骤1)与丙酰胺偶合，以定量收 率得到3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(t，J＝7.6Hz，3H)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)2.4(q， J＝7.5Hz，2H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.5 (m，1H)7.5(m，1H)9.8(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯水解为定量产率的3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2- 羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(t，J＝7.3Hz，3H)2.4 (q，J＝8.0Hz，2H)2.6(s，3H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，2H)9.7(s，1 H)13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并 呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为67％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.1(t，J＝7.6Hz，3H)1.9 (m，1H)2.4(q，J＝7.5Hz，2H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1 Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H)7.8(m，4H)7.9 (m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.7(s，1H)10.6(s，1 H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4- 丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.1(t，J＝7.5Hz，3H)2.0 (m，1H)2.4(q，J＝7.6Hz，2H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2 (d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)9.7(s，1H)10.6(s，1H) 12.6(s，1H)。
实施例50：L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基 氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20中步骤1)与异丁酰胺偶合，得 到4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为95％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.1Hz，3H) 2.6(s，3H)2.7(m，1H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5 (m，1H)7.5(m，1H)9.7(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯水解为4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)2.6 (s，3H)2.7(m，1H)7.2(dd，J＝7.6，0.5Hz，1H)7.5(m，2H)9.7(s，1H) 13.4(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-2-{4’-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为84％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.4(s，3H) 2.5(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)6.8(s，1H)7.5(dd，J＝7.6，1.0Hz， 1H)7.7(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，将L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯 水解以定量收率得到L-2-{4’-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.2(d，J＝6.8Hz，6H)2.0 (m，1H)2.7(s，4H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5 (m，1H)7.5(m，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例51：L-2-{4’-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(300 mg，1.36mmol，1当量)中加入碳酸钾(377mg，2.73mmol，2当量)、5ml DMF和溴代甲基环丙烷(145μL，1.50mmol，1.1当量)，将反应物在 室温下搅拌16小时。在后处理完毕并且经柱色谱后，得到4-环丙基 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为94％(350mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.4(m，2H)0.6(m，2H)1.3(m，1H)1.3 (d，J＝14.4Hz，3H)2.7(d，3H)4.0(d，J＝6.8Hz，2H)4.3(q，J＝7.1Hz，2 H)6.8(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)7.2(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz， 1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯水解为4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸， 产率为96％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.4(m，2H)0.6(m， 2H)1.3(m，1H)2.7(s，3H)4.0(d，J＝6.8Hz，2H)6.8(d，J＝8.1Hz，1H) 7.2(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)7.4(m，1H)13.3(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 偶合，以定量收率得到L-2-{4’-(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.4(m，2H)0.6(m，2H)0.8(dd，J＝14.8，6.7 Hz，6H)1.3(m，1H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 7.1Hz，1H)4.0(d，J＝6.6Hz，2H)6.8(d，J＝8.6Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz， 1H)7.4(m，1H)7.8(dd，J＝12.0，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-{4’-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。产物通过在乙酸乙酯/ 己烷中重结晶而得到纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.4 (d，J＝4.8Hz，2H)0.6(d，J＝8.1Hz，2H)0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)1.3 (m，1H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)4.0(d，J＝6.8 Hz，2H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.3Hz，1H)7.4(t，J＝8.1Hz，1H) 7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz， 1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例52：L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将市售1H-苯并咪唑-2-羧酸与L- 2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-{4′- [(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，产率为37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.0， 6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.4(m，2 H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.1(d，J＝8.8Hz，2H) 8.3(d，J＝9.3Hz，1H)11.1(s，1H)13.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，将L-2-{4’-[(1H-苯并咪唑-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯水解以定量收率得 到L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基 -丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6 H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)7.4(d，J＝6.6Hz，2H)7.8(m， 8H)8.1(dd，J＝11.1，9.1Hz，3H)11.1(s，1H)12.6(s，1H)13.5(s，1 H)。
实施例53：L-2-(4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例51中步骤1，用2-溴丁烷将4-羟基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯烷化，得到4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-羧酸乙酯， 产率为80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(t，J＝7.5Hz，3 H)1.3(m，6H)1.7(m，2H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)4.6(m，1H) 6.8(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯水解以定量收率得到4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(t，J＝7.5Hz，3H)1.3(d，J＝6.1 Hz，3H)1.7(m，2H)2.7(s，3H)4.6(m，1H)6.8(d，J＝8.1Hz，1H)7.1 (m，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，以 定量收率得到L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.0(t，J＝7.5Hz，3H)1.3(d，J＝6.1Hz， 3H)1.7(m，2H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝8.7， 7.7Hz，1H)4.6(d，1H)6.9(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.4(t， J＝8.2Hz，1H)7.8(dd，J＝12.3，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，将L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯水 解，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.0(t，J＝7.5Hz，3H)1.3(d，J＝6.1Hz， 3H)1.7(m，2H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.6 (q，J＝6.1Hz，1H)6.9(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.4(t， J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H) 8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例54：L-3-甲基-2-(4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2- (4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-3-甲基- 2-{4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，产率为83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.5， 6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.5(m，4 H)7.6(m，1H)7.7(m，3H)7.8(m，5H)7.9(m，4H)8.3(d，J＝9.3Hz，1 H)10.7(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，将L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯水解以定量收率 得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.5(m，2H)7.5(m，2H) 7.6(m，1H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，5H)7.9(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例55：L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (300mg，1.15mmol，1当量，根据实施例48中步骤1制备)加入5ml DMF、碘代甲烷(79μL，1.26mmol，1.1当量)和氢化钠(60％，51mg， 1.26mmol，1.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。在后处理完 毕并且经快速柱色谱(5％-40％乙酸乙酯/己烷)后，得到4-(乙酰基-甲 基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为35％(112mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.7(s，3H)2.5(s，3H) 3.2(s，3H)4.4(m，2H)7.3(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.6(dd，J＝8.5，7.7Hz， 1H)7.8(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯水解，得到4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸，产率为55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.7(s， 3H)2.5(s，3H)3.2(s，3H)7.3(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.6(dd，J＝8.6，7.6 Hz，1H)7.7(m，1H)13.6(5，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，产率为85％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.7(s，3H)1.9 (m，1H)2.5(s，3H)3.2(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.3(m，1H)7.6(m，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，将L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸。产物经用 乙酸乙酯研磨纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.6，6.8Hz，6H)1.7(s，3H)1.9(m，1H)2.5(s，3H)3.2(s，3H)3.6 (dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)7.3(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(m，3 H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H) 12.6(s，1H)。
实施例56：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：向L-2-(4′-{[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]}-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(45mg，0.082mmol，实施例20中步 骤4)中加入叠氮化三甲基硅烷(40μL，0.03mmol，3.65当量)、氧化二 丁锡(10mg，催化剂量)和1ml甲苯，然后将反应物在压力管中加热到 120℃，并保持72小时。得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，并以粗产 物形式使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，J＝14.8，6.7 Hz，6H)1.9(m，1H)2.4(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.6(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(dd，J＝8.6，5.6 Hz，4H)7.9(dd，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.7 (s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H- 四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸甲酯， 得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸。所得产物通过制备HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝20.7，6.8Hz，6H)2.0(m，1 H)2.5(s，3H)3.5(s，1H)7.5(m，2H)7.6(m，J＝7.3，2.0Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.5(s，1H)。
实施例57：L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例32中步骤1，将L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯(65mg，0.11mmol，根据实施例34中步骤3制备)还原为L-2-(4′- {[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8 (dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.0(s，9H)1.5(m，2H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.0(m，2H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.1(dd，J＝7.5，0.9Hz， 1H)7.4(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝11.2，8.7Hz，4H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯，以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸。产物用制备 HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8 Hz，6H)1.0(s，9H)1.5(m，2H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.0(m，2H)3.5 (s，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2 H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，3H)10.5(s，1H)。
实施例58：L-2-(4′-{[4-(3-乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将(2-丙酰基-苯氧基)-乙酸甲酯(432mg，1.94mmol，1当量) 加入到甲醇钠(105mg，94mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中，将反 应物在60℃加热4小时。使用1N HCI酸化反应物，用水稀释，用乙酸 乙酯萃取两次，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用 乙酸乙酯萃取含水层。混合有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在使 用闪柱色谱纯化(1％-5％乙酸乙酯/己烷)，得到3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸 甲酯，产率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(t， J＝7.6Hz，3H)3.1(q，J＝7.6Hz，2H)3.9(s，3H)7.4(m，1H)7.5(m，1H) 7.7(m，1H)7.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 水解为3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸，产率为98％。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 1.2(d，J＝7.6Hz，3H)3.0(q，J＝7.4Hz，2H)7.2(m，1H) 7.4(m，1H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2- (4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-{4′-[(3- 乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，产率为85％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7， 6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.6Hz，3H)1.9(m，1H)3.2(q，J＝7.7Hz，2H)3.4 (s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝9.1 Hz，1H)7.8(dd，J＝10.5，8.7Hz，4H)7.9(d，J＝7.3Hz，1H)7.9(m，2H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(3-乙基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得 到L-2-{4′-[(3-乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。产物经用25％乙酸乙酯/己烷研磨纯化。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝16.9，6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.5Hz，3H) 2.0(m，1H)3.2(q，J＝7.7Hz，2H)3.5(s，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H) 7.7(d.J＝8.3Hz，1H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.6(s，1H)。
实施例59：L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基 -苯并呋喃-2-羧酸乙酯与氨基甲酸叔丁基酯偶合，得到4-叔-丁氧基羰 基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为60％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.5(s，9H)2.6(s，3H)4.4(q， J＝7.1Hz，2H)7.1(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，2H)9.1(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羧酸，产率为98％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.4(s，9H) 2.6(s，3H)7.1(m，1H)7.3(m，2H)8.7(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯偶合，得到L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为85％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.5(dd，9H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.2(dd， J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.2，8.7Hz，4H)7.9 (m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.1(s，1H)10.5(s，1 H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸 甲酯，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。产物经用25％ 乙酸乙酯/己烷研磨纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8 (dd，J＝13.6，6.8Hz，6H)1.5(s，9H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.5(m，1H) 7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，3H)9.1(s，1H)10.5(s，1H)。
实施例60：L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(624 mg，1.95mmol，根据实施例59中步骤1制备)中加入1，2-二氯乙烷(12ml) 和三氟乙酸(TFA，6ml)。在室温下，将反应物搅拌2小时。在真空下除 去溶剂，以定量收率得到4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3H)4.3 (q，J＝7.1Hz，2H)6.5(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(t， J＝8.1Hz，1H)。
步骤2：向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(500mg，2.28mmol， 1当量)中加入碘代甲烷(310μL，6.16mmol，2.7当量)、碳酸钠(314mg， 2.96mmol，1.3当量)和乙醇(10ml)，将反应物加热回流16小时。经闪柱 色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯，产率为17％(90mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3 (t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)6.5(dd，J＝7.8，0.8Hz， 1H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(t，J＝8.1Hz，1H)。
步骤3：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯，以定量收率得到3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羧酸。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)2.8(d，J＝4.3Hz，3H) 5.7(d，J＝4.8Hz，1H)6.3(d，J＝7.8Hz，1H)6.8(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H) 7.2(t，J＝8.1Hz，1H)13.1(s，1H)。
步骤4：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2- 羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得 到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为33％。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6) δppm 1.2(t，J＝7.6Hz，3H)3.1(q，J＝7.6Hz，2H)3.9(s，3H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.7(m，1H)7.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲 基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，以 定量收率得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(m，6H)3.6(dd，J＝9.3， 6.1Hz，1H)5.7(d，J＝4.5Hz，1H)6.3(d，J＝7.8Hz，1H)6.9(d，J＝7.8Hz， 1H)7.3(t，J＝8.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.4(s，1H)。
实施例61：L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基)-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
向L-2-4’-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸(84mg，根据实施例59中步骤4制备) 中加入1，2-二氯乙烷(2mTFA(1ml)，在室温下搅拌3小时。在真空中除 去溶剂，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。NMR：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.5(s，2H)6.5(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)6.8(d， J＝8.8Hz，1H)7.1(t，J＝8.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H) 8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.3(s，1H)。
实施例62：L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氩气气氛下，在密封管中向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(500mg，2.28mmol，1当量，根据实施例60中步骤1制备)中加 入乙醇(8ml)、碘代甲烷(500μL，7.98mmol，3.5当量)和碳酸钾(946 mg，6.84mmol，3当量)，将混合物在80℃加热16小时。在后处理完毕 并且经闪柱色谱后，得到4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯， 产率为44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H) 2.7(t，3H)2.8(s，6H)4.3(m，J＝7.1Hz，2H)6.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H) 7.3(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.4(m，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-二甲基氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，以定量收率得到4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)2.8(s，6H)6.9 (d，J＝7.6Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.4(t，J＝8.1Hz，1H)13.2(s，1 H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯， 得到L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。用制备HPLC纯化，得到所需要的产物， 产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(m，9H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)6.9(dd， J＝7.8，0.8Hz，1H)7.3(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.8(d，J＝8.8 Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.5(s，1H)。
实施例63：L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：在氩气气氛下，在密封管中向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(500mg，2.28mmol，1当量，根据实施例60中步骤1制备)中加 入甲苯(3ml)、1，4-二溴丁烷(272μL，2.28mmol，1当量)和N，N-二异丙 基乙胺(953μL，5.47mmol，2.4当量)，将混合物在110℃加热16小时。 在后处理完毕并经闪柱色谱后，得到3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯，产率为48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t， J＝7.1Hz，3H)1.9(m，4H)2.7(s，3H)3.1(m，4H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H) 6.8(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)7.2(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.3(m，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，得到3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.9(m，4H)2.7(s，3H) 3.1(m，4H)6.8(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.2(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.3(m， 1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为27％。1H NMR(400MHZ， DMSO-d6)δppm 0.8(m，6H)1.9(s，5H)2.8(d，J＝1.5Hz，3H)3.2(s，4 H)3.4(d，J＝1.5Hz，3H)3.6(t，J＝8.0Hz，1H)6.9(d，J＝7.8Hz，1H)7.2 (dd，J＝9.3，1.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)8.0(dd， J＝8.6，1.5Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.4(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4- 吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝45.5，6.8Hz，6H)1.9(m，4H)2.0(m，1H) 2.8(s，3H)2.9(d，J＝2.8Hz，1H)3.2(m，4H)6.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H) 7.2(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.8(m，6H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.5(s，1H)10.4(s，1H)。
实施例64：L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸(根据实施例36中步骤2制备)与L-2-[(4′-氨基-联苯基-4-磺 酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基 氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯，产率为43％。产物用制备HPLC纯化。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基氨基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯，以定量收率得到L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd，J＝21.0，6.6Hz，6H)2.0(m， 1H)2.8(s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)4.0(d，J＝10.4Hz，1H)7.3(dd， J＝7.7，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.8(dd，J＝13.3，8.7Hz，4H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例65：L-3-羟基-2-{4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例39中步骤1-3的步骤，使用O-叔丁基-苏氨酸 甲酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺，制备L-2-(4′- 氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-叔-丁氧基-丁酸甲酯。根据实施例47中 步骤3，将4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(根据实施例36中 步骤2制备)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-叔-丁氧基丁酸甲酯 偶合，得到L-3-叔-丁氧基-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为38％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(m，12H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.4(s， 3H)3.8(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)4.0(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)7.3(d，J＝7.6 Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤2：根据实施例61中步骤1，将L-3-叔-丁氧基-2-{4′-[(4-甲基 磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁 酸甲酯去保护，以定量收率得到L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(d，J＝6.3Hz，3H)2.8(s，3H)3.1 (s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.3，4.0Hz，1H)4.0(m，1H)7.3(d，J＝7.6 Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，1H)9.5(s，1H)10.6(s，1 H)。
步骤3：根据实施例20中步骤5，水解L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲基磺酰 基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.0(d，J＝6.3Hz，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.7(dd， J＝9.3，3.5Hz，1H)4.0(s，1H)4.8(d，J＝5.3Hz，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H) 7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.7(d，J＝9.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz， 2H)7.9(s，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例66：(S)-3-甲基-2-(4′-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-三唑-5-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述步骤，将4-甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基)-三唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯偶合。得到白色固体的(S)-3-甲基-2-(4’-{[4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基)-三唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，产率 为75％。
步骤2：根据实施例20中步骤5所述步骤，水解(S)-3-甲基-2-(4’-{[4- 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-三唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 丁酸甲酯，得到(S)-3-甲基-2-(4’-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-三唑-5- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，其为白色固体。MS：[M+H]+ 计算值：618.67，检测值：618.17。
实施例67：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯偶合，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，产率为61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.6Hz，6H)1.9(m，1 H)2.6(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1 H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)11.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 丁酸甲酯，得到L-3-甲基-2-(4′-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，产率为25％。产物用制 备HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H)3.5(m，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.6 (m，1H)7.7(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d， J＝9.1Hz，2H)8.0(d，J＝8.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例68：L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氩气气氛下，向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(563 mg，2.57mmol，1当量，根据实施例60中步骤1制备)中加入 CH2Cl2(12ml)，将反应物冷却到低于0℃。然后加入乙磺酰氯(243μL， 2.57mmol，1当量)和吡啶(623μL，7.70mmol，3当量)，搅拌反应物， 同时缓慢升温至室温。在后处理完毕并经闪柱色谱后，得到4-乙基磺 酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为69％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(m，6H)2.8(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)4.4 (m，J＝7.1Hz，2H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)9.6(s，1 H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-乙基磺酰基氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到定量收率的4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.3Hz，3 H)2.7(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H) 7.6(d，J＝8.3Hz，1H)9.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 偶合，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(dd，J＝12.9，7.8 Hz，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5 (m，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.8(t，J＝8.5Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)9.6(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，得到L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，产率为71％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.1，6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.5Hz，3H)2.0 (m，1H)2.8(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)3.6(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)7.2 (d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H) 7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)9.6(s，1H)10.6 (s，1H)。
实施例69：L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：在室温下，向6mL二氯甲烷和11mL氢氧化铵混合物中 加入500μL异丙基磺酰氯(4.5mmol)。在搅拌过夜后，用二氯甲烷 萃取反应物，有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到异丙基磺 酰胺(121mg)，产率为22％。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 1.4(d， J＝6.8Hz，6H)3.2(m，1H)4.4(s，2H)。
步骤2：根据实施例36中步骤1，将异丙基磺酰胺与3-甲基A-三氟 甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯偶合，得到3-甲基-4-(丙基-2-磺 酰基氨基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为23％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.4(t，J＝6.4Hz，9H)2.9(t，3H)3.5(m，1H)4.5(q，J＝7.1 Hz，2H)6.6(s，1H)7.4(m，3H)。
步骤3：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨 基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，以定量收率得到3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨 基)-苯并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(d， J＝6.8Hz，6H)2.8(s，3H)3.4(m，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H) 7.6(d，J＝7.8Hz，1H)9.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例21中步骤3，将3-甲基4-(丙基-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯进行酰胺偶合，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，产率为 88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6 H)1.3(d，J＝6.6Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.4(m，1H) 3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d， J＝8.3Hz，1H)7.8(t，J＝8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(s，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)9.5(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙 基-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸 甲酯，以定量收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.3(d，J＝6.8Hz，6 H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.4(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d， J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H) 7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)9.5(s，1H)10.6 (s，1H)。
实施例70：L-2-(4′-{[4.(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例60中步骤2，用碘代甲烷将4-乙基磺酰基氨基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(根据实施例68中步骤1制备)烷基化，得 到4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(m，9H)2.7(s，3H)3.3(s，2H)4.4(q， J＝7.1Hz，2H)7.5(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(m，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸，产率为92％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3 (t，J＝7.1Hz，3H)1.5(s，9H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.1(d， J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)9.1(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，产率为 88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6 H)1.2(t，J＝7.1Hz，3H)1.3(t，J＝7.5Hz，3H)1.9(m，1H)2.0(s，3H)2.8 (s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)4.0(q，J＝7.2Hz，2H)7.5(m，2H)7.7 (dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.8(dd，J＝8.7，7.5Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(乙基磺酰基-甲 基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸，产率为90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.3(t， J＝7.3Hz，3H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，2H)3.6(dd，J＝9.5，5.9Hz， 1H)5.8(s，3H)7.5(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(m，1H)7.8 (d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)。
实施例71：L-2-{4′-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例68中步骤1的步骤，由4-氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯(实施例60中步骤1)和苯磺酰氯制得4-苯磺酰基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)6.6(d， J＝7.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(t，J＝7.8Hz，3H)7.7(m，3H)10.1(s，1 H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.6(s，3H)6.6(d， J＝7.6Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(m，3H)7.7(d，J＝8.1Hz，3H)10.0(s，1H) 13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例21中步骤3，将4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-2-{4′-[(4-苯磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为70％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s， 3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)6.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.3(m， 1H)7.6(m，3H)7.7(m，3H)7.8(t，J＝9.0Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-苯磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，得到L-2-{4′-[(4-苯磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，所得产物经用乙酸乙酯研磨纯化。 产率50％。1H NMR(400MHz，DMSQ-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)6.6(d，J＝8.1 Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(m，3H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)10.6(s， 1H)。
实施例72：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例68中步骤1，由4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯(实施例60中步骤1)和2-噻吩磺酰氯制备3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰 基氨基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：68％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H) 6.7(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.2(dd，J＝4.9，3.7Hz，1H)7.4(m，2H)7.6 (dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)8.0(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)10.2(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨 基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋 喃-2-羧酸。产率：92％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.6(s，3 H)6.7(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.2(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5 (dd，J＝3.7，1.4Hz，1H)7.6(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)8.0(dd，J＝5.1，1.3Hz， 1H)10.2(s，1H)13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-[(4-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 甲酯偶合，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯。产率：定量。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(dd， J＝13.6，6.8Hz，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 6.8(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.2(dd，J＝4.8，3.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5 (dd，J＝3.8，1.3Hz，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.8(t，J＝9.0Hz，4H)7.9(m， 2H)8.0(m，3H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.2(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻 吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸 甲酯，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，所得产物经用乙酸乙酯研磨 纯化。产率：78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.8，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 6.8(d，J＝7.8Hz，1H)7.2(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(dd， J＝3.8，1.3Hz，1H)7.6(dd，J＝8.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4 H)8.0(m，3H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.2(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例73：L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例68中步骤1的步骤，由4-氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯(实施例60中步骤1)和3-氯丙基磺酰氯制备4-(3-氯-丙基- 1-磺酰基氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：70％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(m，3H)2.2(m，2H)2.8(s，3H)3.3(m， 2H)3.8(t，J＝6.4Hz，2H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H) 7.5(m，1H)7.7(m，1H)9.7(s，1H)。
步骤2：向4-(3-氯-丙基-1-磺酰基氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯(246mg，0.68mmol，1当量)的THF(10ml)溶液(冷却至低于0℃)中加 入氢化钠(60％，30mg，0.75mmol，1.1当量)。将反应物缓慢升温至室 温，然后转移到压力管中，在74℃加热16小时。在后处理完毕并经闪 柱色谱后，得到4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯。产率：64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t， J＝7.1Hz，3H)2.5(m，2H)2.7(s，3H)3.5(m，2H)3.7(dd，J＝6.8Hz，2H) 4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.4(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，0.8Hz，1H)。
步骤3：根据实施例20的步骤3，水解4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。产率：94％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.5(dd，J＝14.7，7.6Hz，2H)2.7(s，3H)3.5(m，2H) 3.7(t，J＝6.8Hz，2H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤4：根据实施例47中步骤3，将4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。 产率：89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.5(m，2H)3.6(dd，J＝9.5， 7.2Hz，1H)3.8(t，J＝6.8Hz，2H)7.5(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.6(m，1H) 7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6 (s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6- 异噻唑烷-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸， 所得产物经用乙酸乙酯研磨纯化。产率：67％。1H NMP(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.5(m，2H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)3.8(t，J＝6.8Hz，2H)7.5(dd， J＝7.7，0.9Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)7.8(d，J＝8.8 Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s， 1H)。
实施例74：D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例20中步骤4，将3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺进行酰胺偶合，得到3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 基]-酰胺，产率为55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12 H)2.6(s，3H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝7.3Hz，1H) 7.9(d，J＝8.6Hz，2H)10.5(s，1H)。
步骤2：在氩气气氛中，向H-D-Val-OtBu-HCl(22.5g，0.107mol，1 当量)的400mL二氯甲烷溶液(使用冰-乙醇浴冷却)中加入4-溴苯磺酰 氯(27.4g，0.107mol，1当量)。然后通过加料漏斗加入N，N-二异丙基乙 胺(43mL，0.247mol，2.3当量)，将反应物搅拌3小时，并缓慢升温至室 温。在后处理完毕后，得到D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯， 产率为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝11.4，6.8 Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)7.7(d，J＝8.8 Hz，2H)7.8(m，2H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤3：根据实施例38中步骤3，将3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺与D-2-(4-溴-苯磺 酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯进行Suzuki偶合，得到D-3-甲基-2-{4′-[(3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，产 率为66％。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 0.9(d，J＝6.8Hz，3H) 1.0(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(s，9H)2.1(m，1H)2.7(s，3H)3.7(dd，J＝10.0， 4.4Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H) 7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，3H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(d， J＝8.6Hz，2H)8.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例1中步骤3，除去D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯的叔丁酯，以 定量收率得到产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.8(dd， J＝24.1，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.6(d，J＝5.8Hz，1H)7.3(t， J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H)7.6(m，3H)7.7(d，J＝8.3 Hz，2H)7.8(m，4H)10.1(s，1H)。
实施例75：D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例20中步骤4，苯并呋喃-2-羧酸与4-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺进行酰胺偶合，得到苯并呋喃-2-羧 酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺，产率为 83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)7.4(m，1H)7.5 (m，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.7(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)7.8(m，4H) 10.6(s，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向苯并呋喃-2-羧酸[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺(195mg，0.54mmol，1当量)的3.5 ml DMF溶液中加入NaH(60％的矿物油，23mg，0.58mmol，1.1当量)。 反应30分钟后，加入碘代甲烷(0.05ml，0.8mmol，1.5当量)，反应持 续12小时。在后处理完毕并经柱色谱后，得到苯并呋喃-2-羧酸甲基- [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺(83mg)，产率 为41％。1H NMR(400MHz，苯-d6)δppm 1.3(s，12H)3.4(s，3H)6.9(d， J＝0.8Hz，1H)7.0(m，4H)7.2(m，2H)8.1(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤3：根据实施例38中步骤3，将苯并呋喃-2-羧酸甲基-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)- 3-甲基-丁酸叔丁酯进行Suzuki偶合，得到D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)- 甲基-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，产率为77％。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.8(m，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H) 3.4(s，3H)3.5(d，J＝5.8Hz，1H)6.6(s，1H)7.1(m，1H)7.2(m，2H)7.3 (d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝7.8Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d， J＝8.6Hz，2H)7.8(m，2H)。
步骤4：根据实施例1中步骤3，除去叔丁酯，以定量收率得到产 物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.1(s，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H) 7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，4H)7.9 (dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例76：4-{5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨 酸
步骤1：根据实施例38中步骤1的步骤，由L-缬氨酸-叔丁酯和4-溴 苯磺酰氯制得4-溴-苯磺酰基-L-缬氨酸-叔丁酯(10.2mmol)，将所述产 物溶于DMSO(40ml)中。向溶液中加入PdCI2(dppf)(0.51mmol)、KOAc(30.6mmol)、双(pinacolato)二硼(13.3mmol)和dppf(0.51mmol)。将反 应混合物脱气，在75℃搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，并用盐水(3x) 洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物通过闪 柱色谱纯化，得到1.57g 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 磺酰基)-L-缬氨酸-叔丁酯。
步骤2：将来自步骤1的酯(0.45mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2 ml)。向溶液中加入Pd(PPh3)4(0.022mmol)、K3PO4(0.90mmol)和2-溴-5- 硝基-吡啶(0.48mmol)。在脱气后，将混合物在80℃搅拌60小时。混 合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水(3x)洗涤。分离有机层，用无水硫酸 钠干燥，然后浓缩。粗产物用闪柱色谱纯化，得到4-(5-硝基-吡啶-2- 基)-苯磺酰基-L-缬氨酸-叔丁酯，产率为56％。
步骤3-6：使用实施例2中步骤4的步骤，将产物的硝基还原为氨 基。使用与制备N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基氟相同的步骤，用苯并呋喃-2-羰基氯酰化所得的产物，得到4- {5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸-叔丁 酯。使用实施例1步骤3的步骤除去叔丁酯，得到4-{5-[(苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸。LCMS MH+(m/z)494。1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)：δ9.0ppm(d，1H，J＝2.5Hz)，8.45ppm (dd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝2.6Hz)，8.08-7.93ppm(dm，4H)，7.85ppm(d，1H， J＝9.0Hz)，7.77-7.62ppm(m，3H)，7.54-7.48ppm(m，1H)，7.39-7.33ppm (m，1H)，4.43ppm(s，1H)，3.75ppm(d，1H，J＝5.2Hz)，2.17ppm(m，1H)， 1.01ppm(d，3H，J＝6.0Hz)，0.92ppm(d，3H，J＝6.0Hz)。
实施例77：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基-D-缬氨酸
步骤1：向0.117g D-缬氨酸的2.5ml二氧杂环己烷溶液和2.5ml水 溶液(用冰浴冷却)中加入0.31g 4′-硝基-1，1′-联苯基-4-磺酰氯，然后加 入0.4ml三乙胺，再将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空 浓缩，残余物用乙酸乙酯和1N HCl萃取。有机层用水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.35g N-[(4′-硝基-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-D-缬氨酸，其为固体。产率：74.5％。熔点：165-167℃；MS： 377.0(M-H)-。
步骤2：向0.25g N-[(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸 和0.40g碳酸钾中加入0.16ml碘代甲烷，将反应物搅拌过夜。在真 空中浓缩反应混合物，残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤。有机层用 盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.27g N-甲基-N-[(4′- 硝基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸甲酯。产率：约100％。熔点： 117-118℃；MS：406(M-1)。
步骤3：向0.22g N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-D- 缬氨酸甲酯的8ml乙酸乙酯溶液中加入1.21 g氯化锡(II)二水合物，将 反应物在室温下搅拌过夜。向反应物中加入约8ml 2N碳酸钠，以将pH 调节至约8-9。然后用硅藻土过滤反应物。滤液用水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到0.19g N-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-N-甲基-D-缬氨酸甲酯，其为油。产率：95％。MS：377.2 (M+H)+。
步骤4：向0.11g N-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-N-甲基-D- 缬氨酸甲酯的4ml二氯甲烷(用冰浴冷却)中加入0.058g 2-苯并呋喃碳酰 氯，然后滴加N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)。将反应物在室温下搅拌过 夜，然后用二氯甲烷稀释。有机层分别用水、5％HCl和盐水洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，经柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱， 得到0.13g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基-D-缬氨酸甲酯。产率：86.6％。熔点：67-69℃；MS：521.3 (M+H)+。
步骤5：向0.13g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}磺酰基)-N-甲基-D-缬氨酸甲酯的12ml乙酸乙酯溶液中加入0.67g 碘化锂，然后将反应物回流过夜。反应物用乙酸乙酯和1N HCl稀释。 有机层分别用水、硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤，浓缩，得到0.099g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联 苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-D-缬氨酸。产率：77.9％。熔点：239-241℃； MS 505.1(M-H)-。
实施例78：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基-L-缬氨酸
根据与实施例77相同的总方法，由0.2g L-缬氨酸甲酯盐酸盐制得 0.13g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-缬氨酸。产率：77.6％。熔点：237-239℃；MS 505.0(M-H)-。
实施例79：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基甘氨酸
根据与实施例77相同的总方法，由0.14g肌氨酸甲酯盐酸盐得到 0.1g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)- N-甲基甘氨酸。熔点：226-228℃；MS 463.1(M-H)-。
实施例80：(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1.根据实施例21中步骤3所述步骤，将1，3-二甲基-1H-噻吩 并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯偶合。得到(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体， 产率为75％。
步骤2.根据实施例20中步骤5所述步骤，由(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基 -1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁 酸甲酯得到(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。MS：{M+H]+ 计算值：527.64.检测值：527.21。
实施例81：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-(吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸
根据实施例77的总方法，由L-缬氨酸为原料，在步骤2用3-氯化 甲基吡啶盐酸盐，得到N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基 -4-基}磺酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸。熔点：261-262℃；MS 584.2 (M+H)+。
实施例82：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-(2-吗啉-4-基甲基)-L-缬氨酸
根据实施例77的总方法，用L-缬氨酸为原料，在步骤2中用4-(2- 氯乙基)吗啉盐酸盐烷化，得到N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′- 联苯基-4-基}磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基甲基)-L-缬氨酸。熔点：181- 185℃；MS 606.3(M+H)+。
实施例83：N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例2A的总程序，以L-缬氨酸甲酯为原料，在步骤5中， 用3-甲基苯并呋喃-2-碳酰氯酰化L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯，得到N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。熔点：264-266℃；MS 505.2(M-H)-。
实施例84：N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例2A的总程序，以L-缬氨酸甲酯为原料，在步骤5中用5- 溴苯并呋喃-2-碳酰氯酰化L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯，得到N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基 -4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。熔点：263-265℃；MS 569.0(M-H)-。
实施例85：N-((4′-{[(4-甲基-3，4，5，6-四氢呋喃并[4，3，2-ef)[3]苯基吖庚因- 2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例2A中总程序，以L-缬氨酸甲酯为原料，在步骤5中用 3，4，5，6-四氢-4-甲基呋喃并[4，3，2-ef]3]苯基吖庚因-2-碳酰氯烷化L-2- (4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到N-((4′-{[(4-甲 基-3，4，5，6-四氢呋喃并[4，3，2-ef)[3]苯基吖庚因-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联 苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。熔点：＞300℃；MS 562.3(M+H)+。
实施例86：N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向2.0g(11.1mmol)2，6-二羟基-3-乙基-苯乙酮的21ml丙 酮溶液中加入2.45g(17.8mmol)碳酸钾和1.35mL(12.2mmol)的溴乙 酸乙酯。将所得混合物回流3.5小时，然后冷却到室温，过滤。用水稀 释滤液，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。混合的有机物用水和盐 水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上经柱层析， 用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2.1g(2-乙酰基-4-乙基-3-羟基苯氧基) 乙酸乙酯。
步骤2：向1.92g(7.22mmol)(2-乙酰基-4-乙基-3-羟基苯氧基)乙酸 乙酯的35ml无水乙醇中加入0.54g(7.94mmol)的乙醇钠。将反应物加 热回流3小时，然后冷却到室温，用1N HCI酸化，真空浓缩。残余物 用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上进行柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶9) 洗脱，得到0.9g 3-甲基-4-羟基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：向0.25g(1.01mmol)的3-甲基-4-羟基-5-乙基苯并呋喃-2- 羧酸乙酯的3.0ml DMF溶液中加入0.417g(3当量)碳酸钾和0.63ml(10 当量)碘代甲烷，反应物在室温下搅拌14小时。然后分别用醚和水稀释 反应物。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物 在硅胶上进行柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.24g 3-甲基 -4-甲氧基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤4：向0.22g(0.82mmol)2-甲基-3-甲氧基-4-乙基苯并呋喃-2- 羧酸乙酯的4.1ml乙醇和4.1ml THF溶液中加入4.1ml 1N氢氧化钠 溶液。反应物在室温下搅拌12小时，然后用1N HCl酸化，用乙酸乙酯 萃取。混合的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁洗涤，真空过滤浓缩， 得到0.201g 3-甲基-4-甲氧基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤5：向0.094g 3-甲基-4-甲氧基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸、0.27g 苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基鎓磷)六氟磷酸盐和0.145g L-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(实施例2A，步骤4)的1.5 mlDMF溶液(用冰浴冷却)中加入N，N-二异丙基乙胺，所得混合物在0℃ 搅拌5分钟。将反应物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物在真空 中浓缩，残余物分别用二氯甲烷和水萃取。有机层用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，用柱层析法纯化，用己烷∶乙酸乙酯 (3∶2)洗脱，得到0.17g N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：73.9％。 熔点：170-172℃；MS：579.3(M+H)+。
步骤6：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-[(4′-{[(5-乙基- 4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸甲酯可得到0.11g N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基)-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸。产率： 70.5％。熔点：225-228℃；MS 565.3(M+H)+。
实施例87：N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联 苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向2.48g(7.05mmol)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20中步骤2)的30ml DMF溶液中加入2.16 ml(7.40mmol)乙烯基三丁基锡、0.898g(21.1mmol)氯化锂和 0.247g(0.352mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应物在90℃加热3小时， 然后冷却到室温。反应物用水稀释，然后用醚萃取。混合的有机物用 水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上层 析，用乙酸乙酯/己烷(1∶25)洗脱，得到1.22g 3-甲基-4-乙烯基苯并呋喃 -2-羧酸乙酯。
步骤2：在氮气气氛下，向0.40g(1.74mmol)3-甲基-4-乙烯基苯 并呋喃-2-羧酸乙酯的25ml乙酸乙酯溶液中加入在碳上0.050g的10％ 钯。在40psi的氢气压力下，将反应物在帕尔(Parr)氢化器上振荡4小时。 然后将反应物通过硅藻土衬垫过滤。硅藻土用另外的150ml乙酸乙酯 洗涤，将滤液在真空中浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷 (1∶30)洗脱，得到0.395g 3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：向0.380g(1.64mmol)3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯 的8ml乙醇和8ml THF溶液中加入8.2ml 1N氢氧化钠溶液，将反应物 在室温下搅拌14小时，然后用1N HCI酸化，用乙酸乙酯萃取。混合的 有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩，得到0.321g 3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.082g 3-甲基-4-乙基苯 并呋喃-2-羧酸和0.15g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 甲酯可制得0.19g N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：86.3％。熔点：183-185 ℃；MS：549.2(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-[(4′-{[(4-乙基- 3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨 酸甲酯可制得0.075g N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：48.1％。熔点：239-241 ℃；MS 535.3(M+H)+。
实施例88：N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤3的程序，在用乙酸乙酯/己烷(1∶20) 洗脱的硅胶上层析后由0.200g(0.81mmol)3-甲基-4-羟基-5-乙基苯并 呋喃羧酸乙酯(实施例86中步骤2)和0.379ml(4.03mmol)2-溴丙烷可制 得0.211g 5-乙基-4-异丙氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.170g(0.586mmol)5- 乙基-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.142g 5-乙基- 4-异丙氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸，用己烷洗涤来纯化。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.052g(0.2mmol)5- 乙基-4-异丙氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和0.073g L-2-(4′-氨基-联苯基 -4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.11g N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙 氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基-L- 缬氨酸甲酯。产率：89.3％。熔点：182-184℃；MS：607.3(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.055g N-[(4′-{[(5- 乙基-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基-L-缬氨酸甲酯可制得0.053g N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙氧基-3-甲 基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。 产率：约100％。熔点：159-162℃；MS 591.3(M-H)-。
实施例89：N-{(4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤3的程序，在用乙酸乙酯/己烷(1∶20) 洗脱的硅胶上层析后由0.250g(1.01mmol)3-甲基4-羟基-5-乙基苯并 呋喃羧酸乙酯(实施例86，步骤2)和0.599ml(5.04mmol)苄基溴可制 得0.341g 5-乙基-4-苄氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.307g(0.908mmol)5- 乙基-4-苄氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.219g 5-乙基-4- 苄氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸，该产物通过用己烷洗涤而纯化。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.155g(0.5mmol)5- 乙基-4-苄氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和0.18g L-2-(4′-氨基-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.21g N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基 -3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨 酸甲酯。产率：63.6％。熔点：191-193℃；MS：655.2(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.06g N-{[4′-({[4-(苄 氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.054g N-{[4′-({[4-(苯氧基)-5-乙基-3-甲基- 1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产 率：86％。熔点：224-226℃；MS 639.2(M-H)-。
实施例90：N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.1g(0.15mmol)N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}-氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯 (来自实施例89)的20ml甲醇和10ml THF溶液中加入在活性炭上0.2g 的10％钯，在40psi的压力下将混合物在Parr氢化器中氢化4小时。 然后将反应混合物通过硅藻土过滤，硅藻土衬垫用甲醇洗涤。将滤液 在真空中浓缩，得到0.11g N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：约 100％，熔点：75-80℃，MS：565.2(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.098g N-[(4′-{[(5- 乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸甲酯可得到0.054g N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率： 56.8％。熔点：122-125℃；MS 549.2(M-H)-。
实施例91：N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋 喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向0.146g(1.25mmol)N-甲基吗啉N-氧化物的1ml THF和 3ml水溶液中加入0.272ml四氧化锇(按重量百分比为2.5％的叔丁醇溶 液，0.022mmol)，然后加入0.250g(0.087mmol)3-甲基-4-乙烯基苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(实施例87中步骤1)的1ml THF溶液。将反应物在室温 下搅拌2小时，然后用过量连二亚硫酸钠水溶液骤冷。所得混合物用 乙酸乙酯萃取，混合的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空 过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到 0.202g 4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：向0.150g(0.568mmol)4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基苯并呋 喃-2-羧酸乙酯的5ml丙酮溶液中加入0.010g对-甲苯磺酸，将反应物 在室温下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠，在真空中除去丙酮。残余 物用醚萃取，有机物用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶 上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得到0.172g 4-(2，2-二甲基-1，3- dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.172g(0.566mmol)4- (2，2-二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得 0.147g 4-(2，2-二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸，使用 醚/己烷(1∶1)洗涤纯化后，可得到白色固体产物。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.116g(0.41mmol)4-(2，2- 二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和0.18g L-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.18g N-{[4′-({[4-(2，2-二 甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。产率：89.4％。熔点：192-194℃；MS： 619.3(M-H)-。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.157g N-{[4′-({[4-(2，2- 二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联 苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.084g N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基 -1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率：54.9％。熔点：240℃(d)。MS 605.2(M-H)-。
实施例92：N-{[4′-({[4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向0.250g(1.087mmol)3-甲基-4-乙烯基苯并呋喃-2-羧酸 乙酯(实施例87中步骤1)的7.5ml二噁烷和2.5ml水溶液中加入0.272 ml 2.5wt％的四氧化锇的叔丁醇(0.022mmol)溶液，将反应物在室温下 搅拌10分钟，其颜色转变为黄褐色。然后经30分钟将高碘酸钠(0.488g， 2.282mmol)分成数个部分加入，形成白色沉淀物。在室温下将反应 物搅拌2小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。混合的有机物用水 和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析， 用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.225g 4-羰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧 酸乙酯。
步骤2：向0.123g(0.530mmol)4-羰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙 酯的10ml乙醇溶液中加入0.019g(0.505mmol)硼氢化钠。在室温下 将反应物搅拌2小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将混合的有 机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅 胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.113g 4-羟基甲基-3-甲基 苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：向0.220g(0.940mmol)4-羟基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧 酸乙酯的5ml DMF溶液中加入0.156g(1.034mmol)叔丁基二甲基甲硅 烷基氯和0.160g(2.350mmol)咪唑，在室温下将反应物搅拌14小时。 反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机物用水和盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙 酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.315g 4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基 (silyloxy)甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤4：根据实施例86中步骤4的程序，由0.277g(0.796mmol)4- 叔-丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得 0.054g 4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤5：根据实施例86中步骤5的程序，由0.115g 4-({[叔-丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.13g L-2-(4′- 氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.20g N-{[4′-({[4- ({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。产率：84.5％。熔点： 204-206℃；MS：663.4(M-HY)-。
步骤6：根据实施例2A中步骤6程序，由0.18g N-{[4′-({[4-({[叔-丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.13g N-{[4′-({[4-(羟基 甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}- L-缬氨酸。产率：73.3％。熔点：272℃(d)。MS 535.12(M-H)-。
实施例93：N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.200g(0.855mmol)4-羟基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧 酸乙酯(实施例92中步骤2)的5ml THF溶液中加入0.336g(1.28mmol)三 苯基膦和0.355g(1.07mmol)四溴化碳。在室温下将反应物搅拌1小时， 然后真空浓缩。残余物用20ml醚稀释，过滤。将滤液真空浓缩，在硅 胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.196g of 4-溴甲基-3-甲 基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：向0.291g(0.98mmol)4-溴甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙 酯的5ml DMSO溶液中加入0.074g(1.96mmol)硼氢化钠，在室温下将 反应物搅拌2小时。反应物用水稀释，用醚萃取。有机物用水和盐水 洗涤，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10) 洗脱，得到0.209g 4-甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.206g(0.95mmol)4-甲 基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.175g 4-甲基-3-甲基苯并呋喃- 2-羧酸。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.067g 4-甲基-3-甲基苯 并呋喃-2-羧酸和0.13g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 甲酯可制得0.14g N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：53.8％。熔点：199-200 ℃；MS：535.1(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.12g N-[(4′-{[(3，4-二 甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸 甲酯可制得0.12g N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：大约100％。熔点：250-252 ℃；MS 519.2(M-H)-。
实施例94：N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向2.061g(5.86mmol)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20，步骤2)的26mL DMF溶液中加入3.0ml丁 基乙烯基醚、1.6mL三乙胺、0.077g乙酸钯和0.139g 1，3-双(二苯基 膦基)丙烷。将所得混合物在60℃加热24小时，然后冷却至室温。混合 物用水稀释，用醚萃取。有机物用水和盐水洗涤，真空过滤并浓缩。 残余物用硅胶衬垫过滤，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到4-乙酰基- 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和4-(1-丁氧基乙烯基)-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-羧酸乙酯的混合物。将混合物溶于12.9ml乙酸和8.6ml 3N HCl，然 后在室温下搅拌1小时。反应物用水稀释，用醚萃取。有机物用水和 盐水洗涤，真空过滤并浓缩。残余物通过硅胶衬垫过滤，用乙酸乙酯/ 己烷(1∶20)洗脱，得到1.16g 4-乙酰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.200g 4-乙酰基-3-甲基 苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.165g 4-乙酰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.165g 4-乙酰基-3-甲基 -1-苯并呋喃-2-羧酸和0.27g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯可制得0.20g N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：47.6％。熔点： 197-199℃MS：535.1(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.23g N-[(4′-{[(4-乙酰 基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸甲酯可制得0.11g N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：50.1％。熔点：228- 235℃；MS：547.2(M-H)-。
实施例95：N-{[4′-({(4-(1-羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
向0.05g N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸(实施例94中步骤3的产物)的18ml 乙醇溶液中加入0.01g硼氢化钠，在室温下将反应物搅拌2小时。反应 物用1N HCl骤冷，将pH调节为约3。将反应混合物真空浓缩，然后用 乙酸乙酯萃取残余物。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩，得到0.037g N-{[4′-({[4-(1-羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰 基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率：74％。熔点：148 ℃(d)；MS：549.1(M-H)-。
实施例96：N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤4的程序，由0.300g(1.304mmol)3- 甲-4-乙烯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例87中步骤1)可制得0.256g 3- 甲基-4-乙烯基-苯并呋喃-2-羧酸，然后在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己 烷(1∶3)洗脱来纯化产物。
步骤2：根据实施例86中步骤5的程序，由0.081g 3-甲基-4-乙 烯基-苯并呋喃-2-羧酸和0.15g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯可制得0.18g N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基) 羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：82％。熔点： 185℃(d)；MS：547.3(M+H)+。
步骤3：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-[4′-{[(3-甲 基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基]-L- 缬氨酸甲酯可制得0.065g N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基) 羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：42％。熔点：285 ℃(d)；MS 531.2(M-H)-。
实施例97：N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向N-甲基吗啉-N-氧化物(50wt％的水溶液，0.103g， 0.44mmol)的THF和水(1ml/0.3ml)溶液中加入0.096ml(0.38mmol)四氧 化锇(2.5wt％的叔丁醇溶液)。向该溶液中快速加入0.21g(0.38mmol)N- [(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(实施例96，步骤2)。在室温下将反应物搅拌2 小时，然后用过量连二亚硫酸钠的水溶液骤冷。反应混合物用乙酸乙 酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 得到0.19g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。产率：85.2％。熔点： 90-95℃MS：581.2(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.18g N-{[4′-({[4-(1，2- 二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.11g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基- 1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产 率：61.9％。熔点：165℃(d)。MS 565.3(M-H)-。
实施例98：N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.077g(0.14mmol)N-[(4′-{[(3-甲基-4乙烯基-1-苯并 呋喃-2-基)羰基]氨基-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸甲酯(实施例 96中步骤2的产物)的1ml DMF溶液中加入0.05g碳酸钾，然后加入 0.018ml碘代甲烷。在室温下将反应物搅拌2小时。真空浓缩反应混 合物，用二氯甲烷萃取残余物。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，制得0.1g N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产 率：63.4％。MS：561(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.05g N-甲基-N- [(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸甲酯可制得0.033g N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基 -1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。MS： 547.2(M+H)+。
实施例99：N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例97中步骤1的程序，氧化0.14g(0.25mmol)N- 甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯，得到0.09g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)- 3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基- L-缬氨酸甲酯。产率：60.8％。熔点：182-185℃；MS：595.3(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.07g N-{[4′-({[4-(1，2- 二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-N-甲基-L-缬氨酸甲酯可制得0.049g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N- 甲基-L-缬氨酸。产率：71.9％。熔点：222-225℃；MS：579.1(M-HY。
