抗菌剂组合物专利检索-第I章专利合作条约专利权专利检索查询-专利查询网

抗菌剂组合物

阅读：953发布：2021-01-14

专利汇可以提供抗菌剂组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及抗菌剂组合物，更具体地，涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。这些组合物改善了溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物可用于静脉内给药以治疗、预防或者减少感染的风险。，下面是抗菌剂组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种药物组合物，它在混合之前包含
(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及
(b)环糊精。
2.一种药物组合物，它在混合之前包含
(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，
(b)环糊精，以及
(c)螯合剂。
3.一种药物组合物，它包含
(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及
(b)环糊精。
4.一种药物组合物，它包含
(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，
(b)环糊精，以及
(c)螯合剂。
5.一种包含有包合配合物的药物组合物，所述包合配合物包含
(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及
(b)环糊精。
6.一种药物组合物，它包含
(a)一种包合配合物，所述包合配合物还包含
(i)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，和
(ii)环糊精，以及
(b)螯合剂。
7.按照权利要求4～6任意一项所述的药物组合物包含水溶液(即以水溶液的形式)。
8.按照权利要求4～6任意一项所述的药物组合物包含干混合物(即以干混合物的形式)。
9.按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述干混合物是一种亲液体。
10.按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述干混合物是通过低压升华干燥法制备的。
11.按照权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述干混合物或者亲液体是重新混成的。
12.按照权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是稀释的。
13.按照权利要求1～12任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。
14.按照权利要求1～13任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。
15.按照权利要求1～14任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种β-环糊精。
16.按照权利要求1～15任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种β-环糊精，它选自β-环糊精醚、β-环糊精酯及它们的混合物。
17.按照权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种羟烷基-β-环糊精。
18.按照权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述羟烷基-β-环糊精是一种羟丙基-β-环糊精。
19.按照权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种与下式(3)相对应的β-环糊精，
(β-环糊精)-OR
(3)
式中，残基R是氢或者羟烷基，部分残基R可选地是烷基，该β-环糊精醚在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。
20.按照权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，R选自羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或者乙基。
21.按照权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，R基团是羟丙基。
22.按照权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述的羟丙基β-环糊精每葡糖酐单位的分子取代度为约0.86至约1.14。
23.按照权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述的羟丙基β-环糊精每葡糖酐单位的分子取代度为约0.59至约0.73。
24.按照权利要求28所述的药物组合物，其特征在于，所述的羟丙基β-环糊精对应于CAS登记号128446-35-5。
25.按照权利要求1～12任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精是式1的磺烷基醚环糊精衍生物，
式中n为4、5或者6；
- -
式1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为O 或者O-(C2-6亚烷基)-SO3 基-
团，并且R1和R2中的至少一个独立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；以及S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药用可接受的阳离子，并且，其特征在于，所述组合物利用薄层色谱法测定表明不存在未衍生的环糊精。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，R1、R2和R3各自独立地为所述的-
O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，R1、R2和R3中的至少一个独立地为-
O-(CH2)m-SO3 基团，式中m为2、3、4、5或者6。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，R1、R2和R3各自独立地为O-(CH2)-
m-SO3 基团，式中m为3或者4。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，R4、R6和R8中的至少一个独立地为- -
所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；R5、R7和R9各自为-O。
30.如权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，R4、R6和R8中的至少一个独立地为- -
所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；R5、R7和R9各自为-O。
31.如权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，R4、R6和R8各自为O-(C2-6亚烷- -
基)-SO3 基团；R5、R7和R9各自为-O。
32.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各+ + + + +2 +2 +
自独立地为H、Li、Na、K、Ca 、Mg 或者NH4。
33.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
34.按照权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述磺烷基醚β-环糊精对应于CAS登记号194615-04-8。
35.按照权利要求1～12任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精是γ-环糊精。
36.按照权利要求1～35任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物对应于以下式2的结构或者是它的药用可接受的盐或酯，
1 2
式中R 表示氢原子或者羧基保护基团；R 表示羟基、低级烷氧基或者取代的或未取代
3 4 5
的氨基；R 表示氢原子或者卤素原子；R 表示氢原子或者卤素原子；R 表示卤素原子或者可
6
选地取代的饱和环氨基；R 表示氢原子、卤素原子、硝基或者可选地被保护的氨基；X、Y和
7 7
Z可以相同或者不相同，分别表示氮原子、-CH＝或者-CR ＝(其中R 表示低级烷基、卤素
8
原子或者氰基)，附带条件是X、Y和Z中至少有一个表示氮原子，W表示氮原子或者-CR ＝
8 1
(其中R 表示氢原子、卤素原子或者低级烷基)；附带条件是在本权利要求书中规定的R、
2 3 4 5 6 7 8
R、R、R、R、R、R、R、W、X、Y和Z是根据式2所规定的。
1 2 3
37.按照权利要求36所述的药物组合物，附带条件是，当R 表示氢原子，R 表示氨基，R
4 6 7 7
和R 表示氟原子，R 表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR ＝(其中R 表示氟原子)，Z表
8 8 5
示-CH＝，并且W是-CR ＝(其中R 表示氯原子)时，则R 不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基，或者其药用可接受的盐或酯。
38.按照权利要求1～36任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物相对应于以下的化合物(A)或者是它的药用可接受的盐或酯。
39.按照权利要求38所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)。
40.按照权利要求39所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，
4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)，由如图1所示的粉末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定。
41.按照权利要求38所述的药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，
4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)。
42.按照权利要求41所述的药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，
4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)，由如图2所示的粉末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定。