实施例100：N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向0.19g(0.81mmol)4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(实施例92中步骤2)的2ml氯仿溶液中加入氧化银(II)(0.34g， 1.46mmol，1.8当量)和2ml碘代甲烷，在密封管中将混合物在大约55℃ 加热4.5天。将反应物真空过滤并浓缩，得到0.20g 4-(甲氧基甲基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：约93.8％。熔点：45-47℃；MS： 249.1(M+H)+。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.21g(0.85mmol)4- (甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.18g 4-(甲氧基甲 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：100％。熔点：164-166℃；MS： 219.0(M-H)-。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.066g(0.3mmol)4- (甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.109g(0.3mmol)N-[(4′-氨 基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯，经柱层析，用己烷/乙酸 乙酯(1∶1)洗脱而纯化，制得0.12g N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。 产率：71.0％熔点：144-146℃；MS：565.3(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.09g N-{[4′-({[4-(甲 氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰 基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.076g N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率： 86.3％熔点：227-230℃；MS：551.2(M-H)-。
实施例101：N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例92中步骤2的程序，由1.065(4.33mmol)4- 乙酰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例94中步骤1)可制得0.75g 4-(1-羟基乙酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例100中步骤1的程序，由0.21g 4-(1-羟基乙 酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与碘代甲烷加热8天后，可制得0.22 g 4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：约100％。熔 点：67-69℃；MS：263.2(M+H)+。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.17g 4-(1-甲氧基乙 酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.15g 4-(1-甲氧基乙基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：约100％。熔点：113-115℃；MS：233.1 (M-H)-
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.09g(0.4mmol)4-(1- 甲氧基乙酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.15g(0.4mmol)N-[(4′-氨 基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸酯反应，经柱层析，用己烷/乙 酸乙酯(1∶1)洗脱而纯化后，可得到0.19g N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸 甲酯。产率：82.6％。熔点：186-188℃；MS：579.3(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-{[4′-({[4-(1- 甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.12g N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率： 76.9％。熔点：97℃(d)；MS：563.3(M-H)-。
实施例102：N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基1 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸酯
步骤1：向0.35g(1.5mmol)3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-羧酸 盐(实施例87中步骤1)的3ml THF溶液(用冰浴冷却)中加入1ml(1 mmol)硼烷-THF复合物(1.0M THF溶液)。在室温下将反应物搅拌2 小时。将反应物用冰浴冷却，加入1.5mL水。然后以1份加入0.61g过 碳酸钠。将反应物在约50℃加热1小时，然后冷却到室温。加入水， 所得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗 脱，得到0.20g 4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率： 54％。熔点：88-90℃；MS 249.1(M+H)+。
步骤2：根据实施例100中步骤1的程序，将0.16g(0.65mmol)4-(2- 羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯在约55℃加热7天，得到0.17 g 4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：约100％； MS：263.1(M+H)+。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.16g 4-(2-甲氧基乙 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.14g 4-(2-甲氧基乙基)-3-甲 基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：100％；熔点：138-140℃；MS：233.1 (M-H)-。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.13g(0.56mmol)4- (2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.20g(0.56mmol)N-[(4′- 氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸酯反应，然后通过柱层析法纯 化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，可得到0.21g N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L- 缬氨酸甲酯。产率：66％熔点：67-70℃；MS：579.1(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-{[4′-({[4-(2-甲 氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰 基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.144g N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率： 93％；熔点：100-110℃；MS：563.2(M-H)-。
实施例103：N-[(4′-{[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联 苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.41g(2.13mmol)4-羟基-2-苯并呋喃羧酸甲酯的7ml DMF溶液中加入0.80ml(8.54mmol)2-溴丙烷和1.18g(8.54mmol)碳 酸钾。在室温下将反应物搅拌过夜。将反应物真空浓缩，残余物用乙 酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓 缩，得到0.49g 4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。产率：约100％； 熔点：43-45℃；MS：235.1(M+H)+。
步骤2：向0.15g(0.62mmol)4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸酯的 2.5ml甲醇和2.5ml THF溶液中加入3ml 1N氢氧化钠溶液。将溶液 在室温下搅拌45分钟。将反应混合物真空浓缩，残余物用水稀释， 用1N HCl中和至pH为约3-4，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到0.13g 4-异丙氧基- 1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：94％。熔点：148-150℃。MS：219.1(M-H)-。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.11g(0.5mmol)4- 异丙氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.18g(0.5mmol)N-[(4′-氨基-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸酯反应，然后通过柱层析法纯化，用己烷/ 乙酸乙酯(1∶1)洗脱，可得到0.14g N-[(4′-{[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：52％；熔 点：226-229℃；MS：563.3(M-H)-。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，0.14g N-[(4′-{[(4-异丙氧 基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲 酯可得到0.07g N-[(4′-{[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：50％；熔点：132℃(d)；MS：549.2 (M-H)-。
实施例104：N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤5的程序，将0.24g(0.6mmol)5-甲氧 基-2-苯并呋喃羧酸和0.44g(0.6mmol)N-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸酯反应，然后通过柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1) 洗脱，可得到0.33g N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：53％；熔点：234-235℃； MS：537.3(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，0.31g N-[(4′-{[(5-甲氧基- 1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯 可得到0.17g N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：53％；熔点：257-259℃；MS：521.2 (M-H)-。
实施例105：(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(200mg)与碘代甲 烷(0.5ml)、K2CO3(200mg)和2ml DMF混合。在室温下将混合物搅拌 过夜。将混合物与盐水混合，用乙酸乙酯萃取，混合的乙酸乙酯层用 盐水洗涤。除去溶剂，得到粗产物，用柱层析法纯化，得到162mg(76％ 产率)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为琥珀色油。
步骤2：向150mg 4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的1ml THF溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将 混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸 化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到120mg(91％产率)4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：向110mg(0.53mmol)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸中 加入2ml草酰氯，在有催化剂量的DMF存在的情况下将所得混合物回 流4小时，然后真空除去过量的草酰氯。将残余物溶于2ml二氯甲烷 中，然后加入到冰/水浴中232mg(0.64mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物在室 温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。使用硅胶层析柱，得到95mg(33％ 产率)(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤4：向80mg(S)-2-{4′-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基)-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的1ml THF溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H20O)。将混合物在室温下搅 拌4天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤所得 悬浮液。真空干燥固体产物，用乙腈研磨该产物，得到63mg(81％产 率)(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基)-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd， J＝9.3，5.8Hz，1H)3.9(s，3H)6.9(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H) 7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2 H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例106：(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(200mg)与乙基碘 (0.5ml)、K2CO3(200mg)和2ml DMF溶液混合。将混合物在室温下搅拌 过夜。混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐 水洗涤。真空除去溶剂，得到粗产物，其用柱色谱纯化，得到175mg(77％ 产率)4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色固体。
步骤2：向160mg 4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的1ml THF溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到130mg(92％产 率)4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，为白色固体。
步骤3：将115mg(0.46mmol)4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸的 2ml草酰氯溶液在有催化剂量的DMF存在的情况下回流4小时，然后 真空除去过量的草酰氯。残余物溶于2ml二氯甲烷，然后加入到在冰/ 水浴中的201mg(0.56mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。然 后真空除去所有的溶剂。用硅胶柱色谱，得到237mg(93％产率)的(S)- 2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤4：向100mg(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的1ml THF溶液中加入 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤所 得悬浮液。真空干燥固体产物，用乙腈研磨，得到89mg(91％产率) (S)-2-{4’-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝12.6，6.6Hz，6H)1.4(t，J＝6.9Hz，3H)2.0(m，1H)2.7(s， 3H)3.6(m，1H)4.2(q，J＝6.9Hz，2H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.3 Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例107：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(200mg)与碘丙烷 (0.5ml)、K2CO3(200mg)和2ml DMF混合。将混合物在室温下搅拌过夜。 混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。 除去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到176mg 3-甲基-4-丙氧基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色固体。
步骤2：向160mg 4-丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的1ml THF 溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合 物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶 液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到124mg(87％产率)4- 丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：在有催化剂量的DMF存在的情况下，将110mg(0.47mmol) 4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸的4ml草酰氯溶于回流4小时。真 空除去过量的草酰氯。残余物溶于2ml二氯甲烷中，然后加入到在冰/ 水浴中的204mg(0.56mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。 真空除去所有的溶剂。使用硅胶色谱柱得到152mg(57％产率)(S)-2- {4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：向100mg(S)-2-{4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的1ml THF溶液中加入 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，然后将残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到84mg(86％产率)(S)-3- 甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.8 (dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.1(t，J＝7.3Hz，3H)1.8(m，2H)2.0(m，1H) 2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)4.1(t，J＝6.2Hz，2H)6.8(d，J＝8.1 Hz，1H)7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H) 7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)12.6 (s，1H)。
实施例108：(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(200mg， 0.8mmol)的4ml DMF溶液中加入2-溴丙烷(0.5ml)和K2CO3(200mg)。 将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。 混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。除去溶剂，得到176mg 3-甲基-4-异丙 氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为无色晶体。
步骤2：向220mg 4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中加 入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶 剂，残余物用乙腈研磨。过滤沉淀物，得到210mg 4-异丙氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：向200mg(0.91mmol)4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸的4ml DMF溶液中加入329mg(1当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯、482mg(1.2当量)BOP和0.19ml N，N-二异丙 基乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水，混合物用乙酸乙酯 萃取。混合物的有机层用盐水和水洗涤。真空除去溶剂，得到粗产物， 其用硅胶色谱柱纯化，得到395mg(69％产率)(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，其为无色油。
步骤4：向370mg(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的2ml THF溶液中加入 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌6天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤所得 悬浮液。真空干燥固体产物，得到286mg(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为 白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.5，6.7Hz， 6H)1.4(d，J＝6.1Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.5(t，J＝7.2Hz，1H) 4.8(m，1H)6.9(d，J＝8.6Hz，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz， 1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(m，3H)10.5(s，1H)。
实施例109：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶于冷 却到低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合物 在-10℃搅拌2小时，然后倒入至水中。混合物用二氯甲烷萃取，混合 的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％产率) 3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 (85mg，0.25mol)与K2CO3(68mg，0.5mmol)、苯基硼酸(31mg， 0.25mmol)、Pd(Ph3)4(14mg，0.01mmol)、1ml 1，2-二甲氧基乙烷和2滴水 混合。在85℃油浴中，将混合物加热并搅拌2小时。将反应混合物倒 入至水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。 过滤，然后真空除去溶剂，得到粗产物(71mg)，其用色谱柱纯化，得 到53mg(77％产率)3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色 固体。
步骤3：将3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯溶于2ml TFA/二 氯甲烷(1∶1)中。将溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物 用醚研磨。过滤后，得到66mg 3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸，其为 白色固体。
步骤4：向60mg(0.24mmol)3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸中加 入1ml草酰氯，在有催化剂量的DMF存在的情况下将混合物回流1 小时，然后真空除去过量的草酰氯。将残余物溶于1ml二氯甲烷，并 加入到在冰/水浴中的129mg(0.36mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯、87mg(0.714mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和 2ml的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。 用硅胶色谱柱纯化，得到41mg(29％产率)(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4- 苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为 白色固体。
步骤5：向38mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯的0.5ml THF溶液中加入 2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，然后将残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到12mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3- 甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其 为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.6， 6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.5(m，1H)7.2(dd，J＝7.3，1.0Hz，1 H)7.5(m，5H)7.6(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.8 (d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(m，3H)10.6(s，1H)。
实施例110：(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶于冷 却到低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合物 在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。混合物用二氯甲烷萃取，混合的 有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％产率)3- 甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(380mg，1mmol)与K2C)3(280mg，2mmol)、3-硝基-苯基硼酸(334mg， 2mmol)、Pd(Ph3)4(115mg，0.1mmol)、4ml 1，2-二甲氧基乙烷和5滴水 混合。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌3小时。反应混合物倒至水 中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去 溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到310mg(88％产率)3-甲基-4-(3- 硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向300mg 3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯中加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时。真 空除去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到232mg(92％产率)3-甲基- 4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向100mg(0.34mmol)3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃- 2-羧酸中加入2ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将所 得混合物回流2小时，然后真空除去过量的草酰氯。将残余物溶于1ml 二氯甲烷，并加入到在冰/水浴中的183mg(0.5mmol)(S)-2-(4′-氨基-联 苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合 物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。使用硅胶色谱柱纯化， 得到41mg(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向41mg(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并 呋喃-2-羰基]氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯的0.5ml THF溶液 中加入2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在 室温下搅拌4天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到29mg(S)-3-甲基-2-(4′-{[3- 甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 丁酸，其为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 7.3(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.6(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，8H)8.0(d， J＝8.8Hz，3H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.3(t，J＝1.9Hz，1H)8.3(m，1H) 10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例111：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶液 冷却到低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混 合物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃取， 混合的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％ 产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯。
步骤2：向3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(285mg，0.75mmol)的3ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入K2CO3(363mg， 3.5当量)、吡啶-3-硼酸(138mg，1.113mmol)、Pd(Ph3)4(43mg，0.05当量) 和0.5ml水。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌3小时。将反应混合 物倒至水中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。 真空除去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到202mg 3-甲基-4-吡 啶-3-基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向185mg 3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时。真空除 去溶剂残余物用醚研磨。过滤后得到136mg所需的3-甲基-4-吡啶-3- 基-苯并呋喃-2羧酸，其为白色固体。
步骤4：向3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2羧酸(123mg，0.49mmol) 的4ml DMF溶液中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯(352mg，0.97mmol)、BOP(429mg，0.97mmol)和N，N-二异丙 基乙胺(0.17ml，0.97mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合 物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液用盐水和水洗涤。 真空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到115mg(S)-3- 甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向100mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯的1ml THF溶液中 加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室 温下搅拌4天。真空除去溶剂，然后将残余物溶于5ml水中。将溶液 的pH调节至7，过滤所得的悬浮液。真空干燥固体产物，得到75mg (S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.6(dd，J＝9.3 Hz，1H)7.3(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(dd，J＝8.3，7.6Hz，1 H)7.8(m，3H)7.9(m，4H)7.9(m，1H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d， J＝9.1Hz，1H)8.7(m，2H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例112：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶液冷 却至低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合 物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃取， 将混合的有机溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg (95％产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(258mg，0.68mmol)与K2CO3(207mg，2.2当量)、吡啶-4-硼酸(110mg， 1.3当量)、Pd(Ph3)4(43mg，0.05当量)、3ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.5ml水 混合。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌5小时。将反应混合物倒至 水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。除 去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到156mg 3-甲基-4-吡啶-4- 基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向141mg 3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时，真空除 去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到98mg 3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并 呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羧酸(88mg，0.35mmol) 的4ml DMF溶液中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯(252mg，0.7mmol)、BOP(307mg，0.7mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(0.12ml，0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物 倒入盐水，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机溶液用盐水和水洗涤。真 空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到172mg(S)-3-甲 基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向160mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯中加入1ml THF和 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。将溶液的pH调 节至7，过滤所得的悬浮液。真空干燥固体产物，得到132mg(S)-3- 甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝21.5，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.4(s，1H)7.3(dd， J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(m，2H)7.6(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，5H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.7(m，2H)10.6(s，1H)。
实施例113：(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶液 冷却至低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合 物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃取，混 合的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％ 产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(285mg，0.75mmol)与K2CO3(207mg，2.2当量)、呋喃-3-硼酸(101mg， 1.2当量)、Pd(Ph3)4(43mg，0.05当量)、3ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.5ml水 混合。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌2h。将反应混合物倒至水 中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空 除去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到153mg 4-呋喃-3-基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向174mg 4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌2小时。真空除 去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到124mg 4-呋喃-3-基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(114mg，0.47mmol) 中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(170mg， 0.47mmol)、BOP(249mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(0.1ml，1.2当 量)和4ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐 水，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机溶液用盐水和水洗涤。除去溶剂， 得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到258mg(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，其为白色固体。
步骤5：向240mg(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入2ml THF和 4ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。将溶液酸化至pH2， 过滤所得的悬浮液。真空干燥固体产物，得到171mg(S)-2-{4′-[(4-呋 喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝13.1，6.8Hz，6H)2.4(s，3H)3.5(m，1H)6.8(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H) 7.2(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝7.6Hz，1H)7.7(dd，J＝8.5，0.9Hz，1 H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)7.9(dd，J＝1.5，0.8Hz， 1H)8.0(m，3H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例114：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg， 0.4mmol)中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。 将溶液冷却至低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反 应混合物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃 取，混合的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％ 产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：向3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(190mg，0.5mmol)中加入K3PO4(159mg，0.75mmol)、吗啉(52mg， 0.6mmol)、Pd(OAc)2(10mg)和4ml二噁烷。将混合物在85℃油浴中 加热并搅拌过夜。将反应混合物倒至水中，用乙酸乙酯萃取。将有机 萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，用色 谱柱纯化，得到96mg 3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯， 其为白色固体。
步骤3：向140mg 3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时。真空除 去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到107mg 3-甲基-4-吗啉-4-基-苯 并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羧酸(97mg，0.37mmol) 中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(268mg， 0.74mmol)、BOP(327mg，0.74mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.13ml， 0.74mmol)和4ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物 倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液用盐水和水洗涤。真 空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到184mg(S)-3-甲 基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基)-丁酸甲酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤5：向160mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯中加入1ml THIF和 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤 所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到150mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲 基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸， 其为近于纯白的近于纯白的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，6.8Hz，6H)2.0(dd，J＝12.1，6.8Hz，1H)2.8(s，3H)3.0 (m，4H)3.5(m，1H)3.8(m，4H)7.0(d，J＝7.8Hz，1H)7.4(d，J＝8.3Hz， 1H)7.4(m，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，3H) 10.5(s，1H)。
实施例115：(S)-2-4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.5g，2.27mmol) 中加入5ml四氯化碳，然后用乙醇/冰浴冷却混合物，同时以小份室 温下(poroom temperatureions/portion)加入1当量的N-氯琥珀酰亚胺。 在-10℃搅拌3小时后，过滤反应混合物，将滤液置于硅胶色谱柱， 层析后得到259mg(48％产率)5-氯-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤2：向5-氯-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(110mg)中加 入2ml异丙基溴、150mg K2CO3和4ml DMF。将混合物在室温下搅 拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层 用盐水洗涤。真空除去溶剂，得到134mg 5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯，其为无色稠状油(100％产率)。
步骤3：向110mg 5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到94mg(94％产 率)5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤4：向80mg 5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸中加 入121mg(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯、 159mg BOP、46mg N，N-二异丙基乙胺和4ml DMF。将混合物在室温 下搅拌48小时。将混合物加入盐水中，用乙酸乙酯萃取。将混合的 乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱纯化，得 到178mg(98％产率)(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为无色半固 体。
步骤5：向160mg(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌9小时。但反应完成后， 真空除去溶剂，残余物用乙腈研磨。将混合物冷冻干燥，得到120mg (77％产率)(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.3(d，J＝6.1Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.7(m，1H)7.5(d， J＝8.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例116：(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向0.5g(2.27mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入5ml四氯化碳，将混合物用乙醇/冰浴冷却，同时以小份加入 1当量的N-氯琥珀酰亚胺。在-10℃搅拌3小时后，将反应混合物过滤， 将滤液置于硅胶色谱柱。层析后得到259mg(48％产率)5-氯-4-羟基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为近于纯白的固体。
步骤2：向5-氯-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(120mg， 0.47mmol)中加入0.3ml(4.7mmol)碘代甲烷、130mg(2当量)K2CO3和 4ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙 酸乙酯萃取。混合的有机溶液用盐水和水洗涤。真空除去溶剂，得到 119mg(94％产率)5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为 近于纯白的固体。
步骤3：向105mg 5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。固体产物用二氯甲烷研磨，真空干燥， 得到82mg(87％产率)5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤4：向80mg(0.33mmol)5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入2ml草酰氯，将混合物回流2小时，然后在室温下搅拌 过夜。真空除去过量的草酰氯。残余物溶于2ml二氯甲烷中，然后加 入到在冰/水浴中的181mg(0.5mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯和1ml吡啶中。将混合物在0℃搅拌过夜。将反 应混合物用二氯甲烷稀释，用2N HCl和水洗涤。真空除去溶剂，得 到粗产物，用色谱柱纯化，得到168mg(86％产率)(S)-2-{4′-[(5-氯-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向100mg(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入2ml THF 和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌3天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过 滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到60mg(62％产率)(S)-2-{4′-[(5- 氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz， 6H)2.0(dd，J＝13.1，6.6Hz，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 3.9(s，3H)7.5(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s， 1H)。
实施例117：(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.5g，2.27mmol) 中加入5ml四氯化碳，用乙醇/冰浴冷却混合物，同时以小份加入1 当量的N-氯琥珀酰亚胺。在-10℃搅拌3小时后，过滤反应混合物， 然后将滤液置于硅胶色谱柱。层析后得到190mg(30％产率)5，7-二氯 -4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为近于纯白的近于纯白的固 体。
步骤2：向120mg 5，7-二氯-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入1ml碘代甲烷、200mg K2CO3和4ml DMF。将混合物在室温下 搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯 溶液用盐水洗涤。真空除去溶剂，得到125mg(99％产率)5，7-二氯-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为近于纯白的近于纯白的固 体。
步骤3：向110mg 5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯中加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml 水中。酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到96mg(96％ 产率)5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向80mg 5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸中 加入120mg(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯、 154mg BOP、50mg N，N-二异丙基乙胺和4ml DMF。将混合物在室温 下搅拌48小时。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙 酸乙酯层用盐水洗涤。真空除去溶剂，用硅胶色谱柱纯化，得到110mg (60％产率)(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为近于纯白的近于 纯白的固体。
步骤5：向102mg(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌3小时。当反应结束后，真 空除去溶剂，残余物用醚/氯仿研磨。过滤悬浮液，得到67mg(72％产 率)(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)3.9(s，3H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)7.9(d，J＝8.6 Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例118：(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向200mg(0.81mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔 丁酯中加入2ml四氯化碳。将混合物用水/冰浴冷却，同时以小份加 入1当量的溴琥珀酰亚胺。在0℃搅拌6小时后，过滤反应混合物， 将滤液置于色谱柱，层析纯化得到225mg(85％产率)5-溴-4-羟基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：向220mg(0.67mmol)5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯中加入0.42ml(6.7mmol)碘代甲烷、185mg(1.34mmol)K2CO3和2ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用 乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。除去溶剂，得到230mg (100％产率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为无 色油。
步骤3：向220mg 5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌10小时。当反 应结束后，真空除去溶剂，残余物用己烷/二氯甲烷研磨。过滤悬浮液， 得到141mg(77％产率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为 白色固体。
步骤4：向40mg(0.14mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入0.5ml草酰氯，将混合物回流2小时，然后真空除去过量 的草酰氯。残余物溶于0.5ml二氯甲烷，然后加入到在冰/水浴中的 92mg(0.25mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯、34mg(0.28mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和1ml二氯甲烷的混合物 中。将混合物在0℃搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用2N HCl和 水洗涤。从有机溶液中除去溶剂，得到20mg(23％产率)(S)-2-{4′-[(5- 溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤5：向18mg(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入0.5ml THF 和0.5ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室 温下搅拌6天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到8mg(39％产率)(S)-2-{4′-[(5- 溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz， 6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)3.9(s，3H)7.5 (d，J＝8.8Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例119：(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向2g(0.81mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入20ml四氯化碳，将混合物用水/冰浴冷却，同时以小份加入1当 量的N-琥珀酰亚胺。在0℃搅拌3小时后，过滤反应混合物，将滤液 置于色谱柱，层析后得到1.6mg(59％产率)5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2：向200mg(0.67mmol)5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯中加入0.5ml碘代甲烷、200mg K2CO3和2ml DMF。将混合物 在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的 乙酸乙酯层用盐水洗涤。真空除去溶剂，得到185mg(88％产率)5-溴 -4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤3：向170mg 5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50mL H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到156mg(100％ 产率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向75mg(0.263mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入2ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将混合 物回流2小时，然后真空除去过量的草酰氯。残余物溶于0.5ml二氯 甲烷，并加入到在冰/水浴中的143mg(0.39mmol)(R)-2-(4′-氨基-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物 在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。通过硅胶色谱柱得到89mg(54％ 产率)(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的固体。
步骤5：向89mg(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入1ml THF 和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过 滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，用0.5ml氯仿研磨，得到49mg(56％ 产率)(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8 (dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1 H)3.9(s，3H)7.7(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.3(s，1H)10.6(s，1H)12.6 (s，1H)。
实施例120：(S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4.4g(17.7mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯中加入40ml四氯化碳，将混合物用水/冰浴冷却，同时以小份加入 1当量N-碘琥珀酰亚胺。在0℃搅拌3小时后，将反应混合物置于色 谱柱中纯化，得到2.55mg(38％产率)5-碘-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：向748mg(2mmol)5-碘-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 叔丁酯中加入1.42g(10mmol)碘代甲烷、553mg(4mmol)K2CO3和 10ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤， 用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。真空除去溶剂，得 到790mg(100％产率)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯， 其为浅褐色油。
步骤3：向140mg(0.36mmol)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸叔丁酯中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌2.5 小时。当反应结束后，真空除去溶剂，残余物用己烷/二氯甲烷研磨。 过滤悬浮液，得到120mg(100％产率)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向110mg(0.33mmol)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入132mg(1.1当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯、BOP(34mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(52mg，1.2 当量)和4ml DMF。将混合物在室温下搅拌48小时。加入盐水，用 乙酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和水洗涤。真空浓 缩有机物，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到106mg(47％产率) (S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的固体。
步骤5：向96mg(S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入0.5ml THF 和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌3天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过 滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到60mg(63％产率)(S)-2-{4′-[(5- 碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.9，6.8Hz， 6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.5(m，1H)3.9(s，3H)7.3(d，J＝8.6Hz，1 H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，5H)8.0(d，J＝9.1Hz，3H)10.6(s，1H)。
实施例121：(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(300mg， 1.21mmol)中加入碘代甲烷(0.75ml，10当量)、K2CO3(332mg，2.4mmol) 和2ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用 乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。除去溶剂，得到312mg (98％产率)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为琥珀色油。
步骤2：向4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(310mg， 1.18mmol)的9ml氯苯溶液中加入乙酰氯(0.3ml，3.6当量)。将溶液冷 却至低于0℃，同时滴加四氯化钛(0.61ml，4.8当量)。将反应混合物 在0℃搅拌，搅拌时间低于6小时，然后在85℃油浴中加热3.5小时。 将反应混合物倒至冰/水中，混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液 用2N HCl和水洗涤。真空除去溶剂，得到167mg(57％产率)5-乙酰 基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：向75mg(0.3mmol)5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羧酸中加入1ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将混 合物回流2.5小时，然后真空除去过量的草酰氯。残余物溶于1ml二 氯甲烷中，并加入到在冰/水浴中的163mg(0.46mmol)(S)-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混 合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。用硅胶色谱柱纯化， 得到54mg(31％产率)(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白 的固体。
步骤4：向(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(89mg)中加入1ml THF 和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌2天。真空除去溶剂，残余物用4ml 2N HCl研磨，然后过滤。 真空干燥固体产物，得到54mg(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为近 于纯白的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)2.9(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 4.0(s，3H)7.0(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.6 Hz，1H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.3(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例122：(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(300mg， 1.21mmol)中加入碘代甲烷(0.75ml，10当量)、K2CO3(332mg，2.4mmol) 和2ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用 乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。除去溶剂，得到312mg (98％产率)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为琥珀色油。
步骤2：向4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(310mg， 118mmol)的9ml氯苯溶液中加入乙酰氯(0.3ml，3.6当量)。将溶液冷 却至低于0℃，同时滴加四氯化钛(0.61ml，4.8当量)。将反应混合物在 0℃搅拌，搅拌时间小于6小时，然后在85℃油浴中加热3.5小时。 将反应混合物倒入冰/水中，混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液 用2N HCl和水洗涤。除去溶剂，得到167mg(57％产率)5-乙酰基-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：向75mg(0.3mmol)5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入1ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将混合 物回流2.5小时，然后真空除去过量的草酰氯。残余物溶于1ml二氯 甲烷，并加入到在冰/水浴中的163mg(0.46mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶混合物中。将混合物在 室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。用硅胶色谱柱纯化，得到36mg (20％产率)(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的 固体。
步骤4：向(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(29mg)中加入 0.5ml THF和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混 合物在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，残余物用2ml 2N HCl研磨， 然后过滤。真空干燥固体产物，得到23mg所需的(S)-2-(4′-{[5-(1-氯- 乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.0(s，3H)5.9(d，J＝2.3Hz，1H)6.7(d，J＝2.3Hz， 1H)7.0(d，J＝8.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(m，8H)8.1(d，1H) 10.3(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例123：(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1.向0.5g(2.27mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入15ml氯苯、0.27g 3.4mmol)乙酰氯和0.63ml(5.7mmol)四氯化 钛。在压力管密封混合物，将该压力管置于95℃油浴中加热5小时， 同时搅拌。将反应混合物用0.5N HCl洗涤，用乙酸乙酯萃取。除去溶 剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到0.33g(59％产率)5-乙酰基-4-羟 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2.向100mg 5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到82mg(92％产 率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：向70mg(0.3mmol)5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯中加入115mg(2当量)EDCI、109mg(1当量)(S)-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml DMF。将混合物在65 ℃搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中，用二氯甲烷萃取。有机溶液 用2N HCl和水洗涤。真空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化， 得到20mg(10％产率)(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(15mg)中加入0.5ml THF和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物 在室温下搅拌4天。真空除去溶剂，加入2ml水。酸化水溶液，过滤， 收集所得固体，得到7mg(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为近于纯白的 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.3(d， J＝9.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(dd，J＝9.1，3.8Hz，2H)10.5(s，1H)13.7(s，1H)。
实施例124：(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4.4g(17.7mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 中加入40mL四氯化碳，用水/冰浴混合物冷却，同时加入少量1当量 N-碘琥珀酰亚胺。在0℃搅拌3小时后，将反应混合物进样到层析柱 上，通过层析柱进行纯化，得到2.55g mg(38％产率)的5-碘-4-羟基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，为白色固体。
步骤2：向748mg(2mmol)的5-碘-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯中加入1.42g(10mmol)的碘代甲烷、553mg(4mmol)的K2CO3和10mLDMF。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水洗涤， 再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合的乙酸乙酯层。除去溶剂，得到 790mg(100％产率)的5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯， 为浅褐色油。
步骤3：向5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(490mg， 1.26mmol)中加入356mg(3mmol)的Zn(CN)2、140mg Pd(PPh3)4和4mL DMF。将混合物在90℃搅拌3小时。冷却到室温后，将反应混合物进 样到硅胶柱上，通过柱层析进行纯化，得到260mg(72％产率)所需的5- 氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，为白色固体。
步骤4：向150mg 5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯中加入4mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。当 反应结束后，在真空下除去溶剂，用己烷/二氯甲烷研磨残余物。过滤 悬浮液，得到121mg(100％产率)5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸，为白色固体。
步骤5：向110mg(0.48mmol)5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入207mg(1.2当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯、BOP(252mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(74mg，1.2 当量)以及4mL DMF。将混合物在室温下搅拌48小时。加入盐水，并 用乙酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和水洗涤。在真 空中浓缩有机物，得到粗产物，通过硅胶柱层析进行纯化，得到 89mg(32％产率)(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，为乳白色固体。
步骤6：向70mg(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入1.5mL THF 和2mL LiOH溶液(3.6g LiOH/50mL MeOH/50mL H2O)。将混合物在室 温下搅拌3天。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在5mL水中。将溶 液进行酸化处理，过滤得到的悬浮液。在真空下干燥固体产物，得到 42mg(61％产率)(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6 (dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)4.2(s，3H)7.6(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(m，7H)8.0 (d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.7(s，1H)。
实施例125：(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向1.24g(5mmol)4-羟基-苯并呋喃-2-酸叔丁酯中加入9.5g 甲醇镁/甲醇溶液(6-10重量％)以及25mL甲苯。将混合物加热回流45 分钟。蒸镏除去甲醇。然后加入另外10mL甲苯进行进一步蒸馏，确 保完全除去甲醇。经35分钟缓慢少量地加入2.4g低聚甲醛。将反应 混合物在130℃另外搅拌30分钟。反应混合物用2N HCl洗涤，并用 乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到粗产物，通过柱层析进行纯化，得到 440mg 5-甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯。
步骤2：向5-甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 (430mg，1.56mmol)中加入8mL THF，并加入一份氰基硼氢化钠 (117mg，1.87mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后放入65℃油 浴中过夜。在真空下除去溶剂，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。除 去溶剂得到粗产物，通过柱层析进行纯化，得到70mg 4-羟基-3，5-二 甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯，为白色固体。
步骤3：向80mg 4-羟基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中加 入1mL碘代甲烷、80mg K2CO3以及1mL DMF。将混合物在室温下搅 拌过夜。反应混合物用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤混 合的乙酸乙酯溶液。除去溶剂得到82mg(100％产率)4-甲氧基-3，5-二甲 基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
步骤4：向80mg 4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯中 加入2mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，并且在室温下将溶液搅拌3小时。当反 应结束后，在真空下除去溶剂，用己烷/二氯甲烷研磨残余物。过滤悬 浮液，得到55mg 4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为浅褐色 固体。
步骤5：向45mg(0.2mmol)4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸 中加入124mg(1.5当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸叔丁酯、BOP(106mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(31mg，1.2当 量)以及2mL DMF。将混合物在室温下搅拌24小时。加入盐水，用乙 酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和水洗涤。从有机溶 液中除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化，得到89mg(S)-2- {4′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，为乳白色固体。
步骤6：向80mg(S)-2-{4′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入2mL TFA/ 二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。当反应结束后，在真空 下除去溶剂，并用乙腈研磨残余物。过滤悬浮液得到64mg(S)-2-{4′-[(4- 甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m.1H)2.3(s，3H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 5.8Hz，1H)3.8(s，3H)7.4(m，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例126：(S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向1.24g(5mmol)4-羟基-苯并呋喃-2-酸叔丁酯中加入9.5g 甲醇镁/甲醇溶液(6-10重量％)以及25mL甲苯。混合物加热回流45分 钟。蒸镏除去甲醇。然后加入另外10mL甲苯以进一步蒸馏，确保完 全除去甲醇。经35分钟缓慢少量地加入2.4g低聚甲醛。将反应混合 物在130℃另外搅拌30分钟。反应混合物用2N HCl洗涤，并用乙酸 乙酯萃取。除去溶剂得到粗产物，通过柱层析进行纯化，得到440mg 5- 甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯。
步骤2：向5-甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 (430mg，1.56mmol)中加入8mL THF，并加入一份氰基硼氢化钠 (117mg，1.87mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后放入65℃的 油浴中过夜。在真空下除去溶剂，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。 除去溶剂得到粗产物，通过柱层析进行纯化得到200mg 4-羟基-5-羟基 甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为黄色半固体。
步骤3：向190mg 4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔 丁酯中加入1mL碘代甲烷、200mg K2CO3以及3mL DMF。将混合物 在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。用 盐水洗涤混合的乙酸乙酯溶液。除去溶剂，得到200mg 4-甲氧基-5-羟 基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
步骤4：向190mg 4-甲氧基-5-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 叔丁酯中加入4mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。 当反应结束后，在真空下除去溶剂，用乙腈研磨残余物。过滤悬浮液， 得到184mg 4-甲氧基-3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙酸基甲基)-苯并呋喃-2-羧 酸，其为白色固体。
步骤5：向100mg(0.42mmol)4-甲氧基-3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙酸 基甲基)-苯并呋喃-2-羧酸中加入256mg(1.5当量)的(S)-2-(4′-氨基-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯、BOP(185mg，1当量)、N，N-二 异丙基乙胺(54mg，1当量)以及4mL DMF。将混合物在室温下搅拌48小 时。加入盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和 水洗涤。从有机溶液中除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化得 到89mg(S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为乳白色固体。
步骤6：向81mg(S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入 2mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。当反应结束 后，在真空下除去溶剂，并用乙腈/水研磨残余物。过滤悬浮液得到 (S)-2-4′-{[4-甲氧基-3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙酸基甲基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸以及(S)-2-{4′-[(5-羟基甲 基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸的混合物。向混合物中加入1mL THF以及2mL LiOH溶液 (3.6g LiOH/50mL MeOH/50mL水)。将溶液在室温下搅拌过夜。对溶 液进行酸化处理，将得到的悬浮液过滤。在真空下干燥固体，得到68mg (S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为乳白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6 (dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)3.9(s，3H)4.6(d，J＝5.3Hz，2H)5.2(t，J＝5.6Hz， 1H)7.5(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s， 1H)。
实施例127：(S)-3-甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基)-联苯基-4-磺酰 基氨基)-丁酸
步骤1：向2-氨基苯酚(437mg，4mmol)中加入三乙氧基乙酸乙 酯(3.5g，4当量)。混合物在110℃搅拌过夜。冷却反应混合物，用己烷 研磨。过滤得到516mg苯并噁唑-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2：向苯并噁唑-2-羧酸乙酯(437mg，4mmol)中加入2mL THF 以及4mL NaOH溶液(2N MeOH溶液)。反应混合物在室温下搅拌过 夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到160mg苯并噁唑-2-羧酸钠盐， 其为乳白色固体。
步骤3：向苯并噁唑-2-羧酸钠盐(161mg，1mmol)中加入(S)-2-(4′-氨基 -联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(405mg，1当量)、BOP(550mg， 1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(155mg，1.2当量)以及4mL DMF。混合物 在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。用 盐水和水洗涤混合的有机溶液。除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层 析纯化得到126mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-丁酸叔丁酯中加入4mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶液在室温下 搅拌3小时。在真空下除去溶剂，用醚研磨残余物。过滤得到90mg(S)-3- 甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其 为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.6(m，1H)7.6(m，1 H)7.8(m，6H)8.0(m，2H)8.1(m，3H)11.4(s，1H)。
实施例128：(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-3-甲基苯酚(1g，8.1mmol)中加入三乙氧基乙酸 乙酯(5.4g，3当量)。混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，用 己烷研磨。过滤得到1.36g 4-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯，其为白色固 体。
步骤2：向4-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯(140mg)中加入2mL THF 以及0.93mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将反应混合物在室 温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到200mg(100％)4-甲 基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向4-甲基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐(180mg，0.93mmol)中加入 (S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(450mg，1.2当 量)、BOP(490mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(144mg，1.2当量)以及 4mL DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中， 用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤混合的有机溶液。在真空下除去溶 剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化得到158mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(4- 甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其 为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(135mg)中加入4mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂，用醚研磨残 余物。过滤得到140mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.4(d，J＝8.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d， J＝8.3Hz，1H)7.8(m.6H)8.1(t，J＝8.8Hz，3H)11.3(s，1H)。
实施例129：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-3-甲基苯酚(1g，8.1mmol)中加入三乙氧基乙 酸乙酯(5.4g，3当量)。将混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却， 用己烷研磨。过滤得到850mg(91％)5-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯，其 为白色固体。
步骤2：向5-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯(170mg)中加入2mL THF 以及0.83mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将反应混合物在室 温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到144mg(100％)5-甲 基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向5-甲基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐(130mg，0.83mmol)中加入 (S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(400mg，1.2当 量)、BOP(430mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(126mg，1.2当量)以及 4mL DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中， 用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤混合的有机溶液。除去溶剂得到粗 产物，通过硅胶柱层析纯化得到60mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并 噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固 体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(30mg)中加入2mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。 将溶液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂，用醚研磨残余物。 过滤得到14mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.76-0.93(m，6H)1.84-2.07(m，6H)3.56(dd，1H)7.70- 7.95(m，8H)7.98-8.14(m，3H)11.32-11.41(m，1H)。
实施例130：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-4-苯硫醇(1g)中加入三乙氧基乙酸乙酯(3当 量)。将混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并用己烷研磨。 过滤得到392mg 5-氯-苯并噻唑-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2：向5-氯-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(200mg，0.83mmol)加入3mL THF以及0.83mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将反应混合物 在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到170mg 5-氯- 苯并噻唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向5-氯-苯并噻唑-2-羧酸钠盐(150mg，0.64mmol)中加入(S)- 2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(310mg，1.2当 量)、BOP(340mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(99mg，1.2当量)以及4mL DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中并用乙 酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤混合的有机溶液。除去溶剂得到粗产物， 通过硅胶柱层析纯化得到136mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(30mg)中加入3mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶 液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂并用醚研磨残余物。过滤 得到105mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.79-0.88(m，6H)1.85-2.07(m，1H)3.56(dd，1H)7.70(dd，1H) 7.76-7.94(m，6H)8.03-8.12(m，3H)8.26(d，1H)8.35(d，1H)11.36- 11.40(m，1H)。
实施例131：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-4-三氟甲基-苯硫醇(0.7g)中加入三乙氧基乙 酸乙酯(3当量)。将混合物在110℃搅拌过夜。冷却反应混合物并用己 烷研磨。过滤得到460mg 5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸乙酯，其为白 色固体。
步骤2：向5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(200mg，0.73mmol) 中加入3mL THF以及0.73mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将 反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到270mg 5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸钠盐(260mg，0.97mmol)中加 入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(469mg，1.2 当量)、BOP(515mg，1.2当量)以及5mL DMF。将混合物在室温下搅拌 过夜。将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤 混合的有机溶液。除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化得到 230mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(210mg)中加入3mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂并用醚研磨残 余物。过滤得到181mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为黄色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.83(dd，J＝12.63，6.82Hz，6H)1.92-2.00(m，1H)3.56 (dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)7.80-7.86(m，4H)7.88-7.92(m，2H)7.97(dd， J＝8.59，1.52Hz，1H)8.05-8.07(m，1H)8.09(d，J＝2.78Hz，1H)8.49(s， 1H)8.57(d，J＝8.59Hz，1H)11.41(s，1H)。
实施例132：D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰 基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯
步骤1：在氩气气氛下，向3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(500mg，2.84 mmol，1当量)的5mL二氯甲烷溶液中加入2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚(704mg，2.84mmol，1当量)、1，3-二环 己基碳二亚胺(1.17g，5.68mmol，2当量)以及4-(二甲基氨基)吡啶 (173mg，1.42mmol，0.5当量)。将得到的混合物在室温下搅拌6小时。 反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤，真空浓缩。利用硅胶闪层析柱纯化残余物，得到3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)- 苯酯，产率为28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)2.2 (s，6H)2.7(s，3H)7.4(m，1H)7.5(s，2H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.3Hz， 1H)7.9(m，1H)。
步骤2：在氩气气氛下，向3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸2，6-二甲基- 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酯(310mg，0.76mmol，1 当量)中加入D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(300mg，0.76 mmol，1当量，实施例74中步骤2)、四(三苯基膦)钯(O)(44mg， 0.0387mmol，0.05当量)以及乙二醇二甲醚(10mL)，搅拌10分钟。然 后加入碳酸钾(211mg，1.53mmol，2当量)水溶液(4mL)。将反应物加热 回流16小时。在用水洗涤反应物并用乙酸乙酯萃取后，利用闪色谱 柱进行纯化，得到D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2- 甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯，产率为69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(m，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H) 2.2(s，6H)2.7(s，3H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H) 7.6(s，2H)7.6(t，J＝7.7Hz，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.9(m，5H)8.2(d， J＝9.6Hz，1H)。
步骤3：向D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基 -丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯的二氯乙烷溶液(6mL)中加 入TFA(3mL)，在室温下将反应物搅拌2小时。处理后，以定量收率 得到D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5- 二甲基-联苯基-4-基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，6H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 6.1Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(s，2H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H) 7.9(m，5H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例133：D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二 甲基-联苯基-4-基酯
步骤1：根据实施例132中步骤1，将苯并呋喃-2-羧酸与2，6-二 甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚偶合，得到苯并 呋喃-2-羧酸2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 酯，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)2.2 (s，6H)7.4(m，1H)7.5(s，2H)7.6(m，1H)7.8(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H) 7.9(m，1H)8.1(d，J＝1.0Hz，1H)。
步骤2：根据实施例132中步骤2，将苯并呋喃-2-羧酸2，6-二甲基- 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酯与D-2-(4-溴-苯磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧 基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯，产率为 81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(m，6H)1.2(s，9H)1.9(m， 1H)2.2(s，6H)3.5(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H)7.6(s，2 H)7.6(m，1H)7.9(m，6H)8.2(t，J＝4.8Hz，2H)。
步骤3：根据实施例132中步骤3，对D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁 氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯去保护，以 定量收率得到D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)- 3，5-二甲基-联苯基-4-基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，6H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz， 1H)7.4(m，1H)7.6(m，3H)7.9(m，6H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.2(s，1 H)12.6(s，1H)。
实施例134：D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰 基)-联苯基-4-基酯
步骤1：根据实施例132中步骤2，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯(实施例74，步骤2)和苯4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3- dioxaborolan-2-基)-苯酚偶合，以定量收率得到D-2-(4′-羟基-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝8.2，6.9Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz， 1H)6.9(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(m，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝2.3Hz，4H) 8.1(d，J＝9.9Hz，1H)9.7(s，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，将D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯(305mg，0.75mmol，1当量)、3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 (131mg，0.74mmol，1当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(95mg，0.77mol，1当量) 以及1，3-二环己基碳二亚胺(DCC，240mg，1.17mmol，1.6当量)的5mL二 氯甲烷溶液的混合物在室温下搅拌3.5小时。在用水洗涤并用乙酸乙酯 萃取后，通过柱层析(10％的乙酸乙酯/己烷)得到D-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸4’-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯(300 mg)，产率为71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(d，J＝7.1Hz，3 H)1.0(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(s，9H)2.1(m，1H)2.7(s，3H)3.7(dd， J＝10.0，4.4Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.6(t， J＝8.0Hz，3H)7.7(m，3H)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤3：根据实施例132中步骤3，对D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4’-(1- 叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯去保护。反应1小 时以后，除去溶剂，将产物进一步用甲苯雕镂(chase)。将所得固体溶 于最少量的乙腈中。然后将大约相同量的水加入到混合物中。利用干 冰-丙酮浴对混合物进行冷冻，然后用冷冻干燥剂(lyophilyzer)除去溶 剂，得到D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)- 联苯基-4-基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)7.4(t，J＝7.6 Hz，1H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H) 7.9(m，7H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例135：苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基 -4-基酯
步骤1：向苯并呋喃-2-羧酸(0.401g，2.47mmol，1当量)的无水二 氯甲烷(50mL)溶液中加入二环己基碳二亚胺(1.019g，4.94mmol，2当 量)，混合物在氮气下搅拌15分钟。然后将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(1.0g，2.47mmol，1当量，实施例134中步骤 1)引入反应混合物中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.050g，0.41mmol)。 将混合物在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，并用 水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在真空条件下浓缩溶剂。残余 物溶于乙酸乙酯，通过硅胶柱层析纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得 到325mg苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)- 联苯基-4-基酯，产率为31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(d， J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.21(s，9H)2.07(m，1H)3.68 (dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.15(d，J＝9.85Hz，1H)7.37(m，3H)7.53(t， J＝7.83Hz，1H)7.66(m，5H)7.77(m，2H)7.92(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤2：根据实施例132的步骤3的程序，在用5％-20％甲醇/乙酸 乙酯进行色谱柱洗脱后，由苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基 -丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯(325mg)可得到214mg苯并呋喃-2-羧酸 4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯(产率76％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(d，J＝6.57Hz，3H)0.87(d，J＝6.82Hz， 3H)2.04(m，1H)3.24(m，1H)7.43(t，J＝7.58Hz，1H)7.49(d，J＝8.84 Hz，2H)7.60(t，J＝7.96Hz，1H)7.70(d，J＝9.85Hz，1H)7.85(m，7H) 8.08(s，1H)。
实施例136：D-2-[4’-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯 基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，将5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 (286mg，1.0mmol，1当量，实施例119中步骤3)的5mL THF溶液置于水 浴中。向该溶液中滴加1.4mL BH3.THF(1.0M THF溶液，1.4mmol，1.4 当量)。24小时以后，用水骤冷反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机 层用水、饱和碳酸钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空 浓缩，得到(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(220mg)，产 率为81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.4(s，3H)3.9(s，3H)4.7 (s，2H)7.1(d，J＝8.6Hz，1H)7.4(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤2：在室温下，向(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲 醇的7mL二氯甲烷溶液中加入0.5mL亚硫酰氯。2小时后在真空下浓缩 反应物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，得到216mg(92％)的5-溴-2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并 呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.4(s，3H)3.9(s，3H)4.7(s，2 H)7.1(d，J＝8.8Hz，1H)7.4(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤3：将D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔甲酯 (155mg，0.43mmol，1当量)、5-溴-2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 (120mg，0.42mmol，1当量)以及K2CO3(137mg，0.99mmol，2.4当量)的 8mL DMF溶液的混合物在90℃加热18小时。处理完成后，用20％的乙 酸乙酯/己烷洗脱进行柱层析，得到D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔甲酯(102 mg)，产率为40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝31.8，6.8 Hz，6H)2.1(m，1H)2.5(s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.2，5.2Hz，1H) 3.9(s，3H)5.1(d，J＝10.1Hz，1H)5.2(s，2H)7.1(dd，J＝12.6，8.8Hz，3H) 7.4(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(d， J＝8.6Hz，2H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5，将D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃羟基-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔甲酯 以定量收率进行水解。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.1，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.4(s，3H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H) 3.9(s，3H)5.3(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，1H)7.5(d， J＝8.8Hz，1H)7.7(d，J＝9.1Hz，2H)7.8(d，J＝3.0Hz，4H) 8.0(d，J＝9.3Hz， 1H)。
实施例137：D-2-[4’-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3- 甲基-丁酸
步骤1：根据实施例136的步骤3，用D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行2-溴甲基-苯并噻唑的烷基化，得到D-2- [4’-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯， 产率为20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.0，6.7Hz， 6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)5.7(s，2H)7.2(m，J＝8.8 Hz，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝7.3 Hz，1H)8.1(d，J＝7.8Hz，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解D-2-[4’-(苯并噻唑-2-基甲氧 基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1 H)3.5(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)5.7(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，1 H)7.6(m，1H)(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝2.3Hz，4H)8.0(dd，J＝9.1，4.5 Hz，2H)8.1(d，J＝8.6Hz，1H)。
实施例138：D-3-甲基-2-[4’-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基- 4-磺酰基氨基]-丁酸
步骤1：向432mg 1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(carbaldehyde)(2.7 mmol，1当量)的THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物溶液中以几份形式 加入340mg硼氢化钠(9.0mmol，3.33当量)。12小时后，反应混合物用 水骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，以定量收率得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.8(s，3H)4.7(d，J＝5.6Hz，2H)5.6(t， J＝5.7Hz，1H)7.2(m，1H)7.2(m，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)。
步骤2：根据实施例136中步骤2，将(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)- 甲醇转化为2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑，产率为48％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm 3.9(s，3H)4.9(s，2H)7.3(m，3H)7.8(m，1H)。
步骤3：根据实施例136的步骤3，用D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑的烷基化， 得到D-3-甲基-2-[4’-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰 基氨基]-丁酸甲酯，产率为28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz， 1H)3.9(s，3H)5.5(s，2H)7.3(m，4H)7.6(d，J＝7.1Hz，1H)7.7(d， J＝7.8Hz，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解D-3-甲基-2-[4’-(1-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸甲酯，以定量收率 得到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝11.9，6.8Hz，6 H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.0(s，3H)5.7(s，2H)7.3(d， J＝9.1Hz，2H)7.5(m，2H)7.8(m，8H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)。
实施例139：D-3-甲基-2-[4’-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰基氨基]-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，将3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(2.0g，11.4mmol， 1当量)的60mL THF溶液置于水浴中。然后向该溶液中滴加30mL BH3.THF(1.0M THF溶液，30mmol，2.6当量)。在室温下将反应混合物搅 拌12小时。然后用甲醇(10mL)骤冷反应物。在真空下除去溶剂，将残 余物用20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行柱层析，得到(3-甲基-苯并呋喃-2- 基)-甲醇(1.6g)，产率87％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.2(s， 3H)4.5(d，J＝5.8Hz，2H)5.3(t，J＝5.8Hz，1H)7.3(m，2H)7.5(m，1H) 7.6(m，1H)。
步骤2：向(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.12g，6.9mmol)的12mL 二氯甲烷溶液中加入2.8mL亚硫酰氯。反应物的颜色从初始的粉红色 转化为淡黄。2小时后，将反应物进行后处理，以定量收率得到2-氯甲 基-3-甲基-苯并呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.3(s，3H)4.7 (s，2H)7.2(m，1H)7.3(m，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H)。
步骤3：根据实施例136的步骤3，用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]- dioxaborolan-2-基)-苯酚进行2-氯甲基-3-甲基-苯并呋喃的烷基化，得 到3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]- 苯并呋喃，产率为44％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.3(s，12H) 2.3(s，3H)5.2(s，2H)7.0(d，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，2H)7.5(dd，J＝21.6， 7.7Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤4：根据实施例38的步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 氧基甲基]-苯并呋喃进行铃木偶合，产率为75％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 0.8(d，J＝6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.2(s，3H) 3.5(d，J＝6.6Hz，1H)5.1(s，2H)7.0(m，J＝9.1Hz，2H)7.1(m，1H)7.2 (m，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)7.5(d，J＝9.1Hz，2H)7.6(d，J＝8.8Hz， 2H)7.7(m，2H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解D-3-甲基-2-[4’-(3-甲基-苯并 呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸甲酯，以定量收率得到 产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.8(dd，J＝30.3，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.5(d，J＝5.3Hz，1H)5.1(s，2H)7.1(d，J＝9.1Hz， 2H)7.1(m，1H)7.2(m，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H) 7.5(d，J＝9.1Hz，3H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例140：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3’-甲氧基-联苯基-4-磺酰基 氨基]-3-甲基-丁酸
步骤1：在氩气气氛下向苯并呋喃-2-甲醛(4g，27.4mmol，1当量)中 加入THF(50mL)和甲醇(50mL)，用冰-盐浴冷却反应物。然后分数次 加入硼氢化钠(3.11g，82.1mmol，3当量)，在1小时内将反应物缓慢温热 到室温。后处理后，以定量收率得到苯并呋喃-2-基-甲醇。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 4.6(d，J＝5.8Hz，2H)5.5(t，J＝5.9Hz，1H)6.8(s， 1H)7.3(m，2H)7.6(m，2H)。
步骤2：根据实施例136的步骤3，用2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]-dioxaborolan-2-基)-苯酚进行2-溴甲基-苯并呋喃的烷基化，得到 2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]- 苯并呋喃，产率为29％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.3(s，12H) 3.9(s，3H)5.3(s，2H)6.8(d，J＝0.8Hz，1H)7.0(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(m， 1H)7.3(m，2H)7.4(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)7.5(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H) 7.5(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)。
步骤3：根据实施例38的步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)- 苯氧基甲基]-苯并呋喃进行铃木偶合，得到2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧 基)-3’-甲氧基-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，产率为53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1 H)3.6(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H)3.9(s，3H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.3(m， 5H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H) 7.9(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例4：根据实施例20中步骤5，水解2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3’- 甲氧基-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得到2- [4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3’-甲氧基-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁 酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)1.9 (m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)3.9(s，3H)5.3(s，2H)7.1(s，1H) 7.3(m，5H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.7(d，J＝6.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.6Hz， 2H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例141：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3- 甲基-丁酸
步骤1：向苯并呋喃-2-基-甲醇(4.3g，29.0mmol，1当量，实施例140 中步骤1)中加入二氯甲烷(200mL)，用冰-乙醇浴冷却溶液。在氩气气 氛下加入四溴化碳(10.6g，31.9mmol，1.1当量)以及1，3-双(二苯膦基)-丙 烷(6.6g，16.0mmol，0.55当量)，在2.5小时内将反应物缓慢温热到室温。 后处理以及闪柱层析后，以定量收率得到2-溴甲基-苯并呋喃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 4.9(s，2H)7.0(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)7.3(dd， 1H)7.4(m，1H)7.6(m，2H)。
步骤2：在氩气气氛下，向2-溴甲基-苯并呋喃(1.5g，7.1mmol，1当 量)中加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚(1.56g，7.1 mmol，1当量)、碳酸钾(1.96g，14.2mmol，2当量)和乙腈(50mL)，将反 应物在70℃加热16小时。在后处理和闪柱层析后，得到2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]-苯并呋喃，产率为63％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)5.3(s，2H)7.1(m，3H) 7.3(m，1H)7.3(m，1H)7.6(m，4H)。
步骤3：根据实施例132步骤2，将2-[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]-苯并呋喃和D-2-(4-溴-苯磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯，产率为33％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝8.3，7.1Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1 H)3.5(dd，J＝9.7，6.2Hz，1H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2 H)7.3(m，1H)7.3(m，1H)7.6(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(d， J＝3.3Hz，4H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)。
步骤4：在氩气气氛下，向D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基 -4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯(126mg，0.23mmol，1当量)的乙腈 (10mL)溶液中加入氯化铈七水合物(175mg，0.47mmol，2当量)和碘化 钾(51mg，0.30mmol，1.3当量)，反应物在70℃加热16小时。后处理和进 行闪柱层析后，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基 氨基]-3-甲基-丁酸，产率为25％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)5.3 (s，2H)7.1(s，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.3(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.3 (m，1H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.7(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，4 H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例142：L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联 苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向0.31g(1.3mmol)5-氯-4-甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸(实施例116中步骤3)的10mL THF溶液中加入1.0M BH3/THF溶液(1.8mL，1.8mmol，1.4当量)。将反应物搅拌过夜，并 用水小心骤冷，用乙酸乙酯萃取两次。用1N氢氧化钠和盐水洗涤混 合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到(5-氯-4-甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇，其为白色晶体(0.29g；产率为99％)。
步骤2：在0℃，向(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 (0.29g；1.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入纯三溴化磷(0.18mL； 0.52g；1.9mmol；1.5当量)以及吡啶(3滴)。除去冰浴，将反应物温热到 室温过夜。另外加入三溴化磷(0.09mL；0.26g；0.95mmol；0.75当量)， 在室温下持续搅拌。两小时后，用冰骤冷反应，并用乙酸乙酯萃取两 次。用水和碳酸氢钠饱和溶液洗涤混合的有机层，然后用硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩，得到基本上纯的2-溴甲基-5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃(0.37g；99％)。
步骤3：向装有L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯 (0.49g；1.3mmol；1.05当量)和2-溴甲基-5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 (0.37g；1.2mmol；1当量)的烧瓶中加入试剂级别的丙酮(20mL)和固体碳 酸钾(0.18g；1.2mmol；1当量)。在室温下搅拌12小时以后，在真空下 除去丙酮，用水稀释残余物。所得的混合物用乙酸乙酯萃取两次，用 水、1N氢氧化钠和盐水顺序洗涤混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，得到褐色固体粗产物。在硅胶柱上层析，用20％至30％的 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯，其为乳白色固体 (0.41g；57％)。
步骤4：向L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(0.41g；0.72mmol)的1∶1甲醇 /THF(10mL)溶液中加入7.2mL 1N氢氧化钠(7.2mmol；10当量)，将所 得溶液在室温下搅拌过夜。在氮气流中除去有机溶剂，用浓缩HCl将 含水层的pH酸化为约3，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩，得到L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲 氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸，其为乳白色固体(0.32g；79％ 产率)。质谱：M-H-＝556.1，558.1
实施例143：L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联 苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸
步骤1：在200℃，将(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 (0.31g；1.1mmol，实施例136中步骤1)和CuCN(0.21g；2.3mmol；2当量) 的N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(1.5mL)悬浮液用微波照射10分钟。 反应物用水和乙酸乙酯(每次10mL)稀释，过滤。分层，用第二份乙酸 乙酯洗涤水相。混合的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。用硫 酸镁干燥后，过滤，真空浓缩，得到粗产物。用20％至30％的乙酸乙 酯/己烷洗脱进行硅胶柱层析，得到纯2-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-5-腈(0.17g；产率为67％)。
步骤2：将2-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-5-腈(0.17g； 0.76mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到0℃。向溶液中顺序加入纯三 溴化磷(0.11mL；0.32g；1.2mmol；1.5当量)和吡啶(2滴)。除去冰浴，将 反应物温热到室温，搅拌过夜。用冰骤冷后，用乙酸乙酯萃取分离粗 产物。用碳酸氢钠饱和溶液洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，得到2-溴甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-5-腈(0.20g；95％ 的产率)。
步骤3：向装有L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲 酯(0.28g；0.76mmol；1.05当量)以及2-溴甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-5-腈(0.20g；0.72mmol；1当量)的小瓶中加入试剂级别的丙酮(5mL)和 固体碳酸铯(0.23g；0.72mmol；1当量)。反应过夜进行，当TLC显示起 始材料全部消耗时，真空浓缩反应物。用水、1N氢氧化钠和盐水洗涤 混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗醚，其为褐 色固体。用硅胶色谱柱层析，用20％至30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，然 后用乙酸乙酯/己烷进行一次重结晶，得到L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯， 其为白色晶体(0.28g；68％)。
步骤4：向L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(0.16g；0.28mmol)的1∶1甲醇 /THF(5mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(3mL；3.0mmol；10当量)，将所 得溶液在室温下搅拌过夜。然后在4小时内将温度升至40℃，由此在 氮气流中除去有机溶剂，用浓缩HCl酸化所得的残余物，使其pH为约3。 然后用乙酸乙酯(2x)萃取，用硫酸镁干燥混合的有机层，过滤，真空 浓缩，得到纯的L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧 基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸，其为乳白色纯固体(0.20g；73％ 产率)。质谱：M-H-＝547.1
实施例144：N-{[4′-(2-呋喃甲酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰}-D-缬氨 酸
根据实施例134的程序，由呋喃-2-碳酰氯可得到N-{[4′-(2-呋喃甲 酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.96 (m，1H)3.57(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)6.83(dd，J＝3.54，1.77Hz，1H) 7.42(d，J＝8.84Hz，2H)7.61(dd，J＝3.66，0.88Hz，1H)7.86(m，6H)8.09 (d，J＝9.35Hz，1H)8.13(dd，J＝1.77，0.76Hz，1H)。
实施例145：N-{[4′-(3-呋喃甲酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬 氨酸
根据实施例134的步骤，由呋喃-3-碳酰氯可得到N-{[4′-(3-呋喃甲 酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.96(m， 1H)3.59(d，J＝5.56Hz，1H)6.81(s，1H)7.23(d，J＝8.84Hz，2H)7.59(d， 2.02Hz，1H)7.66(d，J＝8.84Hz，2H)7.70(d，J＝8.84Hz，2H)7.83(d， J＝8.59Hz，2H)8.30(d，J＝0.76Hz，1H)。
实施例146：L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰基氨基]-3-甲基丁酸
步骤1：向冷却至0℃的3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.795g， 3.43mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加二异丙基铝氢化物 (13.7mL，1.0M甲苯溶液)。搅拌1小时后，加入甲醇(10mL)，然后加入 酒石酸钠钾饱和水溶液(10mL)。将所得混合物搅拌15分钟，然后用乙 酸乙酯萃取三次。混合的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，干燥，将 得到的残余物进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1-3∶1)，由此得到 0.6124g(94％)4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲醇，其为白色固体。 MS(ES)m/z：190.1(M+)。
步骤2：在0℃，向4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲醇(77mg， 0.403mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入吡啶(0.1mL)，随后加入三溴化 磷(0.057mL，0.604mL)。除去冷浴，在室温下将溶液搅拌1小时。在 重新冷却到0℃以后，加入冰片骤冷反应物。用乙酸乙酯萃取混合物， 用碳酸氢钠饱和水溶液和溴化钠饱和水溶液洗涤有机层。用硫酸钠干 燥溶液，过滤，干燥，得到83mg(82％)4-乙基-3-甲基-2-溴甲基-苯并呋 喃，其为白色固体。
步骤3：向L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(165 mg，0.454mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(444mg，1.362mmol)。 10分钟后，滴加4-乙基-3-甲基-2-溴甲基-苯并呋喃(82mg，0.324mmol) 的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。1小时以后，加入水(30mL)并用乙酸乙酯 萃取溶液。混合的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，干燥，将得到的 残余物进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯20∶1-3∶1)，由此得到 89mg(51％)L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯，其为白色固体。MS(ES)m/z：536.2(M+H)+， 1071.4(2M+H)。
步骤4：向L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4- 磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(70mg，0.131mmol)的四氢呋喃(6mL)、甲 醇(4mL)和水(2mL)的溶液中加入氢氧化锂(125mg，5.23mmol)。在室 温下搅拌2.5天以后，加入盐酸(5.23mL，1N溶液)，随后加入乙酸乙 酯(50mL)。分层，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并干燥。固 体物质用最低量的煮沸异丙醇重结晶，得到54mg(79％)L-2-[4′-(4-乙基 -3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸，其为 白色固体。MS(ES)m/z：520.1(M-H)-，1041.4(2M-H)。
实施例147：N-[(4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧 基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：将4-(3-甲氧基-丙基-1基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (2.6566g，0.00977mol，实施例22中步骤1)和10％在活性碳(705mg)上 的钯以及四氢呋喃(60mL)的混合物在氢气(气球)气氛下搅拌20小时。 通过硅藻土衬垫过滤混合物后，将所得溶液进行干燥，得到2.46g(91％) 的4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为澄清油。 MS(ES)m/z：277.1(M+H)+，553.3(2M+H)。
步骤2：向4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (2.213g，8.018mol)的四氢呋喃(25mL)和甲醇(9mL)溶液在室温下加入 1N LiOH(16.838mL)。将所得的黄色溶液在室温下搅拌2.5小时，用1N HCl中和，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过 滤，干燥，得到1.98g(98％)4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸， 其为白色固体。MS(ES)m/z：249.11214(M+H)+，497.21700(2M+H)。
步骤3：向在0℃冷却的4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加二异丙基铝氢化物(3.41mL，1.0M甲 苯溶液)。搅拌1小时以后，加入甲醇(5mL)，然后加入酒石酸钾钠的饱 和水溶液(5mL)。将所得混合物搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯萃取三 次。混合的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，干燥，将得到的残余物 进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1-3∶1)，由此得到 0.192g(96％)[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，其为白 色固体。MS(ES)m/z：234.1(M+)。
步骤4：在0℃，向[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲 醇(181mg，0.774mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入吡啶(0.1mL)，然后 加入三溴化磷(0.109mL，1.16mmol)。除去冷浴，在室温下将溶液搅 拌1小时。在重新冷却到0℃后，加入冰片骤冷反应物。用乙酸乙酯 萃取混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的溴化钠水溶液洗涤有 机层。溶液通过硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到188mg(82％)的[4-(3- 甲氧基丙基)-3-甲基-2-溴甲基-1-苯并呋喃，该物质可直接应用于下一 步骤。
步骤5：向L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯 (240mg，0.66mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入碳酸铯(206mg， 0.633mmol)。10分钟后，滴加[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-2-溴甲基-1-苯 并呋喃(188mg，0.633mmol)的丙酮(5mL)溶液。1小时后，加入水(20mL) 并用乙酸乙酯萃取溶液。用硫酸钠干燥混合的有机萃取物，过滤，干 燥，将所得残余物进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯20∶1-3∶1)，由此 得到210毫克(57％)N-[4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基] 甲氧}-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸甲酯其为白色固体。 MS(ES)m/z：580.2(M+H)。
步骤6：向N-[4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧 基}-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(192mg，0.331mmol)的四氢 呋喃(12mL)、甲醇(8mL)和水(4mL)的溶液中加入氢氧化锂(317毫克， 13.25mmol)。在室温下搅拌2.5天后，加入盐酸(13.25mL，1N溶液)， 随后加入乙酸乙酯(80mL)。分层，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥， 过滤并干燥。固体物质用最低量的煮沸异丙醇重结晶，得到 171mg(91％)N-[4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧 基}-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸，其为白色固体。MS(ES)m/z： 564.2(M-H)，1129.4(2M-H)。
实施例148：N-({4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基}- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸
根据实施例136的程序，由5-溴-2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃和L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯可得到N-({4’- [(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺 酰基)-L-缬氨酸。m.p.198-200℃；MS：600.0(M-H)-。
实施例149：N-({4’-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧 基]-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸
步骤1：向0.50g(1.7mmol)5-溴-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯(实施例119中步骤1)的7mL DMF溶液中加入0.51g(3.75mmol)碳酸 钾和0.48mL(3mmol)2-溴丙烷，在室温下将反应物搅拌过夜。溶剂在 真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和水萃取。用水和盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.58g 5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：100％；m.p.48-50℃；MS：341.0(M+H)+。
步骤2：向0.58g(1.7mmol)5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯的15mL THF和15mL MeOH溶液中加入8.5mL 1 NaOH，在室 温下将反应物搅拌1小时。溶剂在真空下浓缩，残余物用1N HCl中和， 用乙酸乙酯和水萃取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤 并浓缩，得到0.46g 5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产 率86.8％；m.p.182-184℃；MS 311.0(M-H)-。
步骤3：在氮气气氛下，将5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 羧酸(0.43g，1.37mmol)的25mL THF溶液置于水浴中。向该溶液中滴加 2mL BH3.THF(1.0M THF溶液，2.06mmol，1.4当量)。在24小时后，用 水骤冷混合物，在真空下浓缩溶剂，并用乙酸乙酯萃取残余物。用水、 饱和碳酸钠和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.33g (5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇。产率80.5％；EA：理 论值C：52.15；H：5.05；检测值C：52.26；H：4.80。
步骤4：向(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 (0.3g，1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入0.73mL亚硫酰氯，在室温下 将反应搅拌2小时。溶剂在真空下浓缩，将甲苯加入到残余物中，得 到0.33g 5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-2-氯甲基-1-苯并呋喃。
步骤5：将上述氯化物(0.31g，1.03mmol)、N-[(4′-羟基-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰]-D-缬氨酸甲酯(0.37g，0.98mmol)和碳酸钾(0.34g， 2.45mmol)的20mL DMF溶液在油浴中(约90℃)加热18小时。溶剂在真 空下浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤并浓缩，得到提供0.61g粗产物。用己烷/乙酸乙酯(2∶1) 洗脱进行柱层析后，得到0.13g N-({4’-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸甲酯。产率： 20.6％；m.p.154-156℃；MS：661(M+NH4)+。
步骤6：根据实施例136中步骤4的程序，由0.11g N-({4’-[(5-溴-4- 异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)- D-缬氨酸甲酯可得到0.1g N-({4’-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃 -2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸。产率：约100％； m.p.137-140℃；MS：628(M-H)-。
实施例150：N-({4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基] 氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸
步骤1：向0.21g(0.77mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基) 甲醇(实施例136中步骤1)的6mL二氯甲烷溶液中加入0.36g(0.85mmol， 1.1当量)的Dess Martin高碘。在室温下将反应物搅拌2小时，然后用15mL 醚稀释。向反应物中加入5mL 1N NaOH，将混合物搅拌30分钟。用醚 和水稀释反应物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩，得到0.19g 5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛。产率90.4％； m.p.81-82℃；MS：268.9(M+H)+。
步骤2：向0.14g(0.52mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲 醛和0.20g(0.55mmol)L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲 酯的8mL二氯甲烷溶液中加入0.15g(0.68mmol)三乙酸硼氢化钠，在室 温下将混合物搅拌1.5小时。反应物用乙酸乙酯稀释，然后用1N NaOH将pH中和至约8。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。在用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行硅胶柱层析以后，得到0.21g N- [(4’-{[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧]氨基}-1，1’-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：66.7％；m.p.144-146℃；MS： 615.2(M+H)+。
步骤3：根据实施例136中步骤4的程序，由0.22g N-[(4’-{[(5-溴-4- 甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]- L-缬氨酸甲酯可得到0.20g N-[(4’-{[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-基)甲基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：90.9％；m.p. 194-198℃；MS601.0(M+H)+
实施例151：L-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸
步骤1：向烘干的烧瓶中加入L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)- 3-甲基-丁酸甲酯(0.552g)、无水二氯甲烷(10mL)和N，N-二异丙基乙胺 (2.0当量)。在加入2-苯并噻唑羧酸氯(benzothioxazolecarboxylic acid chloride)(1.0当量)之前，将溶液用冰浴冷却，所述2-苯并噻唑羧酸氯根 据文献(Romero，et al，J.Med.Chem.1993，37，999)的方法进行制备。在 0℃将反应物搅拌4小时，由此认为反应结束。加入水，所得混合物用 CH2Cl2(2×15mL)萃取。混合有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发，以 定量收率得到L-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤2：根据实施例20中步骤5所述的程序，水解L-2-{4’-[(苯并噻 唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，得到最终 产物L-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝13.3，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(t，J＝6.6Hz，1H)7.7(m，2H)7.8(m， 4H)7.9(m，2H)8.1(d，J＝8.8Hz，3H)8.3(dd，J＝17.9，7.8Hz，2H)11.3 (s，1H)12.6(s，1H)。
实施例152：D-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸
步骤1：向烘干的烧瓶中加入D-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)- 3-甲基-丁酸甲酯(0.552g)、无水二氯甲烷(10mL)和N，N-二异丙基乙胺 (2.0当量)。在加入2-苯并噻唑羧酸氯(1.0当量)之前，将溶液用冰浴冷 却。在0℃将反应物搅拌4小时，由此认为反应结束。加入水，所得混 合物用CH2Cl2(2×15mL)萃取。混合有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸 发，以定量收率得到D-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤2：根据实施例20中步骤5所述的程序，水解D-2-{4’-[(苯并 噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，得到D- 2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸， 其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.7(m，2H)7.9(m，6H) 8.1(m，3H)8.3(m，2H)11.3(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例153：L-3-甲基-2-{4’-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述的程序，将萘并[2，1-b]呋喃-2- 羧酸(Emmont&Livingstone，J.Chem.Soc.1957，3144)与L-2-(4′-氨基-联 苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到L-3-甲基-2-{4’-[(萘 并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为 白色固体，产率为75％。
步骤2：在室温下，利用40％TFA的二氯甲烷溶液在4小时内除去 叔丁基。分离L-3-甲基-2-{4’-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体，产率为90％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.1， 6.1Hz，1H)7.7(m，2H)8.0(m，11H)8.4(m，2H)10.8(s，1H)。
实施例154：L-3-甲基-2-{4’-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述的程序，将1-甲基-萘并[2，1-b] 呋喃-2-羧酸(根据Emmont&Livingstone，J.Chem.Soc.1957，3144所述方 法制备)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶 合。得到L-3-甲基-2-{4’-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：在室温下，利用40％TFA的二氯甲烷溶液在4小时内除去 叔丁基。分离L-3-甲基-2-[4’-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体，产率为90％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.1(s，3H) 3.6(d，J＝6.1Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(m，1H)7.8(m，7H)8.0(m，3H) 8.1(d，J＝8.1Hz，1H)8.5(d，J＝8.1Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例155：L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据Evans，et al.Tetrahedron Len.1998，39，2937的方法， 在乙酸铜(II)存在时，由苯基硼酸和4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯制备3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为50％。
步骤2：根据实施例20中步骤3的程序，水解3-甲基-4-苯氧基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯，得到3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白 色固体，产率为75％。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将3-甲基-4-苯氧基-苯并 呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯 偶合。得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：根据实施例20中步骤5的程序，水解L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲 基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3， 6.1Hz，1H)6.8(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)7.1(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)7.2(m， 1H)7.5(m，4H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例156：L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：将2，6-二羟基苯乙酮(35.37g，0.23mol)、碳酸钾(51.4g， 0.37mol)和溴乙酸叔丁酯(28.4mL，0.23mol)的440mL丙酮溶液加热回 流1.5小时。然后冷却到室温，过滤。滤饼用丙酮洗涤，混合的母液在 真空下浓缩。分离(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-乙酸叔丁酯，其为深黄色 油，可直接用于下一步。
步骤2：将(2-乙酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸叔丁酯溶于DMF中，在 有碳酸钾存在的情况下，将溶液在10-130℃加热4小时。将得到的悬浮 液缓慢地倒入冷水中。沉淀析出产物，经过滤收集。在甲苯中重结晶， 得到所需的34.26g 4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为浅黄 色固体(60％总产率)。
步骤3：根据Bencze，et al.Tetrahedron 1970，26，5407所述的方法， 由4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯制备4-(1-乙基过氧羰基-1-甲 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯化合物，其为白色固体。
步骤4：在室温下，在4小时内，利用40％TFA的二氯甲烷溶液从4- 羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中除去叔丁基。分离该一元酸， 即4-(1-乙基过氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为 白色固体，总产率为40％。
步骤5：根据实施例21中步骤3的程序，将4-(1-乙基过氧羰基-1-甲 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合。得到L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基- 乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基 -丁酸叔丁酯，其为稠油。
步骤6：根据步骤2的程序，从L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基- 乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基 -丁酸叔丁酯中除去叔丁基，得到L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙 氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝46.6， 6.7Hz，6H)1.7(s，6H)2.1(m，1H)2.9(s，3H)3.8(s，3H)3.8(dd，J＝9.9， 4.5Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)6.4(d，J＝8.1Hz，1H)7.1(d，J＝8.3Hz， 1H)7.6(dd，J＝29.1，8.6Hz，4H)7.8(dd，J＝20.5，8.8Hz，4H)8.4(s，1 H)。
实施例157：L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、2-溴乙酸乙酯(1.1当量)、碳酸钾(5当量)和10mL DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后缓慢滴加水(10mL)并同时搅拌。 所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，用硫酸镁干燥。 过滤并蒸发溶剂，得到4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 叔丁酯，其为稠油，产率为90％。
步骤2：将上述4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂， 以定量收率得到4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21步骤3的程序，将4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 叔丁酯偶合。得到L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为稠油。
步骤4：根据步骤2所述程序，从L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁 酯中除去叔丁基，得到L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝45.0，6.8Hz，6H)1.3(t， J＝7.1Hz，3H)2.1(m，1H)2.9(s，3H)3.8(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)4.3(q， J＝7.1Hz，2H)4.7(s，2H)5.5(d，J＝10.1Hz，1H)6.5(d，J＝7.8Hz，1H) 7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.5(dd，J＝25.5，8.6Hz，4H)7.8(dd， J＝24.5，8.6Hz，4H)8.3(s，1H)。
实施例158：L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、溴乙酸甲酯(1.1当量)、碳酸钾(5当量)和10mL DMF。 将反应混合物搅拌过夜，然后缓慢滴加水(10mL)且同时搅拌。所得混 合物用乙酸乙酯(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，用硫酸镁干燥。过滤 并蒸发溶剂，得到4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯，其为稠油，产率为92％。
步骤2：将上述4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂， 以定量收率得到4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21中步骤3所述程序，将4-甲氧基羰基甲氧基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸叔丁酯偶合。得到L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为稠 油。
步骤4：根据步骤2所述程序，从L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁 酯中除去叔丁基，得到L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝45.0，6.8Hz，6H)2.1(m，1 H)2.8(s 3H)3.8(m，4H)4.7(s，2H)5.5(d，J＝10.1Hz，1H)6.5(d， J＝8.1Hz，1H)7.1(d，J＝8.1Hz，1H)7.3(t，J＝8.2Hz，1H)7.5(dd，J＝23.9， 8.7Hz，4H)7.8(m，4H)8.3(s，1H)。
实施例159：L-2-{4’-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
根据实施例20中步骤5的程序，水解L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸 (实施例158)，得到L-2-{4’-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR (400MHz，CD3OD)δppm 0.8(dd，J＝23.6，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s， 3H)3.6(d，J＝5.8Hz，1H)4.7(s，2H)6.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.1(d，J＝8.3 Hz，1H)7.3(t，J＝8.2Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H) 7.8(m，4H)9.9(s，1H)。
实施例160：L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、3-吡啶甲基氯(1.1当量)、碳酸钾(5当量)和10mL DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后缓慢滴加水(10mL)且同时搅拌。 所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，用硫酸镁干燥。 过滤并蒸发溶剂，得到3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸叔 丁酯，其为稠油，产率为90％。
步骤2：将3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯溶 于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，以定 量收率得到3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21中步骤3所述程序，将3-甲基-4-(吡啶-3-基 甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸叔丁酯偶合。最终得到L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧 基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸叔丁酯，其为 白色固体。
步骤4：根据步骤2所述程序，从L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶- 3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸叔丁 酯中除去叔丁基，得到L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.9(dd，J＝24.0，6.8Hz，6H)2.1(m，1 H)2.8(s，3H)3.7(d，J＝5.6Hz，1H)5.5(s，2H)6.9(d，J＝8.1Hz，1H)7.3 (d，J＝8.3Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d， J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)8.7(d，J＝7.8Hz，1 H)8.8(d，J＝4.0Hz，1H)9.0(s，1H)。
实施例161：L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(实施例156中步 骤2)溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。通过蒸发 溶剂分离4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色粉末。
步骤2：根据实施例21中步骤3的程序，将4-羟基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶 合。得到L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：根据步骤1的程序，从L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯除去叔丁基， 得到L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-3-甲基-丁酸。分离终产物，其为灰色粉末。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 0.8(dd，J＝23.5，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.5 (d，J＝5.6Hz，1H)6.5(d，J＝7.8Hz，1H)6.9(d，J＝8.8Hz，1H)7.1(m，1H) 7.6(d，J＝8.SHz，2H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(dd，J＝13.8，8.7Hz，4 H)。
实施例162：L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：在0℃，向2-甲基苯并咪唑(10mmol)的DMF(100mL)溶液 中缓慢加入氢氧化钠(1.3当量)。观察到有气体逸出。全部加入后，将 所得的悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后冷却到0℃。缓慢加入乙基 碘，将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，并用乙 酸乙酯(2×100mL)萃取。混合有机层，用盐水(50mL)洗涤，并用硫酸 镁干燥。过滤并蒸发溶剂，得到稠油产物。
步骤2：根据文献方法(Werner et al.Tetrahedron，1995，51，4779)， 利用二氧化硒将1-乙基-2-甲基苯并咪唑氧化为相应的醛。分离1-乙基 -1H-苯并咪唑-2-甲醛(carboxaldehyde)，其为黄色油，总产率为52％。
步骤3：根据类似的文献方法(Burtner & Cusic J.Am.Chem.Soc. 1943，65，265)，将1-乙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛氧化为相应的羧酸。分 离1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羧酸，其为白色固体，产率为80％。
步骤4：根据实施例21中步骤3的程序，将1-乙基-1H-苯并咪唑-2- 羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合。 得到L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤5：利用40％TFA的二氯甲烷溶液，从L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H- 苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯 中除去叔丁基。分离L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡 啶-2-基}-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸，其为浅褐色固体。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δppm 0.9(dd，J＝23.7，6.8Hz，6H)1.5(t，J＝7.2Hz，3H) 2.1(m，1H)3.7(d，J＝5.6Hz，1H)4.8(m，2H)5.5(s，1H)7.5(m，2H) 7.7(m，3H)7.8(m，3H)7.9(m，4H)。
实施例163：N-({4′-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-缬氨酸
利用与实施例4相同的方法，从Fmoc-L-Val-Wang树脂和1，2，3-噻 二唑-4-羧酸制备N-({4′-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基)-L-缬氨酸。LCMS MH+(m/z)461.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ10.96ppm(s，1H)，9.67ppm(s，1H)，7.84ppm(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.68-7.60ppm(m，6H)，3.36ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)， 0.63ppm(m，6H)。
实施例164：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]- 3-甲基-丁酸
步骤1：将2-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯酚(241mg，1.35mmol，1当量， 根据M.A.Abramov，W.Dehaen，B.Dbooge，M.L.Petrov，S.Smeets，S Toppet and M.Voets Tetrahedron，2000，56，3933-3940中所述方法制备)、 2-(4溴乙烷-苯基)-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolane(406mg， 1.37mmol，1当量)、和碳酸钾(396mg，2.87mmol，1.9当量)的混合物 溶于8mL乙腈中，在氮气下加热到90℃。通过TLC监测反应结束后， 过滤混合物并在真空中除去溶剂。得到的粗物质在硅胶上层析，用20％ 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2- 基)-苄基磺酰基]-苯并呋喃(198mg)，产率为40％。1H NMR(400MHz， CDCI3)δppm 1.3(s，12H)4.1(s，2H)6.6(d，J＝1.0Hz，1H)7.2(m，4 H)7.4(d，J＝7.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤2：根据实施例38中步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苄基磺酰 基]-苯并呋喃进行铃木偶合，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基磺酰基甲基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-三甲基-丁酸甲酯，产率为54％。1H NMR(400 MHz，苯基-d6)δppm 0.7(d，J＝6.8Hz，3H)0.9(d，J＝6.8Hz，3H)1.9 (m，1H)3.0(s，3H)4.0(m，3H)5.0(d，J＝10.1Hz，1H)6.6(d，J＝1.0Hz， 1H)7.1(m，4H)7.3(m，6H)7.3(s，1H)7.4(m，1H)。
步骤3：将D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基 氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(75mg，0.15mmol，1当量)的4mL THF溶液放置 于冰浴中。滴加间氯过氧苯甲酸(125mg，77％，0.55mmol，3.7当量) 的3mL THF溶液。在0℃静置10分钟后，除去冰浴，将反应继续进行12 个小时。处理完毕并将反应物用20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行柱层析 后，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲 基-丁酸甲酯，产率为70％(56mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝33.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.3 Hz，1H)4.6(s，2H)5.1(10.1Hz，1H)7.4(m，4H)7.5(m，3H)7.6(m，1 H)7.7(m，3H)7.9(d J＝8.8Hz，2H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5的程序，水解D-2-[4’-(苯并呋喃-2- 磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得 到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6 H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.0(s，2H)7.4(d，J＝8.3Hz，2 H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝1.0Hz，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H) 7.8(m，6H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)。
实施例165：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨 基]-3-甲基-丁酸
步骤1：将D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰 基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(190mg，0.37mmol，1当量，根据实施例164 中步骤2制备)的5mL二氯甲烷溶液放置于冰浴中。滴加间氯过氧苯甲 酸(88mg，77％，0.39mmol，1.05当量)的3mL二氯甲烷溶液。45分钟以 后，用饱和碳酸钠溶液洗涤反应物。有机层用硫酸镁干燥，在真空下 除去溶剂。将粗产物用25％乙酸乙酯/己烷洗脱进行层析，得到D-2-[4’- (苯并呋喃-2-亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯， 产率为83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝33.2，6.7Hz，6H) 2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)4.5(m，2H)5.1(d， J＝10.1Hz，1H)7.1(s，1H)7.3(s，2H)7.3(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)7.5(m， 3H)7.6(m，4H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解D-2-[4’-(苯并呋喃-2- 亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率 得到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.0，6.7Hz， 6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.7(m，2H)7.4(m，3H)7.5 (m，2H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(m，6H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)12.6(s， 1H)。
实施例166：(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述的程序，将3-(4-氯-苯基)-异噁 唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 偶合。得到(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体，产率为70％。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯 基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，得 到(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸，其为白色固体。MS：[M-H]-计算值：553.02。检测值： 552.36。
实施例167：(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的程序，将1-甲基-3-苯基-1H-噻吩 并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯偶合。得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并 [2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色 固体，产率为72％。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，水解(S)-3-甲基-2-{4′-[(1- 甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-丁酸甲酯，得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c] 吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。MS： [M+H]+计算值：589.71；检测值：589.16。
实施例168：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的程序，将5-甲基-1-苯基-1H-吡唑 -3-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合。得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体，产率为72％。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解(S)-3-甲基-2-{4′-[(5- 甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯 得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基-]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。MS：[M+H]+计算值：533.62；检 测值：533.19。
实施例169：(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的程序，将2-吡啶-4-基-噻唑-4-羧 酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合。 得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体，产率为79％。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解(S)-3-甲基-2-{4′-[(2- 吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，得 到(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-丁酸，其为白色固体。MS：[M+H]+计算值：535.64；检测值： 535.70。
实施例170：(S)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨 基]-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩磺酰氯制备(S)-3-甲基-2-[4′-(噻 吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸。HRMS：[M+H]+计算值： 495.071；检测值：495.071。
实施例171：(R)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨 基]-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩磺酰氯制备(R)-3-甲基-2-[4′- (噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 493.1；检测值：493.5。
实施例172：(R)-2-{4’-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-呋喃甲酰氯制备(R)-2-{4’-[(呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 441.1；检测值：441.5。
实施例173：(R)-3-甲基-2-{4’-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩碳酰氯制备(R)-3-甲基-2-{4’- [(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 457.1。检测值：457.5。
实施例174：(S)-3-甲基-2-{4’-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩碳酰氯制备(S)-3-甲基-2-{4’- [(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 457.1；检测值：457.5。
实施例175：(S)-2-{4’-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-呋喃甲酰氯制备(S)-2-{4’-[(呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 441.1；检测值：441.6。
实施例176：(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、α-溴-N，N-二甲基乙酰胺(1.1当量)、碳酸钾(5当量) 和10mL DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后慢慢滴加水(10mL)且同 时搅拌。所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤， 用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为稠油，产率为90％。
步骤2：将上述4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发 溶剂，以定量收率得到4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将4-二甲基氨基甲酰基甲 氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯偶合。得到(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁 酯，其为稠油。
步骤4：根据步骤2所述程序，从(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸叔丁酯除去叔丁基，从而得到(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基甲 氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁 酸，其为白色固体。MS：[M+H]+计算值：608.68；检测值：608.30。
实施例177：(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例176所述程序，利用(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁 酯制备4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯，其为白色固体，产率为90％。
步骤2：根据实施例20中步骤3的程序，用LiOH水解4-(2-叔-丁氧 基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯得到4-(2-叔-丁氧基 羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将4-(2-叔-丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基 -乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：根据实施例20中步骤3的程序，用LiOH水解(S)-2-(4′-{[4-(2- 叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸，其为白色固体。MS：[M-H]-计算值：664.77；检测值：664.61。
实施例178：(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
根据类似于实施例160所述的程序，利用2-吡啶甲基氯制备该化 合物。MS：[M+H}+计算值：614.69；检测值：614.22。
实施例179：(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
根据类似于实施例160所述的程序，利用4-吡啶甲基氯制备该化 合物。MS：[M+H]+计算值：614.69；检测值：614.26。
实施例180：(S)-2-{4′-[(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
根据类似于实施例176所述的程序，从2-溴乙酰胺制备该化合物。 MS：[M+H]+计算值：580.63；检测值：580.32。
实施例181：(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
将实施例177的产物(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸用 40％TFA/二氯甲烷溶液在常温下处理4小时，得到(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基 -乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸，其为褐色固体(TFA盐)。MS：[M-H]-计算值：564.65；检测值： 564.51。
实施例182：(S)-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯的 THF(30ml/g)溶液中加入N，N-二甲基乙醇胺和硫化三苯膦，然后滴加二 异丙基碳二亚胺。将反应混合物搅拌过夜。通过在真空下浓缩反应混 合物分离粗产物。
步骤2：将来自步骤1的叔丁酯溶于40％的TFA/二氯甲烷溶液中， 在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，以定量收率得到4-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将4-(2-二甲基氨基-乙氧 基-)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基 -苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，其 为白色固体，产率为65％。
步骤4：根据实施例20中步骤5的程序，水解L-2-(4′-{[4-(2-二甲基 氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 3-甲基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸，其为白色固 体。MS：[M+H]+计算值：594.70；检测值：594.29。
实施例183-193
步骤1：向(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基)-L-缬氨酸甲酯(0.055mmol， 20mg)和羧酸(0.75mmol)的THF溶液中加入二异丙基碳二亚胺 (0.1mmol，12.6mg)，将溶液在60℃加热16个小时。冷却到室温以后， 除去溶剂。粗产物用于下一步。
步骤2：向步骤1产物(0.55mmol)的水/甲醇(1∶1)溶液中加入氢氧化 锂(0.15mmol，7mg)。将得到的溶液在50℃振荡过夜，然后在真空下浓 缩。将残余物溶解在水/甲醇/DMSO(1.5mL)中，通过半制备性RP- HPLC(Gilson Preparative HPLC条件：Gilson Preparative HPLC系统； YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM柱；2mL注射剂量；溶剂A： 0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2分钟： 95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分钟：95％A；流速22.5 mL/min；检测：254nm DAD)纯化。
表1列举了在实施例183-193的步骤1中使用的酸。
表1 实施例 编号 用于步骤1的酸 HPLC1滞留时间 M-H 183 5-氯苯并呋喃-2-羧酸 2.84 525 184 5-溴糠酸 2.49 521 185 7-硝基-1H-吲哚-羧酸 2.67 535 186 2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸 2.31 535 187 5-(2-硝基苯基)-2-糠酸 2.70 562 188 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁-2-基)1，3-噻唑-4-羧酸 2.77 592 189 5-甲基-3-苯基异噁唑-羧酸 2.67 532 190 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸 2.32 473 191 1-叔-丁基-3-甲基吡唑-5-羧酸 2.66 511 192 3-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸 3.07 541 193 3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸 2.73 566
1LCMS：Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5mm柱，设置为50℃；
流速：1.0ml/min；溶剂A：0.02％甲酸的水溶液；溶剂B：0.02％甲酸的CAN溶液；
梯度：时间0：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；
注入体积：5uL；检测：220nm，254nmDAD。
表2列举了在实施例183-193中所制备的化合物的化学名称。 实施例 编号 化学名 183 N-[(4’-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸 184 N-({4’-[(5-溴-2-呋喃甲醛)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸 185 N-[(4’-{[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸 186 N-[(4’-{[(2-吡啶基-4-基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]- L-缬氨酸 187 N-[(4’-{[(5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲醛)氨基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸 188 N-{(4’-({[2-(2，3-二羟基-1，4-苯并二噁-2-基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1，1’-联 苯基-4-基)磺酰基}-L-缬氨酸 189 N-[(4’-{[(5-甲基-3-苯异噁唑-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸 190 N-[(4’-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸 191 N-[(4’-{[(1-叔-丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸 192 N-[(4’-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸 193 N-{(4’-({[3-(2-氯苯基-5-甲基异噁唑-4-基)羰基)氨基)-1，1’-联苯基-4-基}磺酰 基]-L-缬氨酸
实施例194-247：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基}-D-丙氨酸
(空4行，插入第210页图)
步骤1：将联苯(46.3g，0.3mol)溶于500ml氯仿中。溶液在冰/水 浴中冷却。在30分钟内滴加氯磺酸(19.9ml，1当量)。除去冰/水浴，在 室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，用CHCl3洗涤固体， 得到41.2g联苯基-4-磺酸，其为白色固体。
步骤2：将联苯基-4-磺酸(30g)与三氟乙酸混合形成悬浮液。将混 合物冷却到-5℃。在30分钟内滴加发烟硝酸(12.8ml)。将反应混合物在 0℃搅拌2小时。在真空条件下除去氯仿，由乙酸重结晶残余物，得到15g 4’-硝基-联苯基-4-磺酸，其为白色晶体。
步骤3：将4’-硝基-联苯基-4-磺酸与氯化锡(II)(5.2g，32mmol)和 40mL THF混合。将混合物回流过夜。将反应混合物倒入80mL水中， 在室温下搅拌8小时。过滤混合物，真空干燥固体，得到0.73g(73％)4’- 氨基-联苯基-4-磺酸，其为乳白色固体。
步骤4：将苯并呋喃-2-羧酸(310mg，1.9mmol)与3mL草酰氯混合， 在有催化剂量的DMF存在的情况下回流1小时，然后真空除去多余的 草酰氯。将残余物溶于4mL二氯甲烷中，并加入到在冰/水浴中的 400mg(1.6mmol)4’-氨基-联苯基-4-磺酸、N，N-二异丙基乙胺(0.92ml，4 当量)和4mL THF的混合物中。混合物在室温下搅拌4小时。将混合物 与2N HCl混合，在该过程中形成悬浮液。通过离心收集固体，用氯仿 和2N HCl洗涤固体，得到540mg 4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酸，其为浅褐色固体。
步骤5：向75ml冷却到-20℃的DMF中小心滴加草酰氯。形成白色 悬浮液，通过向烧瓶吹N2除去形成的烟。缓慢加入4′-[(苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酸(15g，38mmol)的100mL DMF溶液，保持温度 低于0℃。完全加入后，反应混合物温热到室温，并在室温下搅拌3小 时。在真空下收集固体，干燥，得到7.3g 4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氯，其为乳白色固体。
步骤6：向D-丙氨酸(0.15mmol，14mg)的水(0.5mL)和DMF(0.1mL) 溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(52μL，0.3mmol)和4′-[(苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氯的乙腈(0.4mL)溶液。将所得溶液在室温下 振荡4小时，通过半制备性RP-HPLC(Gilson Preparative HPLC条件： Gilson Preparative HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM 柱；2mL注射剂量；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯 度：时间0：95％A；2分钟：95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分 钟：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD.)纯化，得到N-({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-丙氨酸。
根据基本上与实施例194中步骤6所述相同的程序，利用合适的氨 基酸，通过制备性反向HPLC2制备并纯化表3所示出的实施例195-247 的化合物。
表3 实施例编号 氨基酸 HPLC2滞留时间 M-H 194 D-丙氨酸 2.46 463.01 195 L-缬氨酸 2.63 491.16 196 D-缬氨酸 2.63 491.16 197 L-正缬氨酸 2.64 491.16 198 D-正缬氨酸 2.64 491.16 199 L-天冬氨酸 2.3 507.03 200 D-天冬氨酸 2.41 507.1 201 L-谷氨酸 2.21 520.14 202 D-谷氨酸 2.2 520.13 203 L-组氨酸 1.93 529.15 204 D-组氨酸 1.9 529.17 205 L-异亮氨酸 2.73 505.19 206 D-异亮氨酸 2.76 505.19 207 L-亮氨酸 2.76 505.2
208 D-亮氨酸 2.74 505.2 209 L-正亮氨酸 2.77 505.18 210 D-正亮氨酸 2.74 505.18 211 L-苯丙氨酸 2.77 539.15 212 D-苯丙氨酸 2.77 539.16 213 L-脯氨酸 2.56 489.14 214 D-脯氨酸 2.57 489.13 215 L-色氨酸 2.7 578.14 216 D-色氨酸 2.7 578.15 217 N-甲基甘氨酸 2.59 463.14 218 2-甲基丙氨酸 2.5 477.1 219 N-甲基-L-丙氨酸 2.63 477.15 220 1-氨基环戊基羧酸 2.63 503.15 221 N-甲基缬氨酸 2.73 505.1 222 3-甲基-L-缬氨酸 2.73 505.12 223 2-甲亮氨酸 2.87 519.17 224 D-谷氨酸 2.3 521.12 225 D-苯基甘氨酸 2.71 525.13 226 2-噻吩基甘氨酸 2.64 531.09 227 L-谷氨酸-γ-甲酯 2.5 535.13 228 3-苯丙酸 2.66 539.15 229 L-高苯丙氨酸 2.84 553.13 230 L-酪氨酸 2.5 555.14 231 D-酪氨酸 2.47 555.14 232 L-天冬氨酸β-叔-丁酯 2.76 563.16 233 D-天冬氨酸β-叔-丁酯 2.78 563.16 234 5-氨基茚-2-羧酸 2.89 565.16 235 邻-甲基-L-酪氨酸 2.73 569.15 236 N-甲基吲哚-5-甘氨酸 2.73 578.17 237 苯并噻吩-5-甘氨酸 2.8 581.1 238 4-硝基-L-苯丙氨酸 2.7 584.12 239 3-(2-萘基)丙氨酸 2.93 589.16 240 β-甲基苯丙氨酸 2.84 553.14 241 N-甲基-L-色氨酸 2.86 592.16
242 L-谷氨酸-γ-苯胺 2.63 596.17 243 4，4，4，4′，4′，4′-六氟缬氨酸 2.76 599.1 244 4-氨基-L-苯丙氨酸 2.21 554.16 245 D-谷氨酸-5-苯甲酯 2.86 611.18 246 1-苄基-L-组氨酸 2.24 619.17 247 邻-苄基-L-酪氨酸 3.07 645.19
2LCMS：WatersXterraMSC18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5mm柱，设置为50℃；
流速：1.0ml/min；溶剂A：0.02％甲酸的水溶液；溶剂B：0.02％甲酸的ACN溶液；
斜率：时间0：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；
注射体积：5uL；检测：220nm，254nmDAD。
表4列举了实施例194-247中制备的化合物的化学名称。
表4 实施例编号 化学名称 194 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-丙氨酸 195 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸 196 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸 197 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-正缬氨酸 198 N-((4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-正缬氨酸 199 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-天冬氨酸 200 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-天冬氨酸 201 N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-谷氨酰胺 202 N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-谷氨酰胺 203 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-组氨酸 204 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-组氨酸 205 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′联苯基-4-基}磺酰基)-L-异亮氨酸 206 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-异亮氨酸 207 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-亮氨酸 208 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-亮氨酸 209 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-正亮氨酸 210 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-正亮氨酸
211 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-苯丙氨酸 212 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-苯丙氨酸 213 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-脯氨酸 214 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-脯氨酸 215 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-色氨酸 216 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-色氨酸 217 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸 218 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2-甲基丙氨酸 219 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-丙 氨酸 220 1-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]环戊基 羧酸 221 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲缬氨酸 222 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-3-甲基-L-缬 氨酸 223 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2-甲亮氨酸 224 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-谷氨酸 225 (2R)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](苯 基)乙酸 226 [({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](噻吩-2- 基)乙酸 227 (2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基}氨基}- 5-甲氧基-5-氧代戊酸(非优选的命名) 228 3-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基)-3-苯丙酸 229 2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-4-苯丁酸 230 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-酪氨酸 231 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-酪氨酸 232 (2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-4- 叔-丁氧基-4-氧代丁酸(非优选的命名) 233 (2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]- 4-叔-丁氧基-4-氧代丁酸(非优选的命名) 234 (2S)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)氨 基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸 235 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基}-间-甲基-L- 酪氨酸 236 [({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](1-甲基- 1H-吲哚-5-基)乙酸
[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基]氨基](1-苯并 噻吩-5-基)乙酸 238 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-4-硝基-L- 苯丙氨酸 239 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-3-(2-萘基)丙 氨酸 240 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-β-甲基苯丙 氨酸 241 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-色 氨酸 242 N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N5-苯基 谷氨酰胺 243 N-({4′-[(1-苯并呋喃-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-4，4，4，4′，4′，4′- 六氟缬氨酸 244 4-氨基-N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)-L- 苯丙氨酸 245 (2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基) -5-(苄氧基)-5-氧代戊酸(非优选的命名) 246 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基}-1-苄基-L-组 氨酸 247 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-邻-苄基-L- 酪氨酸
实施例248：活性
本发明化合物的活性通过利用MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP- 9、MMP-12、MMP-13和聚集蛋白聚糖酶-1的体外酶抑制方法进行测 定。本发明的一些化合物的抑制力显示在下表5中。值表示为IC50s， 单位为纳摩尔，或者作为在给定微摩尔浓度下的抑制百分比。
a.MMP-1活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶的来源 是在Cambridge的Wyeth-Research制备的MMP-1的重组体人催化结构 域。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰 基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由AnaSpec，Inc.定制合成)。测定缓冲液 包括50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％的Brij- 35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括200μL反应混合物，所 述混合物包括测定缓冲液、纯化的MMP(最后浓度25ng/ml，用测定缓 冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96微孔聚丙烯 板中的特定抑制剂的DMSO溶液而制备)。然后将微孔板在大约30℃ 培养15分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管混合10 次，从而引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是6.0％。在30℃， 在加入底物后立即用荧光板读出器(330nm的激发滤器，以及395nm的 发射滤器)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度对抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill斜率的总S形曲线，X为被测抑制 浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加时， y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时在下 渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
b.MMP-2活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶的来源 是购自Oncogene Research Products(来自Calbiochem，目录号PF023)的 重组体人MMP-2(66kDa)。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯 基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由AnaSpec，Inc.常 规合成)。测定缓冲液包括50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括200 μL反应混合物，所述混合物包括测定缓冲液、MMP(最后浓度25ng/ml， 通过测定缓冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96 微孔聚丙烯板内特定抑制剂的DMSO溶液而制备)。然后将微孔板在 大约30℃培养15分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管 混合10次，从而引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是6.0％。在 30℃，在加入底物后立即用荧光板读出器(330nm的激发滤器，以及 395nm的发射滤器)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度与抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill率的总S形曲线，X为被测抑制剂 浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加时， y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时在下 渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
c.MMP-13活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被乙酯。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶来自在 Cambridge的Wyeth-Research制备的MMP-13的重组体人催化结构域 (165个氨基酸，残基104-268，19kDa)。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4- 二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由 AnaSpec，Inc常规合成)。测定缓冲液包括50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个 微孔包括200μL反应混合物，所述混合物包括测定缓冲液、MMP(最 后浓度25ng/ml，通过用测定缓冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂 (通过连续稀释在96微孔聚丙烯板内特定抑制剂的DMSO溶液而制 备)。然后将微孔板在大约30℃培养15分钟。通过加入最后浓度为20 μM的底物并用移液管混合10次，从而引发酶促反应。测定中最终的 DMSO浓度是6.0％。在30℃，在加入底物后立即用荧光板读出器 (330nm的激发滤器，以及395nm的发射滤器)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度与抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill斜率的总S形曲线，X为被测抑制 剂浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加 时，y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时 在下渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
d.MMP-14活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶来自 Chemicon International，Inc.(目录号CC1041)的市售MMP-14的重组体人 结构催化域(177个氨基酸相应于成熟人酶的酪氨酸89-甘氨酸265； 20kDa)。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基 丙酰基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由AnaSpec，Inc.常规合成)。测定缓 冲液包括50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij- 35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括200μL反应混合物，所述 混合物包括测定缓冲液、MMP(最后浓度25ng/ml，通过用测定缓冲液 稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96微孔聚丙烯板内 特定抑制剂的DMSO溶液而制备)。然后将微孔板在大约30℃培养15 分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管混合10次，从而 引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是6.0％。在30℃，在加入底 物后立即用荧光板读出器(330nm的激发滤器，以及395nm的发射滤器) 测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度与抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill斜率的总S形曲线，X为被测抑制 剂浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加 时，y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时 在下渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
e.MMP-7活性测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。活性重组体人MMP-7 购自Calbiochem(目录号为#44270；在大肠杆菌中表达，19kDa)。使 用的底物是Mca-PLGL-(3-[2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR- NH2(购自Bachem或者AnaSpec，Inc；最初公开于Knight，C.G.， Willenbrock，F.，and Murphy，G.FEDS Lett.(1992)2％，263-266)。底物 原料的浓度使用在410nm时为7500M-1cm-1的消光系数进行分光光度测 定。测定缓冲液(pH7.4)包括50mM Hepes、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％的Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括反应物， 所述反应物包括测定缓冲液、纯化的MMP(最后浓度1.0nM，用测定缓 冲液稀而释制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96微孔聚丙烯 板内的DMSO溶液进行制备)。然后将微孔板在室温下培养30分钟。 通过加入最后浓度为15μM的底物并用移液管上下混合来引发酶促反 应。测定中最终的DMSO浓度是10％，最终的总测定体积为200μl。 在室温下，在加入底物后立即用荧光板读出器(在325nm以带宽12nm 激发，在395nm以带宽12nm发射)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度对初始酶切速度的图拟合为下式，以测定IC50值： y＝Vmax*(1-(Xn/(Kn+Xn))，其中对于抑制曲线，X＝抑制剂浓度，y＝起 始速度，Vmax＝没有抑制剂时的起始速度，n＝斜率因子，K＝IC50。
f.MMP-9活性测定
活性重组体人MMP-9(83kDa)购自Calbiochem(目录号PF024)。测 定方法与关于MMP-7描述的方法一样，除了最终的酶浓度为0.5- 1.0nm，底物的最终浓度为20μM。
g.MMP-12活性的体外荧光测定：
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。测定中酶来自在Wyeth Research(Biological Chemistry，Cambridge)纯化的重组体人MMP-12(19 kDa；“A280”形式)。使用的底物是Mca-PLGL-(3-[2，4-二硝基苯基)- L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-NH2(购自Bachem或者AnaSpec，Inc；公开于 Knight，C.G.，Willenbrock，F.，and Murphy，G.FEDS Lett.(1992)296， 263-266)。底物原料的浓度使用在410nm时为7500M-1cm-1的消光系数 进行分光光度测定。测定缓冲液(pH7.4)包括50mM Hepes、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微 孔包括反应物，所述反应物包括测定缓冲液、纯化的MMP(最后浓度 1.5mM，用测定缓冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释 在96微孔聚丙烯板内的DMSO溶液而进行制备)。将微孔板在室温下培 养30分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管混合10次来 引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是10％，最终的总测定体积 为200μl。在室温下，在加入底物后立即用荧光板读出器(在325nm以 带宽12nm激发，在395nm以带宽12nm发射)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度对初始酶切速度的图拟合为下式，以测定IC50值： y＝Vmax*(1-(Xn/(Kn+Xn))，其中对于抑制曲线，X＝抑制剂浓度，y＝起 始速度，Vmax＝没有抑制剂时的起始速度，n＝斜率因子，K＝IC50。
h.聚集蛋白聚糖酶-1的荧光测定
使用下述方案：
在开始测定前约30分钟，启动荧光计，温度设定为30℃。使用下 列试剂：
缓冲液：50mM HEPES，pH7.5，100mM NaCI，5mM CaCI2，0.1％ CHAPS，5％甘油
rAggl：5μg/mL(测定中的最终浓度)：
底物：WAAG-3R(MWT＝1645.8，Anaspec，在4℃保存)。制备 2mg/mL100％DMSO溶液的储液。在354nm(ε＝18172M-1cm-1)处测定 吸光度，测定准确浓度。在缓冲液中稀释到62.5μM。在-80℃储存 未使用的100％DMSO储液。C.被测底物的最终浓度为25μM。该浓 度远低于Km(Km＝1.1+/-0.2mM，由Jin和Cowling测定)。
抑制剂：在100％DMSO中以10倍起始浓度制备抑制剂。通过100％ DMSO的nunc板以连续稀释(两倍)；
稀释板：Nunc，聚丙烯低键合(Nalgene)
测定板：Fluoronunc(Nalgene)
荧光计：GeminiXS(分子装置).