43.按照权利要求2、4或者6～42任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的螯合剂是EDTA或者它的盐。
44.按照权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述的螯合剂是EDTA盐，选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和它们的混合物。
45.按照权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述螯合剂是EDTA二钠盐。
46.按照权利要求1～45任意一项所述的药物组合物，它还包含多羟基胺化合物。
47.按照权利要求46所述的药物组合物，其特征在于，所述多羟基胺化合物是甲葡胺。
48.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在水中的溶解度与喹诺酮羧酸衍生物相比，有可测量的提高。
49.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为1mg/ml左右。
50.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为2mg/ml左右。
51.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为3mg/ml左右。
52.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为5mg/ml左右。
53.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为10mg/ml左右。
54.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为15mg/ml左右。
55.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为20mg/ml左右。
56.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为25mg/ml左右。
57.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为30mg/ml左右。
58.按照权利要求1～57任意一项所述的药物组合物，其稳定性有所提高。
59.按照权利要求58所述的药物组合物，它提高了的稳定性通过至少下述参数之一来测量：
(a)该组合物的pH值保持在其初始pH值的约10％之内，或者
(b)该组合物保留了至少约90％的初始量的喹诺酮羧酸衍生物，或者
(c)该组合物不产生沉淀，这样以至于在利用标准的光遮掩粒度测试(该方法在美国药典第788章USP Section 788关于颗粒物注射Particulate Matter in Injections中有描述)时，每单位容器该组合物有≥10μm的颗粒6000个或少于6000个，有≥25μm的颗粒600个或少于600个。
60.按照权利要求59所述的药物组合物，其特征在于，参数(a)、(b)或者(c)任意一项参数的测定都是在让该组合物在室温下至少静置30天后进行的。
61.按照权利要求59所述的药物组合物，其特征在于，参数(a)、(b)或者(c)任意一项参数的测定都是在让该组合物在室温下至少静置60天后进行的。
62.按照权利要求59所述的药物组合物，其特征在于，参数(a)、(b)或者(c)任意一项参数的测定都是在让该组合物在室温下至少静置90天后进行的。
63.按照权利要求59所述的药物组合物，其特征在于，参数(a)、(b)或者(c)任意一项参数的测定都是在让该组合物在室温下至少静置180天后进行的。
64.按照权利要求59所述的药物组合物，其特征在于，参数(a)、(b)或者(c)任意一项参数的测定都是在让该组合物在室温下至少静置1年后进行的。
65.按照权利要求1～64任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在静脉耐受性上带来可测量的改善。
66.按照权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述静脉耐受性的测量是采用鼠尾输注模型。
67.按照权利要求64所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。
68.按照权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以至少连续两天被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。
69.按照权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以至少连续三天被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。
70.按照权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以至少连续四天被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。
71.按照权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以至少连续五天被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。
72.按照权利要求1～47任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物在水中的溶解度与喹诺酮羧酸衍生物相比，有可测量的提高，和/或该组合物的稳定性有所提高，和/或该组合物给静脉耐受性带来可测量的改善。
73.一种药物组合物，它包含
(a)占组合物总重量从约0.01％至约50％重量的delafloxacin；
(b)占组合物总重量从约0.1％至约50％重量的甲葡胺；以及
(c)占组合物总重量从约1％至约50％重量的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
74.一种药物组合物，它包含
(a)占组合物总重量从约0.01％至约50％重量的delafloxacin；
(b)占组合物总重量从约0.1％至约50％重量的甲葡胺；
(c)占组合物总重量从约1％至约50％重量的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及
(d)占组合物总重量从约0.001％至约0.10％重量的EDTA二钠盐。
75.一种药物组合物，它包含
(a)从约100mg至约500mg的delafloxacin；
(b)从约15mg至约125mg的甲葡胺；以及
(c)从约1000mg至约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
76.一种药物组合物，它包含
(a)从约100mg至约500mg的delafloxacin；
(b)从约15mg至约125mg的甲葡胺；
(c)从约500mg至约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，
以及
(d)从0mg至约4mg的EDTA二钠盐。
77.一种药物组合物，它包含
(a)从约100mg至约500mg的delafloxacin；
(b)从约15mg至约125mg的甲葡胺；
(c)从约500mg至约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，
以及
(d)从约0.40mg至约4mg的EDTA二钠盐。
78.一种药物组合物，它包含
(a)约100mg的delafloxacin；
(b)约24.4mg的甲葡胺，以及
(c)约1000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
79.一种药物组合物，它包含
(a)约300mg的delafloxacin；
(b)约73.2mg的甲葡胺，以及
(c)约3000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
80.一种药物组合物，它包含
(a)约500mg的delafloxacin；
(b)约122mg的甲葡胺，以及
(c)约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
81.一种药物组合物，它包含
(a)约100mg的delafloxacin；
(b)约19.52mg的甲葡胺；
(c)约800mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，以及
(d)约0.44mg的EDTA二钠盐。
82.一种药物组合物，它包含
(a)约300mg的delafloxacin；
(b)约58.56mg的甲葡胺；
(c)约2400mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及
(d)约1.32mg的EDTA二钠盐。
83.一种药物组合物，它包含
(a)约500mg的delafloxacin；
(b)约97.6mg的甲葡胺；
(c)约4000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及
(d)约2.2mg的EDTA二钠盐。
84.一种含水的药物组合物，它包含
(a)约20mg/ml的delafloxacin；
(b)约4.88mg/ml的甲葡胺；
(c)约200mg/ml的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及(d)水。
85.按照权利要求84所述的组合物，其pH值约为9±0.1pH单位。
86.一种含水的药物组合物，它包含
(a)约25mg/ml的delafloxacin；
(b)约4.88mg/ml的甲葡胺；
(c)约200mg/ml的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；
(d)约0.11mg/ml的EDTA二钠盐，以及
(e)水。
87.按照权利要求86所述的组合物，其pH值约为9±0.1pH单位。
88.按照权利要求73～83任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物为亲液体形态。
89.按照权利要求73～88任意一项所述的药物组合物，它还包含甘露醇。
90.按照权利要求73～89任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物为单位剂量的形态。
91.一种治疗、预防或者减少细菌感染风险的方法，它包含给予需要的患者施用按照权利要求1～90任意一项所述的组合物。
92.一种治疗、预防或者减少需要的患者细菌感染风险，在施药的同时又减少静脉耐受不良的方法，它包含给予需要的患者施用按照权利要求1～91任意一项所述的组合物。
93.如权利要求91或92所述的方法，其特征在于，该组合物利用静脉滴注袋对患者给药。
94.如权利要求93所述的方法，其特征在于，该组合物包含盐水或者葡萄糖载体。
95.一套用具，包含按照权利要求1～90任意一项所述的药物组合物以及容器。
96.如权利要求94所述的一套用具，其特征在于，所述容器是瓶子、小瓶、注射器或者滴注袋。
97.如权利要求94所述的一套用具，还包含瓶子、小瓶、注射器或者滴注袋。