进行如下的测定：装配好测定板，使得最终的柱子(12)作为对照。 总反应体积为100μl。将每种化合物测定两次，因此每个板可筛选4 种化合物。
1)向整个96微孔板(30μl/孔)加入缓冲液。
2)在加入到微孔板之前立即将rAggl稀释到25ug/ml。以20ul/微孔 的量将其加入到所有微孔中。混合6次。
3)从工作板加入10ul/微孔的10x抑制剂，除了柱12。混合6次。向 12A-F微孔加入10x对照物(参见下列参照化合物)。
4)向微孔12G-H中加入10uL 100％DMSO。
5)在30℃培养10-15分钟。
6)加入40μl/微孔的62.5μM的WAAG-3R底物，混合6次。
在30℃监控反应，监控时间为30-40分钟。(λex：340nm，λem：420 nm)。在这段时间内，荧光色谱图为线性，直线斜率(Vmax/sec)表示 起始反应速率υ。在没有抑制剂的条件下测量底物酶切的最大速率。 在有抑制剂的条件下，活性的抑制百分比按下式计算：
抑制％＝(1-υ(速率，RFU/sec)/最大速率(RFU/sec))*100
通过Exel将每个抑制剂浓度的起始速率υ或者抑制％拟合到下式 可得到IC50。
y＝(a-d)/(1+C/IC50)^n)+d
这个公式表示具有可调基线的S形曲线，y为抑制％或者最初反 应速率，C为被测抑制剂浓度，a为当C接近0时的限制应答。当C 无限增大时，y趋于较低限度，d.y是当C＝IC50时在下渐近线和上渐 近线之间的中值。N为峰系数。当随着剂量增加反应增强时，n为正 值，当随着剂量增加反应降低(抑制)时，n为负值。
表5列举了实施例1-179化合物的活性。所有的值为纳摩尔的 IC50，或者在一定浓度(μM)时的抑制％。
表5 实施例 MMP-1 MMP-2 MMP-7 MMP-9 MMP-12 MMP-13 MMP-14 AGG-1 1 47 35 13900 2 6.5 1.6 2200 3 19 35 5600 4 4.1 0.3 5 10.4 6 3.3 0.7 7 1.5 8 3.9 0.4 9 4.0 1.3 10 19 3.4 11 16 2.3 12 149 6.2 13 62 3.5 14 916 11 15 10 2.5 16 17 37 8.1 18 8.4 2.2 19 20 24000 581 3.7 5450
21 15000 9.5 22 1940 12 23 3000 21 24 8000 24 25 6320 14 26 3380 6.2 27 4410 7.1 28 6640 47 29 9320 37 30 ＞18000 4000 6000 1500 85 11 26200 14000 31 1450 16 32 3150 21 33 595 6.1 34 2500 152 35 50％ 在3.5uM 9.9 36 2250 11 37 2340 16 38 8890 28 39 7500 30 40 2840 16.2 41 1460 8.5 42 1590 41 43A 6720 22 43B 7770 18 44 286 45 81 3.0 46 20200 1000 14 24800 47 4290 32 48 3810 25 49 5770 35 50 7710 45 51 7110 11 52 0.4 0.4
53 10000 17 54 220 55 2380 20 56 13300 13 57 7000 93 58 1770 56 59 3270 32 60 886 8.0 61 323 4.3 62 5110 6.5 63 5000 28 64 6940 63 65 2470 10.9 66 121 67 5750 20 68 1650 12 69 2340 16 70 3470 14 71 6020 8.1 72 3980 8.5 73 4770 11.9 74 28300 93 13 29 75 42000 76 3.1 77 15000 6.0 5.7 7100 78 5600 79 500000 35 40 24000 80 4350 51 43 81 323 82 ＞10000 30 18 ＞60000 83 24300 259 5.9 12400 84 0.9 0.6 85 294 86 2500 3.8
87 1410 2.3 88 7000 27 89 4340 67 90 1760 7.1 91 2230 6.9 92 3760 25 93 1150 4.8 94 673 4.5 95 2070 8.4 96 625 4.4 97 2860 14 98 890 84.1 99 13200 70 100 2399 2.6 101 2000 5.8 102 1520 5.7 103 78.4 3.9 104 1.5 0.7 105 1050 9.5 106 3590 7.4 107 4220 11 108 4290 13 109 11000 3650 15 7000 110 49600 2400 17 20000 111 22000 1340 4.0 7310 112 2670 8.5 113 2060 6.4 114 1630 32 115 3010 11 116 34000 1490 1.9 12400 117 20000 199 118 30000 1700 2.3 14600 119 688 3.4 120 1370 2.1
121 1020 122 222 123 63 3.2 124 522 3.0 125 1610 4.9 126 127 47 0.8 128 59.5 2.8 129 116 1.9 0.8 130 25.9 2 131 149 17 132 346 14 100000 2200 133 100000 64 5.2 12000 800 134 10000 17 1.2 6250 113 135 20000 0.7 0.5 2000 345 136 400000 135 1100 ＞7000 20 1.8 5000 430 137 23.9 4.6 49％ 在1.6uM 2500 138 1120 89.3 139 28 4.4 3500 140 141 2.5 1.1 500 142 143 144 11600 145 8600 146 1.2 147 1.9 148 136 1.4 400 149 375 7.9 150 198 8.1 151 70000 4.5 11 0.4 35000 152 2.3 1.1 0.7 153 40000 14 0.5 17000 154 60 1.7
155 25000 5000 508 19 8000 156 6200 25 157 2050 8.8 158 1840 8.7 159 3520 8.5 160 4550 9.5 161 379 6.1 162 2610 85 163 2 11 164 500000 5.6 1.1 1430 12700 165 5.6 4.6 1.2 2120 20000 166 5.8 3.1 167 90000 9300 97 12 11000 168 60000 1290 99 36000 169 40400 1190 75 40000 170 2870 171 1090 60％ 在150uM 172 18500 6.9 29 8920 43000 173 115 25400 174 7400 61 25 6130 175 3090 5.7 11 2910 176 4340 20 177 3000 15 178 3320 13 179 4000 7.1
在本发明中所引用或描述的各篇专利、专利申请和参考文献的公 开物均全文引入本文以供参考。
除了本文所述内容之外，本发明的各种修改对于本领域的技术人 员都是显而易见的。这些修改也属于附属权利要求的范围之内。
MMP和聚集蛋白聚糖酶可以使结缔组织的各种组分，包括胶原 质和蛋白多糖降解。在缺乏对这种活性进行自然检查时，可发生各种 病理和不希望的效果。实际上，已知MMPs和聚集蛋白聚糖酶在许多 其中细胞外蛋白发生降解/破坏的疾病中发挥作用，所述疾病诸如癌 症、骨关节炎、风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动 脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表 疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、 血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗 宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减 少和牙周病。
因此，需要金属蛋白酶抑制剂，包括MMP和聚集蛋白聚糖酶抑 制剂。另外，针对特殊的MMP和聚集蛋白聚糖酶的选择性抑制剂对 于避免潜在的副作用是有意义的。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供新型联芳基磺酰胺化合物。本发 明的优选化合物是下面式1化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此连接的键、H、C1-C6烷基或 苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)、 CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
另一方面，本发明提供了使用联芳基磺酰胺化合物调节并且优选 抑制金属蛋白酶的方法。优选的方法包括在体外和体内使金属蛋白酶 与联芳基磺酰胺接触。这种类型的优选方法包括在所述接触前或后测 定金属蛋白酶的活性，和任选利用测定来评价化合物调节酶活性的程 度。
发明详述
根据本发明，发现本发明的联芳基磺酰胺化合物能用于抑制金属 蛋白酶。此外，一些化合物对某些金属蛋白酶有非常大的特异性。这 些化合物可用于治疗癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、哮喘、COPD、 动脉硬化症、衰老相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡及其他眼表 疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、 血管生成、再狭窄、硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿 主疾病、糖尿病、发炎性肠疾病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减 少和牙周病。优选的金属蛋白酶为白明胶酶A(MMP-2)、巨噬细胞金 属弹性蛋白酶(MMP-12)、胶原酶-3(MMP-13)或聚集蛋白聚糖酶- 1(ADAMTS4)。更优选的，金属蛋白酶是MMP-13。
本发明优选的化合物是下面式1的化合物：
其中：
R1和R2独立地为H、CH(OH)R4、苯基、杂芳基或C1-C6烷基， 限制条件是当R1或R2为CH(OH)R4时，则Z被NR4SO2R5、SO2NR4R5、 杂环烷基、杂芳基或C3-C6环烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4和R5在每种情况下独立地为彼此连接的键、H、C1-C6烷基或 苯基；
G和E独立地为S、O、N(R4)、C(R6)＝C(R6)或N＝C(R6)；
R6在每种情况下独立地为H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
X为N(R3)C(＝O)、OC(＝O)、OS(O)2、NHSO2、OCH2、CH2S(O)或CH2S(O)2；和
Z为至少一个杂芳基部分。
当R1不是H时，R1可任选被卤素、CO2R4、C(O)NR4R5、苯基 或杂芳基取代。
当R3不是H时，R3可任选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、 NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、 OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、苯基 或杂芳基取代。
在一个实施方案中，R6分别任选被选自NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NR4C(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基取代。
在一个实施方案中，Z为5元环。而在另一个实施方案中，Z为 双环。在另一个实施方案中，Z为呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、 噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二 唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁 二唑和呋咱(furazan)，或
其中
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)R4、NO2、SO2NR4R5、 SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、杂芳基、C1-C6 烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，每一个任选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)R4、NO2、SO2NR4R5、 SO2R4、OR4、C(＝O)R8、COOR4、CONR4R5、CN、环烷基、杂环烷基、 苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
优选地，Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自与R6连接的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
在另一个实施方案中：
R3为H；
G为C(H)＝C(H)；
E为C(H)＝C(H)或N＝C(H)；
X为NHC(＝O)或OCH2；和
Z为：
其中：
U选自S、O和N(R4)；
W选自C(R6)和N；
M选自C(R6)和N；
L选自C(R6)＝C(R6)、C(R6)＝N和N(R4)；
R7选自连接到R6的键、H、卤素、NR4R5、N[(CH2)2]2O、 N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、 SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、 杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，每个任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、 环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基，其任选被NR4R5、 N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、 NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、环烷 基、杂环烷基、苯基或杂芳基取代。
优选地：
E为C(H)＝C(H)；
U为O；
W为C(H)或C(CH3)；
M为C(R9)，其中R9为H、卤素、C1-C6烷基或CN；和
L为C(H)＝C(H)。
本文使用的术语“烷基”，不论单独使用或者作为另一个基团的一 部分，是指取代的或者未被取代的脂肪族烃链，除非特别具体说明， 其包括但是不局限于含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支 链。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基都包 括在术语“烷基”中。C1-C6烷基包括含有1-6个碳原子的直链和支链脂 族基。特别包括在“烷基”定义内的是任选取代的脂肪族烃链。
本文定义中使用的碳原子数是指碳主链和碳支链，但是不包括取 代基如烷氧基取代基等的碳原子。
本文使用的术语“链烯基”不论单独使用或者作为另一个基团的一 部分，是指取代的或者未被取代的脂肪族烃链，包括但是不局限于含 有2-8个碳原子和含有至少一个双键的直链和支链。优选链烯基部分含 有1或者2个双键。这些链烯基部分可能以E或者Z构型存在，并且本发 明的化合物包括两种构象。C2-C6链烯基包括含有至少一个碳碳双键 的1-6个碳原子的直链或者支链。特别包括在“链烯基”定义中的是被任 选取代的脂肪族烃链。与链烯基连接的诸如O、S或NR4R5的杂原子不 应连接到与双键结合的碳原子上。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的脂肪族烃部分。C2-C6 炔基包括含有至少一个碳碳三键的2-6个碳原子的直链或者支链。
术语“环烷基”是指单环、二环、三环、稠和、桥接或者螺环的单 价饱和烃部分，其中碳原子位于环体系之内或者之外。环烷基部分的 任何合适的环位置可与确定的化学结构以共价键连接。环烷基部分的 实例包括但是不局限于化学基团，诸如环丙基、环丙基甲基、环丁基、 环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金 刚烷基、螺[4.5]癸烷基以及同系物、异构体等。C3-C6环烷基包括被R6 任选取代的3-6个碳原子的饱和单环。
“杂芳基”是指环中含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子的5-6 元芳基杂环，并可在任何可能的位置与碳环或者杂环稠和。
“杂环烷基”是指含有碳原子和1-2个选自N、O和S杂原子的5-7元 饱和环。
本文使用的术语“苯基”，不论单独使用或者作为另一个基团的一 部分，是指取代的或者未被取代的苯基。
任选取代部分可以被一个或多个取代基取代。对苯基或杂芳基部 分而言，合适的任选取代基可独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2- C6链烯基、C2-C6炔基、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、 NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、 COOR4、CONR4R5和CN。
当这些部分被取代时，例如，它们通常可以是一取代的、二取代 的、三取代的或超取代的。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟 乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二 溴乙烷、1，2-二氟乙烷、I-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为了简化起见，未指出连接点(“-”)。当原子或者化合物作为变量 定义被描述时，很清楚其在某种意义上代替了所述变量，以满足原子 或者化合物的化合价。例如，当L是C(R6)＝C(R6)时，两个碳原子组成 环的一部分，为了满足它们的各自化合价。同样，当存在二价取代基 时，可理解它们不限于所列顺序，例如，如在本说明书使用的“OCH2” 包括CH2O和OCH2。
本文使用的术语“药物可接受盐”是指由有机和无机酸的盐诸如， 例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马 来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、樟脑磺 酸和当本发明化合物含有碱性部分时类似巳知的可接受酸所得到的 盐。当本发明的化合物含有羧酸或者酚的部分，或者能形成碱加成盐 的相似部分时，盐也可由有机碱和无机碱组成，优选碱金属盐，例如 钠、锂或者钾。
本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，优选是人。
本文使用的术语“给予”、“施用”或“给药”是指对患者直接给予化 合物或者组合物，或者对患者施用该化合物的前药衍生物或者类似 物，其将在患者体内形成相等量的活性化合物或者物质。
本文施用的术语“载体”将包括载体、赋形剂和稀释剂。
本发明的化合物可包含不对称碳原子，其中一些化合物可包含一 个或多个不对称中心，因此可生成旋光异构体和非对映体。尽管在式I 中未表示出立体化学，但本发明包括这些旋光异构体和非对映体；和 外消旋体和拆分的立体异构纯的R和S立体异构体；和其它R和S立体异 构体的混合物及其药物可接受盐。其中优选立体异构体，在一些实施 方案中可提供基本上没有相应对映体的立体异构体。因此，基本上没 有相应对映体的对映体是指一种通过分离技术被分离或者分开的化合 物或者被制备成没有相应对映体的化合物。本文使用的“基本上没有” 是指所述化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成，优选低于约 50％，更优选低于约75％，并且甚至更优选低于约90％。
在如上所述的R1和R2基团中优选C1-C6烷基。
在如上所述的R3基团中优选H。
在如上所述的R4和R5基团中优选C1-C6烷基。
在如上所述的G和E基团中优选C(H)＝C(H)。
在如上所述的U基团中优选O和S。
在如上所述的W基团中优选C(H)和C(CH3)。
在如上所述的M基团中优选CR6。
在如上所述的L基团中优选CH＝CH。
在如上所述的R7基团中优选除H以外的其它基团。
优选如下化合物：
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)甘 氨酸；
L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁 酸；
N-({4′-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨 酸；
(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-({4′-[({5-[(甲磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}羰基)氨基]-1，1′-联 苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[5-(乙酰氨基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基- 4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬 氨酸；
N-[(4’-{[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
4′-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸；
4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨 酸；
4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基- L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 天冬氨酸；
L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 组氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 亮氨酸；
L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁基；
L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(2-环丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基 -4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3-二甲氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-[4-(3-二甲氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基)-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基)-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4-{5-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基-吡啶-2-基]-苯 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
D-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基丁酸；
L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基4-磺酰 基}甲基-氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸三乙胺盐；
L-2-{4′-[(4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸三乙胺盐；
L-2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}- 3-甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(环丙烷羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基 -丁酸；
L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(3-乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-({4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙烷-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(乙磺酰氨基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1，6-异噻唑啉-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲 基-丁酸；
4-{5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲 基-D-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲 基甘氨酸；
(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N- (吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸；
N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基)-N-(2- 吗啉-4-乙基)-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-甲基-3，4，5，6-四氢furo[4，3，2-ef][3]benzazepin-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙氧基-3-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基)-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(羟甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联 苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)]磺酰基)-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1，2-二羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1，2-二羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1 ′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸盐；
N-[(4′-[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基)-1，1′-联苯基-4-基] 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4’-[(4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-4′-[(5-碘代-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基-联苯基- 4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4’-[(5-羟甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}- 丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4’-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-丁酸；
D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5- 二甲基-联苯基-4-酯；
D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基- 联苯基-4-基酯；
D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯 基-4-基酯；
苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基 酯；
D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基-丁酸；
D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
D-3-甲基-2-[4′-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰 氨基]-丁酸；
D-3-甲基-2-[4′-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨 基]-丁酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基]-3- 甲基-丁酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
L-2-[4′(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基-丁酸；
L-2-[4′-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4- 磺酰氨基]-3-甲基丁酸；
N-{[4′-(2-呋喃甲酰氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸；
N-{[4′-(3-呋喃甲酰氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸；
L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨 基]-3-甲基丁酸；
N-[(4′-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-({4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1，1-联苯 基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸；
N-({4′-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸；
N-[(4’-{[(5-溴4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}-1，1- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
L-2-{4′-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
D-2-{4′-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-丁酸；
L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-丁酸；
L-2-(4′-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-甲氧羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-{4′-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨 基}-3-甲基-丁酸；
L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺 酰氨基)-3-甲基-丁酸；
N-({4′-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)- L-缬氨酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁 酸；
(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨 基)-3-甲基-丁基；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰氨基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；
(R)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰氨基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸；
(R)-2-4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(R)-3-甲基-2-{4′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁 酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁 酸；
(S)-2-{4′-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁 酸；
(S)-2-{4′-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基]-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-2-{4’-[(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
(S)-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
N-[(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-({4′-[(5-溴-2-呋喃甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬 氨酸；
N-[(4′-{[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[2-(2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-2-基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基 -4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D- 丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基磺酰基}-D- 缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 正缬氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D- 正缬氨酸；
N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基磺酰基-L-天 冬氨酸；
N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基)-D-天 冬氨酸；
N-2-({4′-(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基}-1，1′-联苯基-4基)磺酰基]]- L-谷氨酰胺；
N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)- D-谷氨酰胺；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 组氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-组氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 异亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-异亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 正亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-正亮氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 苯丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-苯丙氨酸；
1-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 脯氨酸；
1-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基}-4-基)磺酰基)-D- 脯氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)-L- 色氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基}-4-基)磺酰基)- D-色氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基甘氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-2- 甲基丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-丙氨酸；
1-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基]环戊羧酸；
N-({4’-(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基}1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-N- 甲基缬氨酸；
N-(4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-3-甲 基-L-缬氨酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2- 甲基亮氨酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基))- D-谷氨酸；
(2R)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基) 氨基](苯基)乙酸；
[({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](噻吩-2-基)乙酸；
(2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-5-甲氧基-5-氧戊酸；
3-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基]-3-苯基丙酸；
2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基-4-苯基丁酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L- 酪氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D- 酪氨酸；
(2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-4-叔丁氧基-4-氧丁酸；
(2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-4-叔丁氧基-4-氧丁酸；
(2S)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基 氨基)(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-O- 甲基-L-酪氨酸；
[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸；
[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基](1-苯并噻吩-5-基)乙酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-4- 硝基-L-苯基丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-3- (2-萘基)丙氨酸；
N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-β-- 甲基苯基丙氨酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-色氨酸；
N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)- N-5-苯基谷氨酰胺；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)- 4，4，4，4’，4’，4’-六氟缬氨酸；
4-氨基-N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-苯基丙氨酸；
(2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰 基)氨基]-5-(苄氧基)-5-氧戊酸；
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基)-1-苄基-L-组氨酸；和
N-({4’-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)氨 基)-O-苄基-L-酪氨酸。
特别优选的化合物为：
L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯 基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
D-2-{4’-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4’-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)]羰基}氨基)-1，1′- 联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基]羰基}氨基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-羟乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1’- 联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸；
(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；
(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 氨基}-丁酸；
D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰氨基]-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-2-{4′-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基-丁酸；
L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸；
(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸；和
(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸。
}}
本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指化合 物的量，当对患者给药时，该量可至少部分有效地改善(在最优方案中 治愈)患者被怀疑所患有的疾病情况。
已经发现联芳基磺酰胺化合物起到金属蛋白酶抑制剂的作用。它 们因此用于治疗癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、 动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼 表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈 合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植 物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨 质减少和/牙周病。本发明因此提供了包含至少一种联芳基磺酰胺化合 物和一种或多种药物可接受载体、赋形剂或者稀释剂的药物组合物。
这些载体的实例对于本领域技术人员是公知的，并根据可接受的 药物方法制备，诸如，例如在Remington的pharmaceutical Sciences，第 17版，Alfonoso R.Germaro，Mack出版社，伊斯顿，PA(1985)中描述， 其作为参考以全文引入本文。药物可接受载体与制剂中的其它成分是 相容性的，并且是生物学可接受的。
本发明的化合物可口服或胃肠外，纯的或者与常规药物载体结合 在一起给药。适用的固体载体可以包括一种或者多种可用作矫味剂、 润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或者 片剂崩解剂或者包囊材料的物质。它们以常规方式，例如，以类似于 巳知的抗高血压药、利尿药和β阻断剂的方式配制。含有本发明活性 化合物的口服制剂可包括任何通常使用的口服形式，包括片剂、胶囊、 含服形式、锭剂、糖剂和口服液、悬浮液或者溶液。在粉末剂中，载 体是精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂 中，活性成分与具有必要压缩性质的载体以合适比例混合，并压制成 需要的形状和大小。粉末剂和片剂优选含有最多达99％的活性成分。
胶囊可含有活性物质与惰性填料和/或稀释剂诸如药物可接受的 淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者木薯淀粉)、糖、人工甜味料、 诸如结晶纤维素和微晶纤维素的粉末纤维素、面粉、凝胶、胶等的混 合物。
有用的片剂可通过常规压片、湿法造粒或者干法造粒制备，并使 用药物可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括 表面活性剂)、悬浮剂和稳定剂，包括而不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十 二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基 纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡 咯烷酮、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸 钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、 甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包 括非离子表面改性剂和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例 包括但是不局限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八 醇类、cetomacrogol乳化蜡、脱水山梨醇酯、colliodol二氧化硅、磷酸 盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可利用 标准的延迟或者限时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也 可通过在水中或者果汁中的活性成分给药，其中如需要含有合适的增 溶剂或者乳化剂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明 的活性成分可以溶解或者悬浮在药物可接受的液体载体诸如水、有机 溶剂、两者的混合物或者药物可接受油或者脂肪中。所述液体载体可 以包含其它合适的药物添加物诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、 甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、调色剂、粘度调节剂、稳定剂或 者渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适实例包括水 (特别含有如上的添加物，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶 液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物、和油(例如馏 分的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，所述载体还可以是油酯， 诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外给药的无 菌液态组合物中。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烷或者其它 药物可接受的压缩气体。
无菌溶液或者悬浮液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内注 射、腹膜内注射或者皮下注射而应用。无菌溶液还可以通过静脉内给 药。口服用组合物可以是液体或者固体形式。
优选药物组合物为单位剂型，例如，如片剂、胶囊、粉末、溶液、 悬浮液、乳剂、颗粒或者栓剂。在这些剂型中，组合物剂量被细分成 含有合适量的活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装组合物，例 如包装粉末、小瓶、安瓿、预装填注射器或者含有液体的小袋。单位 剂型可以例如胶囊或者片剂本身，或者它可以是任何这些包装形式组 合物的适宜数目。这些单位剂型可含有约1mg/kg-约250mg/kg，以及 可产生单一剂量或者两个或者多个分剂量。这些剂量可以通过任何用 于将本文活性化合物定向施用到接受者血流内的方式给药，包括口 服、通过植入、胃肠外(包括静脉内注射、腹膜内注射和皮下注射)、 直肠、阴道和透皮的方式给药。可以以药水、乳膏、泡沫剂、贴片、 悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式使用本发明的化合物、或其药 物可接受盐进行给药。
当为治疗或者抑制特殊疾病状态或者病症而给药时，可以理解有 效剂量可随所用特殊化合物、给药方式、待治疗疾病状态和其严重程 度和各种与治疗个体有关的物理因素而变化。在治疗应用中，本发明 的化合物以治愈或者至少部分改善所述疾病的症状及其综合症所需的 足够量被提供给已经患有疾病的患者。将足够实现此目的的量定义为 “治疗有效量”。在特殊病例的治疗中使用的剂量必须由主治医师主观 确定。牵涉的可变因素包括患者的特定症状和大小、年龄和应答方式。
在一些情形下，将气雾剂形式的化合物直接给药到呼吸道中也是 合乎需要的。对于通过鼻内或者支气管内吸入剂给药而言，本发明的 化合物可被制成含水或者部分含水的溶液。
本发明的化合物可通过胃肠外或者腹膜内给药。这些作为游离碱 或者药物可接受盐的活性化合物的溶液或者悬浮液可在水中与表面活 性剂诸如羟丙基纤维素适当地混合而制备。分散体也可在甘油、液体 聚乙二醇及其在油中的混合物内制备。在普通的储存和使用条件下， 这些制剂包含可抑制微生物生长的防腐剂。
适于可注射用途的药物形式包括用于无菌可注射液或者分散体的 临时制剂的无菌水溶液或者分散体和无菌粉末。就一切情况而论，所 述剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，其程度易于注射。它在 生产和储存条件下必须是稳定的，并且必须可以针对微生物诸如细菌 和真菌的污染作用而保存。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元 醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物和植物油的溶 剂或者分散介质。
本发明的化合物可以通过透皮贴片实现透皮给药。为了本公开目 的，可理解透皮给药包括所有越过身体表面和身体通道内衬包括上皮 和粘膜组织的给药。可以以药水、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液 和栓剂(直肠和阴道)的形式使用本发明的化合物或其药物可接受的盐 进行这些给药。
透皮给药可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片来完成， 所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤无毒，可使药剂通过皮肤进 入血流的全身性吸收来递送。载体可采取各种形式，诸如乳膏和油膏、 糊剂、凝胶和闭合装置。乳膏和油膏可是水包油或者油包水型的粘性 液体或者半固体乳剂。包括分散在含有活性成分的石油或者亲水石油 中的吸附粉末的糊剂也是合适的。各种闭合装置可用于释放活性成分 进入血流，诸如覆盖贮器的半渗透膜，所述贮器含有有或无载体的活 性成分，或者含有活性成分的基质。其它闭合装置在文献中是公知的。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式通过直肠或者阴道给药。 栓剂可由添加或未添加用于改变栓剂熔点的蜡的传统材料，包括可可 油和甘油来制造。也可使用水溶性栓剂基，诸如各种分子量的聚乙二 醇。
在某些实施方案中，本发明涉及联芳基磺酰胺化合物的前药。例 如，在下面文献中各种形式的前药在本领域内是公知的，例如 Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编)， Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard- Larsen等人(编)，“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；和Higuchi and Stella(编)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，每篇 作为参考全文引入本文。
可以理解，这些化合物的剂量、给药方案和方式将随着被治疗疾 病和个体而变化，并将遵照有关医药工作者的判断。优选本文的一种 或者多种化合物的给药开始以低剂量进行并增加直到达到预期效果。
本发明的化合物可以从市售化合物、巳知的化合物或者通过巳知 方法制备的化合物开始使用各种方法制备。许多本发明化合物的总合 成路线被归入以下反应式中。本领域技术人员可以理解这些合成所需 要的保护步骤和脱保护步骤未显示于该反应式中，以及步骤顺序可为 适应靶分子内的官能度而加以改变。
在反应式1中，本发明的化合物1通过相应酯2的水解来制备， 其中R10是烷烃酯如甲酯、乙酯或叔丁酯或固相合成用Wang树脂的 连接物。甲酯和乙酯可用碱的水溶液包括氢氧化钠或氢氧化锂裂解。 叔丁酯和与树脂连接的酯可用三氟乙酸或盐酸裂解。另外，在乙酸乙 酯中的碘化锂能用于裂解通式2的甲酯。
反应式1：
反应式2表示结构2化合物的合成路线。4-硝基联苯3在两步反 应中用氯磺酸，然后用亚硫酰氯或草酰氯与催化DMF处理，转化为 磺酰氯4，用磺酰氯4使α-氨基酸衍生物5磺酰化得到磺酰胺6。磺 酰胺6可任选被卤代烷、甲基苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟乙酸酯 (triflate)(R11＝I、Br、Cl、Ots、Oms、Otf)烷基化得到相应的N-R3烷基 磺酰胺。在合成的任何一点R3侧链可进一步被官能团化。NH或N-R3磺酰胺被二氯化锡(II)还原、或经钯碳氢化、或经转移氢化还原，得到 苯胺7。苯胺7被酰基氯酰化、或使用肽偶联试剂如EDCI或BOP在 叔胺存在下在极性非质子溶剂中被羧酸酰化，衍生得到2。磺酰胺2 通过苯胺7与杂芳基磺酰氯和叔胺碱反应提供。仲苯胺2通过7与杂 芳基醛在还原剂如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下 还原氨化形成。
反应式2：
酰胺2的另一种合成路径如反应式3所示，市售的磺酰氟8被酰 基氯酰化，得到酰胺衍生物9。通过硝基联苯10还原成苯胺11，酰 化生成12和磺酸转变成磺酰氯13，得到磺酰氯类似物。氨基酸或者 氨基酯5在叔胺碱存在下与9或者12反应，得到化合物2。
反应式3：
在反应式4中，氨基酸5与4-溴苯磺酰氯反应生成磺酰胺14。14 与市售的boronate酯15或者16进行钯催化偶合，生成联苯基磺酰胺 17，其中R12是-OH或者NH2。酚或者苯胺的官能团化生成2。联苯 的吡啶基类似体的制备如下：溴苯基磺酰胺14通过钯催化变成相应 的boronate酯18，然后与2-溴-5-硝基吡啶进行钯偶合，得到19，19 氢化得到苯胺20，20可被官能团化生成2。相似路径可适用于本发明 的其它联苯基磺酰胺的杂芳基类似物。
反应式4：
本发明的硫醚根据反应式5以市售苄基溴21作为起始原料来制 备。溴化物在除酸剂存在下被杂芳基硫醇取代，得到硫醚22，用钯(O) 和碱诸如碳酸钾或者碳酸钠使硫醚22与溴芳基14偶合，生成23。23 进行酯裂解得到本发明的硫醚化合物。
反应式5：
本发明的联苯基磺酰胺还可以通过反应式6所示路线制备。 boronate酯15和16在与溴磺酰胺14进行钯催化偶合之前可以被官能 团化而形成相应的酰胺、磺酰胺、胺、酯或者醚，得到类似物2。2 进行酯水解得到本发明的化合物。另外，可以理解的是，反应式1-6 所示的用于生成联苯基磺酰胺的方法也适用于本发明要求保护的联苯 基的杂芳基类似物。
反应式6：
本发明新颖和巳知的苯并呋喃的制备如反应式7-12所示。反应 式7-12中的每种苯并呋喃酯可以被转变成相应的酸、酰基氯、醇类或 者醛，并且如反应式2-6所示进行偶合。可以理解用于生成和衍生所 示苯并呋喃的某些方法学适用于本发明的其它杂芳基环体系。
在反应式7中，带有各种取代基R7的水杨醛和酮25被α-溴乙酸 酯烷基化，得到26，26接着在醇盐碱存在下在醇中或者在碳酸钾存 在下在DMF中进行环化，得到取代的苯并呋喃27。酯27用含水氢氧 化物或者TFA(R10＝叔丁基)水解，得到羧酸28，28反过来与草酰氯或 者亚硫酰氯和催化DMF反应变为酰基氯29。酯28用氢化二异丁基铝 或者氢化锂铝还原生成醇30，30可以被氧化，优选与Dess-Martin试 剂反应生成相应的醛31。或者，醇30可以与亚硫酰氯、三溴化磷、 四溴化碳-三苯基膦或者其它巳知的方法反应转变成相应的氯化物或者 溴化物。
反应式7：
反应式8所示为苯并呋喃核的官能团化。虽然只表示了苯并呋喃 的2-、3-和4-位被取代，反应式中所示的方法也适合于另外的取代， 并且33的羟基可位于苯并呋喃的其它位置。根据反应式7制备的4- 羟基苯并呋喃33被三氟甲磺酸酸酐和叔胺，吡啶或二甲基吡啶转化 为相应的三氟乙酸酯34。钯催化34与氰化锌反应得到腈35。腈在过 氧化氢的存在下水解得到酰胺36，其在氢化钠或其它强碱的存在下可 任选被卤代烷烷基化。三氟乙酸酯34也可与三丁基乙烯基锡或其它 烯基锡试剂进行stille偶合，得到苯乙烯37。类似地，三氟乙酸酯34 可与炔基衍生物偶合得到苯并呋喃38-40，其中R14为烷基或芳基。虽 然反应式中没有表示，炔可以被部分氢化得到烯烃，或被饱和得到相 应的烷。炔也可在[3+2]或[4+2]环加成中作为底物得到例如异噁唑， 如41。
反应式8：
烯烃37可根据反应式9所示的方法被衍生化。四氧化锇和N-甲 基吗啡林N-氧化物进行二羟基化得到二醇42，42通过酸催化与丙酮 或其它酮或醛反应，转化为二氧戊环43。用四氧化锇和高碘酸钠氧化 裂解烯烃37得到醛44。醛在甲醇或乙醇中用硼氢化钠还原可得到醇 45，45又可在氧化银、氢化钠或其它的碱的存在下被卤代烷烷基化。 45与四溴化碳和三苯基膦反应得到相应的溴化物，随后在DMSO中 用硼氢化钠或其它已知用于还原苄醇的方法还原，得到甲基取代的苯 并呋喃46。烯烃37在钯碳上氢化得到乙基取代的苯并呋喃47。
反应式9：
反应式10所示为诸如三氟乙酸酯34的另外转化。钯催化与胺、 酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯反应得到衍生物48-50，每种都能再进一 步在新上的氮上用卤代烷和碱如氢化钠进行烷基化而官能团化。氨基 甲酸酯50可通过接触TFA或HCl脱保护得到一级苯胺51。这些苯胺 可在极性非质子溶剂中在碳酸钾存在下被卤代烷单或二烷基化得到 48，或酰化或磺酰化得到49。三氟乙酸酯34与芳基或杂芳基硼酸或 boronate酯发生钯催化Suzuki偶合，得到52。
反应式10：
反应式11所示为乙酰苯并呋喃的合成。三氟乙酸酯34与丁基乙 烯基醚在钯催化下偶合后，被酸的水溶液水解得到甲基酮53。还原甲 基酮得到仲醇54，54又在氧化银、氢化钠或其它碱的存在下被卤代 烷烷基化。
反应式11：
反应式12所示为选择的2，4，5-三取代苯并呋喃(R6＝H)和2，3，4，5- 四取代苯并呋喃的合成。羟基苯并呋喃33可通过在醋酸铜存在下与 芳基/杂芳基硼酸反应转化为芳基或杂芳基醚55。烷基醚衍生物56是 通过在氢化钠或碳酸钾存在下在极性非质子溶剂如DMF或THF中与 卤代烷进行烷基化合成的。结构33的化合物可容易地被N-卤琥珀酰 亚胺卤化得到化合物61，61又被烷基化得到醚62。苯酚33及其O- 烷基衍生物用乙酰氯和四氯化钛进行邻位酰化得到苯乙酮59，59又 在草酰氯和催化DMF存在下被转化为氯乙烯60。33与甲醇镁反应随 后与低聚甲醛反应得到邻甲酰苯酚57，其又被还原成5-甲基苯并呋喃 58。58中的苯酚随后可在氢化钠或碳酸钾存在下与卤代烷发生醚化反 应。
反应式12：
反应式13所示为可得到的本发明中某些N-烷基苯并咪唑。因此， 2-甲基苯并咪唑63被卤代烷和氢化钠烷基化得到64，又被二氧化硒 氧化得到醛65。醛可通过硝酸银氧化得到羧酸66，醛和羧酸酯可与 反应式2-6中的化合物偶合。
反应式13：
本发明在以下实施例中进一步加以描述。
实施例
以下缩写用于整个实验部分：
DMSO＝二甲亚砜
TFA＝三氟乙酸
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
THF＝四氢呋喃
术语“后处理(work-up)”表示用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和 盐水洗涤合并的有机物，用硫酸镁或硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓 缩滤液。
实施例1：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)甘氨酸
步骤1：向火焰干燥的烧瓶中加入4-氨基联苯基磺酰氟(0.75g， 3mmol)和二氯甲烷(20mL)。溶液用冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙 胺(1.5当量)，然后加入苯并呋喃-2-碳酰氯(0.54g，3mmol)。撤去冰浴， 使反应混合物温热至室温。反应室温进行5小时。反应混合物用氯化 铵水溶液(15mL)稀释，过滤所得的沉淀，用氯化铵水溶液洗两次，水 洗两次。得到的固体真空干燥，得到1.05g N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰 基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰氟，收率89％。
步骤2：向10ml圆底烧瓶中加入N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨 基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰氟(0.118g，0.3mmol)和DMSO(2ml)，然后 加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(5.0当量)，N，N-二异丙基乙胺(10当量)，4-(二 甲基氨基)吡啶(0.3mmol)和碘化钠(cat.)。混合物加热至120℃，历时 5小时，冷却至室温，然后用氯化铵水溶液(5ml)和乙酸乙酯(15ml)稀 释。水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗两次， 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，粗品(110mg)经闪色谱法纯化得到 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨酸叔 丁酯(75mg)。
步骤3：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺 酰基)甘氨酸叔丁酯(75mg)溶解于95％TFA的二氯甲烷(5ml)溶液。溶 液室温搅拌4小时，真空除去溶剂。粗品用己烷/乙酸乙酯(95∶5)研磨 三次。产品在苯中冻干得到56mg的N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)甘氨酸。
LCMS MH+(m/z)451。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.54ppm (s，1H)，7.95-7.54ppm(m，11H)，7.34ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)， 7.20ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)，3.42ppm(d，2H J＝6.3Hz)。
实施例2：L-2-{4’[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲 基丁酸
步骤1：向10ml圆底烧瓶中加入N-{4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰氟(0.118g，0.3mmol)和DMSO(2ml)，然 后加入L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(5.0当量)、N，N-二异丙基乙胺(10当 量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.3mmol)和碘化钠(cat.)。混合物加热至 120℃，历时6小时，用氯化铵水溶液(5ml)和乙酸乙酯(15ml)稀释。 水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗两次，无水 硫酸钠干燥，浓缩后粗品(110mg)经闪色谱法纯化得到N-({4′-[(1-苯并 呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯-4-基}磺酰基)甘氨酸叔丁酯(65mg)。
步骤2：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-缬氨酸叔丁酯(60mg)溶解于95％TFA的二氯甲烷(5ml)溶液。 溶液室温搅拌4小时，真空除去溶剂。粗品用己烷/乙酸乙酯(95∶5)研 磨三次。产品在苯中冻干得到36mg的N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基) 氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨酸。
LCMS MH+(m/z)493。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53ppm(s，1H)，7.81-7.54ppm (m，11H)，7.34ppm(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz)，7.20ppm(dd，1H， J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz)，3.35ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.79ppm(m，1H)，0.63 ppm(dd，6H，J1＝13.8Hz，J2＝6.6Hz)。
实施例3：N-({4′-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基) 甘氨酸
N-({4′-[(1H-吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)甘氨 酸通过实施例1的步骤制备，步骤1中用吲哚-2-碳酰氯和4-氨基联苯 基磺酰氟，步骤2中用L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐。
LCMS MH+(m/z)492。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.62ppm(s，1H)，10.20ppm (s，1H)，7.95-7.22ppm(m，11H)，7.04ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.5Hz)， 6.89ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.5Hz)，3.43ppm(d，2H J＝5.8Hz)。
实施例4：(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)磺酰 基-L-缬氨酸
步骤1：向120ml摇动容器中加入购自Advanced ChemTech的 Fmoc-L-Val-Wang树脂(10g，0.9mmol/g)。树脂用DMF(60ml×2)漂 洗。加入20％的哌啶的DMF溶液，混合物摇动20min。滤除溶剂， 树脂用DMF洗(2X)、甲醇洗(1X)和二氯甲烷洗(5X)。
步骤2：然后向步骤1的树脂产品中加入无水二氯甲烷(60mL)、 N，N-二异丙基乙胺(40.5mmol)和4-硝基联苯基磺酰氯(27mmol)。混合 物室温摇动4小时后过滤，树脂用甲醇洗，然后用二氯甲烷洗(3X)。
步骤3：步骤2中的树脂产品用DMF漂洗(2X)，然后用2M的氯 化锡的DMF溶液(60ml)处理，混合物室温摇动过夜，过滤除去溶剂 和试剂。树脂用DMF洗(2X)，甲醇洗，然后用二氯甲烷洗(5X)。
步骤4：步骤3的树脂产品(0.25g)用无水二氯甲烷(5mL)、N，N- 二异丙基乙胺(1.0mmol)和5-氯苯并呋喃-2-碳酰氯(0.67mmol)处理。 混合物室温摇动2小时后过滤。树脂先用二氯甲烷洗(2X)和甲醇洗， 再用二氯甲烷洗。
步骤5：步骤4的树脂产品用95％TFA的二氯甲烷溶液处理，并 室温搅拌2小时。过滤收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色谱法 纯化得到(4′-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺 酰基-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)528。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.58ppm(s，1H)，7.80-7.59ppm (m，11H)，7.36ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝1.8Hz)，3.35ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)，0.63ppm(dd，6H，J1＝10.2Hz，J2＝6.6Hz)。
实施例5：N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，使用7-甲氧基苯并呋喃碳酰氯制备N-[(4′- {[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸。
LCMS MH+(m/z)523。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.45ppm(s，1H)，7.79-7.62ppm (m，10H)，7.14ppm(d，1H，J＝21.0Hz)，6.94ppm(d，1H，J＝5.0Hz)，3.81 ppm(s，1H)，3.36ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)，0.63ppm(m， 6H)。
实施例6：N-[(4′-{[(5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，使用5-硝基苯并呋喃碳酰氯制备N-[(4′-{[(5- 硝基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)538。
1H NMR(300MBZ，DMSO-d6)：δ10.71ppm(s，1H)，8.69ppm(s， 1H)，8.21ppm(d，1H，J＝7.0Hz)，7.84-7.61ppm(m，10H)，3.38ppm(d， 1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)，0.64ppm(dd，6H，J1＝8.7Hz，J2＝6.6 Hz)。
实施例7：N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向120ml摇动容器中加入购自Advanced ChemTech的 Fmoc-L-Val-Wang树脂(10g，0.9mmol/g)。树脂用DMF(60ml×2)漂 洗，加入20％哌啶的DMF溶液，混合物摇动20min。滤除溶剂，树 脂用DMF洗(2X)、甲醇洗(1X)和二氯甲烷洗(5X)。
步骤2：然后向步骤1的树脂产品中加入无水二氯甲烷(60mL)、 N，N-二异丙基乙胺(40.5mmol)和4-硝基联苯基磺酰氯(27mmol)。混合 物室温摇动4小时后过滤，树脂用甲醇洗，然后用二氯甲烷洗(3X)。
步骤3：所得树脂用DMF洗(2X)，然后用2M氯化锡的DMF溶 液(60ml)处理，混合物室温摇动过夜，通过过滤除去溶剂和试剂。树 脂用DMF洗(2X)，甲醇洗，然后二氯甲烷洗(5X)。
步骤4：树脂(0.6g)用无水二氯甲烷(10mL)、N，N-二异丙基乙胺 (2.2.0mmol)和5-硝基苯并呋喃-2-碳酰氯(1.50mmol)处理。混合物室 温摇动2小时后过滤。树脂用二氯甲烷洗(2X)，然后甲醇洗，再二氯 甲烷洗(2X)。向树脂中加入二氯化锡(II)的DMF溶液(2M，12mL)，室 温搅拌过夜。过滤除去试剂，树脂用DMF洗(2X)，甲醇洗，然后二氯 甲烷洗(5X)。
步骤5：如上得到的树脂被分成两部分的0.3g树脂。一部分树 脂用95％TFA的二氯甲烷溶液(5mL)处理，并室温搅拌2小时。过滤 收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色谱法纯化得到N-[(4′-{[(5-氨 基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)508。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.56ppm(s，1H)，7.80-7.30ppm (m，12H)，3.50ppm(m，1H)，1.90ppm(m，1H)，0.63ppm(m，6H)。
实施例8：N-({4′-[({5-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}羰基)氨 基]-1，1，-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸
得自实施例7的N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸-Wang树脂(0.3g)被悬浮于二氯甲烷(6 mL)中。向悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.0当量)和甲磺酰氯(3.0 当量)。室温进行反应1小时，过滤除去试剂。树脂用二氯甲烷洗(2X)， 甲醇洗和二氯甲烷洗(2X)，然后用95％TFA的二氯甲烷(5mL)溶液处 理并室温搅拌2小时。过滤收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色 谱法纯化得到N-({4′-[({5-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}羰基) 氨基]-1，1，-联苯-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)586。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53ppm(s，1H)，9.59ppm(s， 1H)，7.78-7.16ppm(m，12H)，3.30ppm(m，1H)，1.87ppm(m，1H)，0.63 ppm(m，6H)。
实施例9：N-{[4′-({[5-(乙酰氨基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联 苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
得自实施例7的N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸-Wang树脂(0.3g)被悬浮于二氯甲烷(6 mL)中。向悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(6.0当量)和乙酰氯(3.0当 量)。室温进行反应0小时，过滤除去试剂。树脂用二氯甲烷洗(2X)， 甲醇洗和二氯甲烷洗(2X)，然后用95％TFA的二氯甲烷(5mL)溶液处 理并室温搅拌2小时。过滤收集溶液，真空除去溶剂，粗品通过闪色 谱法纯化得到N-{[4′-({[5-(乙酰氨基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1’-联苯-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)550。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.50ppm(s，1H)，9.92ppm(s， 1H)，8.00-7.34ppm(m，12H)，3.33ppm(m，1H)，1.89ppm(s，3H)，1.76 ppm(m，1H)，0.63ppm(m，6H)。
实施例10：4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基-L-缬氨酸
得自实施例7的N-[(4′-{[(5-氨基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸-Wang树脂(0.3g)根据实施例8的步骤 被苯磺酰氯磺酰化，然后自树脂裂解得到4′-[(5-苯磺酰氨基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯-4-基-磺酰基-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)648。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.92-7.69ppm(m，9H)，7.58-7.43 ppm(m，6H)，7.22-7.18ppm(dd，2H，J1＝9.0Hz，J2＝2.5Hz)，3.64ppm(d， 1H，J＝5.0Hz)，2.09-2.01ppm(m，1H)，0.97ppm(d，3H，J＝7.0Hz)，0.90 ppm(d，3H，J＝7.0Hz)。
实施例11：N-[(4′-{((4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨基}-1，1’-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-Val-Wang树脂开始，用4-甲氧 基苯并呋喃碳酰氯制备N-[(4′-{[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨 基]]-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸。
LCMS MH+(rn/z)523。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62ppm(s，1H)，8.19-7.79ppm (m，9H)，7.47ppm(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝8.1Hz)，7.32ppm(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.90ppm(d，1H，J＝8.1Hz)，3.96ppm(s，3H)，1.97ppm(m，1H)，0.82 ppm(dd，6H，J1＝18.0Hz，J2＝6.9Hz)。
实施例12：4’-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-Val-Wang树脂开始，用苯并噻 吩碳酰氯制备4’-[(苯并[β]噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨 酸。
LCMS MH+(m/z)509。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ10.68ppm(s，1H)，8.41ppm(s，1H)， 8.09-7.80ppm(m，12H)，7.54-7.47ppm(m，1H)，1.99-1.94ppm(m，1H)， 0.86-0.80ppm(m，6H)。
实施例13：4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L- 缬氨酸
步骤1：把4-苄氧基-苯并呋喃-2-碳酰氯(0.61mmol)加入到保持 在0℃的实施例2A-步骤4产物L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯(0.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mmol)的2mL二氯甲 烷溶液中，使反应温热到室温，搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯稀释， 用盐水洗(3x)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到350 mg的2-{4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-L- 缬氨酸甲酯。
步骤2：2-{4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基}-L-缬氨酸甲酯(0.24mmol)溶解在THF和MeOH(2∶1)(0.6ml)中。 加入5M LiOH的水溶液(5.0当量)，反应室温搅拌过夜。反应用乙酸 乙酯稀释并用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗(2X)，干燥(硫酸镁)，过 滤并浓缩得到55mg纯的2-{4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基}-L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)599。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55ppm(s，1H)，8.08ppm(d，1H， J＝9.2Hz)，7.97-7.76ppm(m，8H)，7.58-7.28ppm(m，7H)，7.02ppm(d， 1H，J＝8.0Hz)，5.31ppm(s，2H)，3.94ppm(s，2H)，3.58-3.52ppm(m，1H)， 1.96-1.90ppm(m，1H)，0.84ppm(d，3H，J＝7.0Hz)，0.81ppm(d，3H， J＝7.0Hz)。
实施例14：4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基-L-缬氨酸
实施例13-步骤1的产物4′-[(4-苄氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基}-L-缬氨酸甲酯(0.32mmol)溶解于3mL的乙酸乙酯- MeOH(2∶1)中，加入10％Pd/C(20mg)，反应在氢气气氛下搅拌5小时。 反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩得到80％收率的4′-[(4-羟基-苯 并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸甲酯。产物(0.13mmol) 溶解于无水DMF(1mL)，加入Cs2CO3(0.26mmol)，再加入2-溴代丙 酸乙酯(0.13mm)。当TLC显示反应完成后，反应物用乙酸乙酯稀释 并用1N盐酸酸化。有机层用盐水洗(2X)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩 得到79mg的4′-{[4-(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰基-L-缬氨酸甲酯。所得酯溶解于THF∶MeOH(2∶1，2 mL)，并用NaOH(5N)处理。反应搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用1N 盐酸酸化。分离有机层，用盐水洗(2X)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩 得到4′-{[4-(1-羧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基- L-缬氨酸。
LCMS MH+(m/z)581。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.91-7.68ppm(m，6H)，7.40-7.09 ppm(m，3H)，6.70ppm(d，1H，J＝8Hz)，4.99ppm(q，1H，J＝13Hz)，3.69 ppm(d，1H，J＝5.8Hz)，2.08-2.00ppm(m，1H)，1.69ppm(d，3H，J＝6.9 Hz)，0.97ppm(d，3H，J＝7.0Hz)，0.96ppm(d，3H，J＝7.0Hz)。
实施例15：N2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-天冬酰胺
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-Val-Wang树脂制备N-2-({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-天冬酰胺。
LCMS MH+(m/z)508。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.71ppm(s，1H)，8.16-7.50 ppm(m，12H)，7.39ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)，3.95ppm(m，1H)， 2.34ppm(d，2H，J＝6.0Hz)。
实施例16：L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基丁酸
步骤1：向搅拌的4-硝基联苯(50.00g，0.25mol)的氯仿(750ml) 溶液中室温下滴加氯磺酸(17mL，0.3mol)。反应混合物在60℃搅拌6 小时。过滤收集形成的白色沉淀，用冷的氯仿洗。产品空气干燥得到 31.00g的4-硝基联苯基磺酸，收率61％。
步骤2：用亚硫酰氯(100mL)稀释并用催化量的DMF(0.1mL)处理 如上得到的4-硝基联苯基磺酸(31.00g，0.11mol)粗品。反应混合物回 流4小时，冷却至室温，真空浓缩除去残留的亚硫酰氯，加入甲苯再 浓缩，得到29.00g所需的化合物4’-硝基联苯基-4-磺酰氯(收率84％)。
步骤3：在干燥的圆底烧瓶中加入4’-硝基联苯基-4-磺酰氯(5.09 g)，无水二氯甲烷(50mL)，和L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.10当量)。混合 物冰浴冷却后，加入N-二异丙基乙胺(2.50当量)。撤去冰浴，将反应 混合物最高温热至室温，并在室温搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯 (100mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)稀释。分离有机层和水层，水层用 乙酸乙酯(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗，无水硫酸钠干燥， 过滤，真空蒸发得到6.31g产品L-3-甲基-2-(4’-硝基-联苯基-4-磺酰 氨基)丁酸甲酯，收率95％。
步骤4：如上步骤3所得产物溶解于乙酸乙酯(120ml)中。向溶 液中加入二水合SnCl2(4.0当量)。使混合物在室温继续反应6小时。 反应混合物用水浴冷却，加入2M碳酸钠溶液(30ml)和乙酸乙酯(100 mL)。混合物转移至离心瓶，并离心20min。上清液被分离，用水和 盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后得到5.52g产品L-2-(4’-氨 基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。
步骤5：向烤箱干燥的烧瓶中加入L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯(5.52g)，无水二氯甲烷(100mL)，和N，N-二异丙 基乙胺(2.0当量)。溶液用冰浴冷却，加入2-苯并呋喃碳酰氯(1.0当量)。 反应在0℃继续进行4小时。加入水，过滤所得沉淀并用冷醚洗，真 空干燥后，得到的产品L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基-丁酸甲酯为白色固体(6.98g，收率90％)。
步骤6：如上步骤5的产品溶解于THF(150ml)，加入甲醇(100ml) 和水(100ml)，随后加入单水合氢氧化锂(3.60g)。反应混合物室温搅 拌直至无起始物剩余。反应混合物冰浴冷却，用浓盐酸酸化到pH3。 过滤得到的沉淀用冷水和冷醚洗，得到5.65g的L-2-{4′-[(苯并呋喃-2- 羰基)氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸。
实施例17：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-组氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-N-Boc-L-组氨酸-Wang树脂制备 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-组氨 酸。
LCMS MH+(m/z)531。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)：δ10.72ppm(s，1H)，8.25(s，1H)， 7.98ppm(d，1H，J＝9.3Hz)，7.86-7.73ppm(m，10H)，7.44ppm(dd，1H， J1＝9.6Hz，J2＝7.8Hz)，7.38ppm(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，6.68ppm (s，1H)，6.54ppm(s，1H)，2.85ppm(d，2H，J＝5.1Hz)。
实施例18：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-亮氨酸
根据实施例4的步骤，自Fmoc-L-亮氨酸-Wang树脂制备N-({4′- [(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-亮氨酸。
LCMS MH+(m/z)507。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.75ppm(s，1H)，8.33(s，1H)， 7.98ppm(d，1H，J＝9.3Hz)，7.84-7.73ppm(m，10H)，7.52ppm(dd，1H， J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，7.38ppm(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝7.5Hz)，3.23ppm (m，1H)，1.45(m，2H)，0.81(m，7H)。
实施例19：L-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基丁酸
步骤1：向冰浴冷却的0.838g L-缬氨酸甲酯盐酸盐的15mL二氯 甲烷中加入1.34g的4-溴代苯磺酰氯，随后加入2.79ml的三乙胺。混 合物室温搅拌过夜然后用二氯甲烷稀释。二氯甲烷用水和盐水洗， Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到的1.77g N-[(4-溴代苯基)磺酰基]- L-缬氨酸甲酯为无色固体。收率：约100％；m.p.88-90℃；MS： 348.2(M-H)-。
步骤2：0.175g(0.5mmol)的N-[(4-溴代苯基)磺酰基]-L-缬氨酸甲 酯，0.25g(1.5mmol)的4-硝基苯基硼酸，0.087g的四(三苯基膦)钯和 8mL饱和碳酸氢钠在8mL乙二醇二甲基醚中回流2小时，然后冷至 室温。向反应物中加入50mL乙酸乙酯和40mL水。水层用乙酸乙酯 萃取。合并的乙酸乙酯层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗品经 柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到的0.159g N-[(4’-硝基- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯为黄色固体，收率81％。m.p. 144-146℃；MS：391.0(M-H)-。
步骤3：把1.72g 4-溴苯胺加入到冰浴下冷却的1.89g苯并呋喃- 2-羧酰氯的35mL二氯甲烷中，再加入4.9mL三乙胺。反应室温搅拌 过夜后用二氯甲烷稀释。二氯甲烷层分别用水、1N盐酸、水和盐水 洗，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到的2.61g N-(4-溴苯基1)-1-苯 并呋喃-2-羧酰胺为黄色固体，收率72％。m.p.178-180℃；MS： 314.1(M-H)-。
步骤4：0.74g的N-(4-溴苯基)-1-苯并呋喃-2-羧酰胺、0.653g的 双(频哪基)二硼、0.689g的乙酸钾和0.096g的[双(二苯膦基)二茂铁] 二氯化钯(II)二氯甲烷复合物的混合物在15mL DMSO中在约80℃加 热2小时，然后冷至室温。然后向反应物中加入20mL甲苯、40mL乙 酸乙酯和40mL水，水层用30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层过滤 并用40mL水洗4次，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩得到0.34g的硼 酸酯为黑色油状物。
向如上产物中加入0.273g N-(4-溴苯基))磺酰基]-L-缬氨酸甲酯、 0.13g四(三苯基膦)钯和7.5mL饱和碳酸氢钠和12mL乙二醇二甲基 醚，所得混合物回流2小时。反应冷却至室温，向反应物中加入乙酸 乙酯和水，过滤混合物，有机层用水和盐水洗，Na2SO4干燥，过滤 后真空浓缩，产物经柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到的 0.112g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)- L-缬氨酸甲酯为白色固体，收率28.4％。m.p.195-200℃；MS： 507.1(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，N-({4′-[(1-苯并呋喃-2- 基羰基)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸甲酯被转化为L-2- {4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸。
实施例20：L-2-{4’-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向圆底烧瓶内的4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(6.336g，28.8mmol，1当量)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入 N，N-二异丙基乙胺(12.54mL，72.0mmol，2.5当量)。混合物冷至0℃， 滴加三氟甲磺酸酐(7.27mL，43.2mmol，1.5当量)，搅拌一小时后，混 合物用二氯甲烷(350mL)稀释，并水洗两次。有机层干燥后真空蒸除 溶剂得到3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，可不经纯 化直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.5(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(s，3H) 4.5(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝9.6Hz，1H)7.5(t，J＝8.2Hz，1H)7.6(d， J＝8.3Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下向3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(721mg，2.0mmol，1当量)的10mL DMF中加入322mg的 Zn(CN)2(2.74mmol，1.37当量)和123mg的Pd(PPh3)4(0.1mmol，0.05 当量)。反应混合物加热到85℃。TLC监测反应在2.5小时内完成。 经过后处理和用5％乙酸乙酯/己烷洗脱柱色谱后，以80％收率得到4- 氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(367mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.6(t，J＝7.1Hz，3H)3.0(s，3H) 4.6(q，J＝7.2Hz，2H)7.8(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.9(m，1H)8.1(dd， J＝8.3，1.0Hz，1H)。
步骤3：向550mg的4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.4mmol) 的15mL THF中加入5mL MeOH和5mL的1N LiOH。反应在2小时 内完成。在用5mL的1N HCI猝灭和后处理后，以定量收率得到4- 氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)7.7(m，1H)7.9(d， J＝7.3Hz，1H)8.1(m，1H)。
步骤4：在氮气气氛下向4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(525mg， 2.6mmol，1当量)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI， 752mg，3.9mmol，1.5当量)和4-二甲氨基吡啶(335mg，2.7mmol，1当 量)的15mL DMF的混合物中加入L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3- 甲基丁酸甲酯，其是实施例2A中步骤4的产品。混合物在100℃搅 拌8小时。经过处理和柱色谱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以45％ 收率得到L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯(643mg，1.18mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.7(dd， J＝8.3，7.6Hz，1H)7.8(dd，J＝8.8，3.3Hz，4H)7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(m，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.8(s，1H)。
步骤5：步骤4所得的甲酯(183mg)溶解于THF(8ml)和甲醇(3mL) 中，加入1N LiOH(1mL)。反应混合物室温搅拌直至反应完成(约1-2 天)。反应混合物用1N盐酸酸化到约pH4。得到的混合物用乙酸乙 酯萃取，合并的有机层经干燥、过滤和真空浓缩定量地得到2-{4’[(4- 氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁 酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝29.7，6.7Hz，6H) 2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，1H)7.7(m，1H)7.8(m，6H)7.9(d，J＝7.1 Hz，1H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝8.6Hz，1H)10.8(s，1H)。
实施例21：L-3-甲基-2-{4’[(3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟 甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(550mg，1.6mmol，1当量)的5mL 甲苯溶液中加入60mg的Pd(PPh3)4(0.05mmol，0.03当量)和三丁基丙 炔-1-基锡烷(0.55mL，1.8mmol，1.13当量)。得到的混合物加热回流18 小时。经过后处理和柱色谱(用3％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以14％收 率得到3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(56mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.1(s，3H) 2.8(s，3H)4.5(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(m，2H)7.5(dd，J＝7.6，1.8Hz，1 H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，3-甲基-4-丙炔-1-基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯水解得到99％收率的3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃 -2-羧酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.2(s，3H)2.9(s，3H)7.3(m，2 H)7.5(m，1H)。
步骤3：在氮气气氛下向3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羧酸(46 mg，0.21mmol，1当量)的5mL DMF中加入实施例2A步骤4的产物L- 2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(79mg，0.22mmol，1当 量)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP，127mg， 0.29mmol，1.4当量)以及0.05mL的N，N-二异丙基乙胺(0.29mmol，1.4 当量)。反应混合物室温搅拌18小时。经过后处理和柱色谱(用25％乙 酸乙酯/己烷洗脱)后，以45％收率得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙炔 -1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}丁酸甲酯(55mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9 (m，1H)2.2(dd，3H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.4(d，J＝7.1Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(t，J＝8.8Hz， 4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1 H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲 基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸甲酯 水解定量地得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙炔-1-基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m， 1H)2.2(s，3H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.4(d，J＝6.8Hz， 1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例22：L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-4-丙-1-炔基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20的步骤1的产物3-甲基-4-三 氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(860mg，2.4mmol，1当量)的7mL DMF中加入98mg的PdCl2(PPh3)2(0.14mmol，0.06当量)、0.42mL 的3-甲氧基丙炔(5.0mmol，2.1当量)和1.36mL的三乙胺(9.7mmol，4.0 当量)。反应混合物加热至90℃，历时18小时。经过后处理和柱色谱 (用4％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以53％收率得到4-(3-甲氧基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(343mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4(t，J＝7.2Hz，3H)2.8(t，3H)3.5(s， 3H)4.4(s，2H)4.5(q，J＝7.2Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(dd，J＝7.7，1.6Hz， 1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯水解以100％收率得到4-(3-甲氧基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.7(s，3H)3.4(s，3H)4.3(s，2 H)7.3(m，2H)7.4(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯偶合以88％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝32.5，6.7Hz，6H)2.1 (m，1H)2.9(s，3H)3.4(s，3H)3.5(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H) 4.4(s，2H)5.1(d，J＝10.1Hz，1H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.6 Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(dd，J＝17.8，8.7Hz，4H)8.4(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-4′-{[4-(3-甲氧基-4- 丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 -丁酸甲酯被水解以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.0，6.4Hz，6H) 2.0(dd，J＝13.4，8.1Hz，1H)2.8(s，3H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)4.4(s，2 H)7.5(m，2H)7.8(m，7H)8.0(m，3H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例23：2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20的步骤1的产物3-甲基-4-三 氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.8g，5.1mmol，1当量)的2mL DMF中加入200mg的PdCl2(PPh3)2(0.28mmol，0.05当量)、 Et3N(2.85mL，20.4mmol，4当量)、环丙基乙炔基三甲基硅烷(1g，7.2 mmol，1.4当量)和氟化四丁基铵(5.1mL，1.0M的THF溶液，5.1mmol， 1当量)。反应混合物密封并加热到80℃，历时12小时。经过后处理 和柱色谱(用2％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，以15％收率得到4-环丙基乙 炔基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(202.6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.7(m，2H)0.9(m，2H)1.3(t， J＝7.1Hz，3H)1.5(m，1H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(m，1H) 7.3(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.4(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-环丙基乙炔基-3-甲 基苯并呋喃-2-羧酸乙酯水解以定量收率得到4-环丙基乙炔基-3-甲基 苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，2H)0.9(m，2H)1.6 (m，1H)2.7(s，3H)7.3(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(dd，J＝8.3， 1.0Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，4-环丙基乙炔基-3-甲 基苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯偶合以54％收率得到L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(m，10H)1.6(m，1H)2.1(m， 1H)2.9(s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)5.1(d，J＝10.1 Hz，1H)7.3(m，2H)7.4(m，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz， 2H)7.9(dd，J＝18.8，8.7Hz，4H)8.4(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲 酯水解以定量收率得到L-2-{4′-[(4-环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，J＝12.6，6.6Hz，8H) 1.0(m，2H)1.7(m，1H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.1，5.8Hz，1 H)7.3(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.3Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例24：L-2-(4′-{[4-(2-环丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例23的步骤3的产物L-2-{4′-[(4- 环丙基乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3- 甲基丁酸甲酯(132mg，0.23mmol)的10mL THF中加入5％Pd/C(32 mg)。氢气球与反应混合物连接。反应36小时后通过硅藻土过滤，滤 液真空浓缩。粗品用制备HPLC纯化以56％收率得到L-2-(4′-{[4-(2-环 丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.1(d，J＝4.8Hz，2H)0.4(dd， J＝8.0，1.6Hz，2H)0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.6(m，2H)1.9(m，1H) 2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4 (m，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.2，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝10.1Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(2-环丙基- 乙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(2-环丙基-乙基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.1(d，J＝5.6Hz，2H)0.4(d， J＝8.1Hz，2H)0.8(m，6H)1.6(m，2H)2.0(dd，J＝13.4，7.8Hz，1H)2.8(s， 3H)3.1(m，1H)3.6(m，3H)7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1 H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.6Hz，2H)8.0(d，J＝10.4 Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例25：L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例22的产物L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基- 丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 -丁酸甲酯(1132mg，0.22mmol)的10mL甲苯中加入Pd/CaCO3(用铅毒 化，34mg)。氢气球与反应混合物连接。反应24小时后通过硅藻土过 滤，滤液真空浓缩，粗品用制备HPLC纯化以38％收率得到L-2-(4′- {[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺 酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(dd，1H)2.7(s，3H)3.2(s，3H)3.4(s，1H)4.1(m，J＝6.3，1.5Hz，2H) 6.0(m，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.2(d，J＝12.4Hz，1H)7.5(d，1H)7.6 (d，J＝8.1Hz，1H)7.8(t，J＝8.8Hz，4H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d， J＝9.1Hz，2H)8.3(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2- 丙烯基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸甲酯水解以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-2-丙烯基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.8，6.7Hz，6H) 2.0(dd，J＝13.3，6.4Hz，1H)2.7(s，3H)3.2(s，3H)4.1(d，J＝7.8Hz，2H) 6.0(m，1H)7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.2(d，J＝10.4Hz，1H)7.5(m，1H)7.6 (d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例26：L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例22的步骤1的程序，由丙炔醇和3-甲基-4- 三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以38％收率制备4-(3-羟基-丙炔 -1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(s，3 H)4.4(m，4H)5.4(t，J＝6.1Hz，1H)7.4(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.5(m，1 H)7.7(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)。
步骤2：根据实施例22的步骤1的程序，水解4-(3-羟基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以定量收率得到4-(3-羟基-丙炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.8(s，3H)4.4(d，J＝6.1Hz，2 H)5.4(t，J＝5.9Hz，1H)7.4(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，1.0Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯偶合以51％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)4.4(d，J＝6.1Hz，2H) 5.4(m，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.8(t， J＝8.6Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.0，6.7Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.5(m，1H)4.4(d，J＝5.8Hz，2H)5.4(t，J＝6.1 Hz，1H)7.4(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1 H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.0(d，J＝7.8 Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例27：L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例26步骤1的程序，实施例26步骤1的产物 4-(3-羟基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯氢化定量地得到4- (3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.3(t，J＝5.2Hz，1H)1.4(t， J＝7.1Hz，3H)2.0(m，2H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.8(m，2H)4.5(q， J＝7.2Hz，2H)7.1(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解4-(3-羟基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以定量收率得到4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.8(m，2H)2.7(s，3H)3.0 (m，2H)3.5(m，2H)4.6(t，J＝5.1Hz，1H)7.1(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.4 (m，1H)7.4(m，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-(3-羟基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯发生酰胺偶合以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基丙基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝32.1，6.8Hz，6H)2.0 (m，3H)2.9(s，3H)3.1(m，2H)3.4(s，3H)3.8(m，3H)5.1(d，J＝10.1 Hz，1H)7.1(m，1H)7.4(m，2H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz， 2H)7.9(dd，J＝16.7，8.6Hz，4H)8.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.55，6.7Hz，6H) 1.8(m，2H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.5(m，2H)3.6(dd， J＝9.3，6.1Hz，1H)4.6(s，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(d， J＝8.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例28：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例22的步骤1的程序，由4-甲基-戊炔-1和3- 甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以81％收率制备3-甲基- 4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，3H)1.0(s，3H)1.3(t， J＝7.1Hz，3H)1.9(m，1H)2.4(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)4.4(q，J＝7.1 Hz，2H)7.4(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1 H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解3-甲基-4-(4-甲基- 戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以定量收率得到3-甲基-4-(4-甲基-戊 炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(d，J＝6.6Hz，6H)1.9(m， 1H)2.4(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)7.3(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)7.4(m， 1H)7.6(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用3-甲基-4-(4-甲基-戊 炔-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 丁酸甲酯发生酰胺偶合以42％收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4- 甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸甲 酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.1(d，J＝6.6Hz，6H)1.9(m，2H)2.5(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)3.4(s， 3H)3.6(dd，J＝9.0，6.9Hz，1H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，1.0Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d， J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)- 丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊 炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H) 1.1(d，J＝6.8Hz，6H)1.9(m，2H)2.5(d，J＝6.6Hz，2H)2.8(s，3H)3.5 (m，1H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝8.1Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，1H) 10.6(s，1H)。
实施例29：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例24步骤1的程序对实施例28步骤1的产物 L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊炔-1-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸甲酯进行氢化定量地得L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(4-甲基戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸 甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 0.9(m，J＝6.6Hz，6H)1.3(m，2H)1.6(m，3H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.0(m，2H)3.3(s，3H)3.6(t，J＝6.8Hz，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4 (m，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.0，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝9.1Hz，2H)8.3(d，J＝8.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(4-甲基-戊基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸 甲酯被水解以定量收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(4-甲基-戊基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 0.9(d，J＝6.6Hz，6H)1.3(m，2H)1.6(m，3H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.0(d，2H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.1(d，J＝6.8Hz，1H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1 (d，J＝9.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例30：L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例24步骤1的程序，将实施例22步骤3的产 物L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联 苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯氢化定量地得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧 基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基 丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.9(m，3H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.3(s，3H)3.4(s，3H)3.4(m，J＝6.2， 6.2Hz，2H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.1(d，J＝6.6Hz，1H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.0，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2 H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基- 丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) δppm 1.9(m，2H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.1(m，2H)3.3(s，3H)3.4 (t，J＝6.2Hz，2H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.1(d，J＝7.6Hz，1H)7.4 (dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例31：L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20中步骤1的产物3-甲基-4-三 氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(900mg，2.56mmol，1当量)的 25mL甲苯中加入1-二甲基氨基-2-丙炔(425mg，5.11mmol，2当量)、 PdCl2(PPh3)2(90mg，0.13mmol，0.05当量)和三乙胺(1.4mL，10.23mmol， 4当量)。反应混合物加热回流16小时直到TLC监测反应完成。经 过后处理和柱色谱(用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到65％收率的 4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(474mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.3(s，6 H)2.8(s，3H)3.6(s，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.4(dd，J＝7.3，1.0Hz，1 H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解4-(3-二甲基氨基- 丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以70％收率得到4-(3-二甲基 氨基-丙炔-1基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.8(s，3H)2.9(s，6H)4.4(s， 2H)7.5(m，2H)7.8(m，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-(3-二甲基氨基-丙 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)- 3-甲基丁酸甲酯偶合以60％收率得到L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙炔- 1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.9(m，1H)2.9(s，3H)2.9(s，6H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 4.4(s，2H)7.6(m，2H)7.8(t，J＝8.3Hz，5H)7.9(m，2H)7.9(m，2H) 8.0(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3-二甲基 氨基-丙炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)- 3-甲基丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙炔 -1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.9(s，3H)2.9(s，6H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.4(s，2H) 7.6(m，2H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.7 (s，1H)12.6(s，1H)。
实施例32：L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：向实施例31步骤3的产物L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁 酸甲酯(200mg，0.33mmol)的5mL二氯甲烷中加入5％Pd/C(66mg)， 反应在室温1大气压下搅拌72小时。反应混合物通过硅藻土过滤， 滤液真空浓缩得到粗品，用制备HPLC纯化以50％收率产生L-2-(4′- {[4-(3-二甲基氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺 酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 1.8(dd，2H)1.9(m，1H)2.2(s，6H)2.4(m，2H)2.8(s，3H)3.0(m，2H) 3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(dd，J＝9.9，8.8Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤4的程序，L-2-(4′-{[4-(3-二甲基 氨基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3-二甲基氨基-丙基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.1(m，2H)2.8(d，J＝4.5Hz，6H)2.8(s，3H)3.1(m，2H) 3.2(m，2H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J-7.6Hz，1H)7.5(m，1H) 7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1 (d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例33：L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例31的步骤1的程序，用(三甲基甲硅烷基)乙 炔与实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯偶合，经过闪色谱法(1-5％乙酸乙酯/己烷)纯化后，以41％收率 得到3-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解3-甲基-4-三甲基 硅烷基乙炔基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以73％收率得到4-乙炔基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-乙炔基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶 合以96％收率得到L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)4.6(s，1H) 7.5(m，2H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J-9.1Hz，2H)8.3(d，J＝9.3 Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤4的程序，L-2-{4′-[(4-乙炔基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸甲酯被 水解以定量收率得到L-2-{4′-[(4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，61Hz.1H)4.6(s，1H)7.5(m，2 H)7.8(m，3H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例34：L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：根据实施例31的步骤1的程序，用3，3-二甲基-1-丁炔 与实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯偶合，经过用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱的闪色谱法纯化后，以58 ％收率得到4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)2.8(s，3H)4.4(q， J＝7.2Hz，2H)7.3(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)7.4(dd，J＝8.3，7.6Hz，1 H)7.6(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，水解4-(3，3-二甲基-丁 炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯以80％收率得到4-(3，3-二甲基- 丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，用4-(3，3-二甲基-丁炔- 1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯偶合以52％收率得到L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.4(s，9H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.3(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝9.1Hz，1H)7.8(t，J-8.8Hz，4 H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基 -丁炔-1-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯被水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1-基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 1.4(s，9H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.3(dd， J＝7.5，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.8(d，J＝8.8 Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s， 1H)12.6(s，1H)。
实施例35：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤1：在氩气气氛下向实施例33步骤1的产物3-甲基-4-三甲 基硅烷基乙炔基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，4.99mmol，1当量)的 THF(10mL)中加入四丁基氟化铵(1.0M的THF，6mL，5.99mmol，1.2 当量)，反应在室温下搅拌45分钟。经过后处理和闪色谱法后，以35％ 收率得到4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J-7.1Hz，3H)2.8(s，3 H)4.4(m，J＝7.1，7.1，7.1Hz，2H)4.6(s，1H)7.5(m，2H)7.7(dd，J＝7.7， 1.4Hz，1H)。
步骤2：在氩气气氛下向4-乙炔基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (228mg，0.99mmol，1当量)的乙腈(5mL)中加入重碳酸二叔丁酯(327 mg，1.5mmol，1.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(12mg，0.1mmol，0.1当 量)。向反应混合物中滴加硝基乙烷(79uL，1.1mmol，和1.1当量)的乙 腈(5ml)，反应室温搅拌72小时。经过后处理和闪色谱法后，以25％ 收率得到3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.3(s，3 H)2.4(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)6.8(s，1H)7.5(dd，J＝7.5，0.9Hz，1 H)7.6(m，1H)7.9(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，3-甲基-4-(3-甲基-异 噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯被水解以定量收率得到3-甲基-4-(3- 甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)2.4(s，3H)6.8(s， 1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H)7.6(m，1H)7.9(d，J＝9.1Hz，1H)。
步骤4：根据实施例21的步骤3的程序，使3-甲基-4-(3-甲基-异 噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯偶合以52％收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异 噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.4(s，3H)2.5(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 6.8(s，1H)7.5(d，J＝7.6Hz，1H)7.7(m，1H)7.8(dd，J＝8.5，6.4Hz，4H) 7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.1Hz，1H)10.7(5，1H)。
步骤5：根据实施例20的步骤5的程序，L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲 基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨 基)-丁酸甲酯被水解，经过制备HPLC纯化后，以38％收率得到L-3- 甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}- 联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.4(s，3H)2.5(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)6.8(s，1H) 7.5(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，4H)7.9 (m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)。
实施例36：L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例20步骤1的产物3-甲基-4-三氟 甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(800mg，2.27mmol)的25mL甲苯 中加入甲磺酰胺(650mg，6.82mmol，3当量)、Pd2(dba)3(208mg，0.23 mmol，0.1当量)和联苯基-2-基-二叔丁基磷烷(68mg，0.23mmol，0.1当 量)和磷酸三钾(965mg，4.55mmol，2当量)，得到的混合物加热回流3 小时，经过后处理和研磨后，以67％收率得到4-甲磺酰氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯(450mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3 H)3.1(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.5(dd， J＝8.3，7.6Hz，1H)7.6(m，1H)9.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-甲磺酰氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯被水解以92％收率以定量收率得到4-甲磺酰氨基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)3.1(s，3H)7.2(dd， J＝7.8，0.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.6(m，1H)9.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，使4-甲磺酰氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯偶合以23％收率得到L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H) 1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝9.1Hz，1H)7.8(t，J＝8.6Hz， 4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.5(s，1H) 10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5的程序，L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸甲酯 被水解以定量收率得到L-2-{4′-[(4-甲磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氨基}-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)7.3(dd， J＝7.7，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)9.5(s，1H)10.6(s，1H) 12.6(s，1H)。
实施例37：L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向实施例36步骤1的产物4-甲磺酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(438mg，1.47mmol，1当量)和K2CO3(430 mg，3.11mmol，2.1当量)的4mL DMF中加入0.18ml的碘甲烷(2.89 mmol，2当量)。反应混合物密封并加热至80℃，历时18小时。冷却 至室温，后处理后不经纯化，得到4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯的纯品(100％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(s，3H) 3.0(s，3H)3.4(s，3H)4.5(q，J＝7.1Hz，2H)7.2(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H) 7.4(m，1H)7.6(m，1H)。
步骤2：根据实施例20的步骤3的程序，4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯被水解以定量收率得到4-(甲磺酰基-甲基氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s， 3H)7.5(m，2H)7.7(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21的步骤3的程序，使4-(甲磺酰基-甲基氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲 基丁酸甲酯偶合以100％收率得到L-2-(4′-{[4-(甲磺酰基-甲基氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(d，J＝0.5Hz，3H)2.8(s，3H)2.9(s，3H)3.1(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.6(m，2H)7.7(m，1H)7.8(dd，J＝8.7，7.2Hz，4 H)7.9(m，2H)8.0(m，3H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5的步骤，水解L-2-(4′-{[4-(甲基 磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(甲基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸，产率为 100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H) 7.6(m，2H)7.7(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例38：L-3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基磺酰氨基)-丁酸
步骤1：在0℃，在氮气环境下，向L-2-氨基-3-叔-丁氧基-丁酸 甲酯盐酸盐的(4.87g，21.6mmol，1当量)和4-溴-苯磺酰氯(5.51g， 21.6mmol，1当量)的50ml二氯甲烷溶液的混合物中，滴加N，N-二异 丙基乙胺(7.5ml，43.1mmol，2当量)。除去冰浴，使反应物在室温下反 应1小时。在后处理后，用己烷研磨，得到L-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3- 叔-丁氧基-丁酸甲酯，产率为88％(7.77g)。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 1.0(s，9H)1.0(s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.7，3.4Hz，1H) 4.0(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，2H)8.2(d， J＝9.6Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向L-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-叔-丁氧基-丁 酸甲酯(811mg，2mmol，1当量)、双(pinacolato)二硼(1.55g，6.1mmol，2.05 当量)和KOAc(622mg，6.34mmol，3.17当量)的45ml DMSO溶液中加入 PdCl2(dppf)CH2Cl2(110mg，0.13mmol，0.065当量)。将反应混合物加热 到80℃，并连续加热18h。在后处理并经过柱色谱后，得到L-3-叔-丁 氧基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸 甲酯，产率为77％(696mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s， 9H)1.3(s，12H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)3.9(dd，J＝6.2， 3.7Hz，1H)7.8(m，4H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)。
步骤3：在氮气气氛下将L-3-叔-丁氧基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯(696mg，1.53mmol，1当 量)、2-溴-5-硝基吡啶(932mg，4.59mmol，3当量)、Pd(Ph3)4(88mg，0.076 mmol，0.05当量)和K2CO3(423mg，3.06mmol，2当量)在10ml 1，2-二甲氧 基乙烷和5ml水中的混合物溶液加热到90℃。在3小时后，反应完成， 并将反应物进行后处理和柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)，得到L-3-叔- 丁氧基-2-[4-(5-硝基吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯，产率为81％(557 mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，12H)3.4(s，3H)3.9 (dd，J＝9.9，3.5Hz，1H)4.0(m，1H)8.0(d，J＝8.6Hz，2H)8.2(d，J＝9.9 Hz，1H)8.4(m，3H)8.7(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)9.5(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤4：在氮气环境下，向550mg L-3-叔-丁氧基-2-[4-(5-硝基-吡 啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯的10ml THF溶液中加入125mg 5％ Pd/C。将氢气球与反应混合物连接。在24小时后，混合物后处理以 定量收率得到L-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-叔-丁氧基-丁 酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，9H)1.0(s，3H) 3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)3.9(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)5.7(s， 2H)7.8(t，J＝9.0Hz，3H)8.0(d，J＝9.6Hz，1H)8.1(m，3H)。
步骤5：根据实施例21中步骤3的步骤，将实施例36中步骤2 的产物4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-[4-(5-氨基- 吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-叔-丁氧基-丁酸甲酯进行酰胺偶合，得到L- 3-叔-丁氧基-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸甲酯，产率为42％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.0(s，9H)1.0(s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.4(s，3 H)3.9(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)4.0(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)7.3(dd，J＝7.8， 0.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H) 8.1(m，2H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H)8.4(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)9.1(d， J＝3.0Hz，1H)9.6(s，1H)10.8(s，1H)。
步骤6：向100mg L-3-叔-丁氧基-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-丁酸甲酯的8ml 二氯乙烷中加入0.5ml三氟乙酸。在1.5小时后，真空除去溶剂。向 粗残余物中加入THF(8ml)、MeOH(3ml)和1N LiOH(4.5ml)。在室温下 搅拌反应混合物，直至初始物料被消耗完(约1-2天)。然后用1N的盐 酸将反应混合物酸化到pH4。所得混合物用乙酸乙酯萃取。在真空中 浓缩合并的有机层，将粗残余物重结晶，得到3-羟基-2-(4-{5-[(4-甲基 磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)- 丁酸，产率为72％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(s，9H)1.0 (s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.4(s，3H)3.9(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)4.0 (dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)7.3(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，0.8Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H)8.1(m，2H)8.3(d，J＝8.8Hz，2 H)8.4(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)9.1(d，J＝3.0Hz，1H)9.6(s，1H)10.8(s，1 H)。
实施例39：L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例38中步骤2的步骤，从L-2-(4-溴-苯磺酰氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯和双(pinacolato)二硼制备L-3-甲基-2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯，产率为90％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝9.0，6.7Hz，6H)1.3(s， 12H)1.9(m，1H)3.4(s，3H)3.5(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H)7.8(d，7＝8.6Hz， 2H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤2：根据实施例36中步骤3的步骤，从L-3-甲基-2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基磺酰基氨基]-丁酸甲酯和2-溴-5- 硝基吡啶制备L-3-甲基-2-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲 酯，产物为78％。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 0.9(dd，J＝36.1，6.8 Hz，6H)2.1(m，1H)3.5(s，3H)3.8(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)5.2(d， J＝9.9Hz，1H)8.0(dd，J＝8.7，1.9Hz，3H)8.2(d，J＝8.8Hz，2H)8.6(dd， J＝8.7，2.7Hz，1H)9.5(d，J＝3.3Hz，1H)。
步骤3：根据实施例36中步骤4的步骤，氢化L-3-甲基-2-[4-(5- 硝基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-丁酸甲酯，得到定量的产率的L-2-[4-(5- 氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H) 3.5(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.7(s，2H)7.0(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)7.7(m， 3H)8.1(m，3H)8.2(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤4：根据实施例21中步骤3的步骤，将4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰氨基]-3-甲 基-丁酸甲酯进行酰胺偶合，得到L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯，产率为22％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5， 6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 7.1Hz，1H)7.3(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.6Hz，1H)7.8 (d，J＝8.6Hz，2H)8.1(d，J＝8.8Hz，1H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d， J＝9.3Hz，1H)8.4(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)9.1(dd，J＝2.0Hz，1H)9.6(s，1 H)10.8(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5的步骤，L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰 基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯水解，得到定量的产率的L-2-(4-{5-[(4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1 H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)7.3(d，J＝7.6Hz，1 H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝7.3Hz，1H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(dd，J＝9.0， 3.2Hz，2H)8.3(d，J＝8.6Hz，2H)8.4(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)9.1(d， J＝2.5Hz，1H)9.6(s，1H)10.8(s，1H)。
实施例40：L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的步骤，将实施例20中步骤3 的产物4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与实施例39中步骤3的产物 L-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯进行酰胺偶 合，得到L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，产率为57％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.9(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)8.1(m，2H)8.3(d，J＝8.8Hz，2 H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)8.4(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)9.1(d，J＝1.8Hz，1H) 11.0(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5的步骤，将L-2-(4-{5-[(4-氰基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯水解，以定量收率得到L-2-(4-{5-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H) 7.9(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)8.1(m，3H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H)8.4(dd， J＝8.8，2.5Hz，1H)9.1(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)11.0(s，1H)。
实施例41：D-2-{4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例38中步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺进行 Suzuki偶合，得到D-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲 酯，产率为88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.2， 6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.5(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.4(s，2 H)6.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝4.5Hz，4H)8.2 (d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤2：根据实施例21中步骤3，将D-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯与4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸进行酰胺偶合，得到D-2-{4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为58％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9 (m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.3Hz，1H) 7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(t，J＝8.3Hz， 4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.5(s，1H) 10.6(s，1H)。
步骤3：根据实施例20中步骤5，将D-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸 甲酯进行水解得到定量收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.6(dd， J＝9.5，5.9Hz，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.8(d， J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例42：L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例38中步骤1，从4′-硝基-联苯基-4-磺酰氯和 2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯盐酸盐制备L-3-甲基-2-(4′-硝基-联苯基-4-磺 酰基氨基)-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝13.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.9(d，J＝8.6Hz，2H)8.0(dd，J＝15.8，9.0Hz，4H)8.3(d，J＝8.8Hz，2H) 8.4(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向L-3-甲基-2-(4′-硝基-联苯基-4-磺酰基 氨基)-丁酸甲酯(1.05g，2.7mmol，1当量)和K2CO3(1.1g，8mmol，3当 量)的在8ml DMF溶液的混合物中加入碘代甲烷(0.25ml，4.0mmol，1.5 当量)。在12小时后，后处理混合物得到L-3-甲基-2-[甲基-(4′-硝基- 联苯基-4-磺酰基)-氨基]-丁酸甲酯，产率为94％(1.023g)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd，J＝8.8，6.6Hz，6H)2.1(m，1H)2.8(s，3 H)3.3(s，3H)4.0(d，J＝10.6Hz，1H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(m，4H) 8.4(d，J＝9.1Hz，2H)。
步骤3：根据实施例38中步骤4，水解L-3-甲基-2-[甲基-(4′-硝 基-联苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯，以定量收率得到L-2-[(4′- 氨基-联苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd，J＝10.4，6.6Hz，6H)2.0(dd，1H)2.8(s， 3H)3.4(s，3H)4.0(d，J＝7.1Hz，1H)5.4(s，2H)6.7(d，J＝8.6Hz，2H) 7.5(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，2H)。
步骤4：将L-2-[(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁 酸甲酯与4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸进行酰胺偶合(实施例20中 步骤3)，产率为75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd， J＝10.6，6.6Hz，6H)2.1(dd，1H)2.8(s，3H)2.8(s，3H)3.4(s，3H)4.0(d， J＝10.6Hz，1H)7.7(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)7.8(dd，J＝8.7，3.2Hz，4H)7.9 (m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)10.8(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-({4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 0.9(dd，J＝21.3，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(d，J＝10.1Hz，6 H)4.0(d，J＝10.6Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)7.8(t，J＝8.8Hz，4H) 7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)10.8(s，1 H)。
实施例43，A和B：(L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸三乙胺盐和2-{4′-[(4-二 甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸三乙胺盐
步骤1：向213mg 4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20 中步骤2)的6ml乙醇和6ml DMSO溶液中加入3ml Na2CO3(3M)， 然后加入3ml H2O2(30％的水溶液)。反应24小时后，后处理混合物以 定量收率得到4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.6(s，3H)4.4(q， J＝7.1Hz，2H)7.4(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.7 (s，1H)7.8(m，1H)8.0(s，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向200mg 4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯(0.81mmol，1当量)的5ml DMF溶液中加入50mg NaH(60％的矿物油，1.25mmol，1.5当量)。反应30分钟后，将碘代甲 烷(0.053ml，0.85mmol，1当量)加入到反应物中。然后将混合物加热到 50℃，维持12小时。在后处理并且经柱色谱后，得到3-甲基-4-甲基 氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯和4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(76mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t， J＝7.1Hz，3H)2.8(d，J＝4.5Hz，6H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.3(dd，J＝7.3， 1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤3：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-甲基氨基甲酰 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯和4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯的混合物。所得的3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羧酸 和4-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸的混合物可用于下一 个反应，无需纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.8(d，J＝4.8 Hz，6H)7.3(d，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.7(dd， J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤4：根据实施例21中步骤3，使用来自步骤3的物质和L-2- (4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行酰胺偶合。经柱 色谱后，得到两种产物的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)2.8(d，J＝4.5Hz， 3H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)7.4(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3， 7.6Hz，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)8.3(d，J＝9.3 Hz，1H)8.5(d，J＝4.5Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5水解上述混合物。使用制备 HPLC(三乙胺作为添加剂来改善化合物的溶解性)进行最终纯化，得到 40mg(L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基)-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸三乙胺盐(43A)和12mg 2-{4′-[(4-二甲 基氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸三乙胺盐(43B)。
43A 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝33.9，6.8Hz， 6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H)2.8(d，J＝4.8Hz，3H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H) 7.5(m，1H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.5(d，J＝4.5Hz，1H)10.6 (s，1H)。
43B 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝28.3，6.8Hz，6 H)2.0(dd，J＝11.9，7.1Hz，1H)2.5(s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)7.2(d， J＝7.1Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.6(s，1 H)。
实施例44：L-2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3，将4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 进行酰胺偶合，得到2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为74％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.3，6.7Hz，6H)1.9(dd，J＝13.8， 6.9Hz，1H)2.3(s，3H)2.7(s，3H)3.4(s，3H)3.6(m，1H)3.9(d，J＝8.1 Hz，6H)6.6(s，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)7.9(d，J＝9.1Hz，2H)8.3(d， J＝9.1Hz，1H)10.1(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7- 二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到2-{4′-[(4，6-二甲氧基-3，7-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，6.8Hz，6H)2.0(dd，J＝13.3，6.4Hz， 1H)2.3(s，3H)2.7(s，3H)3.4(s，1H)3.9(m，J＝8.1Hz，6H)6.6(s，1H) 7.8(m，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，2H)7.9(d，J＝8.8Hz， 2 H)10.1(s，1H)。
实施例45：2-{4′-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向1-(5-溴-2-羟基-苯基)-乙酮(2.1g，9.8 mmol，1当量)和K2CO3(2.4g，17.4mmol，1.8当量)的在15ml DMF溶液 的混合物中加入1.3ml溴代乙酸乙酯(11.7mmol，1.2当量)。在12小 时后，后处理混合物，将粗化合物重结晶得到(2-乙酰基-4-溴-苯氧基)- 乙酸乙酯，产率为97％(2.87g)。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 1.3 (t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)4.7(s，2H)6.7(d， J＝8.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)7.9(d，J＝2.8Hz，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，将(2-乙酰基-4-溴-苯氧基)-乙酸乙酯(2.87g， 9.5mmol，1当量)和乙醇钠(0.65g，9.5mmol，1当量)在100ml乙醇溶 液的混合物中加热到75℃，并保持3小时。在后处理完毕且经柱色谱 (20％MeQH/二氯甲烷)后，得到5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为72％(1.74g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.5(s，3H)7.5(d， J＝8.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.9(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤3：根据实施例21中步骤3，将5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行酰胺偶 合，得到L-2-{4′-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.3(s，3 H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.7(d，J＝1.3Hz，2H)7.8(t，J＝8.6Hz，4H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(t，J＝1.4Hz，1H)8.3(d，J＝9.3Hz， 1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，以定 量收率得到L-2-{4’-[(5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MRz，CD3OD)δppm 1.1(dd， J＝24.0，6.8Hz，6H)2.2(m，1H)2.8(s，3H)3.9(d，J＝5.8Hz，1H)7.8(m， 2H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(m，5H)10.4(s，1 H)。
实施例46：L-2-{4’-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向实施例20的产物L-2-{4′-[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(128mg)的 MeOH(6ml)和DMSO(4ml)的混合物溶液中加入3ml Na2CO3(3M)和3ml 过氧化氢(30％的水溶液)。反应在12小时内完成。在后处理后，以定 量收率得到L-2-{4′-[(4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.4(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.4(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.5(dd，J＝8.3，7.3 Hz，1H)7.7(s，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.0(s， 1H)8.3(m，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-氨基甲酰基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-{4′-4-氨基甲酰基-3-甲基-苯并呋喃-2羰基}- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H) 3.6(m，1H)7.4(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(s，1H)7.8(m，5H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(m，2H)10.6(s，1H)。
实施例47：L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(300mg，0.85mmol，1当量，根据实施例20中步骤1 制备)的8ml二氧杂环己烷溶液中加入环丙基甲酰胺(87mg，1.02 mmol，1.2当量)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol，0.02当量)、4，5-双(联 苯基膦基)-9，9-二甲基占(应为“口+占”)吨(30mg，0.051mmol，0.06当 量)和碳酸铯(390mg，1.19mmol，1.4当量)。将反应混合物加热回流72 小时。后处理完毕且经柱色谱(二氯甲烷/己烷)后，得到4-(环丙羰基- 氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为98％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(m，4H)1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.8(s，1H)2.6(s，3 H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝7.1Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H) 10.1(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-(环丙羰基-氨基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸，产率为40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(d，J＝5.3 Hz，4H)1.9(s，1H)2.6(s，3H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，2H)10.1 (s，1H)13.4(s，1H)。
步骤3：在氮气气氛下，向4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸(83mg，0.32mmol，1当量)、L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯(116mg，0.32mmol，1当量)和苯并三唑-1-基氧基三(二 甲基氨基)膦六氟磷酸盐(BOP，170mg，0.38mmol，1.2当量)的在3ml DMF溶液的混合物中加入0.07ml N，N-二异丙基乙胺(0.38mmol，1.2 当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在加入乙酸乙酯后，所 希望的产物沉淀出来，通过过滤收集，并分别用1N HCI、饱和Na2SO4水溶液和己烷洗涤。得到L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯，产率为 26％(50mg)。1H NMR(400MHz，d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，7.3Hz，10 H)1.9(m，2H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.2(d， J＝7.6Hz，1H)7.5(t，J＝8.1Hz，1H)7.5(m，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H) 8.0(d，J＝8.6Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯，以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(环丙羰基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，10H)1.9(s，1H)2.0(m，1H)2.7(s，3H) 3.5(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H) 7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝9.6Hz， 1H)10.1(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例48：L-2-{4′-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基 氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20，步骤1)与乙酰胺偶合，得到4- 乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，从而提供定量产率的4-乙酰 氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H)2.1(s，3H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H) 7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.5(m，2H)9.8(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯水解为4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，以定量收 率得到4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.1(s，3H)2.6(s，3H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，2 H)9.8(s，1H)13.4(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-2-{4′-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为50％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.1(s，3H) 2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.3Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H) 7.5(m，1H)7.5(m，1H)7.8(m，4H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.8(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-{4’-[(4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.1(s，3H) 2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H) 7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1 (d，J＝9.3Hz，1H)9.8(s，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例49：L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羰基)氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基4-三氟甲基磺酰基氧 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20，步骤1)与丙酰胺偶合，以定量收 率得到3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(t，J＝7.6Hz，3H)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)2.4(q， J＝7.5Hz，2H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.5 (m，1H)7.5(m，1H)9.8(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯水解为定量产率的3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2- 羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(t，J＝7.3Hz，3H)2.4 (q，J＝8.0Hz，2H)2.6(s，3H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H)7.5(m，2H)9.7(s，1 H)13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并 呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为67％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.1(t，J＝7.6Hz，3H)1.9 (m，1H)2.4(q，J＝7.5Hz，2H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1 Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H)7.8(m，4H)7.9 (m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.7(s，1H)10.6(s，1 H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4- 丙酰基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙酰基氨基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.1(t，J＝7.5Hz，3H)2.0 (m，1H)2.4(q，J＝7.6Hz，2H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2 (d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)9.7(s，1H)10.6(s，1H) 12.6(s，1H)。
实施例50：L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基 氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20中步骤1)与异丁酰胺偶合，得 到4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为95％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.1Hz，3H) 2.6(s，3H)2.7(m，1H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5 (m，1H)7.5(m，1H)9.7(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯水解为4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(d，J＝6.8Hz，6H)2.6 (s，3H)2.7(m，1H)7.2(dd，J＝7.6，0.5Hz，1H)7.5(m，2H)9.7(s，1H) 13.4(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-2-{4’-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为84％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.4(s，3H) 2.5(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)6.8(s，1H)7.5(dd，J＝7.6，1.0Hz， 1H)7.7(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，将L-2-{4′-[(4-异丁酰氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯 水解以定量收率得到L-2-{4’-[(4-异丁酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.2(d，J＝6.8Hz，6H)2.0 (m，1H)2.7(s，4H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5 (m，1H)7.5(m，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例51：L-2-{4’-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(300 mg，1.36mmol，1当量)中加入碳酸钾(377mg，2.73mmol，2当量)、5ml DMF和溴代甲基环丙烷(145μL，1.50mmol，1.1当量)，将反应物在 室温下搅拌16小时。在后处理完毕并且经柱色谱后，得到4-环丙基 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为94％(350mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.4(m，2H)0.6(m，2H)1.3(m，1H)1.3 (d，J＝14.4Hz，3H)2.7(d，3H)4.0(d，J＝6.8Hz，2H)4.3(q，J＝7.1Hz，2 H)6.8(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)7.2(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz， 1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯水解为4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸， 产率为96％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.4(m，2H)0.6(m， 2H)1.3(m，1H)2.7(s，3H)4.0(d，J＝6.8Hz，2H)6.8(d，J＝8.1Hz，1H) 7.2(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)7.4(m，1H)13.3(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 偶合，以定量收率得到L-2-{4’-(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.4(m，2H)0.6(m，2H)0.8(dd，J＝14.8，6.7 Hz，6H)1.3(m，1H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 7.1Hz，1H)4.0(d，J＝6.6Hz，2H)6.8(d，J＝8.6Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz， 1H)7.4(m，1H)7.8(dd，J＝12.0，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-环丙基甲氧基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-2-{4’-[(4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。产物通过在乙酸乙酯/ 己烷中重结晶而得到纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.4 (d，J＝4.8Hz，2H)0.6(d，J＝8.1Hz，2H)0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)1.3 (m，1H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)4.0(d，J＝6.8 Hz，2H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.3Hz，1H)7.4(t，J＝8.1Hz，1H) 7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz， 1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例52：L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将市售1H-苯并咪唑-2-羧酸与L- 2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-{4′- [(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，产率为37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.0， 6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.4(m，2 H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.1(d，J＝8.8Hz，2H) 8.3(d，J＝9.3Hz，1H)11.1(s，1H)13.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，将L-2-{4’-[(1H-苯并咪唑-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯水解以定量收率得 到L-2-{4′-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基 -丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6 H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)7.4(d，J＝6.6Hz，2H)7.8(m， 8H)8.1(dd，J＝11.1，9.1Hz，3H)11.1(s，1H)12.6(s，1H)13.5(s，1 H)。
实施例53：L-2-(4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例51中步骤1，用2-溴丁烷将4-羟基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯烷化，得到4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-羧酸乙酯， 产率为80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(t，J＝7.5Hz，3 H)1.3(m，6H)1.7(m，2H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)4.6(m，1H) 6.8(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯水解以定量收率得到4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(t，J＝7.5Hz，3H)1.3(d，J＝6.1 Hz，3H)1.7(m，2H)2.7(s，3H)4.6(m，1H)6.8(d，J＝8.1Hz，1H)7.1 (m，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，以 定量收率得到L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.0(t，J＝7.5Hz，3H)1.3(d，J＝6.1Hz， 3H)1.7(m，2H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝8.7， 7.7Hz，1H)4.6(d，1H)6.9(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.4(t， J＝8.2Hz，1H)7.8(dd，J＝12.3，8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，将L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯水 解，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-仲丁氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.0(t，J＝7.5Hz，3H)1.3(d，J＝6.1Hz， 3H)1.7(m，2H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.6 (q，J＝6.1Hz，1H)6.9(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.4(t， J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H) 8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例54：L-3-甲基-2-(4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2- (4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-3-甲基- 2-{4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，产率为83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.5， 6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.5(m，4 H)7.6(m，1H)7.7(m，3H)7.8(m，5H)7.9(m，4H)8.3(d，J＝9.3Hz，1 H)10.7(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，将L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯水解以定量收率 得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.5(m，2H)7.5(m，2H) 7.6(m，1H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，5H)7.9(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例55：L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下向4-乙酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (300mg，1.15mmol，1当量，根据实施例48中步骤1制备)加入5ml DMF、碘代甲烷(79μL，1.26mmol，1.1当量)和氢化钠(60％，51mg， 1.26mmol，1.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。在后处理完 毕并且经快速柱色谱(5％-40％乙酸乙酯/己烷)后，得到4-(乙酰基-甲 基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为35％(112mg)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.7(s，3H)2.5(s，3H) 3.2(s，3H)4.4(m，2H)7.3(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.6(dd，J＝8.5，7.7Hz， 1H)7.8(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯水解，得到4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸，产率为55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.7(s， 3H)2.5(s，3H)3.2(s，3H)7.3(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.6(dd，J＝8.6，7.6 Hz，1H)7.7(m，1H)13.6(5，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，产率为85％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.7(s，3H)1.9 (m，1H)2.5(s，3H)3.2(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.3(m，1H)7.6(m，1H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，将L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯水解以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(乙酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸。产物经用 乙酸乙酯研磨纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.6，6.8Hz，6H)1.7(s，3H)1.9(m，1H)2.5(s，3H)3.2(s，3H)3.6 (dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)7.3(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(m，3 H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.7(s，1H) 12.6(s，1H)。
实施例56：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：向L-2-(4′-{[(4-氰基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]}-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(45mg，0.082mmol，实施例20中步 骤4)中加入叠氮化三甲基硅烷(40μL，0.03mmol，3.65当量)、氧化二 丁锡(10mg，催化剂量)和1ml甲苯，然后将反应物在压力管中加热到 120℃，并保持72小时。得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，并以粗产 物形式使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，J＝14.8，6.7 Hz，6H)1.9(m，1H)2.4(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 7.6(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(dd，J＝8.6，5.6 Hz，4H)7.9(dd，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.7 (s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H- 四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸甲酯， 得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸。所得产物通过制备HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝20.7，6.8Hz，6H)2.0(m，1 H)2.5(s，3H)3.5(s，1H)7.5(m，2H)7.6(m，J＝7.3，2.0Hz，1H)7.8(d， J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.5(s，1H)。
实施例57：L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例32中步骤1，将L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁炔-1- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯(65mg，0.11mmol，根据实施例34中步骤3制备)还原为L-2-(4′- {[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8 (dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.0(s，9H)1.5(m，2H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.0(m，2H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.1(dd，J＝7.5，0.9Hz， 1H)7.4(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝11.2，8.7Hz，4H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯，以定量收率得到L-2-(4′-{[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸。产物用制备 HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8 Hz，6H)1.0(s，9H)1.5(m，2H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.0(m，2H)3.5 (s，1H)7.1(d，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2 H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，3H)10.5(s，1H)。
实施例58：L-2-(4′-{[4-(3-乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将(2-丙酰基-苯氧基)-乙酸甲酯(432mg，1.94mmol，1当量) 加入到甲醇钠(105mg，94mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中，将反 应物在60℃加热4小时。使用1N HCI酸化反应物，用水稀释，用乙酸 乙酯萃取两次，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用 乙酸乙酯萃取含水层。混合有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。在使 用闪柱色谱纯化(1％-5％乙酸乙酯/己烷)，得到3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸 甲酯，产率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(t， J＝7.6Hz，3H)3.1(q，J＝7.6Hz，2H)3.9(s，3H)7.4(m，1H)7.5(m，1H) 7.7(m，1H)7.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，将3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 水解为3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸，产率为98％。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 1.2(d，J＝7.6Hz，3H)3.0(q，J＝7.4Hz，2H)7.2(m，1H) 7.4(m，1H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-乙基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2- (4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-{4′-[(3- 乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，产率为85％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7， 6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.6Hz，3H)1.9(m，1H)3.2(q，J＝7.7Hz，2H)3.4 (s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝9.1 Hz，1H)7.8(dd，J＝10.5，8.7Hz，4H)7.9(d，J＝7.3Hz，1H)7.9(m，2H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(3-乙基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得 到L-2-{4′-[(3-乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。产物经用25％乙酸乙酯/己烷研磨纯化。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝16.9，6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.5Hz，3H) 2.0(m，1H)3.2(q，J＝7.7Hz，2H)3.5(s，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H) 7.7(d.J＝8.3Hz，1H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.6(s，1H)。
实施例59：L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤1，将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基 -苯并呋喃-2-羧酸乙酯与氨基甲酸叔丁基酯偶合，得到4-叔-丁氧基羰 基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为60％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.5(s，9H)2.6(s，3H)4.4(q， J＝7.1Hz，2H)7.1(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，2H)9.1(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羧酸，产率为98％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.4(s，9H) 2.6(s，3H)7.1(m，1H)7.3(m，2H)8.7(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯偶合，得到L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为85％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.5(dd，9H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.2(dd， J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.8(dd，J＝10.2，8.7Hz，4H)7.9 (m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)9.1(s，1H)10.5(s，1 H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸 甲酯，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。产物经用25％ 乙酸乙酯/己烷研磨纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8 (dd，J＝13.6，6.8Hz，6H)1.5(s，9H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.5(m，1H) 7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，3H)9.1(s，1H)10.5(s，1H)。
实施例60：L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(624 mg，1.95mmol，根据实施例59中步骤1制备)中加入1，2-二氯乙烷(12ml) 和三氟乙酸(TFA，6ml)。在室温下，将反应物搅拌2小时。在真空下除 去溶剂，以定量收率得到4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3H)4.3 (q，J＝7.1Hz，2H)6.5(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(t， J＝8.1Hz，1H)。
步骤2：向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(500mg，2.28mmol， 1当量)中加入碘代甲烷(310μL，6.16mmol，2.7当量)、碳酸钠(314mg， 2.96mmol，1.3当量)和乙醇(10ml)，将反应物加热回流16小时。经闪柱 色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯，产率为17％(90mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3 (t，J＝7.1Hz，3H)2.7(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)6.5(dd，J＝7.8，0.8Hz， 1H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(t，J＝8.1Hz，1H)。
步骤3：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯，以定量收率得到3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羧酸。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)2.8(d，J＝4.3Hz，3H) 5.7(d，J＝4.8Hz，1H)6.3(d，J＝7.8Hz，1H)6.8(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H) 7.2(t，J＝8.1Hz，1H)13.1(s，1H)。
步骤4：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2- 羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得 到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为33％。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6) δppm 1.2(t，J＝7.6Hz，3H)3.1(q，J＝7.6Hz，2H)3.9(s，3H)7.4(m，1H) 7.5(m，1H)7.7(m，1H)7.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲 基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，以 定量收率得到L-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-甲基氨基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(m，6H)3.6(dd，J＝9.3， 6.1Hz，1H)5.7(d，J＝4.5Hz，1H)6.3(d，J＝7.8Hz，1H)6.9(d，J＝7.8Hz， 1H)7.3(t，J＝8.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(d，J＝8.8 Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.4(s，1H)。
实施例61：L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基)-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
向L-2-4’-[(4-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸(84mg，根据实施例59中步骤4制备) 中加入1，2-二氯乙烷(2mTFA(1ml)，在室温下搅拌3小时。在真空中除 去溶剂，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。NMR：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.5(s，2H)6.5(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)6.8(d， J＝8.8Hz，1H)7.1(t，J＝8.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H) 8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.3(s，1H)。
实施例62：L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氩气气氛下，在密封管中向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(500mg，2.28mmol，1当量，根据实施例60中步骤1制备)中加 入乙醇(8ml)、碘代甲烷(500μL，7.98mmol，3.5当量)和碳酸钾(946 mg，6.84mmol，3当量)，将混合物在80℃加热16小时。在后处理完毕 并且经闪柱色谱后，得到4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯， 产率为44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H) 2.7(t，3H)2.8(s，6H)4.3(m，J＝7.1Hz，2H)6.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H) 7.3(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.4(m，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-二甲基氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，以定量收率得到4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(s，3H)2.8(s，6H)6.9 (d，J＝7.6Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.4(t，J＝8.1Hz，1H)13.2(s，1 H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯， 得到L-2-{4′-[(4-二甲基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。用制备HPLC纯化，得到所需要的产物， 产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(m，9H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)6.9(dd， J＝7.8，0.8Hz，1H)7.3(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.8(d，J＝8.8 Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)10.5(s，1H)。