说明书全文

抗菌剂组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物的抗菌化合物和环糊精的药物组合物。这些组合物提高了溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物可用于静脉内给药以治疗、预防或者减少感染的风险。

背景技术

[0002] 通常，合适的药用载体系统是安全有效地传输药物活性成分所必需的。整个的药物组合物，即配制在药用载体上的药物活性成分，可以影响药物活性成分的生物利用度、药物动力学和药效学。因此，为了以安全有效的方式传输期望的药物活性成分，认真地开发和制造药物组合物是很重要的。

[0003] 传输抗菌制剂来治疗或者预防微生物感染可能带来特殊的挑战。为了达到疗效，通常希望给予患者抗菌制剂以使血流中或者目标器官中的系统浓度有足够长的时间高于针对特定的微生物体或者目标生物体的最低抑制浓度(MIC)。因此，一种在活体外显示出有效抗菌活性的抗菌剂，在活体内给药的情形下可能是无效甚至是有害的，除非它是为体内给药制成适当的剂型。

[0004] 开发合适的抗菌剂组合物的挑战在开发不经肠给药，例如静脉内给药的液体剂型时变得更加复杂。药物活性成分的静脉内传输是在不能口服给药或者不能通过其他途径给药时的重要给药途径，例如，当患者不省人事，或者患了重病而不能口服吃药时。尽管本发明的吡啶羧酸抗菌剂不是如此，许多药物是由于口服生物利用度低或者口服耐受性低而不能通过口服传输。开发适合于静脉内给药的组合物经常引起许多，而且往往是复杂的挑战，包括平衡药物活性成分溶解度，组合物的化学、物理稳定性，和组合物在输注时的耐受性之间的相互影响。除了溶解度、稳定性和耐受性之外，其他的考虑因素包括组合物容易制造、组合物方便储存以及组合物容易重新混成，例如在组合物的形态被设计成是在给药前重新混成的干粉末或者亲液体的情形下。

[0005] 对于一种打算用于静脉内给药的药品而言，药物活性成分的溶解度是一个重要的考虑因素，如果不是第一位的考虑因素的话，因为没有足够的溶解度，该药物活性成分可能不适合于静脉内给药。另外，对于能安全方便地给药的静脉内制剂体积的限制会进一步制约开发实用制剂的参数。如果该药物活性成分不能够被溶解到实用的水平，它恐怕根本不可能开发成该药物的静脉内制剂。

[0006] 药物组合物的稳定性是另一个重要的考虑因素。药物组合物必须具有足够的化学和物理的稳定性，这样的话，药物活性成分的效力被保持在所需要的水平之上，整个制剂的整体性得以维持，使安全给药成为可能。重要的是要让潜在有害的降解物和副产物的形成减少到最低程度。

[0007] 药物组合物的耐受性又是另一个重要的考虑因素，因为静脉内制剂不应当刺激或者损伤患者的血管组织和周边组织。另外，在给药过程中，组合物不应当引起过度的静脉耐受不良或者过度不适，换言之，应当减少静脉耐受不良或者不适。

[0008] 药物组合物应当具有足够的功效。药物组合物也应当具有足够的化学和物理的稳定性以能够给患者给药。药物组合物也应当在有效期内保持药物活性成分的功效。例如，可以通过将组合物里药物活性成分的浓度或者水平在一段时间里保持恒定或接近恒定来维持组合物里药物活性成分的功效。

[0009] 因此，本发明述及以上的和其它的需求。附图说明

[0010] 图1显示的是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)(D-glucitol，1-deoxy-1-(methylamino)-，1-(6-amino-3，5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-1，4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate(salt))的粉末X射线衍射图谱。

[0011] 图2显示的是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)(D-glucitol，1-deoxy-1-(methylamino)-，1-(6-amino-3，5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-1，4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate(salt))的粉末X射线衍射图谱。

发明内容

[0012] 本发明涉及抗菌剂组合物，更具体地，涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。本发明涉及一种药物组合物，它包含喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及环糊精，它选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。这些组合物改善了药物活性成分的溶解度，提高了化学和物理的稳定性，即提高了药物活性成分和整个组合物的稳定性，并且改善了静脉内给药或注射的耐受性。这些组合物用于静脉内给药或注射以治疗，预防或者减少感染的风险。

[0013] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它在混合之前包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及(b)环糊精。

[0014] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它在混合之前包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，(b)环糊精，以及(c)螯合剂。

[0015] 一方面，本发明涉及一种包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及(b)环糊精的药物组合物。

[0016] 一方面，本发明涉及一种包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，(b)环糊精，以及(c)螯合剂的药物组合物。

[0017] 一方面，本发明涉及一种包含包合配合物(inclusion complex)的药物组合物，所述包合配合物包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及(b)环糊精。

[0018] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含(a)包合配合物，所述包合配合物进一步包含(i)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，和(ii)环糊精；以及(b)螯合剂。

[0019] 一方面，本发明涉及一种包含水溶液(即以水溶液的形式)的药物组合物。

[0020] 一方面，本发明涉及一种包含干混合物(即以干混合物的形式)的药物组合物。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述干混合物是一种亲液体(lyophile)。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述干混合物是通过低压升华干燥法(lyophylization)制备的。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述干混合物或者亲液体是重新混成的。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是稀释的。

[0021] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种β-环糊精。

[0022] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种β-环糊精，它选自β-环糊精醚、β-环糊精酯及它们的混合物。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种羟烷基-β-环糊精。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟烷基-β-环糊精是一种羟丙基-β-环糊精。