实施例63：L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：在氩气气氛下，在密封管中向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(500mg，2.28mmol，1当量，根据实施例60中步骤1制备)中加 入甲苯(3ml)、1，4-二溴丁烷(272μL，2.28mmol，1当量)和N，N-二异丙 基乙胺(953μL，5.47mmol，2.4当量)，将混合物在110℃加热16小时。 在后处理完毕并经闪柱色谱后，得到3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯，产率为48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t， J＝7.1Hz，3H)1.9(m，4H)2.7(s，3H)3.1(m，4H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H) 6.8(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)7.2(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.3(m，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，得到3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.9(m，4H)2.7(s，3H) 3.1(m，4H)6.8(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.2(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.3(m， 1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为27％。1H NMR(400MHZ， DMSO-d6)δppm 0.8(m，6H)1.9(s，5H)2.8(d，J＝1.5Hz，3H)3.2(s，4 H)3.4(d，J＝1.5Hz，3H)3.6(t，J＝8.0Hz，1H)6.9(d，J＝7.8Hz，1H)7.2 (dd，J＝9.3，1.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)8.0(dd， J＝8.6，1.5Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)10.4(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4- 吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-吡咯烷-1-基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝45.5，6.8Hz，6H)1.9(m，4H)2.0(m，1H) 2.8(s，3H)2.9(d，J＝2.8Hz，1H)3.2(m，4H)6.9(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H) 7.2(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.8(m，6H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.5(s，1H)10.4(s，1H)。
实施例64：L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸(根据实施例36中步骤2制备)与L-2-[(4′-氨基-联苯基-4-磺 酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基 氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯，产率为43％。产物用制备HPLC纯化。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基氨基 -3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯，以定量收率得到L-2-({4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基}-甲基-氨基)-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(dd，J＝21.0，6.6Hz，6H)2.0(m， 1H)2.8(s，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)4.0(d，J＝10.4Hz，1H)7.3(dd， J＝7.7，0.9Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.8(dd，J＝13.3，8.7Hz，4H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例65：L-3-羟基-2-{4′-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例39中步骤1-3的步骤，使用O-叔丁基-苏氨酸 甲酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺，制备L-2-(4′- 氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-叔-丁氧基-丁酸甲酯。根据实施例47中 步骤3，将4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(根据实施例36中 步骤2制备)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-叔-丁氧基丁酸甲酯 偶合，得到L-3-叔-丁氧基-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，产率为38％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(m，12H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.4(s， 3H)3.8(dd，J＝9.7，3.7Hz，1H)4.0(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)7.3(d，J＝7.6 Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤2：根据实施例61中步骤1，将L-3-叔-丁氧基-2-{4′-[(4-甲基 磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁 酸甲酯去保护，以定量收率得到L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.0(d，J＝6.3Hz，3H)2.8(s，3H)3.1 (s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝9.3，4.0Hz，1H)4.0(m，1H)7.3(d，J＝7.6 Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m， 4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，1H)9.5(s，1H)10.6(s，1 H)。
步骤3：根据实施例20中步骤5，水解L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲基磺酰 基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，以定量收率得到L-3-羟基-2-{4’-[(4-甲基磺酰基氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.0(d，J＝6.3Hz，3H)2.8(s，3H)3.1(s，3H)3.7(dd， J＝9.3，3.5Hz，1H)4.0(s，1H)4.8(d，J＝5.3Hz，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H) 7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.7(d，J＝9.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz， 2H)7.9(s，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)9.5(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例66：(S)-3-甲基-2-(4′-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-三唑-5-羰基]- 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述步骤，将4-甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基)-三唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯偶合。得到白色固体的(S)-3-甲基-2-(4’-{[4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基)-三唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，产率 为75％。
步骤2：根据实施例20中步骤5所述步骤，水解(S)-3-甲基-2-(4’-{[4- 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-三唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 丁酸甲酯，得到(S)-3-甲基-2-(4’-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-三唑-5- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，其为白色固体。MS：[M+H]+ 计算值：618.67，检测值：618.17。
实施例67：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯偶合，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，产率为61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.6Hz，6H)1.9(m，1 H)2.6(s，3H)3.4(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1 H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)11.5(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 丁酸甲酯，得到L-3-甲基-2-(4′-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，产率为25％。产物用制 备HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H)3.5(m，1H)7.3(d，J＝7.8Hz，1H)7.6 (m，1H)7.7(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d， J＝9.1Hz，2H)8.0(d，J＝8.6Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例68：L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：在氩气气氛下，向4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(563 mg，2.57mmol，1当量，根据实施例60中步骤1制备)中加入 CH2Cl2(12ml)，将反应物冷却到低于0℃。然后加入乙磺酰氯(243μL， 2.57mmol，1当量)和吡啶(623μL，7.70mmol，3当量)，搅拌反应物， 同时缓慢升温至室温。在后处理完毕并经闪柱色谱后，得到4-乙基磺 酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为69％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(m，6H)2.8(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)4.4 (m，J＝7.1Hz，2H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)9.6(s，1 H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-乙基磺酰基氨基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到定量收率的4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.3Hz，3 H)2.7(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5(m，1H) 7.6(d，J＝8.3Hz，1H)9.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 偶合，以定量收率得到L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(dd，J＝12.9，7.8 Hz，1H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.2(d，J＝7.6Hz，1H)7.5 (m，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.8(t，J＝8.5Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)9.6(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，得到L-2-{4′-[(4-乙基磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，产率为71％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.1，6.8Hz，6H)1.3(t，J＝7.5Hz，3H)2.0 (m，1H)2.8(s，3H)3.2(q，J＝7.3Hz，2H)3.6(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)7.2 (d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H) 7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)9.6(s，1H)10.6 (s，1H)。
实施例69：L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：在室温下，向6mL二氯甲烷和11mL氢氧化铵混合物中 加入500μL异丙基磺酰氯(4.5mmol)。在搅拌过夜后，用二氯甲烷 萃取反应物，有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到异丙基磺 酰胺(121mg)，产率为22％。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 1.4(d， J＝6.8Hz，6H)3.2(m，1H)4.4(s，2H)。
步骤2：根据实施例36中步骤1，将异丙基磺酰胺与3-甲基A-三氟 甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯偶合，得到3-甲基-4-(丙基-2-磺 酰基氨基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为23％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.4(t，J＝6.4Hz，9H)2.9(t，3H)3.5(m，1H)4.5(q，J＝7.1 Hz，2H)6.6(s，1H)7.4(m，3H)。
步骤3：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨 基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，以定量收率得到3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨 基)-苯并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(d， J＝6.8Hz，6H)2.8(s，3H)3.4(m，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H) 7.6(d，J＝7.8Hz，1H)9.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例21中步骤3，将3-甲基4-(丙基-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯进行酰胺偶合，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，产率为 88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6 H)1.3(d，J＝6.6Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.4(m，1H) 3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d， J＝8.3Hz，1H)7.8(t，J＝8.7Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(s，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)9.5(s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙 基-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸 甲酯，以定量收率得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(丙基-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.3(d，J＝6.8Hz，6 H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.4(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d， J＝7.8Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H) 7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)9.5(s，1H)10.6 (s，1H)。
实施例70：L-2-(4′-{[4.(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例60中步骤2，用碘代甲烷将4-乙基磺酰基氨基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(根据实施例68中步骤1制备)烷基化，得 到4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(m，9H)2.7(s，3H)3.3(s，2H)4.4(q， J＝7.1Hz，2H)7.5(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(m，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸，产率为92％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3 (t，J＝7.1Hz，3H)1.5(s，9H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.1(d， J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)9.1(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸甲酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，产率为 88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6 H)1.2(t，J＝7.1Hz，3H)1.3(t，J＝7.5Hz，3H)1.9(m，1H)2.0(s，3H)2.8 (s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)4.0(q，J＝7.2Hz，2H)7.5(m，2H)7.7 (dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.8(dd，J＝8.7，7.5Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(乙基磺酰基-甲 基-氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(乙基磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸，产率为90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.3(t， J＝7.3Hz，3H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，2H)3.6(dd，J＝9.5，5.9Hz， 1H)5.8(s，3H)7.5(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(m，1H)7.8 (d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H) 10.6(s，1H)。
实施例71：L-2-{4′-[(4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例68中步骤1的步骤，由4-氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯(实施例60中步骤1)和苯磺酰氯制得4-苯磺酰基氨基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 1.3(t，J＝7.2Hz，3H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)6.6(d， J＝7.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(t，J＝7.8Hz，3H)7.7(m，3H)10.1(s，1 H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，产率 为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.6(s，3H)6.6(d， J＝7.6Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(m，3H)7.7(d，J＝8.1Hz，3H)10.0(s，1H) 13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例21中步骤3，将4-苯磺酰氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合，得到L-2-{4′-[(4-苯磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，产率为70％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s， 3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)6.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.3(m， 1H)7.6(m，3H)7.7(m，3H)7.8(t，J＝9.0Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-2-{4′-[(4-苯磺酰基氨基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，得到L-2-{4′-[(4-苯磺酰基氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，所得产物经用乙酸乙酯研磨纯化。 产率50％。1H NMR(400MHz，DMSQ-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)6.6(d，J＝8.1 Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(m，3H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)10.6(s， 1H)。
实施例72：L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：根据实施例68中步骤1，由4-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯(实施例60中步骤1)和2-噻吩磺酰氯制备3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰 基氨基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：68％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)2.6(s，3H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H) 6.7(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.2(dd，J＝4.9，3.7Hz，1H)7.4(m，2H)7.6 (dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)8.0(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)10.2(s，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤3，水解3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨 基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋 喃-2-羧酸。产率：92％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.6(s，3 H)6.7(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.2(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5 (dd，J＝3.7，1.4Hz，1H)7.6(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)8.0(dd，J＝5.1，1.3Hz， 1H)10.2(s，1H)13.5(s，1H)。
步骤3：根据实施例47中步骤3，将3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)- 苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-[(4-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 甲酯偶合，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯。产率：定量。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.8，6.7Hz，6H)1.9(dd， J＝13.6，6.8Hz，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H) 6.8(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.2(dd，J＝4.8，3.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5 (dd，J＝3.8，1.3Hz，1H)7.6(d，J＝7.8Hz，1H)7.8(t，J＝9.0Hz，4H)7.9(m， 2H)8.0(m，3H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.2(s，1H)10.6(s，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻 吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸 甲酯，得到L-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，所得产物经用乙酸乙酯研磨 纯化。产率：78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.8，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 6.8(d，J＝7.8Hz，1H)7.2(dd，J＝5.1，3.8Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(dd， J＝3.8，1.3Hz，1H)7.6(dd，J＝8.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4 H)8.0(m，3H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.2(s，1H)10.6(s，1H)。
实施例73：L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例68中步骤1的步骤，由4-氨基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸乙酯(实施例60中步骤1)和3-氯丙基磺酰氯制备4-(3-氯-丙基- 1-磺酰基氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：70％。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.4(m，3H)2.2(m，2H)2.8(s，3H)3.3(m， 2H)3.8(t，J＝6.4Hz，2H)4.4(q，J＝7.2Hz，2H)7.2(d，J＝7.3Hz，1H) 7.5(m，1H)7.7(m，1H)9.7(s，1H)。
步骤2：向4-(3-氯-丙基-1-磺酰基氨基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯(246mg，0.68mmol，1当量)的THF(10ml)溶液(冷却至低于0℃)中加 入氢化钠(60％，30mg，0.75mmol，1.1当量)。将反应物缓慢升温至室 温，然后转移到压力管中，在74℃加热16小时。在后处理完毕并经闪 柱色谱后，得到4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯。产率：64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(t， J＝7.1Hz，3H)2.5(m，2H)2.7(s，3H)3.5(m，2H)3.7(dd，J＝6.8Hz，2H) 4.4(q，J＝7.1Hz，2H)7.4(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(dd， J＝8.3，0.8Hz，1H)。
步骤3：根据实施例20的步骤3，水解4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，得到4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。产率：94％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.5(dd，J＝14.7，7.6Hz，2H)2.7(s，3H)3.5(m，2H) 3.7(t，J＝6.8Hz，2H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤4：根据实施例47中步骤3，将4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯。 产率：89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.7，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H)3.3(s，3H)3.5(m，2H)3.6(dd，J＝9.5， 7.2Hz，1H)3.8(t，J＝6.8Hz，2H)7.5(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)7.6(m，1H) 7.8(m，5H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)10.6 (s，1H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6- 异噻唑烷-2-基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(1，1-二氧-1λ6-异噻唑烷-2-基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸， 所得产物经用乙酸乙酯研磨纯化。产率：67％。1H NMP(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.8(s，3H) 3.5(m，2H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)3.8(t，J＝6.8Hz，2H)7.5(dd， J＝7.7，0.9Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)7.8(d，J＝8.8 Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s， 1H)。
实施例74：D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例20中步骤4，将3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺进行酰胺偶合，得到3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 基]-酰胺，产率为55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12 H)2.6(s，3H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝7.3Hz，1H) 7.9(d，J＝8.6Hz，2H)10.5(s，1H)。
步骤2：在氩气气氛中，向H-D-Val-OtBu-HCl(22.5g，0.107mol，1 当量)的400mL二氯甲烷溶液(使用冰-乙醇浴冷却)中加入4-溴苯磺酰 氯(27.4g，0.107mol，1当量)。然后通过加料漏斗加入N，N-二异丙基乙 胺(43mL，0.247mol，2.3当量)，将反应物搅拌3小时，并缓慢升温至室 温。在后处理完毕后，得到D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯， 产率为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝11.4，6.8 Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.5，6.2Hz，1H)7.7(d，J＝8.8 Hz，2H)7.8(m，2H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤3：根据实施例38中步骤3，将3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺与D-2-(4-溴-苯磺 酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯进行Suzuki偶合，得到D-3-甲基-2-{4′-[(3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，产 率为66％。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm 0.9(d，J＝6.8Hz，3H) 1.0(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(s，9H)2.1(m，1H)2.7(s，3H)3.7(dd，J＝10.0， 4.4Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H) 7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，3H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(d， J＝8.6Hz，2H)8.5(s，1H)。
步骤4：根据实施例1中步骤3，除去D-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯的叔丁酯，以 定量收率得到产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.8(dd， J＝24.1，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.6(d，J＝5.8Hz，1H)7.3(t， J＝7.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H)7.6(m，3H)7.7(d，J＝8.3 Hz，2H)7.8(m，4H)10.1(s，1H)。
实施例75：D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例20中步骤4，苯并呋喃-2-羧酸与4-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯胺进行酰胺偶合，得到苯并呋喃-2-羧 酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺，产率为 83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)7.4(m，1H)7.5 (m，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.7(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)7.8(m，4H) 10.6(s，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，向苯并呋喃-2-羧酸[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺(195mg，0.54mmol，1当量)的3.5 ml DMF溶液中加入NaH(60％的矿物油，23mg，0.58mmol，1.1当量)。 反应30分钟后，加入碘代甲烷(0.05ml，0.8mmol，1.5当量)，反应持 续12小时。在后处理完毕并经柱色谱后，得到苯并呋喃-2-羧酸甲基- [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺(83mg)，产率 为41％。1H NMR(400MHz，苯-d6)δppm 1.3(s，12H)3.4(s，3H)6.9(d， J＝0.8Hz，1H)7.0(m，4H)7.2(m，2H)8.1(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤3：根据实施例38中步骤3，将苯并呋喃-2-羧酸甲基-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-酰胺与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)- 3-甲基-丁酸叔丁酯进行Suzuki偶合，得到D-2-{4′-[(苯并呋喃-2-羰基)- 甲基-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，产率为77％。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.8(m，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H) 3.4(s，3H)3.5(d，J＝5.8Hz，1H)6.6(s，1H)7.1(m，1H)7.2(m，2H)7.3 (d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝7.8Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d， J＝8.6Hz，2H)7.8(m，2H)。
步骤4：根据实施例1中步骤3，除去叔丁酯，以定量收率得到产 物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.1(s，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H) 7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，4H)7.9 (dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例76：4-{5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨 酸
步骤1：根据实施例38中步骤1的步骤，由L-缬氨酸-叔丁酯和4-溴 苯磺酰氯制得4-溴-苯磺酰基-L-缬氨酸-叔丁酯(10.2mmol)，将所述产 物溶于DMSO(40ml)中。向溶液中加入PdCI2(dppf)(0.51mmol)、KOAc(30.6mmol)、双(pinacolato)二硼(13.3mmol)和dppf(0.51mmol)。将反 应混合物脱气，在75℃搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，并用盐水(3x) 洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物通过闪 柱色谱纯化，得到1.57g 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 磺酰基)-L-缬氨酸-叔丁酯。
步骤2：将来自步骤1的酯(0.45mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2 ml)。向溶液中加入Pd(PPh3)4(0.022mmol)、K3PO4(0.90mmol)和2-溴-5- 硝基-吡啶(0.48mmol)。在脱气后，将混合物在80℃搅拌60小时。混 合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水(3x)洗涤。分离有机层，用无水硫酸 钠干燥，然后浓缩。粗产物用闪柱色谱纯化，得到4-(5-硝基-吡啶-2- 基)-苯磺酰基-L-缬氨酸-叔丁酯，产率为56％。
步骤3-6：使用实施例2中步骤4的步骤，将产物的硝基还原为氨 基。使用与制备N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基氟相同的步骤，用苯并呋喃-2-羰基氯酰化所得的产物，得到4- {5-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸-叔丁 酯。使用实施例1步骤3的步骤除去叔丁酯，得到4-{5-[(苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基-L-缬氨酸。LCMS MH+(m/z)494。1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)：δ9.0ppm(d，1H，J＝2.5Hz)，8.45ppm (dd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝2.6Hz)，8.08-7.93ppm(dm，4H)，7.85ppm(d，1H， J＝9.0Hz)，7.77-7.62ppm(m，3H)，7.54-7.48ppm(m，1H)，7.39-7.33ppm (m，1H)，4.43ppm(s，1H)，3.75ppm(d，1H，J＝5.2Hz)，2.17ppm(m，1H)， 1.01ppm(d，3H，J＝6.0Hz)，0.92ppm(d，3H，J＝6.0Hz)。
实施例77：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基-D-缬氨酸
步骤1：向0.117g D-缬氨酸的2.5ml二氧杂环己烷溶液和2.5ml水 溶液(用冰浴冷却)中加入0.31g 4′-硝基-1，1′-联苯基-4-磺酰氯，然后加 入0.4ml三乙胺，再将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空 浓缩，残余物用乙酸乙酯和1N HCl萃取。有机层用水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.35g N-[(4′-硝基-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-D-缬氨酸，其为固体。产率：74.5％。熔点：165-167℃；MS： 377.0(M-H)-。
步骤2：向0.25g N-[(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸 和0.40g碳酸钾中加入0.16ml碘代甲烷，将反应物搅拌过夜。在真 空中浓缩反应混合物，残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤。有机层用 盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.27g N-甲基-N-[(4′- 硝基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸甲酯。产率：约100％。熔点： 117-118℃；MS：406(M-1)。
步骤3：向0.22g N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-D- 缬氨酸甲酯的8ml乙酸乙酯溶液中加入1.21 g氯化锡(II)二水合物，将 反应物在室温下搅拌过夜。向反应物中加入约8ml 2N碳酸钠，以将pH 调节至约8-9。然后用硅藻土过滤反应物。滤液用水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到0.19g N-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-N-甲基-D-缬氨酸甲酯，其为油。产率：95％。MS：377.2 (M+H)+。
步骤4：向0.11g N-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-N-甲基-D- 缬氨酸甲酯的4ml二氯甲烷(用冰浴冷却)中加入0.058g 2-苯并呋喃碳酰 氯，然后滴加N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)。将反应物在室温下搅拌过 夜，然后用二氯甲烷稀释。有机层分别用水、5％HCl和盐水洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，经柱色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱， 得到0.13g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基-D-缬氨酸甲酯。产率：86.6％。熔点：67-69℃；MS：521.3 (M+H)+。
步骤5：向0.13g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}磺酰基)-N-甲基-D-缬氨酸甲酯的12ml乙酸乙酯溶液中加入0.67g 碘化锂，然后将反应物回流过夜。反应物用乙酸乙酯和1N HCl稀释。 有机层分别用水、硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤，浓缩，得到0.099g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联 苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-D-缬氨酸。产率：77.9％。熔点：239-241℃； MS 505.1(M-H)-。
实施例78：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基-L-缬氨酸
根据与实施例77相同的总方法，由0.2g L-缬氨酸甲酯盐酸盐制得 0.13g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N- 甲基-L-缬氨酸。产率：77.6％。熔点：237-239℃；MS 505.0(M-H)-。
实施例79：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-甲基甘氨酸
根据与实施例77相同的总方法，由0.14g肌氨酸甲酯盐酸盐得到 0.1g N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)- N-甲基甘氨酸。熔点：226-228℃；MS 463.1(M-H)-。
实施例80：(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1.根据实施例21中步骤3所述步骤，将1，3-二甲基-1H-噻吩 并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯偶合。得到(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体， 产率为75％。
步骤2.根据实施例20中步骤5所述步骤，由(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基 -1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁 酸甲酯得到(S)-2-{4′-[(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。MS：{M+H]+ 计算值：527.64.检测值：527.21。
实施例81：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-(吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸
根据实施例77的总方法，由L-缬氨酸为原料，在步骤2用3-氯化 甲基吡啶盐酸盐，得到N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基 -4-基}磺酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-L-缬氨酸。熔点：261-262℃；MS 584.2 (M+H)+。
实施例82：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰 基)-N-(2-吗啉-4-基甲基)-L-缬氨酸
根据实施例77的总方法，用L-缬氨酸为原料，在步骤2中用4-(2- 氯乙基)吗啉盐酸盐烷化，得到N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′- 联苯基-4-基}磺酰基)-N-(2-吗啉-4-基甲基)-L-缬氨酸。熔点：181- 185℃；MS 606.3(M+H)+。
实施例83：N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例2A的总程序，以L-缬氨酸甲酯为原料，在步骤5中， 用3-甲基苯并呋喃-2-碳酰氯酰化L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯，得到N-[(4′-{[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。熔点：264-266℃；MS 505.2(M-H)-。
实施例84：N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例2A的总程序，以L-缬氨酸甲酯为原料，在步骤5中用5- 溴苯并呋喃-2-碳酰氯酰化L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯，得到N-[(4′-{[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基 -4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。熔点：263-265℃；MS 569.0(M-H)-。
实施例85：N-((4′-{[(4-甲基-3，4，5，6-四氢呋喃并[4，3，2-ef)[3]苯基吖庚因- 2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
根据实施例2A中总程序，以L-缬氨酸甲酯为原料，在步骤5中用 3，4，5，6-四氢-4-甲基呋喃并[4，3，2-ef]3]苯基吖庚因-2-碳酰氯烷化L-2- (4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到N-((4′-{[(4-甲 基-3，4，5，6-四氢呋喃并[4，3，2-ef)[3]苯基吖庚因-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联 苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。熔点：＞300℃；MS 562.3(M+H)+。
实施例86：N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向2.0g(11.1mmol)2，6-二羟基-3-乙基-苯乙酮的21ml丙 酮溶液中加入2.45g(17.8mmol)碳酸钾和1.35mL(12.2mmol)的溴乙 酸乙酯。将所得混合物回流3.5小时，然后冷却到室温，过滤。用水稀 释滤液，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。混合的有机物用水和盐 水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上经柱层析， 用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2.1g(2-乙酰基-4-乙基-3-羟基苯氧基) 乙酸乙酯。
步骤2：向1.92g(7.22mmol)(2-乙酰基-4-乙基-3-羟基苯氧基)乙酸 乙酯的35ml无水乙醇中加入0.54g(7.94mmol)的乙醇钠。将反应物加 热回流3小时，然后冷却到室温，用1N HCI酸化，真空浓缩。残余物 用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上进行柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶9) 洗脱，得到0.9g 3-甲基-4-羟基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：向0.25g(1.01mmol)的3-甲基-4-羟基-5-乙基苯并呋喃-2- 羧酸乙酯的3.0ml DMF溶液中加入0.417g(3当量)碳酸钾和0.63ml(10 当量)碘代甲烷，反应物在室温下搅拌14小时。然后分别用醚和水稀释 反应物。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物 在硅胶上进行柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.24g 3-甲基 -4-甲氧基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤4：向0.22g(0.82mmol)2-甲基-3-甲氧基-4-乙基苯并呋喃-2- 羧酸乙酯的4.1ml乙醇和4.1ml THF溶液中加入4.1ml 1N氢氧化钠 溶液。反应物在室温下搅拌12小时，然后用1N HCl酸化，用乙酸乙酯 萃取。混合的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁洗涤，真空过滤浓缩， 得到0.201g 3-甲基-4-甲氧基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤5：向0.094g 3-甲基-4-甲氧基-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸、0.27g 苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基鎓磷)六氟磷酸盐和0.145g L-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(实施例2A，步骤4)的1.5 mlDMF溶液(用冰浴冷却)中加入N，N-二异丙基乙胺，所得混合物在0℃ 搅拌5分钟。将反应物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物在真空 中浓缩，残余物分别用二氯甲烷和水萃取。有机层用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，用柱层析法纯化，用己烷∶乙酸乙酯 (3∶2)洗脱，得到0.17g N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：73.9％。 熔点：170-172℃；MS：579.3(M+H)+。
步骤6：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-[(4′-{[(5-乙基- 4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸甲酯可得到0.11g N-[(4′-{[(5-乙基-4-甲氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基)-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸。产率： 70.5％。熔点：225-228℃；MS 565.3(M+H)+。
实施例87：N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联 苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向2.48g(7.05mmol)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20中步骤2)的30ml DMF溶液中加入2.16 ml(7.40mmol)乙烯基三丁基锡、0.898g(21.1mmol)氯化锂和 0.247g(0.352mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应物在90℃加热3小时， 然后冷却到室温。反应物用水稀释，然后用醚萃取。混合的有机物用 水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上层 析，用乙酸乙酯/己烷(1∶25)洗脱，得到1.22g 3-甲基-4-乙烯基苯并呋喃 -2-羧酸乙酯。
步骤2：在氮气气氛下，向0.40g(1.74mmol)3-甲基-4-乙烯基苯 并呋喃-2-羧酸乙酯的25ml乙酸乙酯溶液中加入在碳上0.050g的10％ 钯。在40psi的氢气压力下，将反应物在帕尔(Parr)氢化器上振荡4小时。 然后将反应物通过硅藻土衬垫过滤。硅藻土用另外的150ml乙酸乙酯 洗涤，将滤液在真空中浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷 (1∶30)洗脱，得到0.395g 3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：向0.380g(1.64mmol)3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯 的8ml乙醇和8ml THF溶液中加入8.2ml 1N氢氧化钠溶液，将反应物 在室温下搅拌14小时，然后用1N HCI酸化，用乙酸乙酯萃取。混合的 有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩，得到0.321g 3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.082g 3-甲基-4-乙基苯 并呋喃-2-羧酸和0.15g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 甲酯可制得0.19g N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：86.3％。熔点：183-185 ℃；MS：549.2(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-[(4′-{[(4-乙基- 3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨 酸甲酯可制得0.075g N-[(4′-{[(4-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：48.1％。熔点：239-241 ℃；MS 535.3(M+H)+。
实施例88：N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤3的程序，在用乙酸乙酯/己烷(1∶20) 洗脱的硅胶上层析后由0.200g(0.81mmol)3-甲基-4-羟基-5-乙基苯并 呋喃羧酸乙酯(实施例86中步骤2)和0.379ml(4.03mmol)2-溴丙烷可制 得0.211g 5-乙基-4-异丙氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.170g(0.586mmol)5- 乙基-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.142g 5-乙基- 4-异丙氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸，用己烷洗涤来纯化。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.052g(0.2mmol)5- 乙基-4-异丙氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和0.073g L-2-(4′-氨基-联苯基 -4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.11g N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙 氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基-L- 缬氨酸甲酯。产率：89.3％。熔点：182-184℃；MS：607.3(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.055g N-[(4′-{[(5- 乙基-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基-L-缬氨酸甲酯可制得0.053g N-[(4′-{[(5-乙基-4-异丙氧基-3-甲 基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。 产率：约100％。熔点：159-162℃；MS 591.3(M-H)-。
实施例89：N-{(4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤3的程序，在用乙酸乙酯/己烷(1∶20) 洗脱的硅胶上层析后由0.250g(1.01mmol)3-甲基4-羟基-5-乙基苯并 呋喃羧酸乙酯(实施例86，步骤2)和0.599ml(5.04mmol)苄基溴可制 得0.341g 5-乙基-4-苄氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.307g(0.908mmol)5- 乙基-4-苄氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.219g 5-乙基-4- 苄氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸，该产物通过用己烷洗涤而纯化。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.155g(0.5mmol)5- 乙基-4-苄氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和0.18g L-2-(4′-氨基-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.21g N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基 -3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨 酸甲酯。产率：63.6％。熔点：191-193℃；MS：655.2(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.06g N-{[4′-({[4-(苄 氧基)-5-乙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.054g N-{[4′-({[4-(苯氧基)-5-乙基-3-甲基- 1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产 率：86％。熔点：224-226℃；MS 639.2(M-H)-。
实施例90：N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.1g(0.15mmol)N-{[4′-({[4-(苄氧基)-5-乙基-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}-氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯 (来自实施例89)的20ml甲醇和10ml THF溶液中加入在活性炭上0.2g 的10％钯，在40psi的压力下将混合物在Parr氢化器中氢化4小时。 然后将反应混合物通过硅藻土过滤，硅藻土衬垫用甲醇洗涤。将滤液 在真空中浓缩，得到0.11g N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：约 100％，熔点：75-80℃，MS：565.2(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.098g N-[(4′-{[(5- 乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸甲酯可得到0.054g N-[(4′-{[(5-乙基-4-羟基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率： 56.8％。熔点：122-125℃；MS 549.2(M-H)-。
实施例91：N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋 喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向0.146g(1.25mmol)N-甲基吗啉N-氧化物的1ml THF和 3ml水溶液中加入0.272ml四氧化锇(按重量百分比为2.5％的叔丁醇溶 液，0.022mmol)，然后加入0.250g(0.087mmol)3-甲基-4-乙烯基苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(实施例87中步骤1)的1ml THF溶液。将反应物在室温 下搅拌2小时，然后用过量连二亚硫酸钠水溶液骤冷。所得混合物用 乙酸乙酯萃取，混合的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空 过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到 0.202g 4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：向0.150g(0.568mmol)4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基苯并呋 喃-2-羧酸乙酯的5ml丙酮溶液中加入0.010g对-甲苯磺酸，将反应物 在室温下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠，在真空中除去丙酮。残余 物用醚萃取，有机物用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶 上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得到0.172g 4-(2，2-二甲基-1，3- dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.172g(0.566mmol)4- (2，2-二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得 0.147g 4-(2，2-二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸，使用 醚/己烷(1∶1)洗涤纯化后，可得到白色固体产物。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.116g(0.41mmol)4-(2，2- 二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和0.18g L-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.18g N-{[4′-({[4-(2，2-二 甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。产率：89.4％。熔点：192-194℃；MS： 619.3(M-H)-。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.157g N-{[4′-({[4-(2，2- 二甲基-1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联 苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.084g N-{[4′-({[4-(2，2-二甲基 -1，3-dioxolan-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率：54.9％。熔点：240℃(d)。MS 605.2(M-H)-。
实施例92：N-{[4′-({[4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向0.250g(1.087mmol)3-甲基-4-乙烯基苯并呋喃-2-羧酸 乙酯(实施例87中步骤1)的7.5ml二噁烷和2.5ml水溶液中加入0.272 ml 2.5wt％的四氧化锇的叔丁醇(0.022mmol)溶液，将反应物在室温下 搅拌10分钟，其颜色转变为黄褐色。然后经30分钟将高碘酸钠(0.488g， 2.282mmol)分成数个部分加入，形成白色沉淀物。在室温下将反应 物搅拌2小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。混合的有机物用水 和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析， 用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.225g 4-羰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧 酸乙酯。
步骤2：向0.123g(0.530mmol)4-羰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙 酯的10ml乙醇溶液中加入0.019g(0.505mmol)硼氢化钠。在室温下 将反应物搅拌2小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将混合的有 机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅 胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到0.113g 4-羟基甲基-3-甲基 苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：向0.220g(0.940mmol)4-羟基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧 酸乙酯的5ml DMF溶液中加入0.156g(1.034mmol)叔丁基二甲基甲硅 烷基氯和0.160g(2.350mmol)咪唑，在室温下将反应物搅拌14小时。 反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机物用水和盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙 酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.315g 4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基 (silyloxy)甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤4：根据实施例86中步骤4的程序，由0.277g(0.796mmol)4- 叔-丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得 0.054g 4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤5：根据实施例86中步骤5的程序，由0.115g 4-({[叔-丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.13g L-2-(4′- 氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯可制得0.20g N-{[4′-({[4- ({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。产率：84.5％。熔点： 204-206℃；MS：663.4(M-HY)-。
步骤6：根据实施例2A中步骤6程序，由0.18g N-{[4′-({[4-({[叔-丁 基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)- 1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.13g N-{[4′-({[4-(羟基 甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}- L-缬氨酸。产率：73.3％。熔点：272℃(d)。MS 535.12(M-H)-。
实施例93：N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.200g(0.855mmol)4-羟基甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧 酸乙酯(实施例92中步骤2)的5ml THF溶液中加入0.336g(1.28mmol)三 苯基膦和0.355g(1.07mmol)四溴化碳。在室温下将反应物搅拌1小时， 然后真空浓缩。残余物用20ml醚稀释，过滤。将滤液真空浓缩，在硅 胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.196g of 4-溴甲基-3-甲 基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：向0.291g(0.98mmol)4-溴甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙 酯的5ml DMSO溶液中加入0.074g(1.96mmol)硼氢化钠，在室温下将 反应物搅拌2小时。反应物用水稀释，用醚萃取。有机物用水和盐水 洗涤，真空过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10) 洗脱，得到0.209g 4-甲基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.206g(0.95mmol)4-甲 基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.175g 4-甲基-3-甲基苯并呋喃- 2-羧酸。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.067g 4-甲基-3-甲基苯 并呋喃-2-羧酸和0.13g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 甲酯可制得0.14g N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：53.8％。熔点：199-200 ℃；MS：535.1(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.12g N-[(4′-{[(3，4-二 甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸 甲酯可制得0.12g N-[(4′-{[(3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：大约100％。熔点：250-252 ℃；MS 519.2(M-H)-。
实施例94：N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向2.061g(5.86mmol)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯(实施例20，步骤2)的26mL DMF溶液中加入3.0ml丁 基乙烯基醚、1.6mL三乙胺、0.077g乙酸钯和0.139g 1，3-双(二苯基 膦基)丙烷。将所得混合物在60℃加热24小时，然后冷却至室温。混合 物用水稀释，用醚萃取。有机物用水和盐水洗涤，真空过滤并浓缩。 残余物用硅胶衬垫过滤，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到4-乙酰基- 3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和4-(1-丁氧基乙烯基)-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-羧酸乙酯的混合物。将混合物溶于12.9ml乙酸和8.6ml 3N HCl，然 后在室温下搅拌1小时。反应物用水稀释，用醚萃取。有机物用水和 盐水洗涤，真空过滤并浓缩。残余物通过硅胶衬垫过滤，用乙酸乙酯/ 己烷(1∶20)洗脱，得到1.16g 4-乙酰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.200g 4-乙酰基-3-甲基 苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.165g 4-乙酰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.165g 4-乙酰基-3-甲基 -1-苯并呋喃-2-羧酸和0.27g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯可制得0.20g N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：47.6％。熔点： 197-199℃MS：535.1(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.23g N-[(4′-{[(4-乙酰 基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸甲酯可制得0.11g N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基] 氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：50.1％。熔点：228- 235℃；MS：547.2(M-H)-。
实施例95：N-{[4′-({(4-(1-羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
向0.05g N-[(4′-{[(4-乙酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸(实施例94中步骤3的产物)的18ml 乙醇溶液中加入0.01g硼氢化钠，在室温下将反应物搅拌2小时。反应 物用1N HCl骤冷，将pH调节为约3。将反应混合物真空浓缩，然后用 乙酸乙酯萃取残余物。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩，得到0.037g N-{[4′-({[4-(1-羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰 基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率：74％。熔点：148 ℃(d)；MS：549.1(M-H)-。
实施例96：N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤4的程序，由0.300g(1.304mmol)3- 甲-4-乙烯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例87中步骤1)可制得0.256g 3- 甲基-4-乙烯基-苯并呋喃-2-羧酸，然后在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己 烷(1∶3)洗脱来纯化产物。
步骤2：根据实施例86中步骤5的程序，由0.081g 3-甲基-4-乙 烯基-苯并呋喃-2-羧酸和0.15g L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯可制得0.18g N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基) 羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：82％。熔点： 185℃(d)；MS：547.3(M+H)+。
步骤3：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-[4′-{[(3-甲 基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基]-L- 缬氨酸甲酯可制得0.065g N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基) 羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：42％。熔点：285 ℃(d)；MS 531.2(M-H)-。
实施例97：N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向N-甲基吗啉-N-氧化物(50wt％的水溶液，0.103g， 0.44mmol)的THF和水(1ml/0.3ml)溶液中加入0.096ml(0.38mmol)四氧 化锇(2.5wt％的叔丁醇溶液)。向该溶液中快速加入0.21g(0.38mmol)N- [(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(实施例96，步骤2)。在室温下将反应物搅拌2 小时，然后用过量连二亚硫酸钠的水溶液骤冷。反应混合物用乙酸乙 酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 得到0.19g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。产率：85.2％。熔点： 90-95℃MS：581.2(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.18g N-{[4′-({[4-(1，2- 二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.11g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基- 1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产 率：61.9％。熔点：165℃(d)。MS 565.3(M-H)-。
实施例98：N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨 基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.077g(0.14mmol)N-[(4′-{[(3-甲基-4乙烯基-1-苯并 呋喃-2-基)羰基]氨基-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸甲酯(实施例 96中步骤2的产物)的1ml DMF溶液中加入0.05g碳酸钾，然后加入 0.018ml碘代甲烷。在室温下将反应物搅拌2小时。真空浓缩反应混 合物，用二氯甲烷萃取残余物。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，制得0.1g N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯 并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产 率：63.4％。MS：561(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.05g N-甲基-N- [(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基]-L-缬氨酸甲酯可制得0.033g N-甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙烯基 -1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。MS： 547.2(M+H)+。
实施例99：N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例97中步骤1的程序，氧化0.14g(0.25mmol)N- 甲基-N-[(4′-{[(3-甲基-4-乙基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯，得到0.09g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙基)- 3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N-甲基- L-缬氨酸甲酯。产率：60.8％。熔点：182-185℃；MS：595.3(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.07g N-{[4′-({[4-(1，2- 二羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-N-甲基-L-缬氨酸甲酯可制得0.049g N-{[4′-({[4-(1，2-二羟基乙 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-N- 甲基-L-缬氨酸。产率：71.9％。熔点：222-225℃；MS：579.1(M-HY。
实施例100：N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨 基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：向0.19g(0.81mmol)4-(羟基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯(实施例92中步骤2)的2ml氯仿溶液中加入氧化银(II)(0.34g， 1.46mmol，1.8当量)和2ml碘代甲烷，在密封管中将混合物在大约55℃ 加热4.5天。将反应物真空过滤并浓缩，得到0.20g 4-(甲氧基甲基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：约93.8％。熔点：45-47℃；MS： 249.1(M+H)+。
步骤2：根据实施例86中步骤4的程序，由0.21g(0.85mmol)4- (甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.18g 4-(甲氧基甲 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：100％。熔点：164-166℃；MS： 219.0(M-H)-。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.066g(0.3mmol)4- (甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.109g(0.3mmol)N-[(4′-氨 基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯，经柱层析，用己烷/乙酸 乙酯(1∶1)洗脱而纯化，制得0.12g N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸甲酯。 产率：71.0％熔点：144-146℃；MS：565.3(M+H)+。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.09g N-{[4′-({[4-(甲 氧基甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰 基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.076g N-{[4′-({[4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率： 86.3％熔点：227-230℃；MS：551.2(M-H)-。
实施例101：N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基} 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例92中步骤2的程序，由1.065(4.33mmol)4- 乙酰基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例94中步骤1)可制得0.75g 4-(1-羟基乙酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
步骤2：根据实施例100中步骤1的程序，由0.21g 4-(1-羟基乙 酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯与碘代甲烷加热8天后，可制得0.22 g 4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：约100％。熔 点：67-69℃；MS：263.2(M+H)+。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.17g 4-(1-甲氧基乙 酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.15g 4-(1-甲氧基乙基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：约100％。熔点：113-115℃；MS：233.1 (M-H)-
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.09g(0.4mmol)4-(1- 甲氧基乙酯)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.15g(0.4mmol)N-[(4′-氨 基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸酯反应，经柱层析，用己烷/乙 酸乙酯(1∶1)洗脱而纯化后，可得到0.19g N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3- 甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸 甲酯。产率：82.6％。熔点：186-188℃；MS：579.3(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-{[4′-({[4-(1- 甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺 酰基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.12g N-{[4′-({[4-(1-甲氧基乙基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率： 76.9％。熔点：97℃(d)；MS：563.3(M-H)-。
实施例102：N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基1 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸酯
步骤1：向0.35g(1.5mmol)3-甲基-4-乙烯基-1-苯并呋喃-2-羧酸 盐(实施例87中步骤1)的3ml THF溶液(用冰浴冷却)中加入1ml(1 mmol)硼烷-THF复合物(1.0M THF溶液)。在室温下将反应物搅拌2 小时。将反应物用冰浴冷却，加入1.5mL水。然后以1份加入0.61g过 碳酸钠。将反应物在约50℃加热1小时，然后冷却到室温。加入水， 所得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗 脱，得到0.20g 4-(2-羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率： 54％。熔点：88-90℃；MS 249.1(M+H)+。
步骤2：根据实施例100中步骤1的程序，将0.16g(0.65mmol)4-(2- 羟基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯在约55℃加热7天，得到0.17 g 4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：约100％； MS：263.1(M+H)+。
步骤3：根据实施例86中步骤4的程序，由0.16g 4-(2-甲氧基乙 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯可制得0.14g 4-(2-甲氧基乙基)-3-甲 基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：100％；熔点：138-140℃；MS：233.1 (M-H)-。
步骤4：根据实施例86中步骤5的程序，由0.13g(0.56mmol)4- (2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.20g(0.56mmol)N-[(4′- 氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸酯反应，然后通过柱层析法纯 化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，可得到0.21g N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙 基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L- 缬氨酸甲酯。产率：66％熔点：67-70℃；MS：579.1(M+H)+。
步骤5：根据实施例2A中步骤6的程序，由0.16g N-{[4′-({[4-(2-甲 氧基乙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰 基}-L-缬氨酸甲酯可制得0.144g N-{[4′-({[4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1- 苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-L-缬氨酸。产率： 93％；熔点：100-110℃；MS：563.2(M-H)-。
实施例103：N-[(4′-{[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联 苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：向0.41g(2.13mmol)4-羟基-2-苯并呋喃羧酸甲酯的7ml DMF溶液中加入0.80ml(8.54mmol)2-溴丙烷和1.18g(8.54mmol)碳 酸钾。在室温下将反应物搅拌过夜。将反应物真空浓缩，残余物用乙 酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓 缩，得到0.49g 4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。产率：约100％； 熔点：43-45℃；MS：235.1(M+H)+。
步骤2：向0.15g(0.62mmol)4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸酯的 2.5ml甲醇和2.5ml THF溶液中加入3ml 1N氢氧化钠溶液。将溶液 在室温下搅拌45分钟。将反应混合物真空浓缩，残余物用水稀释， 用1N HCl中和至pH为约3-4，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到0.13g 4-异丙氧基- 1-苯并呋喃-2-羧酸。产率：94％。熔点：148-150℃。MS：219.1(M-H)-。
步骤3：根据实施例86中步骤5的程序，由0.11g(0.5mmol)4- 异丙氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸和0.18g(0.5mmol)N-[(4′-氨基-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸酯反应，然后通过柱层析法纯化，用己烷/ 乙酸乙酯(1∶1)洗脱，可得到0.14g N-[(4′-{[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2- 基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：52％；熔 点：226-229℃；MS：563.3(M-H)-。
步骤4：根据实施例2A中步骤6的程序，0.14g N-[(4′-{[(4-异丙氧 基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲 酯可得到0.07g N-[(4′-{[(4-异丙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：50％；熔点：132℃(d)；MS：549.2 (M-H)-。
实施例104：N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸
步骤1：根据实施例86中步骤5的程序，将0.24g(0.6mmol)5-甲氧 基-2-苯并呋喃羧酸和0.44g(0.6mmol)N-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)磺 酰基]-L-缬氨酸酯反应，然后通过柱层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1) 洗脱，可得到0.33g N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}- 1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：53％；熔点：234-235℃； MS：537.3(M+H)+。
步骤2：根据实施例2A中步骤6的程序，0.31g N-[(4′-{[(5-甲氧基- 1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨基}-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯 可得到0.17g N-[(4′-{[(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基)氨基}-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：53％；熔点：257-259℃；MS：521.2 (M-H)-。
实施例105：(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(200mg)与碘代甲 烷(0.5ml)、K2CO3(200mg)和2ml DMF混合。在室温下将混合物搅拌 过夜。将混合物与盐水混合，用乙酸乙酯萃取，混合的乙酸乙酯层用 盐水洗涤。除去溶剂，得到粗产物，用柱层析法纯化，得到162mg(76％ 产率)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为琥珀色油。
步骤2：向150mg 4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的1ml THF溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将 混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸 化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到120mg(91％产率)4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：向110mg(0.53mmol)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸中 加入2ml草酰氯，在有催化剂量的DMF存在的情况下将所得混合物回 流4小时，然后真空除去过量的草酰氯。将残余物溶于2ml二氯甲烷 中，然后加入到冰/水浴中232mg(0.64mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物在室 温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。使用硅胶层析柱，得到95mg(33％ 产率)(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤4：向80mg(S)-2-{4′-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基)-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的1ml THF溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H20O)。将混合物在室温下搅 拌4天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤所得 悬浮液。真空干燥固体产物，用乙腈研磨该产物，得到63mg(81％产 率)(S)-2-{4’-[(4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基)-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd， J＝9.3，5.8Hz，1H)3.9(s，3H)6.9(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(d，J＝7.8Hz，1H) 7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz， 2 H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例106：(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(200mg)与乙基碘 (0.5ml)、K2CO3(200mg)和2ml DMF溶液混合。将混合物在室温下搅拌 过夜。混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐 水洗涤。真空除去溶剂，得到粗产物，其用柱色谱纯化，得到175mg(77％ 产率)4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色固体。
步骤2：向160mg 4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的1ml THF溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到130mg(92％产 率)4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，为白色固体。
步骤3：将115mg(0.46mmol)4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸的 2ml草酰氯溶液在有催化剂量的DMF存在的情况下回流4小时，然后 真空除去过量的草酰氯。残余物溶于2ml二氯甲烷，然后加入到在冰/ 水浴中的201mg(0.56mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。然 后真空除去所有的溶剂。用硅胶柱色谱，得到237mg(93％产率)的(S)- 2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤4：向100mg(S)-2-{4′-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的1ml THF溶液中加入 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤所 得悬浮液。真空干燥固体产物，用乙腈研磨，得到89mg(91％产率) (S)-2-{4’-[(4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝12.6，6.6Hz，6H)1.4(t，J＝6.9Hz，3H)2.0(m，1H)2.7(s， 3H)3.6(m，1H)4.2(q，J＝6.9Hz，2H)6.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.3 Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例107：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(200mg)与碘丙烷 (0.5ml)、K2CO3(200mg)和2ml DMF混合。将混合物在室温下搅拌过夜。 混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。 除去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到176mg 3-甲基-4-丙氧基- 苯并呋喃-2-羧酸乙酯，为白色固体。
步骤2：向160mg 4-丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的1ml THF 溶液中加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合 物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶 液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到124mg(87％产率)4- 丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：在有催化剂量的DMF存在的情况下，将110mg(0.47mmol) 4-乙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸的4ml草酰氯溶于回流4小时。真 空除去过量的草酰氯。残余物溶于2ml二氯甲烷中，然后加入到在冰/ 水浴中的204mg(0.56mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。 真空除去所有的溶剂。使用硅胶色谱柱得到152mg(57％产率)(S)-2- {4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：向100mg(S)-2-{4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的1ml THF溶液中加入 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，然后将残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到84mg(86％产率)(S)-3- 甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-丙氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.8 (dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.1(t，J＝7.3Hz，3H)1.8(m，2H)2.0(m，1H) 2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)4.1(t，J＝6.2Hz，2H)6.8(d，J＝8.1 Hz，1H)7.2(d，J＝8.1Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H) 7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)12.6 (s，1H)。
实施例108：(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(200mg， 0.8mmol)的4ml DMF溶液中加入2-溴丙烷(0.5ml)和K2CO3(200mg)。 将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。 混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。除去溶剂，得到176mg 3-甲基-4-异丙 氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为无色晶体。
步骤2：向220mg 4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中加 入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶 剂，残余物用乙腈研磨。过滤沉淀物，得到210mg 4-异丙氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：向200mg(0.91mmol)4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸的4ml DMF溶液中加入329mg(1当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯、482mg(1.2当量)BOP和0.19ml N，N-二异丙 基乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水，混合物用乙酸乙酯 萃取。混合物的有机层用盐水和水洗涤。真空除去溶剂，得到粗产物， 其用硅胶色谱柱纯化，得到395mg(69％产率)(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，其为无色油。
步骤4：向370mg(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯的2ml THF溶液中加入 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌6天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤所得 悬浮液。真空干燥固体产物，得到286mg(S)-2-{4′-[(4-异丙氧基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为 白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.5，6.7Hz， 6H)1.4(d，J＝6.1Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.5(t，J＝7.2Hz，1H) 4.8(m，1H)6.9(d，J＝8.6Hz，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz， 1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(m，3H)10.5(s，1H)。
实施例109：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶于冷 却到低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合物 在-10℃搅拌2小时，然后倒入至水中。混合物用二氯甲烷萃取，混合 的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％产率) 3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 (85mg，0.25mol)与K2CO3(68mg，0.5mmol)、苯基硼酸(31mg， 0.25mmol)、Pd(Ph3)4(14mg，0.01mmol)、1ml 1，2-二甲氧基乙烷和2滴水 混合。在85℃油浴中，将混合物加热并搅拌2小时。将反应混合物倒 入至水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。 过滤，然后真空除去溶剂，得到粗产物(71mg)，其用色谱柱纯化，得 到53mg(77％产率)3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色 固体。
步骤3：将3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯溶于2ml TFA/二 氯甲烷(1∶1)中。将溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物 用醚研磨。过滤后，得到66mg 3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸，其为 白色固体。
步骤4：向60mg(0.24mmol)3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羧酸中加 入1ml草酰氯，在有催化剂量的DMF存在的情况下将混合物回流1 小时，然后真空除去过量的草酰氯。将残余物溶于1ml二氯甲烷，并 加入到在冰/水浴中的129mg(0.36mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯、87mg(0.714mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和 2ml的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。 用硅胶色谱柱纯化，得到41mg(29％产率)(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4- 苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为 白色固体。
步骤5：向38mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯的0.5ml THF溶液中加入 2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，然后将残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到12mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3- 甲基-4-苯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其 为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.6， 6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.5(m，1H)7.2(dd，J＝7.3，1.0Hz，1 H)7.5(m，5H)7.6(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.7(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.8 (d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(m，3H)10.6(s，1H)。
实施例110：(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶于冷 却到低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合物 在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。混合物用二氯甲烷萃取，混合的 有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％产率)3- 甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(380mg，1mmol)与K2C)3(280mg，2mmol)、3-硝基-苯基硼酸(334mg， 2mmol)、Pd(Ph3)4(115mg，0.1mmol)、4ml 1，2-二甲氧基乙烷和5滴水 混合。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌3小时。反应混合物倒至水 中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去 溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到310mg(88％产率)3-甲基-4-(3- 硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向300mg 3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯中加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时。真 空除去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到232mg(92％产率)3-甲基- 4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向100mg(0.34mmol)3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃- 2-羧酸中加入2ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将所 得混合物回流2小时，然后真空除去过量的草酰氯。将残余物溶于1ml 二氯甲烷，并加入到在冰/水浴中的183mg(0.5mmol)(S)-2-(4′-氨基-联 苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合 物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。使用硅胶色谱柱纯化， 得到41mg(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基] 氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向41mg(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并 呋喃-2-羰基]氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸甲酯的0.5ml THF溶液 中加入2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在 室温下搅拌4天。真空除去溶剂，残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到29mg(S)-3-甲基-2-(4′-{[3- 甲基-4-(3-硝基-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 丁酸，其为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 7.3(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)7.6(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，8H)8.0(d， J＝8.8Hz，3H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.3(t，J＝1.9Hz，1H)8.3(m，1H) 10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例111：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶液 冷却到低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混 合物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃取， 混合的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％ 产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯。
步骤2：向3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(285mg，0.75mmol)的3ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入K2CO3(363mg， 3.5当量)、吡啶-3-硼酸(138mg，1.113mmol)、Pd(Ph3)4(43mg，0.05当量) 和0.5ml水。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌3小时。将反应混合 物倒至水中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。 真空除去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到202mg 3-甲基-4-吡 啶-3-基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向185mg 3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时。真空除 去溶剂残余物用醚研磨。过滤后得到136mg所需的3-甲基-4-吡啶-3- 基-苯并呋喃-2羧酸，其为白色固体。
步骤4：向3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2羧酸(123mg，0.49mmol) 的4ml DMF溶液中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯(352mg，0.97mmol)、BOP(429mg，0.97mmol)和N，N-二异丙 基乙胺(0.17ml，0.97mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合 物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液用盐水和水洗涤。 真空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到115mg(S)-3- 甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向100mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯的1ml THF溶液中 加入3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室 温下搅拌4天。真空除去溶剂，然后将残余物溶于5ml水中。将溶液 的pH调节至7，过滤所得的悬浮液。真空干燥固体产物，得到75mg (S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.6(dd，J＝9.3 Hz，1H)7.3(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.6(dd，J＝8.3，7.6Hz，1 H)7.8(m，3H)7.9(m，4H)7.9(m，1H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d， J＝9.1Hz，1H)8.7(m，2H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例112：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶液冷 却至低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合 物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃取， 将混合的有机溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg (95％产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(258mg，0.68mmol)与K2CO3(207mg，2.2当量)、吡啶-4-硼酸(110mg， 1.3当量)、Pd(Ph3)4(43mg，0.05当量)、3ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.5ml水 混合。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌5小时。将反应混合物倒至 水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。除 去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到156mg 3-甲基-4-吡啶-4- 基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向141mg 3-甲基-4-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时，真空除 去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到98mg 3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并 呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羧酸(88mg，0.35mmol) 的4ml DMF溶液中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸甲酯(252mg，0.7mmol)、BOP(307mg，0.7mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(0.12ml，0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物 倒入盐水，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机溶液用盐水和水洗涤。真 空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到172mg(S)-3-甲 基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向160mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯中加入1ml THF和 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。将溶液的pH调 节至7，过滤所得的悬浮液。真空干燥固体产物，得到132mg(S)-3- 甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝21.5，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.4(s，1H)7.3(dd， J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(m，2H)7.6(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.8(m，5H) 7.9(m，2H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.7(m，2H)10.6(s，1H)。
实施例113：(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯(100mg，0.4mmol) 中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。将溶液 冷却至低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反应混合 物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃取，混 合的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％ 产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：将3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(285mg，0.75mmol)与K2CO3(207mg，2.2当量)、呋喃-3-硼酸(101mg， 1.2当量)、Pd(Ph3)4(43mg，0.05当量)、3ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.5ml水 混合。在85℃油浴中将混合物加热并搅拌2h。将反应混合物倒至水 中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空 除去溶剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到153mg 4-呋喃-3-基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：向174mg 4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌2小时。真空除 去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到124mg 4-呋喃-3-基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(114mg，0.47mmol) 中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(170mg， 0.47mmol)、BOP(249mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(0.1ml，1.2当 量)和4ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐 水，用乙酸乙酯萃取。将混合的有机溶液用盐水和水洗涤。除去溶剂， 得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到258mg(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，其为白色固体。
步骤5：向240mg(S)-2-{4′-[(4-呋喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入2ml THF和 4ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。将溶液酸化至pH2， 过滤所得的悬浮液。真空干燥固体产物，得到171mg(S)-2-{4′-[(4-呋 喃-3-基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝13.1，6.8Hz，6H)2.4(s，3H)3.5(m，1H)6.8(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H) 7.2(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.5(dd，J＝7.6Hz，1H)7.7(dd，J＝8.5，0.9Hz，1 H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，4H)7.9(m，2H)7.9(dd，J＝1.5，0.8Hz， 1H)8.0(m，3H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例114：(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(100mg， 0.4mmol)中加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)和2ml二氯甲烷。 将溶液冷却至低于-10℃。滴加三氟甲基磺酸酐(0.1ml，0.6mmol)。将反 应混合物在-10℃搅拌2小时，然后倒至水中。将混合物用二氯甲烷萃 取，混合的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到145mg(95％ 产率)3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：向3-甲基-4-三氟甲基磺酰基氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯(190mg，0.5mmol)中加入K3PO4(159mg，0.75mmol)、吗啉(52mg， 0.6mmol)、Pd(OAc)2(10mg)和4ml二噁烷。将混合物在85℃油浴中 加热并搅拌过夜。将反应混合物倒至水中，用乙酸乙酯萃取。将有机 萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，用色 谱柱纯化，得到96mg 3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯， 其为白色固体。
步骤3：向140mg 3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中 加入4ml TFA/二氯甲烷(1∶1)。将溶液在室温下搅拌5小时。真空除 去溶剂，残余物用醚研磨。过滤后得到107mg 3-甲基-4-吗啉-4-基-苯 并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羧酸(97mg，0.37mmol) 中加入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(268mg， 0.74mmol)、BOP(327mg，0.74mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.13ml， 0.74mmol)和4ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物 倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液用盐水和水洗涤。真 空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到184mg(S)-3-甲 基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基)-丁酸甲酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤5：向160mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯中加入1ml THIF和 3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下 搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过滤 所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到150mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(3-甲 基-4-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸， 其为近于纯白的近于纯白的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，6.8Hz，6H)2.0(dd，J＝12.1，6.8Hz，1H)2.8(s，3H)3.0 (m，4H)3.5(m，1H)3.8(m，4H)7.0(d，J＝7.8Hz，1H)7.4(d，J＝8.3Hz， 1H)7.4(m，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，3H) 10.5(s，1H)。
实施例115：(S)-2-4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.5g，2.27mmol) 中加入5ml四氯化碳，然后用乙醇/冰浴冷却混合物，同时以小份室 温下(poroom temperatureions/portion)加入1当量的N-氯琥珀酰亚胺。 在-10℃搅拌3小时后，过滤反应混合物，将滤液置于硅胶色谱柱， 层析后得到259mg(48％产率)5-氯-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤2：向5-氯-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(110mg)中加 入2ml异丙基溴、150mg K2CO3和4ml DMF。将混合物在室温下搅 拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层 用盐水洗涤。真空除去溶剂，得到134mg 5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯，其为无色稠状油(100％产率)。
步骤3：向110mg 5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到94mg(94％产 率)5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤4：向80mg 5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸中加 入121mg(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯、 159mg BOP、46mg N，N-二异丙基乙胺和4ml DMF。将混合物在室温 下搅拌48小时。将混合物加入盐水中，用乙酸乙酯萃取。将混合的 乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱纯化，得 到178mg(98％产率)(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为无色半固 体。
步骤5：向160mg(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌9小时。但反应完成后， 真空除去溶剂，残余物用乙腈研磨。将混合物冷冻干燥，得到120mg (77％产率)(S)-2-{4′-[(5-氯-4-异丙氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.3(d，J＝6.1Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.7(m，1H)7.5(d， J＝8.8Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d， J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例116：(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向0.5g(2.27mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入5ml四氯化碳，将混合物用乙醇/冰浴冷却，同时以小份加入 1当量的N-氯琥珀酰亚胺。在-10℃搅拌3小时后，将反应混合物过滤， 将滤液置于硅胶色谱柱。层析后得到259mg(48％产率)5-氯-4-羟基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为近于纯白的固体。
步骤2：向5-氯-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(120mg， 0.47mmol)中加入0.3ml(4.7mmol)碘代甲烷、130mg(2当量)K2CO3和 4ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙 酸乙酯萃取。混合的有机溶液用盐水和水洗涤。真空除去溶剂，得到 119mg(94％产率)5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为 近于纯白的固体。
步骤3：向105mg 5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。固体产物用二氯甲烷研磨，真空干燥， 得到82mg(87％产率)5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤4：向80mg(0.33mmol)5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入2ml草酰氯，将混合物回流2小时，然后在室温下搅拌 过夜。真空除去过量的草酰氯。残余物溶于2ml二氯甲烷中，然后加 入到在冰/水浴中的181mg(0.5mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯和1ml吡啶中。将混合物在0℃搅拌过夜。将反 应混合物用二氯甲烷稀释，用2N HCl和水洗涤。真空除去溶剂，得 到粗产物，用色谱柱纯化，得到168mg(86％产率)(S)-2-{4′-[(5-氯-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤5：向100mg(S)-2-{4′-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入2ml THF 和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌3天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过 滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到60mg(62％产率)(S)-2-{4′-[(5- 氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz， 6H)2.0(dd，J＝13.1，6.6Hz，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 3.9(s，3H)7.5(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s， 1H)。
实施例117：(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.5g，2.27mmol) 中加入5ml四氯化碳，用乙醇/冰浴冷却混合物，同时以小份加入1 当量的N-氯琥珀酰亚胺。在-10℃搅拌3小时后，过滤反应混合物， 然后将滤液置于硅胶色谱柱。层析后得到190mg(30％产率)5，7-二氯 -4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为近于纯白的近于纯白的固 体。
步骤2：向120mg 5，7-二氯-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入1ml碘代甲烷、200mg K2CO3和4ml DMF。将混合物在室温下 搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯 溶液用盐水洗涤。真空除去溶剂，得到125mg(99％产率)5，7-二氯-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为近于纯白的近于纯白的固 体。
步骤3：向110mg 5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯中加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml 水中。酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到96mg(96％ 产率)5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向80mg 5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸中 加入120mg(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯、 154mg BOP、50mg N，N-二异丙基乙胺和4ml DMF。将混合物在室温 下搅拌48小时。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的乙 酸乙酯层用盐水洗涤。真空除去溶剂，用硅胶色谱柱纯化，得到110mg (60％产率)(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为近于纯白的近于 纯白的固体。
步骤5：向102mg(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌3小时。当反应结束后，真 空除去溶剂，残余物用醚/氯仿研磨。过滤悬浮液，得到67mg(72％产 率)(S)-2-{4′-[(5，7-二氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)3.9(s，3H)7.8(m，5H)7.9(m，2H)7.9(d，J＝8.6 Hz，2H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例118：(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向200mg(0.81mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔 丁酯中加入2ml四氯化碳。将混合物用水/冰浴冷却，同时以小份加 入1当量的溴琥珀酰亚胺。在0℃搅拌6小时后，过滤反应混合物， 将滤液置于色谱柱，层析纯化得到225mg(85％产率)5-溴-4-羟基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：向220mg(0.67mmol)5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯中加入0.42ml(6.7mmol)碘代甲烷、185mg(1.34mmol)K2CO3和2ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用 乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。除去溶剂，得到230mg (100％产率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为无 色油。
步骤3：向220mg 5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌10小时。当反 应结束后，真空除去溶剂，残余物用己烷/二氯甲烷研磨。过滤悬浮液， 得到141mg(77％产率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为 白色固体。
步骤4：向40mg(0.14mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入0.5ml草酰氯，将混合物回流2小时，然后真空除去过量 的草酰氯。残余物溶于0.5ml二氯甲烷，然后加入到在冰/水浴中的 92mg(0.25mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲 酯、34mg(0.28mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和1ml二氯甲烷的混合物 中。将混合物在0℃搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用2N HCl和 水洗涤。从有机溶液中除去溶剂，得到20mg(23％产率)(S)-2-{4′-[(5- 溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸，其为近于纯白的近于纯白的固体。
步骤5：向18mg(S)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入0.5ml THF 和0.5ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室 温下搅拌6天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液， 过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到8mg(39％产率)(S)-2-{4′-[(5- 溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz， 6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)3.9(s，3H)7.5 (d，J＝8.8Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.6(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例119：(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向2g(0.81mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入20ml四氯化碳，将混合物用水/冰浴冷却，同时以小份加入1当 量的N-琥珀酰亚胺。在0℃搅拌3小时后，过滤反应混合物，将滤液 置于色谱柱，层析后得到1.6mg(59％产率)5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并 呋喃-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2：向200mg(0.67mmol)5-溴-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸乙酯中加入0.5ml碘代甲烷、200mg K2CO3和2ml DMF。将混合物 在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。混合的 乙酸乙酯层用盐水洗涤。真空除去溶剂，得到185mg(88％产率)5-溴 -4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤3：向170mg 5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯中 加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50mL H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到156mg(100％ 产率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向75mg(0.263mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入2ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将混合 物回流2小时，然后真空除去过量的草酰氯。残余物溶于0.5ml二氯 甲烷，并加入到在冰/水浴中的143mg(0.39mmol)(R)-2-(4′-氨基-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混合物 在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。通过硅胶色谱柱得到89mg(54％ 产率)(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的固体。
步骤5：向89mg(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入1ml THF 和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌4天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过 滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，用0.5ml氯仿研磨，得到49mg(56％ 产率)(R)-2-{4′-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8 (dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1 H)3.9(s，3H)7.7(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.3(s，1H)10.6(s，1H)12.6 (s，1H)。
实施例120：(S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4.4g(17.7mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯中加入40ml四氯化碳，将混合物用水/冰浴冷却，同时以小份加入 1当量N-碘琥珀酰亚胺。在0℃搅拌3小时后，将反应混合物置于色 谱柱中纯化，得到2.55mg(38％产率)5-碘-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：向748mg(2mmol)5-碘-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 叔丁酯中加入1.42g(10mmol)碘代甲烷、553mg(4mmol)K2CO3和 10ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤， 用乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯层用盐水洗涤。真空除去溶剂，得 到790mg(100％产率)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯， 其为浅褐色油。
步骤3：向140mg(0.36mmol)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸叔丁酯中加入3ml TFA/二氯甲烷(1∶1)，将溶液在室温下搅拌2.5 小时。当反应结束后，真空除去溶剂，残余物用己烷/二氯甲烷研磨。 过滤悬浮液，得到120mg(100％产率)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤4：向110mg(0.33mmol)5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入132mg(1.1当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸甲酯、BOP(34mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(52mg，1.2 当量)和4ml DMF。将混合物在室温下搅拌48小时。加入盐水，用 乙酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和水洗涤。真空浓 缩有机物，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化，得到106mg(47％产率) (S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的固体。
步骤5：向96mg(S)-2-{4′-[(5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入0.5ml THF 和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌3天。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。酸化溶液，过 滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到60mg(63％产率)(S)-2-{4′-[(5- 碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.9，6.8Hz， 6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.5(m，1H)3.9(s，3H)7.3(d，J＝8.6Hz，1 H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，5H)8.0(d，J＝9.1Hz，3H)10.6(s，1H)。
实施例121：(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(300mg， 1.21mmol)中加入碘代甲烷(0.75ml，10当量)、K2CO3(332mg，2.4mmol) 和2ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用 乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。除去溶剂，得到312mg (98％产率)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为琥珀色油。
步骤2：向4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(310mg， 1.18mmol)的9ml氯苯溶液中加入乙酰氯(0.3ml，3.6当量)。将溶液冷 却至低于0℃，同时滴加四氯化钛(0.61ml，4.8当量)。将反应混合物 在0℃搅拌，搅拌时间低于6小时，然后在85℃油浴中加热3.5小时。 将反应混合物倒至冰/水中，混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液 用2N HCl和水洗涤。真空除去溶剂，得到167mg(57％产率)5-乙酰 基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：向75mg(0.3mmol)5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羧酸中加入1ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将混 合物回流2.5小时，然后真空除去过量的草酰氯。残余物溶于1ml二 氯甲烷中，并加入到在冰/水浴中的163mg(0.46mmol)(S)-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶的混合物中。将混 合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。用硅胶色谱柱纯化， 得到54mg(31％产率)(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白 的固体。
步骤4：向(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(89mg)中加入1ml THF 和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物在室温 下搅拌2天。真空除去溶剂，残余物用4ml 2N HCl研磨，然后过滤。 真空干燥固体产物，得到54mg(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为近 于纯白的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)2.9(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H) 4.0(s，3H)7.0(d，J＝8.8Hz，1H)7.8(m，4H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.6 Hz，1H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.3(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例122：(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(300mg， 1.21mmol)中加入碘代甲烷(0.75ml，10当量)、K2CO3(332mg，2.4mmol) 和2ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用 乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤。除去溶剂，得到312mg (98％产率)4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为琥珀色油。
步骤2：向4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(310mg， 118mmol)的9ml氯苯溶液中加入乙酰氯(0.3ml，3.6当量)。将溶液冷 却至低于0℃，同时滴加四氯化钛(0.61ml，4.8当量)。将反应混合物在 0℃搅拌，搅拌时间小于6小时，然后在85℃油浴中加热3.5小时。 将反应混合物倒入冰/水中，混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有机溶液 用2N HCl和水洗涤。除去溶剂，得到167mg(57％产率)5-乙酰基-4- 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：向75mg(0.3mmol)5-乙酰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入1ml草酰氯，在有催化基量的DMF存在的情况下将混合 物回流2.5小时，然后真空除去过量的草酰氯。残余物溶于1ml二氯 甲烷，并加入到在冰/水浴中的163mg(0.46mmol)(S)-2-(4′-氨基-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml吡啶混合物中。将混合物在 室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂。用硅胶色谱柱纯化，得到36mg (20％产率)(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的 固体。
步骤4：向(S)-2-(4′-{[5-(1-氯-乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃- 2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(29mg)中加入 0.5ml THF和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混 合物在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，残余物用2ml 2N HCl研磨， 然后过滤。真空干燥固体产物，得到23mg所需的(S)-2-(4′-{[5-(1-氯- 乙烯基)-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸甲酯，其为近于纯白的固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6 (dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.0(s，3H)5.9(d，J＝2.3Hz，1H)6.7(d，J＝2.3Hz， 1H)7.0(d，J＝8.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(m，8H)8.1(d，1H) 10.3(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例123：(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1.向0.5g(2.27mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入15ml氯苯、0.27g 3.4mmol)乙酰氯和0.63ml(5.7mmol)四氯化 钛。在压力管密封混合物，将该压力管置于95℃油浴中加热5小时， 同时搅拌。将反应混合物用0.5N HCl洗涤，用乙酸乙酯萃取。除去溶 剂，得到粗产物，用色谱柱纯化，得到0.33g(59％产率)5-乙酰基-4-羟 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2.向100mg 5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 中加入1ml THF和3ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。 将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于5ml水中。 酸化溶液，过滤所得悬浮液。真空干燥固体产物，得到82mg(92％产 率)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：向70mg(0.3mmol)5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯中加入115mg(2当量)EDCI、109mg(1当量)(S)-2-(4′-氨基- 联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯和2ml DMF。将混合物在65 ℃搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中，用二氯甲烷萃取。有机溶液 用2N HCl和水洗涤。真空除去溶剂，得到粗产物，用硅胶色谱柱纯化， 得到20mg(10％产率)(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(15mg)中加入0.5ml THF和2ml LiOH溶液(3.6g LiOH/50ml MeOH/50ml H2O)。将混合物 在室温下搅拌4天。真空除去溶剂，加入2ml水。酸化水溶液，过滤， 收集所得固体，得到7mg(S)-2-{4′-[(5-乙酰基-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃 -2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为近于纯白的 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H) 1.9(m，1H)2.7(s，3H)2.8(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.3(d， J＝9.1Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(dd，J＝9.1，3.8Hz，2H)10.5(s，1H)13.7(s，1H)。
实施例124：(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向4.4g(17.7mmol)4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 中加入40mL四氯化碳，用水/冰浴混合物冷却，同时加入少量1当量 N-碘琥珀酰亚胺。在0℃搅拌3小时后，将反应混合物进样到层析柱 上，通过层析柱进行纯化，得到2.55g mg(38％产率)的5-碘-4-羟基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，为白色固体。
步骤2：向748mg(2mmol)的5-碘-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯中加入1.42g(10mmol)的碘代甲烷、553mg(4mmol)的K2CO3和10mLDMF。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水洗涤， 再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合的乙酸乙酯层。除去溶剂，得到 790mg(100％产率)的5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯， 为浅褐色油。
步骤3：向5-碘-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(490mg， 1.26mmol)中加入356mg(3mmol)的Zn(CN)2、140mg Pd(PPh3)4和4mL DMF。将混合物在90℃搅拌3小时。冷却到室温后，将反应混合物进 样到硅胶柱上，通过柱层析进行纯化，得到260mg(72％产率)所需的5- 氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，为白色固体。
步骤4：向150mg 5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯中加入4mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。当 反应结束后，在真空下除去溶剂，用己烷/二氯甲烷研磨残余物。过滤 悬浮液，得到121mg(100％产率)5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸，为白色固体。
步骤5：向110mg(0.48mmol)5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸中加入207mg(1.2当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯、BOP(252mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(74mg，1.2 当量)以及4mL DMF。将混合物在室温下搅拌48小时。加入盐水，并 用乙酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和水洗涤。在真 空中浓缩有机物，得到粗产物，通过硅胶柱层析进行纯化，得到 89mg(32％产率)(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，为乳白色固体。
步骤6：向70mg(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯中加入1.5mL THF 和2mL LiOH溶液(3.6g LiOH/50mL MeOH/50mL H2O)。将混合物在室 温下搅拌3天。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在5mL水中。将溶 液进行酸化处理，过滤得到的悬浮液。在真空下干燥固体产物，得到 42mg(61％产率)(S)-2-{4′-[(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6 (dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)4.2(s，3H)7.6(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(m，7H)8.0 (d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.7(s，1H)。
实施例125：(S)-2-{4′-[(5-甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向1.24g(5mmol)4-羟基-苯并呋喃-2-酸叔丁酯中加入9.5g 甲醇镁/甲醇溶液(6-10重量％)以及25mL甲苯。将混合物加热回流45 分钟。蒸镏除去甲醇。然后加入另外10mL甲苯进行进一步蒸馏，确 保完全除去甲醇。经35分钟缓慢少量地加入2.4g低聚甲醛。将反应 混合物在130℃另外搅拌30分钟。反应混合物用2N HCl洗涤，并用 乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到粗产物，通过柱层析进行纯化，得到 440mg 5-甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯。
步骤2：向5-甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 (430mg，1.56mmol)中加入8mL THF，并加入一份氰基硼氢化钠 (117mg，1.87mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后放入65℃油 浴中过夜。在真空下除去溶剂，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。除 去溶剂得到粗产物，通过柱层析进行纯化，得到70mg 4-羟基-3，5-二 甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯，为白色固体。
步骤3：向80mg 4-羟基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中加 入1mL碘代甲烷、80mg K2CO3以及1mL DMF。将混合物在室温下搅 拌过夜。反应混合物用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤混 合的乙酸乙酯溶液。除去溶剂得到82mg(100％产率)4-甲氧基-3，5-二甲 基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
步骤4：向80mg 4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2羧酸叔丁酯中 加入2mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，并且在室温下将溶液搅拌3小时。当反 应结束后，在真空下除去溶剂，用己烷/二氯甲烷研磨残余物。过滤悬 浮液，得到55mg 4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为浅褐色 固体。
步骤5：向45mg(0.2mmol)4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羧酸 中加入124mg(1.5当量)(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁 酸叔丁酯、BOP(106mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(31mg，1.2当 量)以及2mL DMF。将混合物在室温下搅拌24小时。加入盐水，用乙 酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和水洗涤。从有机溶 液中除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化，得到89mg(S)-2- {4′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，为乳白色固体。
步骤6：向80mg(S)-2-{4′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入2mL TFA/ 二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。当反应结束后，在真空 下除去溶剂，并用乙腈研磨残余物。过滤悬浮液得到64mg(S)-2-{4′-[(4- 甲氧基-3，5-二甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m.1H)2.3(s，3H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 5.8Hz，1H)3.8(s，3H)7.4(m，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H) 8.0(d，J＝8.8Hz，2H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例126：(S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：向1.24g(5mmol)4-羟基-苯并呋喃-2-酸叔丁酯中加入9.5g 甲醇镁/甲醇溶液(6-10重量％)以及25mL甲苯。混合物加热回流45分 钟。蒸镏除去甲醇。然后加入另外10mL甲苯以进一步蒸馏，确保完 全除去甲醇。经35分钟缓慢少量地加入2.4g低聚甲醛。将反应混合 物在130℃另外搅拌30分钟。反应混合物用2N HCl洗涤，并用乙酸 乙酯萃取。除去溶剂得到粗产物，通过柱层析进行纯化，得到440mg 5- 甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-叔丁酯。
步骤2：向5-甲酰-4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯 (430mg，1.56mmol)中加入8mL THF，并加入一份氰基硼氢化钠 (117mg，1.87mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后放入65℃的 油浴中过夜。在真空下除去溶剂，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。 除去溶剂得到粗产物，通过柱层析进行纯化得到200mg 4-羟基-5-羟基 甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为黄色半固体。
步骤3：向190mg 4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔 丁酯中加入1mL碘代甲烷、200mg K2CO3以及3mL DMF。将混合物 在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。用 盐水洗涤混合的乙酸乙酯溶液。除去溶剂，得到200mg 4-甲氧基-5-羟 基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体。
步骤4：向190mg 4-甲氧基-5-羟基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 叔丁酯中加入4mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。 当反应结束后，在真空下除去溶剂，用乙腈研磨残余物。过滤悬浮液， 得到184mg 4-甲氧基-3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙酸基甲基)-苯并呋喃-2-羧 酸，其为白色固体。
步骤5：向100mg(0.42mmol)4-甲氧基-3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙酸 基甲基)-苯并呋喃-2-羧酸中加入256mg(1.5当量)的(S)-2-(4′-氨基-联苯 基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯、BOP(185mg，1当量)、N，N-二 异丙基乙胺(54mg，1当量)以及4mL DMF。将混合物在室温下搅拌48小 时。加入盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。混合的有机溶液用2N HCl和 水洗涤。从有机溶液中除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化得 到89mg(S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为乳白色固体。
步骤6：向81mg(S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯中加入 2mL TFA/二氯甲烷(1∶1)，在室温下将溶液搅拌3小时。当反应结束 后，在真空下除去溶剂，并用乙腈/水研磨残余物。过滤悬浮液得到 (S)-2-4′-{[4-甲氧基-3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙酸基甲基)-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸以及(S)-2-{4′-[(5-羟基甲 基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸的混合物。向混合物中加入1mL THF以及2mL LiOH溶液 (3.6g LiOH/50mL MeOH/50mL水)。将溶液在室温下搅拌过夜。对溶 液进行酸化处理，将得到的悬浮液过滤。在真空下干燥固体，得到68mg (S)-2-{4′-[(5-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为乳白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(s，3H)3.6 (dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)3.9(s，3H)4.6(d，J＝5.3Hz，2H)5.2(t，J＝5.6Hz， 1H)7.5(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9 (m，4H)8.0(d，J＝9.1Hz，2H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)10.5(s，1H)12.6(s， 1H)。
实施例127：(S)-3-甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基)-联苯基-4-磺酰 基氨基)-丁酸
步骤1：向2-氨基苯酚(437mg，4mmol)中加入三乙氧基乙酸乙 酯(3.5g，4当量)。混合物在110℃搅拌过夜。冷却反应混合物，用己烷 研磨。过滤得到516mg苯并噁唑-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2：向苯并噁唑-2-羧酸乙酯(437mg，4mmol)中加入2mL THF 以及4mL NaOH溶液(2N MeOH溶液)。反应混合物在室温下搅拌过 夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到160mg苯并噁唑-2-羧酸钠盐， 其为乳白色固体。
步骤3：向苯并噁唑-2-羧酸钠盐(161mg，1mmol)中加入(S)-2-(4′-氨基 -联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(405mg，1当量)、BOP(550mg， 1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(155mg，1.2当量)以及4mL DMF。混合物 在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。用 盐水和水洗涤混合的有机溶液。除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层 析纯化得到126mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-丁酸叔丁酯中加入4mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶液在室温下 搅拌3小时。在真空下除去溶剂，用醚研磨残余物。过滤得到90mg(S)-3- 甲基-2-{4′-[(苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其 为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8 Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.6(m，1H)7.6(m，1 H)7.8(m，6H)8.0(m，2H)8.1(m，3H)11.4(s，1H)。
实施例128：(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-3-甲基苯酚(1g，8.1mmol)中加入三乙氧基乙酸 乙酯(5.4g，3当量)。混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，用 己烷研磨。过滤得到1.36g 4-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯，其为白色固 体。
步骤2：向4-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯(140mg)中加入2mL THF 以及0.93mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将反应混合物在室 温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到200mg(100％)4-甲 基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向4-甲基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐(180mg，0.93mmol)中加入 (S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(450mg，1.2当 量)、BOP(490mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(144mg，1.2当量)以及 4mL DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中， 用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤混合的有机溶液。在真空下除去溶 剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化得到158mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(4- 甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其 为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(135mg)中加入4mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂，用醚研磨残 余物。过滤得到140mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(4-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨 基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.4(d，J＝8.3Hz，1H)7.5(m，1H)7.7(d， J＝8.3Hz，1H)7.8(m.6H)8.1(t，J＝8.8Hz，3H)11.3(s，1H)。
实施例129：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-3-甲基苯酚(1g，8.1mmol)中加入三乙氧基乙 酸乙酯(5.4g，3当量)。将混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却， 用己烷研磨。过滤得到850mg(91％)5-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯，其 为白色固体。
步骤2：向5-甲基-苯并噁唑-2-羧酸乙酯(170mg)中加入2mL THF 以及0.83mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将反应混合物在室 温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到144mg(100％)5-甲 基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向5-甲基-苯并噁唑-2-羧酸钠盐(130mg，0.83mmol)中加入 (S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(400mg，1.2当 量)、BOP(430mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(126mg，1.2当量)以及 4mL DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中， 用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤混合的有机溶液。除去溶剂得到粗 产物，通过硅胶柱层析纯化得到60mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并 噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固 体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(30mg)中加入2mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。 将溶液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂，用醚研磨残余物。 过滤得到14mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-苯并噁唑-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.76-0.93(m，6H)1.84-2.07(m，6H)3.56(dd，1H)7.70- 7.95(m，8H)7.98-8.14(m，3H)11.32-11.41(m，1H)。
实施例130：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-4-苯硫醇(1g)中加入三乙氧基乙酸乙酯(3当 量)。将混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并用己烷研磨。 过滤得到392mg 5-氯-苯并噻唑-2-羧酸乙酯，其为白色固体。
步骤2：向5-氯-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(200mg，0.83mmol)加入3mL THF以及0.83mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将反应混合物 在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到170mg 5-氯- 苯并噻唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向5-氯-苯并噻唑-2-羧酸钠盐(150mg，0.64mmol)中加入(S)- 2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(310mg，1.2当 量)、BOP(340mg，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(99mg，1.2当量)以及4mL DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水中并用乙 酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤混合的有机溶液。除去溶剂得到粗产物， 通过硅胶柱层析纯化得到136mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(30mg)中加入3mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶 液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂并用醚研磨残余物。过滤 得到105mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-氯-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.79-0.88(m，6H)1.85-2.07(m，1H)3.56(dd，1H)7.70(dd，1H) 7.76-7.94(m，6H)8.03-8.12(m，3H)8.26(d，1H)8.35(d，1H)11.36- 11.40(m，1H)。
实施例131：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：向2-氨基-4-三氟甲基-苯硫醇(0.7g)中加入三乙氧基乙 酸乙酯(3当量)。将混合物在110℃搅拌过夜。冷却反应混合物并用己 烷研磨。过滤得到460mg 5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸乙酯，其为白 色固体。
步骤2：向5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(200mg，0.73mmol) 中加入3mL THF以及0.73mL(2当量)NaOH溶液(2N MeOH溶液)。将 反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，真空干燥固体，得到270mg 5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸钠盐，其为乳白色固体。
步骤3：向5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羧酸钠盐(260mg，0.97mmol)中加 入(S)-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(469mg，1.2 当量)、BOP(515mg，1.2当量)以及5mL DMF。将混合物在室温下搅拌 过夜。将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤 混合的有机溶液。除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化得到 230mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤4：向(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯(210mg)中加入3mL TFA/CH2Cl2(1∶1)。将溶液在室温下搅拌3小时。在真空下除去溶剂并用醚研磨残 余物。过滤得到181mg(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为黄色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.83(dd，J＝12.63，6.82Hz，6H)1.92-2.00(m，1H)3.56 (dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)7.80-7.86(m，4H)7.88-7.92(m，2H)7.97(dd， J＝8.59，1.52Hz，1H)8.05-8.07(m，1H)8.09(d，J＝2.78Hz，1H)8.49(s， 1H)8.57(d，J＝8.59Hz，1H)11.41(s，1H)。
实施例132：D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸-4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰 基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯
步骤1：在氩气气氛下，向3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(500mg，2.84 mmol，1当量)的5mL二氯甲烷溶液中加入2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚(704mg，2.84mmol，1当量)、1，3-二环 己基碳二亚胺(1.17g，5.68mmol，2当量)以及4-(二甲基氨基)吡啶 (173mg，1.42mmol，0.5当量)。将得到的混合物在室温下搅拌6小时。 反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤，真空浓缩。利用硅胶闪层析柱纯化残余物，得到3-甲基-苯 并呋喃-2-羧酸2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)- 苯酯，产率为28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)2.2 (s，6H)2.7(s，3H)7.4(m，1H)7.5(s，2H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.3Hz， 1H)7.9(m，1H)。
步骤2：在氩气气氛下，向3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸2，6-二甲基- 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酯(310mg，0.76mmol，1 当量)中加入D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(300mg，0.76 mmol，1当量，实施例74中步骤2)、四(三苯基膦)钯(O)(44mg， 0.0387mmol，0.05当量)以及乙二醇二甲醚(10mL)，搅拌10分钟。然 后加入碳酸钾(211mg，1.53mmol，2当量)水溶液(4mL)。将反应物加热 回流16小时。在用水洗涤反应物并用乙酸乙酯萃取后，利用闪色谱 柱进行纯化，得到D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2- 甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯，产率为69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(m，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H) 2.2(s，6H)2.7(s，3H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H) 7.6(s，2H)7.6(t，J＝7.7Hz，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.9(m，5H)8.2(d， J＝9.6Hz，1H)。
步骤3：向D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基 -丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯的二氯乙烷溶液(6mL)中加 入TFA(3mL)，在室温下将反应物搅拌2小时。处理后，以定量收率 得到D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5- 二甲基-联苯基-4-基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，6H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.3， 6.1Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(s，2H)7.6(m，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H) 7.9(m，5H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例133：D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二 甲基-联苯基-4-基酯
步骤1：根据实施例132中步骤1，将苯并呋喃-2-羧酸与2，6-二 甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚偶合，得到苯并 呋喃-2-羧酸2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 酯，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)2.2 (s，6H)7.4(m，1H)7.5(s，2H)7.6(m，1H)7.8(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H) 7.9(m，1H)8.1(d，J＝1.0Hz，1H)。
步骤2：根据实施例132中步骤2，将苯并呋喃-2-羧酸2，6-二甲基- 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酯与D-2-(4-溴-苯磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧 基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯，产率为 81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(m，6H)1.2(s，9H)1.9(m， 1H)2.2(s，6H)3.5(dd，J＝9.7，6.4Hz，1H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H)7.6(s，2 H)7.6(m，1H)7.9(m，6H)8.2(t，J＝4.8Hz，2H)。
步骤3：根据实施例132中步骤3，对D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁 氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-3，5-二甲基-联苯基-4-基酯去保护，以 定量收率得到D-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)- 3，5-二甲基-联苯基-4-基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，6H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz， 1H)7.4(m，1H)7.6(m，3H)7.9(m，6H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.2(s，1 H)12.6(s，1H)。
实施例134：D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰 基)-联苯基-4-基酯
步骤1：根据实施例132中步骤2，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯(实施例74，步骤2)和苯4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3- dioxaborolan-2-基)-苯酚偶合，以定量收率得到D-2-(4′-羟基-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝8.2，6.9Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz， 1H)6.9(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(m，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝2.3Hz，4H) 8.1(d，J＝9.9Hz，1H)9.7(s，1H)。
步骤2：在氮气气氛下，将D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯(305mg，0.75mmol，1当量)、3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 (131mg，0.74mmol，1当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(95mg，0.77mol，1当量) 以及1，3-二环己基碳二亚胺(DCC，240mg，1.17mmol，1.6当量)的5mL二 氯甲烷溶液的混合物在室温下搅拌3.5小时。在用水洗涤并用乙酸乙酯 萃取后，通过柱层析(10％的乙酸乙酯/己烷)得到D-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸4’-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯(300 mg)，产率为71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(d，J＝7.1Hz，3 H)1.0(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(s，9H)2.1(m，1H)2.7(s，3H)3.7(dd， J＝10.0，4.4Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.6(t， J＝8.0Hz，3H)7.7(m，3H)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤3：根据实施例132中步骤3，对D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4’-(1- 叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯去保护。反应1小 时以后，除去溶剂，将产物进一步用甲苯雕镂(chase)。将所得固体溶 于最少量的乙腈中。然后将大约相同量的水加入到混合物中。利用干 冰-丙酮浴对混合物进行冷冻，然后用冷冻干燥剂(lyophilyzer)除去溶 剂，得到D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)- 联苯基-4-基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)7.4(t，J＝7.6 Hz，1H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H) 7.9(m，7H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例135：苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基 -4-基酯
步骤1：向苯并呋喃-2-羧酸(0.401g，2.47mmol，1当量)的无水二 氯甲烷(50mL)溶液中加入二环己基碳二亚胺(1.019g，4.94mmol，2当 量)，混合物在氮气下搅拌15分钟。然后将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(1.0g，2.47mmol，1当量，实施例134中步骤 1)引入反应混合物中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.050g，0.41mmol)。 将混合物在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，并用 水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，在真空条件下浓缩溶剂。残余 物溶于乙酸乙酯，通过硅胶柱层析纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得 到325mg苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰基)- 联苯基-4-基酯，产率为31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(d， J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.21(s，9H)2.07(m，1H)3.68 (dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.15(d，J＝9.85Hz，1H)7.37(m，3H)7.53(t， J＝7.83Hz，1H)7.66(m，5H)7.77(m，2H)7.92(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤2：根据实施例132的步骤3的程序，在用5％-20％甲醇/乙酸 乙酯进行色谱柱洗脱后，由苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基 -丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯(325mg)可得到214mg苯并呋喃-2-羧酸 4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰基)-联苯基-4-基酯(产率76％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(d，J＝6.57Hz，3H)0.87(d，J＝6.82Hz， 3H)2.04(m，1H)3.24(m，1H)7.43(t，J＝7.58Hz，1H)7.49(d，J＝8.84 Hz，2H)7.60(t，J＝7.96Hz，1H)7.70(d，J＝9.85Hz，1H)7.85(m，7H) 8.08(s，1H)。
实施例136：D-2-[4’-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯 基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，将5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 (286mg，1.0mmol，1当量，实施例119中步骤3)的5mL THF溶液置于水 浴中。向该溶液中滴加1.4mL BH3.THF(1.0M THF溶液，1.4mmol，1.4 当量)。24小时以后，用水骤冷反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机 层用水、饱和碳酸钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空 浓缩，得到(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(220mg)，产 率为81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.4(s，3H)3.9(s，3H)4.7 (s，2H)7.1(d，J＝8.6Hz，1H)7.4(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤2：在室温下，向(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲 醇的7mL二氯甲烷溶液中加入0.5mL亚硫酰氯。2小时后在真空下浓缩 反应物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，得到216mg(92％)的5-溴-2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并 呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.4(s，3H)3.9(s，3H)4.7(s，2 H)7.1(d，J＝8.8Hz，1H)7.4(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤3：将D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔甲酯 (155mg，0.43mmol，1当量)、5-溴-2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 (120mg，0.42mmol，1当量)以及K2CO3(137mg，0.99mmol，2.4当量)的 8mL DMF溶液的混合物在90℃加热18小时。处理完成后，用20％的乙 酸乙酯/己烷洗脱进行柱层析，得到D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔甲酯(102 mg)，产率为40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝31.8，6.8 Hz，6H)2.1(m，1H)2.5(s，3H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.2，5.2Hz，1H) 3.9(s，3H)5.1(d，J＝10.1Hz，1H)5.2(s，2H)7.1(dd，J＝12.6，8.8Hz，3H) 7.4(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(d， J＝8.6Hz，2H)。
步骤4：根据实施例20的步骤5，将D-2-[4′-(5-溴-4-甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃羟基-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔甲酯 以定量收率进行水解。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝12.1，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.4(s，3H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H) 3.9(s，3H)5.3(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，1H)7.5(d， J＝8.8Hz，1H)7.7(d，J＝9.1Hz，2H)7.8(d，J＝3.0Hz，4H) 8.0(d，J＝9.3Hz， 1H)。
实施例137：D-2-[4’-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3- 甲基-丁酸
步骤1：根据实施例136的步骤3，用D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行2-溴甲基-苯并噻唑的烷基化，得到D-2- [4’-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯， 产率为20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.0，6.7Hz， 6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)5.7(s，2H)7.2(m，J＝8.8 Hz，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝7.3 Hz，1H)8.1(d，J＝7.8Hz，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5，水解D-2-[4’-(苯并噻唑-2-基甲氧 基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1 H)3.5(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)5.7(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，1 H)7.6(m，1H)(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝2.3Hz，4H)8.0(dd，J＝9.1，4.5 Hz，2H)8.1(d，J＝8.6Hz，1H)。
实施例138：D-3-甲基-2-[4’-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基- 4-磺酰基氨基]-丁酸
步骤1：向432mg 1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(carbaldehyde)(2.7 mmol，1当量)的THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物溶液中以几份形式 加入340mg硼氢化钠(9.0mmol，3.33当量)。12小时后，反应混合物用 水骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，以定量收率得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.8(s，3H)4.7(d，J＝5.6Hz，2H)5.6(t， J＝5.7Hz，1H)7.2(m，1H)7.2(m，1H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)。
步骤2：根据实施例136中步骤2，将(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)- 甲醇转化为2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑，产率为48％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm 3.9(s，3H)4.9(s，2H)7.3(m，3H)7.8(m，1H)。
步骤3：根据实施例136的步骤3，用D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸甲酯进行2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑的烷基化， 得到D-3-甲基-2-[4’-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰 基氨基]-丁酸甲酯，产率为28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝15.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz， 1H)3.9(s，3H)5.5(s，2H)7.3(m，4H)7.6(d，J＝7.1Hz，1H)7.7(d， J＝7.8Hz，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5，水解D-3-甲基-2-[4’-(1-甲基-1H- 苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸甲酯，以定量收率 得到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝11.9，6.8Hz，6 H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.0(s，3H)5.7(s，2H)7.3(d， J＝9.1Hz，2H)7.5(m，2H)7.8(m，8H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)。
实施例139：D-3-甲基-2-[4’-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰基氨基]-丁酸
步骤1：在氮气气氛下，将3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(2.0g，11.4mmol， 1当量)的60mL THF溶液置于水浴中。然后向该溶液中滴加30mL BH3.THF(1.0M THF溶液，30mmol，2.6当量)。在室温下将反应混合物搅 拌12小时。然后用甲醇(10mL)骤冷反应物。在真空下除去溶剂，将残 余物用20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行柱层析，得到(3-甲基-苯并呋喃-2- 基)-甲醇(1.6g)，产率87％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.2(s， 3H)4.5(d，J＝5.8Hz，2H)5.3(t，J＝5.8Hz，1H)7.3(m，2H)7.5(m，1H) 7.6(m，1H)。
步骤2：向(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇(1.12g，6.9mmol)的12mL 二氯甲烷溶液中加入2.8mL亚硫酰氯。反应物的颜色从初始的粉红色 转化为淡黄。2小时后，将反应物进行后处理，以定量收率得到2-氯甲 基-3-甲基-苯并呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.3(s，3H)4.7 (s，2H)7.2(m，1H)7.3(m，1H)7.5(m，1H)7.5(m，1H)。
步骤3：根据实施例136的步骤3，用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]- dioxaborolan-2-基)-苯酚进行2-氯甲基-3-甲基-苯并呋喃的烷基化，得 到3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]- 苯并呋喃，产率为44％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.3(s，12H) 2.3(s，3H)5.2(s，2H)7.0(d，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，2H)7.5(dd，J＝21.6， 7.7Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤4：根据实施例38的步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯 氧基甲基]-苯并呋喃进行铃木偶合，产率为75％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 0.8(d，J＝6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.2(s，3H) 3.5(d，J＝6.6Hz，1H)5.1(s，2H)7.0(m，J＝9.1Hz，2H)7.1(m，1H)7.2 (m，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)7.5(d，J＝9.1Hz，2H)7.6(d，J＝8.8Hz， 2H)7.7(m，2H)。
步骤5：根据实施例20中步骤5，水解D-3-甲基-2-[4’-(3-甲基-苯并 呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸甲酯，以定量收率得到 产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.8(dd，J＝30.3，6.8Hz，6H) 2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.5(d，J＝5.3Hz，1H)5.1(s，2H)7.1(d，J＝9.1Hz， 2H)7.1(m，1H)7.2(m，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H) 7.5(d，J＝9.1Hz，3H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例140：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3’-甲氧基-联苯基-4-磺酰基 氨基]-3-甲基-丁酸
步骤1：在氩气气氛下向苯并呋喃-2-甲醛(4g，27.4mmol，1当量)中 加入THF(50mL)和甲醇(50mL)，用冰-盐浴冷却反应物。然后分数次 加入硼氢化钠(3.11g，82.1mmol，3当量)，在1小时内将反应物缓慢温热 到室温。后处理后，以定量收率得到苯并呋喃-2-基-甲醇。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 4.6(d，J＝5.8Hz，2H)5.5(t，J＝5.9Hz，1H)6.8(s， 1H)7.3(m，2H)7.6(m，2H)。
步骤2：根据实施例136的步骤3，用2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]-dioxaborolan-2-基)-苯酚进行2-溴甲基-苯并呋喃的烷基化，得到 2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]- 苯并呋喃，产率为29％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.3(s，12H) 3.9(s，3H)5.3(s，2H)6.8(d，J＝0.8Hz，1H)7.0(d，J＝8.1Hz，1H)7.2(m， 1H)7.3(m，2H)7.4(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)7.5(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H) 7.5(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)。
步骤3：根据实施例38的步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)- 苯氧基甲基]-苯并呋喃进行铃木偶合，得到2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧 基)-3’-甲氧基-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，产率为53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝14.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1 H)3.6(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H)3.9(s，3H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.3(m， 5H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H) 7.9(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例4：根据实施例20中步骤5，水解2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3’- 甲氧基-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得到2- [4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3’-甲氧基-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁 酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)1.9 (m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)3.9(s，3H)5.3(s，2H)7.1(s，1H) 7.3(m，5H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.7(d，J＝6.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.6Hz， 2H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例141：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3- 甲基-丁酸
步骤1：向苯并呋喃-2-基-甲醇(4.3g，29.0mmol，1当量，实施例140 中步骤1)中加入二氯甲烷(200mL)，用冰-乙醇浴冷却溶液。在氩气气 氛下加入四溴化碳(10.6g，31.9mmol，1.1当量)以及1，3-双(二苯膦基)-丙 烷(6.6g，16.0mmol，0.55当量)，在2.5小时内将反应物缓慢温热到室温。 后处理以及闪柱层析后，以定量收率得到2-溴甲基-苯并呋喃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 4.9(s，2H)7.0(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)7.3(dd， 1H)7.4(m，1H)7.6(m，2H)。
步骤2：在氩气气氛下，向2-溴甲基-苯并呋喃(1.5g，7.1mmol，1当 量)中加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚(1.56g，7.1 mmol，1当量)、碳酸钾(1.96g，14.2mmol，2当量)和乙腈(50mL)，将反 应物在70℃加热16小时。在后处理和闪柱层析后，得到2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]-苯并呋喃，产率为63％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，12H)5.3(s，2H)7.1(m，3H) 7.3(m，1H)7.3(m，1H)7.6(m，4H)。
步骤3：根据实施例132步骤2，将2-[4-(4，4，5，5-四甲基- [1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧基甲基]-苯并呋喃和D-2-(4-溴-苯磺酰基 氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯，产率为33％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝8.3，7.1Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1 H)3.5(dd，J＝9.7，6.2Hz，1H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2 H)7.3(m，1H)7.3(m，1H)7.6(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(d， J＝3.3Hz，4H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)。