[0023] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种与下式(3)(β-环糊精)-OR(3)相对应的β-环糊精，式中，残基R是氢或者羟烷基，部分残基R可选地可以是烷基，该β-环糊精醚在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，R选自羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或者乙基。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述R基团是羟丙基。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精每葡糖酐单位的分子取代度为约0.86至约1.14。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精每葡糖酐单位的分子取代度为约0.59至约0.73。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精与CAS登记号128446-35-5相对应。

[0024] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是式1的磺烷基醚环糊精衍生物。

[0025]

[0026] 式中n为4、5或者6；

[0027] 式1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为O-或者O-(C2-6亚烷- -基)-SO3 基团，R1和R2中的至少一个独立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；以及[0028] S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药用可接受的阳离子，并且，其中所述组合物利用薄层色谱法测定表明不存在未衍生的环糊精(underivatized cyclodextrin)。
-
一方面，R1、R2和R3各自独立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团。一方面，R1、R2和R3中-
的至少一个独立地为所述的O-(CH2)m-SO3 基团，式中m为2、3、4、5或者6。一方面，R1、R2-
和R3各自独立地为所述的O-(CH2)m-SO3 基团，式中m为3或者4。一方面，R4、R6和R8独立- -
地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；并且R5、R7和R9各自为-O。一方面，R4、R6和R8独- -
立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；并且R5、R7和R9各自为-O。一方面，R4、R6和R8- -
各自为一个O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；并且R5、R7和R9各自为-O。一方面，S1、S2、S3、S4、+ + + + +2 +2 +
S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为H、Li、Na、K、Ca 、Mg 或者NH4。

[0029] 一方面，本发明所述的磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精。一方面，所述的磺烷基醚β-环糊精对应于CAS登记号194615-04-8。

[0030] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的环糊精是一种γ-环糊精。

[0031] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物与以下式2的结构或者是它的药用可接受的盐或酯相对应。

[0032]

[0033] 式中R1表示氢原子或者羧基保护基团；R2表示羟基、低级烷氧基或者取代的或未3 4 5
取代的氨基；R 表示氢原子或者卤素原子；R 表示氢原子或者卤素原子；R 表示卤素原子或
6
者可选地取代的饱和环氨基；R 表示氢原子、卤素原子、硝基或者可选地被保护的氨基；X、Y
7 7
和Z可以相同或者不相同，分别表示氮原子、-CH＝或者-CR ＝(式中R 表示低级烷基、卤
8
素原子或者氰基)，附带条件是X、Y和Z中至少有一个表示氮原子，W表示氮原子或者-CR
8
＝(其中R 表示氢原子、卤素原子或者低级烷基)；附带条件是在本权利要求书中规定的
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
R、R、R、R、R、R、R、R、W、X、Y和Z是根据式2所规定的。一方面，当R 表示氢原子，R
3 4 6 7 7
表示氨基，R 和R 表示氟原子，R 表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR ＝(其中R 表示
8 8 5
氟原子)，Z表示-CH＝，并且W是-CR ＝(其中R 表示氯原子)时，则R 不是3-羟基氮
杂环丁烷-1-基，或其药用可接受的盐或酯。

[0034] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物与以下的化合物(A)或者是它的药用可接受的盐或酯相对应。

[0035]

[0036] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)(D-glucitol，
1-deoxy-1-(methylamino)-，1-(6-amino-3，5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1，4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate(salt))。

[0037] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)，由如图1所示的粉
末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定。

[0038] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)(D-glucitol，
1-deoxy-1-(methylamino)-，1-(6-amino-3，5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1，4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate trihydrate(salt))。

[0039] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)，由如图2
所示的粉末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定。

[0040] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的螯合剂是EDTA或者它的盐。一方面，所述的螯合剂是EDTA盐，选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或它们的混合物。一方面，所述的螯合剂是EDTA二钠盐。

[0041] 一方面，本发明涉及的一种药物组合物还包含多羟基胺化合物。一方面，所述的多羟基胺化合物是甲葡胺(meglumine)。

[0042] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在水中的溶解度与喹诺酮羧酸衍生物相比，有可测量的提高。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约1mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约2mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约3mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约5mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约10mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约15mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约
20mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约25mg/ml。一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃下的溶解度至少为约30mg/ml。

[0043] 一方面，本发明涉及其稳定性有所提高的药物组合物。

[0044] 一方面，本发明涉及的药物组合物，它提高了的稳定性通过至少下述参数之一来测量：

[0045] (a)该组合物的pH值保持在其初始pH值的约10％之内，或者

[0046] (b)该组合物保留了至少约90％，或者至少95％的初始量的喹诺酮羧酸衍生物，或者

[0047] (c)该组合物不产生沉淀，这样以至于在利用标准的光遮掩粒度测试(standard light obscuration particle test)(该方法在美国药典第788章USP Section 788关于颗粒物注射Particulate Matter in Injections中有描述)时，每单位容器该组合物有≥10μm的颗粒6000个或少于6000个，有≥25μm的颗粒600个或少于600个。

[0048] 一方面，本发明的任何一个参数(a)、(b)或者(c)的测量都在该组合物在室温下至少静置30天、69天、90天、180天或者一年之后才进行。

[0049] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物在静脉耐受性上带来可测量的改善。一方面，所述的静脉耐受性的测量是采用鼠尾输注模型。一方面，所述组合物采用鼠尾输注模型可以被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。一方面，本发明涉及按照权利要求65的药物组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以至少连续两天、三天、四天或者五天被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。

[0050] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在水中的溶解度与喹诺酮羧酸衍生物相比，有可测量的提高，和/或该组合物的稳定性有所提高，和/或该组合物给静脉耐受性带来可测量的改善。

[0051] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0052] (a)占组合物总重量从约0.01％至约50％重量的delafloxacin；

[0053] (b)占组合物总重量从约0.1％至约50％重量的甲葡胺；以及

[0054] (c)占组合物总重量从约1％至约50％重量的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。

[0055] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0056] (a)占组合物总重量从约0.01％至约50％重量的delafloxacin；

[0057] (b)占组合物总重量从约0.1％至约50％重量的甲葡胺；

[0058] (c)占组合物总重量从约1％至约50％重量的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及

[0059] (d)占组合物总重量从约0.001％至约0.10％重量的EDTA二钠盐。

[0060] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0061] (a)从约100mg至约500mg的delafloxacin；