步骤4：在氩气气氛下，向D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基 -4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯(126mg，0.23mmol，1当量)的乙腈 (10mL)溶液中加入氯化铈七水合物(175mg，0.47mmol，2当量)和碘化 钾(51mg，0.30mmol，1.3当量)，反应物在70℃加热16小时。后处理和进 行闪柱层析后，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基 氨基]-3-甲基-丁酸，产率为25％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)5.3 (s，2H)7.1(s，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.3(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.3 (m，1H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.7(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，4 H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例142：L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联 苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸
步骤1：在氮气气氛下，向0.31g(1.3mmol)5-氯-4-甲氧基-3-甲基- 苯并呋喃-2-羧酸(实施例116中步骤3)的10mL THF溶液中加入1.0M BH3/THF溶液(1.8mL，1.8mmol，1.4当量)。将反应物搅拌过夜，并 用水小心骤冷，用乙酸乙酯萃取两次。用1N氢氧化钠和盐水洗涤混 合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到(5-氯-4-甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇，其为白色晶体(0.29g；产率为99％)。
步骤2：在0℃，向(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 (0.29g；1.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入纯三溴化磷(0.18mL； 0.52g；1.9mmol；1.5当量)以及吡啶(3滴)。除去冰浴，将反应物温热到 室温过夜。另外加入三溴化磷(0.09mL；0.26g；0.95mmol；0.75当量)， 在室温下持续搅拌。两小时后，用冰骤冷反应，并用乙酸乙酯萃取两 次。用水和碳酸氢钠饱和溶液洗涤混合的有机层，然后用硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩，得到基本上纯的2-溴甲基-5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃(0.37g；99％)。
步骤3：向装有L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯 (0.49g；1.3mmol；1.05当量)和2-溴甲基-5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃 (0.37g；1.2mmol；1当量)的烧瓶中加入试剂级别的丙酮(20mL)和固体碳 酸钾(0.18g；1.2mmol；1当量)。在室温下搅拌12小时以后，在真空下 除去丙酮，用水稀释残余物。所得的混合物用乙酸乙酯萃取两次，用 水、1N氢氧化钠和盐水顺序洗涤混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，得到褐色固体粗产物。在硅胶柱上层析，用20％至30％的 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯，其为乳白色固体 (0.41g；57％)。
步骤4：向L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(0.41g；0.72mmol)的1∶1甲醇 /THF(10mL)溶液中加入7.2mL 1N氢氧化钠(7.2mmol；10当量)，将所 得溶液在室温下搅拌过夜。在氮气流中除去有机溶剂，用浓缩HCl将 含水层的pH酸化为约3，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩，得到L-2-[4’-(5-氯-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲 氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸，其为乳白色固体(0.32g；79％ 产率)。质谱：M-H-＝556.1，558.1
实施例143：L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联 苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸
步骤1：在200℃，将(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲醇 (0.31g；1.1mmol，实施例136中步骤1)和CuCN(0.21g；2.3mmol；2当量) 的N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(1.5mL)悬浮液用微波照射10分钟。 反应物用水和乙酸乙酯(每次10mL)稀释，过滤。分层，用第二份乙酸 乙酯洗涤水相。混合的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。用硫 酸镁干燥后，过滤，真空浓缩，得到粗产物。用20％至30％的乙酸乙 酯/己烷洗脱进行硅胶柱层析，得到纯2-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯 并呋喃-5-腈(0.17g；产率为67％)。
步骤2：将2-羟基甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-5-腈(0.17g； 0.76mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到0℃。向溶液中顺序加入纯三 溴化磷(0.11mL；0.32g；1.2mmol；1.5当量)和吡啶(2滴)。除去冰浴，将 反应物温热到室温，搅拌过夜。用冰骤冷后，用乙酸乙酯萃取分离粗 产物。用碳酸氢钠饱和溶液洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，得到2-溴甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-5-腈(0.20g；95％ 的产率)。
步骤3：向装有L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲 酯(0.28g；0.76mmol；1.05当量)以及2-溴甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-5-腈(0.20g；0.72mmol；1当量)的小瓶中加入试剂级别的丙酮(5mL)和 固体碳酸铯(0.23g；0.72mmol；1当量)。反应过夜进行，当TLC显示起 始材料全部消耗时，真空浓缩反应物。用水、1N氢氧化钠和盐水洗涤 混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗醚，其为褐 色固体。用硅胶色谱柱层析，用20％至30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，然 后用乙酸乙酯/己烷进行一次重结晶，得到L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯， 其为白色晶体(0.28g；68％)。
步骤4：向L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(0.16g；0.28mmol)的1∶1甲醇 /THF(5mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(3mL；3.0mmol；10当量)，将所 得溶液在室温下搅拌过夜。然后在4小时内将温度升至40℃，由此在 氮气流中除去有机溶剂，用浓缩HCl酸化所得的残余物，使其pH为约3。 然后用乙酸乙酯(2x)萃取，用硫酸镁干燥混合的有机层，过滤，真空 浓缩，得到纯的L-2-[4’-(5-氰基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧 基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸，其为乳白色纯固体(0.20g；73％ 产率)。质谱：M-H-＝547.1
实施例144：N-{[4′-(2-呋喃甲酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰}-D-缬氨 酸
根据实施例134的程序，由呋喃-2-碳酰氯可得到N-{[4′-(2-呋喃甲 酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.96 (m，1H)3.57(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)6.83(dd，J＝3.54，1.77Hz，1H) 7.42(d，J＝8.84Hz，2H)7.61(dd，J＝3.66，0.88Hz，1H)7.86(m，6H)8.09 (d，J＝9.35Hz，1H)8.13(dd，J＝1.77，0.76Hz，1H)。
实施例145：N-{[4′-(3-呋喃甲酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬 氨酸
根据实施例134的步骤，由呋喃-3-碳酰氯可得到N-{[4′-(3-呋喃甲 酰氧基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.96(m， 1H)3.59(d，J＝5.56Hz，1H)6.81(s，1H)7.23(d，J＝8.84Hz，2H)7.59(d， 2.02Hz，1H)7.66(d，J＝8.84Hz，2H)7.70(d，J＝8.84Hz，2H)7.83(d， J＝8.59Hz，2H)8.30(d，J＝0.76Hz，1H)。
实施例146：L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰基氨基]-3-甲基丁酸
步骤1：向冷却至0℃的3-甲基-4-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.795g， 3.43mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加二异丙基铝氢化物 (13.7mL，1.0M甲苯溶液)。搅拌1小时后，加入甲醇(10mL)，然后加入 酒石酸钠钾饱和水溶液(10mL)。将所得混合物搅拌15分钟，然后用乙 酸乙酯萃取三次。混合的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，干燥，将 得到的残余物进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1-3∶1)，由此得到 0.6124g(94％)4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲醇，其为白色固体。 MS(ES)m/z：190.1(M+)。
步骤2：在0℃，向4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基-甲醇(77mg， 0.403mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入吡啶(0.1mL)，随后加入三溴化 磷(0.057mL，0.604mL)。除去冷浴，在室温下将溶液搅拌1小时。在 重新冷却到0℃以后，加入冰片骤冷反应物。用乙酸乙酯萃取混合物， 用碳酸氢钠饱和水溶液和溴化钠饱和水溶液洗涤有机层。用硫酸钠干 燥溶液，过滤，干燥，得到83mg(82％)4-乙基-3-甲基-2-溴甲基-苯并呋 喃，其为白色固体。
步骤3：向L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(165 mg，0.454mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(444mg，1.362mmol)。 10分钟后，滴加4-乙基-3-甲基-2-溴甲基-苯并呋喃(82mg，0.324mmol) 的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。1小时以后，加入水(30mL)并用乙酸乙酯 萃取溶液。混合的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，干燥，将得到的 残余物进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯20∶1-3∶1)，由此得到 89mg(51％)L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺 酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯，其为白色固体。MS(ES)m/z：536.2(M+H)+， 1071.4(2M+H)。
步骤4：向L-2-[4′-(4-乙基-3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4- 磺酰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(70mg，0.131mmol)的四氢呋喃(6mL)、甲 醇(4mL)和水(2mL)的溶液中加入氢氧化锂(125mg，5.23mmol)。在室 温下搅拌2.5天以后，加入盐酸(5.23mL，1N溶液)，随后加入乙酸乙 酯(50mL)。分层，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并干燥。固 体物质用最低量的煮沸异丙醇重结晶，得到54mg(79％)L-2-[4′-(4-乙基 -3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-磺酰基氨基]-3-甲基丁酸，其为 白色固体。MS(ES)m/z：520.1(M-H)-，1041.4(2M-H)。
实施例147：N-[(4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧 基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸
步骤1：将4-(3-甲氧基-丙基-1基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (2.6566g，0.00977mol，实施例22中步骤1)和10％在活性碳(705mg)上 的钯以及四氢呋喃(60mL)的混合物在氢气(气球)气氛下搅拌20小时。 通过硅藻土衬垫过滤混合物后，将所得溶液进行干燥，得到2.46g(91％) 的4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为澄清油。 MS(ES)m/z：277.1(M+H)+，553.3(2M+H)。
步骤2：向4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 (2.213g，8.018mol)的四氢呋喃(25mL)和甲醇(9mL)溶液在室温下加入 1N LiOH(16.838mL)。将所得的黄色溶液在室温下搅拌2.5小时，用1N HCl中和，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过 滤，干燥，得到1.98g(98％)4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸， 其为白色固体。MS(ES)m/z：249.11214(M+H)+，497.21700(2M+H)。
步骤3：向在0℃冷却的4-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加二异丙基铝氢化物(3.41mL，1.0M甲 苯溶液)。搅拌1小时以后，加入甲醇(5mL)，然后加入酒石酸钾钠的饱 和水溶液(5mL)。将所得混合物搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯萃取三 次。混合的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，干燥，将得到的残余物 进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1-3∶1)，由此得到 0.192g(96％)[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，其为白 色固体。MS(ES)m/z：234.1(M+)。
步骤4：在0℃，向[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲 醇(181mg，0.774mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入吡啶(0.1mL)，然后 加入三溴化磷(0.109mL，1.16mmol)。除去冷浴，在室温下将溶液搅 拌1小时。在重新冷却到0℃后，加入冰片骤冷反应物。用乙酸乙酯 萃取混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的溴化钠水溶液洗涤有 机层。溶液通过硫酸钠干燥，过滤，干燥，得到188mg(82％)的[4-(3- 甲氧基丙基)-3-甲基-2-溴甲基-1-苯并呋喃，该物质可直接应用于下一 步骤。
步骤5：向L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯 (240mg，0.66mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入碳酸铯(206mg， 0.633mmol)。10分钟后，滴加[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-2-溴甲基-1-苯 并呋喃(188mg，0.633mmol)的丙酮(5mL)溶液。1小时后，加入水(20mL) 并用乙酸乙酯萃取溶液。用硫酸钠干燥混合的有机萃取物，过滤，干 燥，将所得残余物进行硅胶梯度闪色谱(己烷/乙酸乙酯20∶1-3∶1)，由此 得到210毫克(57％)N-[4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基] 甲氧}-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸甲酯其为白色固体。 MS(ES)m/z：580.2(M+H)。
步骤6：向N-[4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧 基}-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸甲酯(192mg，0.331mmol)的四氢 呋喃(12mL)、甲醇(8mL)和水(4mL)的溶液中加入氢氧化锂(317毫克， 13.25mmol)。在室温下搅拌2.5天后，加入盐酸(13.25mL，1N溶液)， 随后加入乙酸乙酯(80mL)。分层，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥， 过滤并干燥。固体物质用最低量的煮沸异丙醇重结晶，得到 171mg(91％)N-[4’-{[4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲氧 基}-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸，其为白色固体。MS(ES)m/z： 564.2(M-H)，1129.4(2M-H)。
实施例148：N-({4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基}- 1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸
根据实施例136的程序，由5-溴-2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃和L-2-(4’-羟基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯可得到N-({4’- [(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺 酰基)-L-缬氨酸。m.p.198-200℃；MS：600.0(M-H)-。
实施例149：N-({4’-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧 基]-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸
步骤1：向0.50g(1.7mmol)5-溴-4-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸 乙酯(实施例119中步骤1)的7mL DMF溶液中加入0.51g(3.75mmol)碳酸 钾和0.48mL(3mmol)2-溴丙烷，在室温下将反应物搅拌过夜。溶剂在 真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯和水萃取。用水和盐水洗涤有机层， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.58g 5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯。产率：100％；m.p.48-50℃；MS：341.0(M+H)+。
步骤2：向0.58g(1.7mmol)5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 羧酸乙酯的15mL THF和15mL MeOH溶液中加入8.5mL 1 NaOH，在室 温下将反应物搅拌1小时。溶剂在真空下浓缩，残余物用1N HCl中和， 用乙酸乙酯和水萃取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤 并浓缩，得到0.46g 5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸。产 率86.8％；m.p.182-184℃；MS 311.0(M-H)-。
步骤3：在氮气气氛下，将5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2- 羧酸(0.43g，1.37mmol)的25mL THF溶液置于水浴中。向该溶液中滴加 2mL BH3.THF(1.0M THF溶液，2.06mmol，1.4当量)。在24小时后，用 水骤冷混合物，在真空下浓缩溶剂，并用乙酸乙酯萃取残余物。用水、 饱和碳酸钠和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.33g (5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇。产率80.5％；EA：理 论值C：52.15；H：5.05；检测值C：52.26；H：4.80。
步骤4：向(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 (0.3g，1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入0.73mL亚硫酰氯，在室温下 将反应搅拌2小时。溶剂在真空下浓缩，将甲苯加入到残余物中，得 到0.33g 5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-2-氯甲基-1-苯并呋喃。
步骤5：将上述氯化物(0.31g，1.03mmol)、N-[(4′-羟基-1，1′-联苯 基-4-基)磺酰]-D-缬氨酸甲酯(0.37g，0.98mmol)和碳酸钾(0.34g， 2.45mmol)的20mL DMF溶液在油浴中(约90℃)加热18小时。溶剂在真 空下浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤并浓缩，得到提供0.61g粗产物。用己烷/乙酸乙酯(2∶1) 洗脱进行柱层析后，得到0.13g N-({4’-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯 并呋喃-2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸甲酯。产率： 20.6％；m.p.154-156℃；MS：661(M+NH4)+。
步骤6：根据实施例136中步骤4的程序，由0.11g N-({4’-[(5-溴-4- 异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)- D-缬氨酸甲酯可得到0.1g N-({4’-[(5-溴-4-异丙氧基-3-甲基-1-苯并呋喃 -2-基)甲氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸。产率：约100％； m.p.137-140℃；MS：628(M-H)-。
实施例150：N-({4’-[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基] 氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-L-缬氨酸
步骤1：向0.21g(0.77mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基) 甲醇(实施例136中步骤1)的6mL二氯甲烷溶液中加入0.36g(0.85mmol， 1.1当量)的Dess Martin高碘。在室温下将反应物搅拌2小时，然后用15mL 醚稀释。向反应物中加入5mL 1N NaOH，将混合物搅拌30分钟。用醚 和水稀释反应物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩，得到0.19g 5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛。产率90.4％； m.p.81-82℃；MS：268.9(M+H)+。
步骤2：向0.14g(0.52mmol)5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲 醛和0.20g(0.55mmol)L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基丁酸甲 酯的8mL二氯甲烷溶液中加入0.15g(0.68mmol)三乙酸硼氢化钠，在室 温下将混合物搅拌1.5小时。反应物用乙酸乙酯稀释，然后用1N NaOH将pH中和至约8。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。在用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行硅胶柱层析以后，得到0.21g N- [(4’-{[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧]氨基}-1，1’-联苯基- 4-基)磺酰基]-L-缬氨酸甲酯。产率：66.7％；m.p.144-146℃；MS： 615.2(M+H)+。
步骤3：根据实施例136中步骤4的程序，由0.22g N-[(4’-{[(5-溴-4- 甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]- L-缬氨酸甲酯可得到0.20g N-[(4’-{[(5-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-基)甲基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸。产率：90.9％；m.p. 194-198℃；MS601.0(M+H)+
实施例151：L-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸
步骤1：向烘干的烧瓶中加入L-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)- 3-甲基-丁酸甲酯(0.552g)、无水二氯甲烷(10mL)和N，N-二异丙基乙胺 (2.0当量)。在加入2-苯并噻唑羧酸氯(benzothioxazolecarboxylic acid chloride)(1.0当量)之前，将溶液用冰浴冷却，所述2-苯并噻唑羧酸氯根 据文献(Romero，et al，J.Med.Chem.1993，37，999)的方法进行制备。在 0℃将反应物搅拌4小时，由此认为反应结束。加入水，所得混合物用 CH2Cl2(2×15mL)萃取。混合有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发，以 定量收率得到L-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤2：根据实施例20中步骤5所述的程序，水解L-2-{4’-[(苯并噻 唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，得到最终 产物L-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd， J＝13.3，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(t，J＝6.6Hz，1H)7.7(m，2H)7.8(m， 4H)7.9(m，2H)8.1(d，J＝8.8Hz，3H)8.3(dd，J＝17.9，7.8Hz，2H)11.3 (s，1H)12.6(s，1H)。
实施例152：D-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}- 3-甲基-丁酸
步骤1：向烘干的烧瓶中加入D-2-(4’-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)- 3-甲基-丁酸甲酯(0.552g)、无水二氯甲烷(10mL)和N，N-二异丙基乙胺 (2.0当量)。在加入2-苯并噻唑羧酸氯(1.0当量)之前，将溶液用冰浴冷 却。在0℃将反应物搅拌4小时，由此认为反应结束。加入水，所得混 合物用CH2Cl2(2×15mL)萃取。混合有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸 发，以定量收率得到D-2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤2：根据实施例20中步骤5所述的程序，水解D-2-{4’-[(苯并 噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸甲酯，得到D- 2-{4’-[(苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸， 其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8 Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.7(m，2H)7.9(m，6H) 8.1(m，3H)8.3(m，2H)11.3(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例153：L-3-甲基-2-{4’-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述的程序，将萘并[2，1-b]呋喃-2- 羧酸(Emmont&Livingstone，J.Chem.Soc.1957，3144)与L-2-(4′-氨基-联 苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到L-3-甲基-2-{4’-[(萘 并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为 白色固体，产率为75％。
步骤2：在室温下，利用40％TFA的二氯甲烷溶液在4小时内除去 叔丁基。分离L-3-甲基-2-{4’-[(萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基 -4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体，产率为90％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.1， 6.1Hz，1H)7.7(m，2H)8.0(m，11H)8.4(m，2H)10.8(s，1H)。
实施例154：L-3-甲基-2-{4’-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述的程序，将1-甲基-萘并[2，1-b] 呋喃-2-羧酸(根据Emmont&Livingstone，J.Chem.Soc.1957，3144所述方 法制备)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶 合。得到L-3-甲基-2-{4’-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：在室温下，利用40％TFA的二氯甲烷溶液在4小时内除去 叔丁基。分离L-3-甲基-2-[4’-[(1-甲基-萘并[2，1-b]呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体，产率为90％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝13.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.1(s，3H) 3.6(d，J＝6.1Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(m，1H)7.8(m，7H)8.0(m，3H) 8.1(d，J＝8.1Hz，1H)8.5(d，J＝8.1Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例155：L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据Evans，et al.Tetrahedron Len.1998，39，2937的方法， 在乙酸铜(II)存在时，由苯基硼酸和4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯制备3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，产率为50％。
步骤2：根据实施例20中步骤3的程序，水解3-甲基-4-苯氧基-苯 并呋喃-2-羧酸乙酯，得到3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白 色固体，产率为75％。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将3-甲基-4-苯氧基-苯并 呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯 偶合。得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：根据实施例20中步骤5的程序，水解L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲 基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲 酯，得到L-3-甲基-2-{4’-[(3-甲基-4-苯氧基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H) 3.6(dd，J＝9.3， 6.1Hz，1H)6.8(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)7.1(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)7.2(m， 1H)7.5(m，4H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.0(d，J＝8.8Hz，2H) 8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.6(s，1H)。
实施例156：L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：将2，6-二羟基苯乙酮(35.37g，0.23mol)、碳酸钾(51.4g， 0.37mol)和溴乙酸叔丁酯(28.4mL，0.23mol)的440mL丙酮溶液加热回 流1.5小时。然后冷却到室温，过滤。滤饼用丙酮洗涤，混合的母液在 真空下浓缩。分离(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-乙酸叔丁酯，其为深黄色 油，可直接用于下一步。
步骤2：将(2-乙酰基-3-羟基-苯氧基)-乙酸叔丁酯溶于DMF中，在 有碳酸钾存在的情况下，将溶液在10-130℃加热4小时。将得到的悬浮 液缓慢地倒入冷水中。沉淀析出产物，经过滤收集。在甲苯中重结晶， 得到所需的34.26g 4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为浅黄 色固体(60％总产率)。
步骤3：根据Bencze，et al.Tetrahedron 1970，26，5407所述的方法， 由4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯制备4-(1-乙基过氧羰基-1-甲 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯化合物，其为白色固体。
步骤4：在室温下，在4小时内，利用40％TFA的二氯甲烷溶液从4- 羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯中除去叔丁基。分离该一元酸， 即4-(1-乙基过氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为 白色固体，总产率为40％。
步骤5：根据实施例21中步骤3的程序，将4-(1-乙基过氧羰基-1-甲 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合。得到L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基- 乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基 -丁酸叔丁酯，其为稠油。
步骤6：根据步骤2的程序，从L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基- 乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基 -丁酸叔丁酯中除去叔丁基，得到L-2-(4’-{[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙 氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝46.6， 6.7Hz，6H)1.7(s，6H)2.1(m，1H)2.9(s，3H)3.8(s，3H)3.8(dd，J＝9.9， 4.5Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)6.4(d，J＝8.1Hz，1H)7.1(d，J＝8.3Hz， 1H)7.6(dd，J＝29.1，8.6Hz，4H)7.8(dd，J＝20.5，8.8Hz，4H)8.4(s，1 H)。
实施例157：L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、2-溴乙酸乙酯(1.1当量)、碳酸钾(5当量)和10mL DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后缓慢滴加水(10mL)并同时搅拌。 所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，用硫酸镁干燥。 过滤并蒸发溶剂，得到4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 叔丁酯，其为稠油，产率为90％。
步骤2：将上述4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂， 以定量收率得到4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21步骤3的程序，将4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲 基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸 叔丁酯偶合。得到L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为稠油。
步骤4：根据步骤2所述程序，从L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁 酯中除去叔丁基，得到L-2-{4’-[(4-乙氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝45.0，6.8Hz，6H)1.3(t， J＝7.1Hz，3H)2.1(m，1H)2.9(s，3H)3.8(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)4.3(q， J＝7.1Hz，2H)4.7(s，2H)5.5(d，J＝10.1Hz，1H)6.5(d，J＝7.8Hz，1H) 7.1(d，J＝7.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.5(dd，J＝25.5，8.6Hz，4H)7.8(dd， J＝24.5，8.6Hz，4H)8.3(s，1H)。
实施例158：L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、溴乙酸甲酯(1.1当量)、碳酸钾(5当量)和10mL DMF。 将反应混合物搅拌过夜，然后缓慢滴加水(10mL)且同时搅拌。所得混 合物用乙酸乙酯(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，用硫酸镁干燥。过滤 并蒸发溶剂，得到4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯，其为稠油，产率为92％。
步骤2：将上述4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁 酯溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂， 以定量收率得到4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21中步骤3所述程序，将4-甲氧基羰基甲氧基- 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸叔丁酯偶合。得到L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为稠 油。
步骤4：根据步骤2所述程序，从L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁 酯中除去叔丁基，得到L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝45.0，6.8Hz，6H)2.1(m，1 H)2.8(s 3H)3.8(m，4H)4.7(s，2H)5.5(d，J＝10.1Hz，1H)6.5(d， J＝8.1Hz，1H)7.1(d，J＝8.1Hz，1H)7.3(t，J＝8.2Hz，1H)7.5(dd，J＝23.9， 8.7Hz，4H)7.8(m，4H)8.3(s，1H)。
实施例159：L-2-{4’-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联 苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
根据实施例20中步骤5的程序，水解L-2-{4’-[(4-甲氧基羰基甲氧 基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸 (实施例158)，得到L-2-{4’-[(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸，其为白色固体。1H NMR (400MHz，CD3OD)δppm 0.8(dd，J＝23.6，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s， 3H)3.6(d，J＝5.8Hz，1H)4.7(s，2H)6.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.1(d，J＝8.3 Hz，1H)7.3(t，J＝8.2Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H) 7.8(m，4H)9.9(s，1H)。
实施例160：L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、3-吡啶甲基氯(1.1当量)、碳酸钾(5当量)和10mL DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后缓慢滴加水(10mL)且同时搅拌。 所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)、盐水(20mL)萃取，用硫酸镁干燥。 过滤并蒸发溶剂，得到3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸叔 丁酯，其为稠油，产率为90％。
步骤2：将3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯溶 于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，以定 量收率得到3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸。
步骤3：根据实施例21中步骤3所述程序，将3-甲基-4-(吡啶-3-基 甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基- 丁酸叔丁酯偶合。最终得到L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧 基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸叔丁酯，其为 白色固体。
步骤4：根据步骤2所述程序，从L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶- 3-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸叔丁 酯中除去叔丁基，得到L-3-甲基-2-(4’-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)- 苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.9(dd，J＝24.0，6.8Hz，6H)2.1(m，1 H)2.8(s，3H)3.7(d，J＝5.6Hz，1H)5.5(s，2H)6.9(d，J＝8.1Hz，1H)7.3 (d，J＝8.3Hz，1H)7.4(t，J＝8.2Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d， J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)8.7(d，J＝7.8Hz，1 H)8.8(d，J＝4.0Hz，1H)9.0(s，1H)。
实施例161：L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：将4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(实施例156中步 骤2)溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。通过蒸发 溶剂分离4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色粉末。
步骤2：根据实施例21中步骤3的程序，将4-羟基-3-甲基-苯并呋 喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶 合。得到L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺 酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤3：根据步骤1的程序，从L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯除去叔丁基， 得到L-2-{4’-[(4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-3-甲基-丁酸。分离终产物，其为灰色粉末。1H NMR(400MHz， CD3OD)δppm 0.8(dd，J＝23.5，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.5 (d，J＝5.6Hz，1H)6.5(d，J＝7.8Hz，1H)6.9(d，J＝8.8Hz，1H)7.1(m，1H) 7.6(d，J＝8.SHz，2H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(dd，J＝13.8，8.7Hz，4 H)。
实施例162：L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：在0℃，向2-甲基苯并咪唑(10mmol)的DMF(100mL)溶液 中缓慢加入氢氧化钠(1.3当量)。观察到有气体逸出。全部加入后，将 所得的悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后冷却到0℃。缓慢加入乙基 碘，将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，并用乙 酸乙酯(2×100mL)萃取。混合有机层，用盐水(50mL)洗涤，并用硫酸 镁干燥。过滤并蒸发溶剂，得到稠油产物。
步骤2：根据文献方法(Werner et al.Tetrahedron，1995，51，4779)， 利用二氧化硒将1-乙基-2-甲基苯并咪唑氧化为相应的醛。分离1-乙基 -1H-苯并咪唑-2-甲醛(carboxaldehyde)，其为黄色油，总产率为52％。
步骤3：根据类似的文献方法(Burtner & Cusic J.Am.Chem.Soc. 1943，65，265)，将1-乙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛氧化为相应的羧酸。分 离1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羧酸，其为白色固体，产率为80％。
步骤4：根据实施例21中步骤3的程序，将1-乙基-1H-苯并咪唑-2- 羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合。 得到L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤5：利用40％TFA的二氯甲烷溶液，从L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H- 苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯 中除去叔丁基。分离L-2-(4-{5-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-吡 啶-2-基}-苯磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸，其为浅褐色固体。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δppm 0.9(dd，J＝23.7，6.8Hz，6H)1.5(t，J＝7.2Hz，3H) 2.1(m，1H)3.7(d，J＝5.6Hz，1H)4.8(m，2H)5.5(s，1H)7.5(m，2H) 7.7(m，3H)7.8(m，3H)7.9(m，4H)。
实施例163：N-({4′-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺 酰基)-L-缬氨酸
利用与实施例4相同的方法，从Fmoc-L-Val-Wang树脂和1，2，3-噻 二唑-4-羧酸制备N-({4′-[(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 磺酰基)-L-缬氨酸。LCMS MH+(m/z)461.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ10.96ppm(s，1H)，9.67ppm(s，1H)，7.84ppm(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.68-7.60ppm(m，6H)，3.36ppm(d，1H J＝6.0Hz)，1.75ppm(m，1H)， 0.63ppm(m，6H)。
实施例164：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]- 3-甲基-丁酸
步骤1：将2-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯酚(241mg，1.35mmol，1当量， 根据M.A.Abramov，W.Dehaen，B.Dbooge，M.L.Petrov，S.Smeets，S Toppet and M.Voets Tetrahedron，2000，56，3933-3940中所述方法制备)、 2-(4溴乙烷-苯基)-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolane(406mg， 1.37mmol，1当量)、和碳酸钾(396mg，2.87mmol，1.9当量)的混合物 溶于8mL乙腈中，在氮气下加热到90℃。通过TLC监测反应结束后， 过滤混合物并在真空中除去溶剂。得到的粗物质在硅胶上层析，用20％ 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2- 基)-苄基磺酰基]-苯并呋喃(198mg)，产率为40％。1H NMR(400MHz， CDCI3)δppm 1.3(s，12H)4.1(s，2H)6.6(d，J＝1.0Hz，1H)7.2(m，4 H)7.4(d，J＝7.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤2：根据实施例38中步骤3，将D-2-(4-溴-苯磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苄基磺酰 基]-苯并呋喃进行铃木偶合，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基磺酰基甲基)- 联苯基-4-磺酰基氨基]-三甲基-丁酸甲酯，产率为54％。1H NMR(400 MHz，苯基-d6)δppm 0.7(d，J＝6.8Hz，3H)0.9(d，J＝6.8Hz，3H)1.9 (m，1H)3.0(s，3H)4.0(m，3H)5.0(d，J＝10.1Hz，1H)6.6(d，J＝1.0Hz， 1H)7.1(m，4H)7.3(m，6H)7.3(s，1H)7.4(m，1H)。
步骤3：将D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基 氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(75mg，0.15mmol，1当量)的4mL THF溶液放置 于冰浴中。滴加间氯过氧苯甲酸(125mg，77％，0.55mmol，3.7当量) 的3mL THF溶液。在0℃静置10分钟后，除去冰浴，将反应继续进行12 个小时。处理完毕并将反应物用20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行柱层析 后，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲 基-丁酸甲酯，产率为70％(56mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝33.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.3 Hz，1H)4.6(s，2H)5.1(10.1Hz，1H)7.4(m，4H)7.5(m，3H)7.6(m，1 H)7.7(m，3H)7.9(d J＝8.8Hz，2H)。
步骤4：根据实施例20中步骤5的程序，水解D-2-[4’-(苯并呋喃-2- 磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率得 到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6 H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.0(s，2H)7.4(d，J＝8.3Hz，2 H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝1.0Hz，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H) 7.8(m，6H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)。
实施例165：D-2-[4’-(苯并呋喃-2-亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨 基]-3-甲基-丁酸
步骤1：将D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰 基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(190mg，0.37mmol，1当量，根据实施例164 中步骤2制备)的5mL二氯甲烷溶液放置于冰浴中。滴加间氯过氧苯甲 酸(88mg，77％，0.39mmol，1.05当量)的3mL二氯甲烷溶液。45分钟以 后，用饱和碳酸钠溶液洗涤反应物。有机层用硫酸镁干燥，在真空下 除去溶剂。将粗产物用25％乙酸乙酯/己烷洗脱进行层析，得到D-2-[4’- (苯并呋喃-2-亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯， 产率为83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(dd，J＝33.2，6.7Hz，6H) 2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)4.5(m，2H)5.1(d， J＝10.1Hz，1H)7.1(s，1H)7.3(s，2H)7.3(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)7.5(m， 3H)7.6(m，4H)7.9(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解D-2-[4’-(苯并呋喃-2- 亚磺酰基甲基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，以定量收率 得到产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(dd，J＝12.0，6.7Hz， 6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)4.7(m，2H)7.4(m，3H)7.5 (m，2H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(m，6H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)12.6(s， 1H)。
实施例166：(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3所述的程序，将3-(4-氯-苯基)-异噁 唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯 偶合。得到(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，其为白色固体，产率为70％。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯 基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，得 到(S)-2-(4′-{[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸，其为白色固体。MS：[M-H]-计算值：553.02。检测值： 552.36。
实施例167：(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的程序，将1-甲基-3-苯基-1H-噻吩 并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯偶合。得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并 [2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色 固体，产率为72％。
步骤2：根据实施例20的步骤5的程序，水解(S)-3-甲基-2-{4′-[(1- 甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-丁酸甲酯，得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(1-甲基-3-苯基-1H-噻吩并[2，3-c] 吡唑-5-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。MS： [M+H]+计算值：589.71；检测值：589.16。
实施例168：(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的程序，将5-甲基-1-苯基-1H-吡唑 -3-羧酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶 合。得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-联苯 基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体，产率为72％。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解(S)-3-甲基-2-{4′-[(5- 甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯 得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基-]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸，其为白色固体。MS：[M+H]+计算值：533.62；检 测值：533.19。
实施例169：(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基- 4-磺酰基氨基}-丁酸
步骤1：根据实施例21中步骤3的程序，将2-吡啶-4-基-噻唑-4-羧 酸(市售)与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯偶合。 得到(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰 基氨基}-丁酸甲酯，其为白色固体，产率为79％。
步骤2：根据实施例20中步骤5的程序，水解(S)-3-甲基-2-{4′-[(2- 吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸甲酯，得 到(S)-3-甲基-2-{4′-[(2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-丁酸，其为白色固体。MS：[M+H]+计算值：535.64；检测值： 535.70。
实施例170：(S)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨 基]-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩磺酰氯制备(S)-3-甲基-2-[4′-(噻 吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸。HRMS：[M+H]+计算值： 495.071；检测值：495.071。
实施例171：(R)-3-甲基-2-[4′-(噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨 基]-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩磺酰氯制备(R)-3-甲基-2-[4′- (噻吩-2-磺酰基氨基)-联苯基-4-磺酰基氨基]-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 493.1；检测值：493.5。
实施例172：(R)-2-{4’-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-呋喃甲酰氯制备(R)-2-{4’-[(呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 441.1；检测值：441.5。
实施例173：(R)-3-甲基-2-{4’-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基 氨基}-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩碳酰氯制备(R)-3-甲基-2-{4’- [(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 457.1。检测值：457.5。
实施例174：(S)-3-甲基-2-{4’-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨 基}-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-噻吩碳酰氯制备(S)-3-甲基-2-{4’- [(噻吩-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 457.1；检测值：457.5。
实施例175：(S)-2-{4’-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3- 甲基-丁酸
根据实施例166的程序，利用2-呋喃甲酰氯制备(S)-2-{4’-[(呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸。MS：[M-H]-计算值： 441.1；检测值：441.6。
实施例176：(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
步骤1：用搅拌棒向圆底烧瓶中加入4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯(1mmol)、α-溴-N，N-二甲基乙酰胺(1.1当量)、碳酸钾(5当量) 和10mL DMF。将反应混合物搅拌过夜，然后慢慢滴加水(10mL)且同 时搅拌。所得混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤， 用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其为稠油，产率为90％。
步骤2：将上述4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧 酸叔丁酯溶于40％TFA/二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌4小时。蒸发 溶剂，以定量收率得到4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2- 羧酸。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将4-二甲基氨基甲酰基甲 氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯偶合。得到(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-3- 甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸叔丁 酯，其为稠油。
步骤4：根据步骤2所述程序，从(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基 甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基- 丁酸叔丁酯除去叔丁基，从而得到(S)-2-{4’-[(4-二甲基氨基甲酰基甲 氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁 酸，其为白色固体。MS：[M+H]+计算值：608.68；检测值：608.30。
实施例177：(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋 喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：根据实施例176所述程序，利用(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁 酯制备4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙 酯，其为白色固体，产率为90％。
步骤2：根据实施例20中步骤3的程序，用LiOH水解4-(2-叔-丁氧 基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯得到4-(2-叔-丁氧基 羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将4-(2-叔-丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨 基)-3-甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基 -乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸甲酯，其为白色固体。
步骤4：根据实施例20中步骤3的程序，用LiOH水解(S)-2-(4′-{[4-(2- 叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4- 磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，得到(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸，其为白色固体。MS：[M-H]-计算值：664.77；检测值：664.61。
实施例178：(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
根据类似于实施例160所述的程序，利用2-吡啶甲基氯制备该化 合物。MS：[M+H}+计算值：614.69；检测值：614.22。
实施例179：(S)-3-甲基-2-(4′-{[3-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并呋喃-2- 羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-丁酸
根据类似于实施例160所述的程序，利用4-吡啶甲基氯制备该化 合物。MS：[M+H]+计算值：614.69；检测值：614.26。
实施例180：(S)-2-{4′-[(4-氨基甲酰基甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)- 氨基]-联苯基-4-磺酰基氨基}-3-甲基-丁酸
根据类似于实施例176所述的程序，从2-溴乙酰胺制备该化合物。 MS：[M+H]+计算值：580.63；检测值：580.32。
实施例181：(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨 基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
将实施例177的产物(S)-2-(4′-{[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基)- 3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸用 40％TFA/二氯甲烷溶液在常温下处理4小时，得到(S)-2-(4′-{[4-(2-氨基 -乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲 基-丁酸，其为褐色固体(TFA盐)。MS：[M-H]-计算值：564.65；检测值： 564.51。
实施例182：(S)-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰 基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸
步骤1：在氮气气氛下向4-羟基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯的 THF(30ml/g)溶液中加入N，N-二甲基乙醇胺和硫化三苯膦，然后滴加二 异丙基碳二亚胺。将反应混合物搅拌过夜。通过在真空下浓缩反应混 合物分离粗产物。
步骤2：将来自步骤1的叔丁酯溶于40％的TFA/二氯甲烷溶液中， 在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，以定量收率得到4-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
步骤3：根据实施例21中步骤3的程序，将4-(2-二甲基氨基-乙氧 基-)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸与L-2-(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基氨基)-3- 甲基-丁酸叔丁酯偶合，得到L-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基 -苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯，其 为白色固体，产率为65％。
步骤4：根据实施例20中步骤5的程序，水解L-2-(4′-{[4-(2-二甲基 氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)- 3-甲基-丁酸甲酯，得到L-2-(4′-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯并 呋喃-2-羰基]-氨基}-联苯基-4-磺酰基氨基)-3-甲基-丁酸，其为白色固 体。MS：[M+H]+计算值：594.70；检测值：594.29。
实施例183-193
步骤1：向(4′-氨基-联苯基-4-磺酰基)-L-缬氨酸甲酯(0.055mmol， 20mg)和羧酸(0.75mmol)的THF溶液中加入二异丙基碳二亚胺 (0.1mmol，12.6mg)，将溶液在60℃加热16个小时。冷却到室温以后， 除去溶剂。粗产物用于下一步。
步骤2：向步骤1产物(0.55mmol)的水/甲醇(1∶1)溶液中加入氢氧化 锂(0.15mmol，7mg)。将得到的溶液在50℃振荡过夜，然后在真空下浓 缩。将残余物溶解在水/甲醇/DMSO(1.5mL)中，通过半制备性RP- HPLC(Gilson Preparative HPLC条件：Gilson Preparative HPLC系统； YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM柱；2mL注射剂量；溶剂A： 0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2分钟： 95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分钟：95％A；流速22.5 mL/min；检测：254nm DAD)纯化。
表1列举了在实施例183-193的步骤1中使用的酸。
表1 实施例 编号 用于步骤1的酸 HPLC1滞留时间 M-H 183 5-氯苯并呋喃-2-羧酸 2.84 525 184 5-溴糠酸 2.49 521 185 7-硝基-1H-吲哚-羧酸 2.67 535 186 2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸 2.31 535 187 5-(2-硝基苯基)-2-糠酸 2.70 562 188 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁-2-基)1，3-噻唑-4-羧酸 2.77 592 189 5-甲基-3-苯基异噁唑-羧酸 2.67 532 190 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸 2.32 473 191 1-叔-丁基-3-甲基吡唑-5-羧酸 2.66 511 192 3-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸 3.07 541 193 3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸 2.73 566
1LCMS：Waters Xterra MS C18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5mm柱，设置为50℃；
流速：1.0ml/min；溶剂A：0.02％甲酸的水溶液；溶剂B：0.02％甲酸的CAN溶液；
梯度：时间0：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；
注入体积：5uL；检测：220nm，254nmDAD。
表2列举了在实施例183-193中所制备的化合物的化学名称。 实施例 编号 化学名 183 N-[(4’-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸 184 N-({4’-[(5-溴-2-呋喃甲醛)氨基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸 185 N-[(4’-{[(7-硝基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸 186 N-[(4’-{[(2-吡啶基-4-基-1，3-噻唑-5-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]- L-缬氨酸 187 N-[(4’-{[(5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲醛)氨基)-1，1’-联苯基-4-基]磺酰基]-L-缬氨酸 188 N-{(4’-({[2-(2，3-二羟基-1，4-苯并二噁-2-基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1，1’-联 苯基-4-基)磺酰基}-L-缬氨酸 189 N-[(4’-{[(5-甲基-3-苯异噁唑-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸 190 N-[(4’-{[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬 氨酸 191 N-[(4’-{[(1-叔-丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰 基]-L-缬氨酸 192 N-[(4’-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-L-缬氨酸 193 N-{(4’-({[3-(2-氯苯基-5-甲基异噁唑-4-基)羰基)氨基)-1，1’-联苯基-4-基}磺酰 基]-L-缬氨酸
实施例194-247：N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基) 磺酰基}-D-丙氨酸
(空4行，插入第210页图)
步骤1：将联苯(46.3g，0.3mol)溶于500ml氯仿中。溶液在冰/水 浴中冷却。在30分钟内滴加氯磺酸(19.9ml，1当量)。除去冰/水浴，在 室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，用CHCl3洗涤固体， 得到41.2g联苯基-4-磺酸，其为白色固体。
步骤2：将联苯基-4-磺酸(30g)与三氟乙酸混合形成悬浮液。将混 合物冷却到-5℃。在30分钟内滴加发烟硝酸(12.8ml)。将反应混合物在 0℃搅拌2小时。在真空条件下除去氯仿，由乙酸重结晶残余物，得到15g 4’-硝基-联苯基-4-磺酸，其为白色晶体。
步骤3：将4’-硝基-联苯基-4-磺酸与氯化锡(II)(5.2g，32mmol)和 40mL THF混合。将混合物回流过夜。将反应混合物倒入80mL水中， 在室温下搅拌8小时。过滤混合物，真空干燥固体，得到0.73g(73％)4’- 氨基-联苯基-4-磺酸，其为乳白色固体。
步骤4：将苯并呋喃-2-羧酸(310mg，1.9mmol)与3mL草酰氯混合， 在有催化剂量的DMF存在的情况下回流1小时，然后真空除去多余的 草酰氯。将残余物溶于4mL二氯甲烷中，并加入到在冰/水浴中的 400mg(1.6mmol)4’-氨基-联苯基-4-磺酸、N，N-二异丙基乙胺(0.92ml，4 当量)和4mL THF的混合物中。混合物在室温下搅拌4小时。将混合物 与2N HCl混合，在该过程中形成悬浮液。通过离心收集固体，用氯仿 和2N HCl洗涤固体，得到540mg 4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-联苯基-4- 磺酸，其为浅褐色固体。
步骤5：向75ml冷却到-20℃的DMF中小心滴加草酰氯。形成白色 悬浮液，通过向烧瓶吹N2除去形成的烟。缓慢加入4′-[(苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酸(15g，38mmol)的100mL DMF溶液，保持温度 低于0℃。完全加入后，反应混合物温热到室温，并在室温下搅拌3小 时。在真空下收集固体，干燥，得到7.3g 4′-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]- 联苯基-4-磺酰氯，其为乳白色固体。
步骤6：向D-丙氨酸(0.15mmol，14mg)的水(0.5mL)和DMF(0.1mL) 溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(52μL，0.3mmol)和4′-[(苯并呋喃-2-羰 基)-氨基]-联苯基-4-磺酰氯的乙腈(0.4mL)溶液。将所得溶液在室温下 振荡4小时，通过半制备性RP-HPLC(Gilson Preparative HPLC条件： Gilson Preparative HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM 柱；2mL注射剂量；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯 度：时间0：95％A；2分钟：95％A；14分钟：10％A，15分钟：10％A，16分 钟：95％A；流速：22.5mL/min；检测：254nm DAD.)纯化，得到N-({4′-[(1- 苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-丙氨酸。
根据基本上与实施例194中步骤6所述相同的程序，利用合适的氨 基酸，通过制备性反向HPLC2制备并纯化表3所示出的实施例195-247 的化合物。
表3 实施例编号 氨基酸 HPLC2滞留时间 M-H 194 D-丙氨酸 2.46 463.01 195 L-缬氨酸 2.63 491.16 196 D-缬氨酸 2.63 491.16 197 L-正缬氨酸 2.64 491.16 198 D-正缬氨酸 2.64 491.16 199 L-天冬氨酸 2.3 507.03 200 D-天冬氨酸 2.41 507.1 201 L-谷氨酸 2.21 520.14 202 D-谷氨酸 2.2 520.13 203 L-组氨酸 1.93 529.15 204 D-组氨酸 1.9 529.17 205 L-异亮氨酸 2.73 505.19 206 D-异亮氨酸 2.76 505.19 207 L-亮氨酸 2.76 505.2
208 D-亮氨酸 2.74 505.2 209 L-正亮氨酸 2.77 505.18 210 D-正亮氨酸 2.74 505.18 211 L-苯丙氨酸 2.77 539.15 212 D-苯丙氨酸 2.77 539.16 213 L-脯氨酸 2.56 489.14 214 D-脯氨酸 2.57 489.13 215 L-色氨酸 2.7 578.14 216 D-色氨酸 2.7 578.15 217 N-甲基甘氨酸 2.59 463.14 218 2-甲基丙氨酸 2.5 477.1 219 N-甲基-L-丙氨酸 2.63 477.15 220 1-氨基环戊基羧酸 2.63 503.15 221 N-甲基缬氨酸 2.73 505.1 222 3-甲基-L-缬氨酸 2.73 505.12 223 2-甲亮氨酸 2.87 519.17 224 D-谷氨酸 2.3 521.12 225 D-苯基甘氨酸 2.71 525.13 226 2-噻吩基甘氨酸 2.64 531.09 227 L-谷氨酸-γ-甲酯 2.5 535.13 228 3-苯丙酸 2.66 539.15 229 L-高苯丙氨酸 2.84 553.13 230 L-酪氨酸 2.5 555.14 231 D-酪氨酸 2.47 555.14 232 L-天冬氨酸β-叔-丁酯 2.76 563.16 233 D-天冬氨酸β-叔-丁酯 2.78 563.16 234 5-氨基茚-2-羧酸 2.89 565.16 235 邻-甲基-L-酪氨酸 2.73 569.15 236 N-甲基吲哚-5-甘氨酸 2.73 578.17 237 苯并噻吩-5-甘氨酸 2.8 581.1 238 4-硝基-L-苯丙氨酸 2.7 584.12 239 3-(2-萘基)丙氨酸 2.93 589.16 240 β-甲基苯丙氨酸 2.84 553.14 241 N-甲基-L-色氨酸 2.86 592.16
242 L-谷氨酸-γ-苯胺 2.63 596.17 243 4，4，4，4′，4′，4′-六氟缬氨酸 2.76 599.1 244 4-氨基-L-苯丙氨酸 2.21 554.16 245 D-谷氨酸-5-苯甲酯 2.86 611.18 246 1-苄基-L-组氨酸 2.24 619.17 247 邻-苄基-L-酪氨酸 3.07 645.19
2LCMS：WatersXterraMSC18，2mm(内径)×50mm(长度)，3.5mm柱，设置为50℃；
流速：1.0ml/min；溶剂A：0.02％甲酸的水溶液；溶剂B：0.02％甲酸的ACN溶液；
斜率：时间0：10％B；2.5min：90％B；3min：90％B；样品浓度：约2.0mM；
注射体积：5uL；检测：220nm，254nmDAD。
表4列举了实施例194-247中制备的化合物的化学名称。
表4 实施例编号 化学名称 194 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-丙氨酸 195 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-缬氨酸 196 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸 197 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-正缬氨酸 198 N-((4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-正缬氨酸 199 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-天冬氨酸 200 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-天冬氨酸 201 N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-谷氨酰胺 202 N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-谷氨酰胺 203 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-组氨酸 204 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-组氨酸 205 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′联苯基-4-基}磺酰基)-L-异亮氨酸 206 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-异亮氨酸 207 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-亮氨酸 208 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-亮氨酸 209 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-正亮氨酸 210 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-正亮氨酸
211 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-苯丙氨酸 212 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-苯丙氨酸 213 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-脯氨酸 214 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-脯氨酸 215 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-色氨酸 216 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-色氨酸 217 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基甘氨酸 218 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2-甲基丙氨酸 219 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-丙 氨酸 220 1-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]环戊基 羧酸 221 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲缬氨酸 222 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-3-甲基-L-缬 氨酸 223 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-2-甲亮氨酸 224 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-谷氨酸 225 (2R)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](苯 基)乙酸 226 [({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](噻吩-2- 基)乙酸 227 (2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基}氨基}- 5-甲氧基-5-氧代戊酸(非优选的命名) 228 3-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基)-3-苯丙酸 229 2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-4-苯丁酸 230 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-L-酪氨酸 231 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-酪氨酸 232 (2S)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]-4- 叔-丁氧基-4-氧代丁酸(非优选的命名) 233 (2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基]- 4-叔-丁氧基-4-氧代丁酸(非优选的命名) 234 (2S)-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)氨 基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸 235 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基}-间-甲基-L- 酪氨酸 236 [({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基](1-甲基- 1H-吲哚-5-基)乙酸
[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基]氨基](1-苯并 噻吩-5-基)乙酸 238 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-4-硝基-L- 苯丙氨酸 239 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-3-(2-萘基)丙 氨酸 240 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-β-甲基苯丙 氨酸 241 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-色 氨酸 242 N-2-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-N5-苯基 谷氨酰胺 243 N-({4′-[(1-苯并呋喃-4-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-4，4，4，4′，4′，4′- 六氟缬氨酸 244 4-氨基-N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基})磺酰基)-L- 苯丙氨酸 245 (2R)-2-[({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)氨基) -5-(苄氧基)-5-氧代戊酸(非优选的命名) 246 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基}-1-苄基-L-组 氨酸 247 N-({4′-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-邻-苄基-L- 酪氨酸
实施例248：活性
本发明化合物的活性通过利用MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP- 9、MMP-12、MMP-13和聚集蛋白聚糖酶-1的体外酶抑制方法进行测 定。本发明的一些化合物的抑制力显示在下表5中。值表示为IC50s， 单位为纳摩尔，或者作为在给定微摩尔浓度下的抑制百分比。
a.MMP-1活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶的来源 是在Cambridge的Wyeth-Research制备的MMP-1的重组体人催化结构 域。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰 基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由AnaSpec，Inc.定制合成)。测定缓冲液 包括50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％的Brij- 35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括200μL反应混合物，所 述混合物包括测定缓冲液、纯化的MMP(最后浓度25ng/ml，用测定缓 冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96微孔聚丙烯 板中的特定抑制剂的DMSO溶液而制备)。然后将微孔板在大约30℃ 培养15分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管混合10 次，从而引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是6.0％。在30℃， 在加入底物后立即用荧光板读出器(330nm的激发滤器，以及395nm的 发射滤器)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度对抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill斜率的总S形曲线，X为被测抑制 浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加时， y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时在下 渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
b.MMP-2活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶的来源 是购自Oncogene Research Products(来自Calbiochem，目录号PF023)的 重组体人MMP-2(66kDa)。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯 基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由AnaSpec，Inc.常 规合成)。测定缓冲液包括50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括200 μL反应混合物，所述混合物包括测定缓冲液、MMP(最后浓度25ng/ml， 通过测定缓冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96 微孔聚丙烯板内特定抑制剂的DMSO溶液而制备)。然后将微孔板在 大约30℃培养15分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管 混合10次，从而引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是6.0％。在 30℃，在加入底物后立即用荧光板读出器(330nm的激发滤器，以及 395nm的发射滤器)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度与抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill率的总S形曲线，X为被测抑制剂 浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加时， y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时在下 渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
c.MMP-13活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被乙酯。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶来自在 Cambridge的Wyeth-Research制备的MMP-13的重组体人催化结构域 (165个氨基酸，残基104-268，19kDa)。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4- 二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由 AnaSpec，Inc常规合成)。测定缓冲液包括50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个 微孔包括200μL反应混合物，所述混合物包括测定缓冲液、MMP(最 后浓度25ng/ml，通过用测定缓冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂 (通过连续稀释在96微孔聚丙烯板内特定抑制剂的DMSO溶液而制 备)。然后将微孔板在大约30℃培养15分钟。通过加入最后浓度为20 μM的底物并用移液管混合10次，从而引发酶促反应。测定中最终的 DMSO浓度是6.0％。在30℃，在加入底物后立即用荧光板读出器 (330nm的激发滤器，以及395nm的发射滤器)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度与抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill斜率的总S形曲线，X为被测抑制 剂浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加 时，y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时 在下渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
d.MMP-14活性的体外荧光测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。在测定中，酶来自 Chemicon International，Inc.(目录号CC1041)的市售MMP-14的重组体人 结构催化域(177个氨基酸相应于成熟人酶的酪氨酸89-甘氨酸265； 20kDa)。使用的底物是Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基 丙酰基)-AR-OH(表示为Wammp-5，由AnaSpec，Inc.常规合成)。测定缓 冲液包括50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij- 35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括200μL反应混合物，所述 混合物包括测定缓冲液、MMP(最后浓度25ng/ml，通过用测定缓冲液 稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96微孔聚丙烯板内 特定抑制剂的DMSO溶液而制备)。然后将微孔板在大约30℃培养15 分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管混合10次，从而 引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是6.0％。在30℃，在加入底 物后立即用荧光板读出器(330nm的激发滤器，以及395nm的发射滤器) 测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度与抑制百分比的图拟合为下式：y＝(a- d)/[1+(x/c)b]+d，这是a到d的具有Hill斜率的总S形曲线，X为被测抑制 剂浓度，Y为抑制百分比，a为当x接近0时的限制应答。当x无限增加 时，y趋向于极限d。C为曲线的拐点(IC50)。也就是说，y为当x＝c时 在下渐进线和上渐进线之间的半值。B为斜率因子或者峰系数。
e.MMP-7活性测定
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。活性重组体人MMP-7 购自Calbiochem(目录号为#44270；在大肠杆菌中表达，19kDa)。使 用的底物是Mca-PLGL-(3-[2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR- NH2(购自Bachem或者AnaSpec，Inc；最初公开于Knight，C.G.， Willenbrock，F.，and Murphy，G.FEDS Lett.(1992)2％，263-266)。底物 原料的浓度使用在410nm时为7500M-1cm-1的消光系数进行分光光度测 定。测定缓冲液(pH7.4)包括50mM Hepes、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％的Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微孔包括反应物， 所述反应物包括测定缓冲液、纯化的MMP(最后浓度1.0nM，用测定缓 冲液稀而释制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释在96微孔聚丙烯 板内的DMSO溶液进行制备)。然后将微孔板在室温下培养30分钟。 通过加入最后浓度为15μM的底物并用移液管上下混合来引发酶促反 应。测定中最终的DMSO浓度是10％，最终的总测定体积为200μl。 在室温下，在加入底物后立即用荧光板读出器(在325nm以带宽12nm 激发，在395nm以带宽12nm发射)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度对初始酶切速度的图拟合为下式，以测定IC50值： y＝Vmax*(1-(Xn/(Kn+Xn))，其中对于抑制曲线，X＝抑制剂浓度，y＝起 始速度，Vmax＝没有抑制剂时的起始速度，n＝斜率因子，K＝IC50。
f.MMP-9活性测定
活性重组体人MMP-9(83kDa)购自Calbiochem(目录号PF024)。测 定方法与关于MMP-7描述的方法一样，除了最终的酶浓度为0.5- 1.0nm，底物的最终浓度为20μM。
g.MMP-12活性的体外荧光测定：
连续测定用于底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合 成肽，所述荧光基团通过能量转移到2，4-二硝基苯基而被抑制。当肽 通过MMP进行酶切时，观察到荧光显著增强。测定中酶来自在Wyeth Research(Biological Chemistry，Cambridge)纯化的重组体人MMP-12(19 kDa；“A280”形式)。使用的底物是Mca-PLGL-(3-[2，4-二硝基苯基)- L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-NH2(购自Bachem或者AnaSpec，Inc；公开于 Knight，C.G.，Willenbrock，F.，and Murphy，G.FEDS Lett.(1992)296， 263-266)。底物原料的浓度使用在410nm时为7500M-1cm-1的消光系数 进行分光光度测定。测定缓冲液(pH7.4)包括50mM Hepes、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35。黑色聚苯乙烯96微孔板的每个微 孔包括反应物，所述反应物包括测定缓冲液、纯化的MMP(最后浓度 1.5mM，用测定缓冲液稀释而制备)和不同浓度的抑制剂(通过连续稀释 在96微孔聚丙烯板内的DMSO溶液而进行制备)。将微孔板在室温下培 养30分钟。通过加入最后浓度为20μM的底物并用移液管混合10次来 引发酶促反应。测定中最终的DMSO浓度是10％，最终的总测定体积 为200μl。在室温下，在加入底物后立即用荧光板读出器(在325nm以 带宽12nm激发，在395nm以带宽12nm发射)测定酶切反应的初速度。
将抑制剂浓度对初始酶切速度的图拟合为下式，以测定IC50值： y＝Vmax*(1-(Xn/(Kn+Xn))，其中对于抑制曲线，X＝抑制剂浓度，y＝起 始速度，Vmax＝没有抑制剂时的起始速度，n＝斜率因子，K＝IC50。
h.聚集蛋白聚糖酶-1的荧光测定
使用下述方案：
在开始测定前约30分钟，启动荧光计，温度设定为30℃。使用下 列试剂：
缓冲液：50mM HEPES，pH7.5，100mM NaCI，5mM CaCI2，0.1％ CHAPS，5％甘油
rAggl：5μg/mL(测定中的最终浓度)：
底物：WAAG-3R(MWT＝1645.8，Anaspec，在4℃保存)。制备 2mg/mL100％DMSO溶液的储液。在354nm(ε＝18172M-1cm-1)处测定 吸光度，测定准确浓度。在缓冲液中稀释到62.5μM。在-80℃储存 未使用的100％DMSO储液。C.被测底物的最终浓度为25μM。该浓 度远低于Km(Km＝1.1+/-0.2mM，由Jin和Cowling测定)。
抑制剂：在100％DMSO中以10倍起始浓度制备抑制剂。通过100％ DMSO的nunc板以连续稀释(两倍)；
稀释板：Nunc，聚丙烯低键合(Nalgene)
测定板：Fluoronunc(Nalgene)
荧光计：GeminiXS(分子装置).
进行如下的测定：装配好测定板，使得最终的柱子(12)作为对照。 总反应体积为100μl。将每种化合物测定两次，因此每个板可筛选4 种化合物。
1)向整个96微孔板(30μl/孔)加入缓冲液。
2)在加入到微孔板之前立即将rAggl稀释到25ug/ml。以20ul/微孔 的量将其加入到所有微孔中。混合6次。
3)从工作板加入10ul/微孔的10x抑制剂，除了柱12。混合6次。向 12A-F微孔加入10x对照物(参见下列参照化合物)。
4)向微孔12G-H中加入10uL 100％DMSO。
5)在30℃培养10-15分钟。
6)加入40μl/微孔的62.5μM的WAAG-3R底物，混合6次。
在30℃监控反应，监控时间为30-40分钟。(λex：340nm，λem：420 nm)。在这段时间内，荧光色谱图为线性，直线斜率(Vmax/sec)表示 起始反应速率υ。在没有抑制剂的条件下测量底物酶切的最大速率。 在有抑制剂的条件下，活性的抑制百分比按下式计算：
抑制％＝(1-υ(速率，RFU/sec)/最大速率(RFU/sec))*100
通过Exel将每个抑制剂浓度的起始速率υ或者抑制％拟合到下式 可得到IC50。
y＝(a-d)/(1+C/IC50)^n)+d
这个公式表示具有可调基线的S形曲线，y为抑制％或者最初反 应速率，C为被测抑制剂浓度，a为当C接近0时的限制应答。当C 无限增大时，y趋于较低限度，d.y是当C＝IC50时在下渐近线和上渐 近线之间的中值。N为峰系数。当随着剂量增加反应增强时，n为正 值，当随着剂量增加反应降低(抑制)时，n为负值。
表5列举了实施例1-179化合物的活性。所有的值为纳摩尔的 IC50，或者在一定浓度(μM)时的抑制％。
表5 实施例 MMP-1 MMP-2 MMP-7 MMP-9 MMP-12 MMP-13 MMP-14 AGG-1 1 47 35 13900 2 6.5 1.6 2200 3 19 35 5600 4 4.1 0.3 5 10.4 6 3.3 0.7 7 1.5 8 3.9 0.4 9 4.0 1.3 10 19 3.4 11 16 2.3 12 149 6.2 13 62 3.5 14 916 11 15 10 2.5 16 17 37 8.1 18 8.4 2.2 19 20 24000 581 3.7 5450
21 15000 9.5 22 1940 12 23 3000 21 24 8000 24 25 6320 14 26 3380 6.2 27 4410 7.1 28 6640 47 29 9320 37 30 ＞18000 4000 6000 1500 85 11 26200 14000 31 1450 16 32 3150 21 33 595 6.1 34 2500 152 35 50％ 在3.5uM 9.9 36 2250 11 37 2340 16 38 8890 28 39 7500 30 40 2840 16.2 41 1460 8.5 42 1590 41 43A 6720 22 43B 7770 18 44 286 45 81 3.0 46 20200 1000 14 24800 47 4290 32 48 3810 25 49 5770 35 50 7710 45 51 7110 11 52 0.4 0.4
53 10000 17 54 220 55 2380 20 56 13300 13 57 7000 93 58 1770 56 59 3270 32 60 886 8.0 61 323 4.3 62 5110 6.5 63 5000 28 64 6940 63 65 2470 10.9 66 121 67 5750 20 68 1650 12 69 2340 16 70 3470 14 71 6020 8.1 72 3980 8.5 73 4770 11.9 74 28300 93 13 29 75 42000 76 3.1 77 15000 6.0 5.7 7100 78 5600 79 500000 35 40 24000 80 4350 51 43 81 323 82 ＞10000 30 18 ＞60000 83 24300 259 5.9 12400 84 0.9 0.6 85 294 86 2500 3.8
87 1410 2.3 88 7000 27 89 4340 67 90 1760 7.1 91 2230 6.9 92 3760 25 93 1150 4.8 94 673 4.5 95 2070 8.4 96 625 4.4 97 2860 14 98 890 84.1 99 13200 70 100 2399 2.6 101 2000 5.8 102 1520 5.7 103 78.4 3.9 104 1.5 0.7 105 1050 9.5 106 3590 7.4 107 4220 11 108 4290 13 109 11000 3650 15 7000 110 49600 2400 17 20000 111 22000 1340 4.0 7310 112 2670 8.5 113 2060 6.4 114 1630 32 115 3010 11 116 34000 1490 1.9 12400 117 20000 199 118 30000 1700 2.3 14600 119 688 3.4 120 1370 2.1
121 1020 122 222 123 63 3.2 124 522 3.0 125 1610 4.9 126 127 47 0.8 128 59.5 2.8 129 116 1.9 0.8 130 25.9 2 131 149 17 132 346 14 100000 2200 133 100000 64 5.2 12000 800 134 10000 17 1.2 6250 113 135 20000 0.7 0.5 2000 345 136 400000 135 1100 ＞7000 20 1.8 5000 430 137 23.9 4.6 49％ 在1.6uM 2500 138 1120 89.3 139 28 4.4 3500 140 141 2.5 1.1 500 142 143 144 11600 145 8600 146 1.2 147 1.9 148 136 1.4 400 149 375 7.9 150 198 8.1 151 70000 4.5 11 0.4 35000 152 2.3 1.1 0.7 153 40000 14 0.5 17000 154 60 1.7
155 25000 5000 508 19 8000 156 6200 25 157 2050 8.8 158 1840 8.7 159 3520 8.5 160 4550 9.5 161 379 6.1 162 2610 85 163 2 11 164 500000 5.6 1.1 1430 12700 165 5.6 4.6 1.2 2120 20000 166 5.8 3.1 167 90000 9300 97 12 11000 168 60000 1290 99 36000 169 40400 1190 75 40000 170 2870 171 1090 60％ 在150uM 172 18500 6.9 29 8920 43000 173 115 25400 174 7400 61 25 6130 175 3090 5.7 11 2910 176 4340 20 177 3000 15 178 3320 13 179 4000 7.1
在本发明中所引用或描述的各篇专利、专利申请和参考文献的公 开物均全文引入本文以供参考。
除了本文所述内容之外，本发明的各种修改对于本领域的技术人 员都是显而易见的。这些修改也属于附属权利要求的范围之内。
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
腱热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