[0062] (b)从约15mg至约125mg的甲葡胺；以及

[0063] (c)从约1000mg至约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。

[0064] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0065] (a)从约100mg至约500mg的delafloxacin；

[0066] (b)从约15mg至约125mg的甲葡胺；

[0067] (c)从约500mg至约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，以及

[0068] (d)从0mg至约4mg的EDTA二钠盐。

[0069] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0070] (a)从约100mg至约500mg的delafloxacin；

[0071] (b)从约15mg至约125mg的甲葡胺；

[0072] (c)从约500mg至约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，以及

[0073] (d)从约0.40mg至约4mg的EDTA二钠盐。

[0074] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0075] (a)约100mg的delafloxacin；

[0076] (b)约24.4mg的甲葡胺，以及

[0077] (c)约1000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。

[0078] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0079] (a)约300mg的delafloxacin；

[0080] (b)约73.2mg的甲葡胺，以及

[0081] (c)约3000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。

[0082] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0083] (a)约500mg的delafloxacin；

[0084] (b)约122mg的甲葡胺，以及

[0085] (c)约5000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。

[0086] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0087] (a)约100mg的delafloxacin；

[0088] (b)约19.52mg的甲葡胺；

[0089] (c)约800mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，以及

[0090] (d)约0.44mg的EDTA二钠盐。

[0091] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0092] (a)约300mg的delafloxacin；

[0093] (b)约58.56mg的甲葡胺；

[0094] (c)约2400mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及

[0095] (d)约1.32mg的EDTA二钠盐。

[0096] 一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含

[0097] (a)约500mg的delafloxacin；

[0098] (b)约97.6mg的甲葡胺；

[0099] (c)约4000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及

[0100] (d)约2.2mg的EDTA二钠盐。

[0101] 一方面，本发明涉及一种含水的药物组合物，它包含

[0102] (a)约20mg/ml的delafloxacin；

[0103] (b)约4.88mg/ml的甲葡胺；

[0104] (c)约200mg/ml的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；以及

[0105] (d)水。

[0106] 一方面，本发明涉及一种含水的药物组合物，它包含

[0107] (a)约25mg/ml的delafloxacin；

[0108] (b)约4.88mg/ml的甲葡胺；

[0109] (c)约200mg/ml的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；

[0110] (d)约0.11mg/ml的EDTA二钠盐，以及

[0111] (e)水。

[0112] 一方面，本发明涉及以上教导的任意一个药物组合物，其pH值约为9±0.1pH单位。

[0113] 一方面，本发明涉及进一步包含甘露醇的药物组合物。

[0114] 一方面，本发明涉及以单位剂量形式的药物组合物。

[0115] 一方面，本发明涉及用于治疗、预防或者减少细菌感染风险的方法，它包含给予需要的患者施用这里教导的组合物。

[0116] 一方面，本发明涉及用于治疗、预防或者减少患者细菌感染风险，同时又减少在给需要的患者给药时静脉耐受不良的方法，它包含给予需要的患者施用这里教导的组合物，例如，利用静脉滴注袋(i.v.drip bag)。该组合物可以包含盐水或者葡萄糖载体。

[0117] 一方面，本发明涉及包含按照权利要求第1至第90项任意一项所述的药物组合物以及容器的一套用具。该容器可以是瓶子、小瓶、注射器或者滴注袋(drip bag)，或者该组合物还可以包含容器，例如瓶子、小瓶、注射器或者滴注袋。

具体实施方式

[0118] 本发明意外地发现某些环糊精化合物与喹诺酮羧酸衍生物抗菌化合物的组合给产品的溶解度、稳定性和耐受性带来了理想的平衡。最终的药品剂型则是溶解度、稳定性和耐受性综合相互影响的结果。

[0119] 本发明涉及一种药物组合物，它包含喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及环糊精，所述环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精或它们的混合物。这些组合物可用于静脉内给药或注射以治疗、预防或者减少感染的风险。这些组合物的稳定性有所提高，喹诺酮羧酸的溶解度有所提高，当它们用于静脉内给药或者作为注射剂给药时，患者的耐受性有所提高。提高稳定性的重要性在于药物组合物必须具有足够长的保存期限，可以在有效期内方便地储存。提高溶解度的重要性在于某些喹诺酮羧酸化合物在水中的溶解度不够配制成理想的目标浓度。本发明提供的组合物与不采用本发明所可能实现的溶解度相比有了提高。提高患者耐受性的重要性在于本发明提供的组合物是安全而且耐受性好。对于一种药物组合物而言，光有效力是不够的，重要的是药效应该在适当的安全且耐受的水平上加以实现。因此，本发明的组合物优于目前的技术水平。

[0120] 在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，它在混合之前包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及(b)环糊精。在另一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，它包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及(b)环糊精。在一个实施例中，该组合物包含喹诺酮羧酸衍生物和环糊精。在另一个实施例中，该组合物包含喹诺酮羧酸衍生物的药用可接受的盐和环糊精。在另一个实施例中，该组合物包含喹诺酮羧酸衍生物的药用可接受的酯和环糊精。在其他的实施例中，本发明涉及药物组合物，它包含包合配合物，所述包合配合物包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯，以及(b)环糊精。在一个实施例中，该组合物包含在环糊精内的喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐或酯。

[0121] 在其他实施例中，本发明涉及一种包含水溶液(即以水溶液的形式)的药物组合物。

[0122] 在其他实施例中，本发明涉及一种包含干混合物(即以干混合物的形式)的药物组合物。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述干混合物是一种亲液体。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述干混合物是通过低压升华干燥制备的。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述干混合物或者亲液体是重新混成的。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是进一步稀释的。

[0123] 在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。在一个实施例中，环糊精的游离羟基全部或部分地被衍生了。在另一个实施例中，环糊精的游离羟基全部被衍生了。在另一个实施例中，环糊精的游离羟基部分地被衍生了。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种β-环糊精，它选自β-环糊精醚、β-环糊精酯及它们的混合物。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种羟烷基-β-环糊精。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟烷基-β-环糊精是一种羟丙基β-环糊精。其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种与下式(3)相对应的β-环糊精，[0124] (β-环糊精)-OR

[0125] (3)

[0126] 式中，残基R是羟烷基，并且部分残基R可选地可以是烷基，该β-环糊精醚在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种与下式：(β-环糊精)-OR相对应的β-环糊精，式中全部或者部分的残基R可选地并且独立地为氢、羟烷基或者烷基。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是一种与下式(3)：(β-环糊精)-OR相对应的β-环糊精，式中全部或者部分的残基R可选地并且独立地为羟烷基或者烷基。在一个实施例中，该β-环糊精在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，R选自羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或者乙基。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述R基团是羟丙基。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精每葡糖酐单位的分子取代度为约0.86至约1.14。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精每葡糖酐单位的分子取代度为约0.59至约0.73。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精与CAS登记号128446-35-5相对应。

[0127] 在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述环糊精是式1的磺烷基醚环糊精衍生物，

[0128]

[0129] 式中n为4、5或者6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为O-或者O-(C2-6- -亚烷基)-SO3 基团，并且R1和R2中的至少一个独立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；
以及S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药用可接受的阳离子，并且，其特征在于，所述组合物利用薄层色谱法测定表明不存在未衍生的环糊精。在其他实施例中，本发明涉-
及一种组合物，其特征在于，R1、R2和R3各自独立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团。
在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，R1、R2和R3中的至少一个独立地为-
O-(CH2)m-SO3 基团，式中m为2、3、4、5或者6。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其-
特征在于，R1、R2和R3各自独立地为O-(CH2)m-SO3 基团，式中m为3或者4。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，R4、R6和R8中至少一个独立地为所述的O-(C2-6亚- -
烷基)-SO3 基团；并且R5、R7和R9各自为-O。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，-
其特征在于，R4、R6和R8中至少一个独立地为所述的O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；并且R5、R7-
和R9各自为-O。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，R4、R6和R8各自- -
为O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团；并且R5、R7和R9各自为-O。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的磺烷基醚β-环糊精对应于CAS登记号194615-04-8。

[0130] 在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的环糊精是一种γ-环糊精。

[0131] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物与以下式2的结构相对应，或者是它的药用可接受的盐或酯，

[0132]

[0133] 式中R1表示氢原子或者羧基保护基团；R2表示羟基、低级烷氧基或者取代的或未取代的氨基；R3表示氢原子或者卤素原子；R4表示氢原子或者卤素原子；R5表示卤素原子或者可选地取代的饱和环氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或者可选地被保护的氨基；X、Y和Z可以相同或者不相同，分别表示氮原子、-CH＝或者-CR7＝(式中R7表示低级烷基、卤素原子或者氰基)，附带条件是X、Y和Z中至少有一个表示氮原子，W表示氮原子或者-CR8＝(式中R8表示氢原子、卤素原子或者低级烷基)，附带条件是在本段落中规定的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y和Z是根据式2所规定的，而非根据环糊精所规定。

[0134] 在一个实施例中，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7＝(式中R7表示氟原子)，Z表示-CH＝，并且W是-CR8＝(式中R8表示氯原子)时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基。

[0135] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物与以下的化合物(A)，或者是它的药用可接受的盐或酯相对应，

[0136]

[0137] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)。在其他实施例中，
本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟
基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)。在还有另外一些实施例中，本发明涉
及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮
杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)，由如图1所示的粉末衍射图谱所表征，在25℃
左右用Cu-Ka照射进行测定。

[0138] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)。在其他
实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二
氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)。在还有另外一
些实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物是结晶D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)，由如图2所示的
粉末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定。

[0139] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物的溶解度有可测量的提高。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在水中的溶解度与喹诺酮羧酸衍生物单独相比，有可测量的提高。

[0140] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为1mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为2mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为3mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为5mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为10mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为15mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为20mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为25mg/ml左右。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在25℃时的溶解度至少为30mg/ml左右。

[0141] 在其他实施例中，本发明涉及其稳定性有所提高的组合物。在其他实施例中本发明涉及的组合物，它提高了的稳定性通过至少下述参数之一来测量：(a)该组合物的pH值保持在其初始pH值的约10％之内，或者(b)该组合物保留了至少约90％或95％的初始量的喹诺酮羧酸衍生物，或者(c)该组合物不产生沉淀，这样以至于在利用标准的光遮掩粒度测试(standard light obscuration particle test)(该方法在美国药典第788章USP Section 788关于颗粒物注射Particulate Matter in Injections中有描述)时，每单位容器该组合物有≥10μm的颗粒6000个或少于6000个，有≥25μm的颗粒600个或少于600个。

[0142] 本发明的药物组合物具有足够的化学和物理的稳定性能给患者给药，并且在有效期内保持药物活性成分的功效。在一个实施例中，药物组合物中的喹诺酮羧酸衍生物活性成分的功效是通过将药物活性成分保留在溶液中，通过限制药物组合物的药物活性成分或者其他组分的化学降解，或者通过限制组该组合物的物理降解来保持的。在一个实施例中，所述组合物保持药物的溶解性、药物的功效，或保护组合物的药物或组分不被化学或物理降解。在另一个实施例中，组合物保持了初始剂型的药效，或者保持了与初始剂型实质上类似的药效。

[0143] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，任何一个参数(a)、(b)或者(c)的测量都在令该组合物在室温下至少静置30天之后才进行。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，任何一个参数(a)、(b)或者(c)的测量都在令该组合物在室温下至少静置60天之后才进行。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，任何一个参数(a)、(b)或者(c)的测量都在令该组合物在室温下至少静置90天之后才进行。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，任何一个参数(a)、(b)或者(c)的测量都在令该组合物在室温下至少静置180天之后才进行。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，任何一个参数(a)、(b)或者(c)的测量都在令该组合物在室温下至少静置一年之后才进行。

[0144] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的组合物给静脉耐受性带来可测量的改善。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的静脉耐受性的测量是采用鼠尾输注模型。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述组合物采用鼠尾输注模型可以被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。

[0145] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中所述组合物可以至少连续两天采用鼠尾输注模型被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中所述组合物可以至少连续三天采用鼠尾输注模型被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中所述组合物可以至少连续四天采用鼠尾输注模型被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其中所述组合物可以至少连续五天采用鼠尾输注模型被至少输注1小时，输注率为10ml/kg/hr。

[0146] 在其他实施例中，本发明涉及一种组合物，其特征在于，所述的喹诺酮羧酸衍生物在水中的溶解度与喹诺酮羧酸衍生物相比，有可测量的提高，和/或该组合物的稳定性有所提高，和/或该组合物给静脉耐受性带来可测量的改善。

[0147] 在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，它包含(a)从约100mg至约500mg的delafloxacin甲葡胺，以及(b)从约1000mg至约5000mg的对应于CAS登记
号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，它包含(a)约300mg的delafloxacin甲葡胺，以及(b)约3000mg的对应于CAS登记号
194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。在其他实施例中，本发明涉及一种药物组合物，它在混合之前包含(a)约300mg的delafloxacin甲葡胺，以及(b)约3000mg的对应于CAS登
记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。

[0148] 在其他实施例中，本发明涉及一种含水的药物组合物，它包含(a)约300mg的delafloxacin甲葡胺，(b)约3000mg的对应于CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环
糊精，以及(c)水，其特征在于，所述组合物在约25℃下的体积为15ml左右，pH值为9左右。在其他实施例中，本发明涉及一种亲液体形态的组合物。在其他实施例中，本发明涉及还包含甘露醇的组合物。

[0149] 在其他实施例中，本发明涉及用于治疗、预防或者减少细菌感染风险的方法，它包含给予需要的患者施用在这里描述的组合物。在其他实施例中，本发明涉及用于治疗、预防或者减少需要的患者细菌感染风险，同时又减少输注不适的方法，它包含给予需要的患者施用在这里描述的组合物。

[0150] 1.定义

[0151] 这里所用的术语“患者”指的是人或者动物(指动物时，更具有代表性地是指哺乳动物)对象。患者通常是需要这里描述的组合物或者方法的对象。“需要”可以指患者有感染或者被诊断出有了感染，例如微生物感染，或者指患者由于受伤、内科或外科手术，微生物的暴露或者患者有可能处于遭受这种暴露的境地而处于感染的风险时。这样的感染可以是由于，例如，皮肤感染、医院的肺炎、病毒感染后的肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血病、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、外科的或者有创的内科手术引起的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染(linezolid-resistant organism infection)、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性菌感染、耐环丙沙星耐甲氧苯青霉素(MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤和皮肤结构感染(complicated skin and skin structure infection)(cSSSI)、非并发的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、社区呼吸道感染和多重抗药性(MDR)的革兰氏阴性菌感染。

[0152] 这里所用的术语“预防”是指，例如，完全地或者几乎完全地防止感染的发生，例如，当患者易受到感染或者处于可能会受到感染的风险时。

[0153] 这里所用的术语“减少风险”是指，例如，减少感染发生的可能性或概率，例如，当患者易受到感染或者处于可能会受到感染的风险时。

[0154] 这里所用的术语“治疗”是指，例如，治愈、抑制、延滞感染的发展，减轻感染的症状或影响，使被感染的患者身上的感染改善或者消退。

[0155] 应该认识到，术语“预防”、“减少风险”和“治疗”无意限制本发明的范围，在这些术语之间可以有所交叠。

[0156] 这里所用的术语“有效量”是指，给予接受方患者的足以引出生物活性(例如，抗感染活性，举例来说，抗微生物活性)的药物活性的化合物(即，药物活性成分，例如，喹诺酮羧酸抗菌剂或者它的药用可接受的盐或酯)的量。

[0157] 术语“预防有效量”是指，给予接收方患者的足以预防或者减少微生物感染风险的药物活性的化合物(即，药物活性成分，例如，喹诺酮羧酸抗菌剂)的量。

[0158] 这里所用的术语“药用可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型，它们在健全的医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织而无过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的益处/风险比率相符合。

[0159] 这里所用的术语“药用可接受的盐”指的是所公开的化合物的衍生物，其特征在于，通过制成它们的酸式盐或者碱式盐来对母体化合物进行修饰。药用可接受的盐包括但不限于，碱性残基(比如胺类)的无机酸或者有机酸盐类，酸性残基(如羧酸等等)的碱金属的盐类或者有机盐类等。药用可接受的盐包括母体化合物与例如，无毒性的无机或者有机酸类形成的常用的无毒盐类或者季铵盐类。例如，这样的常用的无毒盐类包括但不限于那些由无机和有机酸衍生的盐类，所述无机和有机酸选自2-乙酰基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸(2-hydroxyethane sulfonic acid)、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic acid)、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸，乙基二磺酸、乙基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、乙醇酰对氨苯基砷酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic acid)、hydrabamic酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacetic acid)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及常用的氨基酸类，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。

[0160] 本发明的药用可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或者酸性部分的母体化合物来合成。通常，这样的盐类可以通过这些化合物的游离酸或者碱的形态与化学计量数量的合适的碱或者酸在水或者有机溶剂或者二者的混合物中反应来制备。在一个实施例中，非水介质，例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈用于形成本发明的盐类。th
适合的盐类列表于Remington’s Pharmaceutical Sciences，18 ed.(Mack Publishing Company，1990)中。例如，盐类可包括但不限于，本发明的含脂肪胺的、含羟基胺的和含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。

[0161] 另外，本发明的化合物，例如，化合物的盐类可以水合的或者未水合的(无水的)形态存在，或者以与其他溶剂分子的溶剂合物的形态存在。水合物不受限制的例子包括一水合物、二水合物等。溶剂合物不受限制的例子包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。

[0162] 这里所用的术语“药用可接受的酯”指的是所公开的化合物的衍生物，其特征在于，母体化合物用羧酸的醇酯或者醇的羧酸酯来修饰。本发明的化合物也可以被制备成酯类，例如，药用可接受的酯类。例如，化合物中的羧酸官能团可以被转化为其相应的酯，如，甲酯、乙酯或者其他的酯。同样，化合物中的醇基可以被转化为其相应的酯，如，乙酸酯、丙酸酯或者其他的酯。

[0163] 这里所用的术语“单位剂量”表示准备全部一剂给药的药物组合物的一次剂量。单位剂量是预先测量好的药物活性成分的量的方便给药形式。

[0164] 在本说明书中，单数形式也包括复数，除非文章另有明确所指。除非另有明确定义，这里所用的所有技术与科学术语与本发明领域的普通技术人员所通常理解的意义相同。如有冲突，将由本说明书支配。

[0165] 这里所用的所有百分数和比值，除非另有所指，都是指重量。

[0166] 在整个说明书中，当提及组合物含有、包括或者包含特定的组分时，可以设想组合物基本上，或者就是由列举的组分所构成的。同样，当提及方法或者过程含有、包括或者包含特定的操作步骤时，过程也是基本上，或者就是由列举的操作步骤所构成的。另外，应该理解到，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或者采取某些动作的顺序是不重要的。而且，两个或多个步骤或者动作可以同时采取。

[0167] 2.本发明的组合物

[0168] 本发明的组合物包含所有或者部分以下的组分。组合物可以被定义为组分混合之前或者混合之后。

[0169] 适合的组分在例如，Eds.R.C.Rowe，et al.，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press(2006)；和 Remington’s Pharmaceutical thSciences，18 ed.(Mack Publishing Company，1990)；和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Baltimore，MD：Lippincott Williams&Wilkins，2000，它们全部被结合于此作为参考。尽管对于许多这些载体组分可以提供出一份功能类别，但是这样的功能类别并不用来限制组分的功能或者范围，如同本领域普通技术人员公认的那样，一种组分可以隶属于多个功能类别，特定组分的水平和其他组分的存在可以影响到一种组分的功能特性。

[0170] a.喹诺酮羧酸衍生物

[0171] 本发明的组合物包含喹诺酮羧酸衍生物(除了其他的以外，也称为吡啶酮羧酸衍生物)，或者其药用可接受的盐或酯作为抗菌化合物，即作为本发明组合物的活性药物组分，或者API。本发明还提供了本发明任何一种化合物的合成方法。本发明也提供了包含有效量的一种或者多种本发明化合物和药用可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了制备这些化合物、载体和药物组合物的方法。

[0172] 在2000年12月5日颁授给Yazaki等人的美国专利号6,156,903，以及它在2001年11月13日和2001年12月11日发布的修正证书中；在2000年10月17日颁授给
Yazaki等人的美国专利号6,133,284中；在1999年12月7日颁授给Yazaki等人的美国
专利号5,998,436，以及它在2001年1月23日，2001年10月30日和2002年12月17日
的修正证书中；在2006年10月19日发布的颁授给Abbott Laboratories的PCT申请号
WO 2006/110815中；在2006年4月20日发布的颁授给Abbott Laboratories的PCT申请
号WO 2006/042034中；在2006年2月9日发布的颁授给Abbott Laboratories的PCT申
请号WO 2006/015194中；在2001年5月17日发布的颁授给Wakunaga Pharmaceutical
Co.，Ltd.，的PCT申请号WO 01/34595中；在1997年3月27日发布的颁授给Wakunaga
Pharmaceutical Co.，Ltd.，的PCT申请号WO 97/11068中描述的喹诺酮羧酸衍生物，包括他们的合成、剂型和用途，每个专利或者PCT申请的全部内容被结合在此作为参考。

[0173] 用于本发明的方法、组合物和用途的喹诺酮羧酸衍生物，包括与式2相对应的化合物，

[0174]

[0175] 式2中的R1表示氢原子或者羧基保护基团；R2表示羟基、低级烷氧基或者取代的3 4 5
或未取代的氨基；R 表示氢原子或者卤素原子；R 表示氢原子或者卤素原子；R 表示卤素
6
原子或者可选地取代的饱和环氨基；R 表示氢原子、卤素原子、硝基或者可选地被保护的氨
7 7
基；X、Y和Z可以相同或者不相同，分别表示氮原子、-CH＝或者-CR ＝(式中R 表示低级烷基、卤素原子或者氰基)，附带条件是X、Y和Z中至少有一个表示氮原子，W表示氮原子或
8 8
者-CR ＝(式中R 表示氢原子、卤素原子或者低级烷基)。

[0176] 在一个实施例中，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原7 7 8
子，X表示氮原子，Y表示-CR ＝(式中R 表示氟原子)，Z表示-CH＝，并且W是-CR ＝
8
(式中R 表示氯原子)时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基；或者其药用可接受的盐、酯或其前药。

[0177] 当R1是羧基保护基团时，它可以是任何相对容易断裂的羧酸酯残基，比如在体内，产生相应的游离羧酸。典型的羧基保护基团包括那些可以通过水解、催化还原以及其他温和条件下的处理而消除的基团，比如低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基以及庚基；低级链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基以及庚烯基；芳烷基，如苄基；和芳基，如苯基和萘基；以及那些可能在体内会容易消除掉的基团，比如低级烷酰氧基低级烷基，如乙酰氧基甲基和三甲基乙酰氧基甲基；低级烷氧羰基氧基低级烷基，如甲氧羰基氧甲基和1-乙氧羰基氧乙基；低级烷氧基甲基，如甲氧基甲基；内酯基(lactonyl group)，如2-苯并[c]呋喃酮基；二低级烷氨基低级烷基，如1-二甲基氨基乙基；以及(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基((5-methyl-2-oxo-1，3-dioxole-4-yl)methyl group)。

[0178] 在一个实施例中，式2中的R1是氢。

[0179] 在一个实施例中，式2中的R2是-NH2。

[0180] 在一个实施例中，式2中的R3是卤素。

[0181] 在另一个实施例中，式2中的R3是氟。

[0182] 在一个实施例中，式2中的R4是卤素。

[0183] 在另一个实施例中，式2中的R4是氟。

[0184] 在一个实施例中，式2中的R5是取代的环氨基。

[0185] 在一个实施例中，式2中的R5是

[0186] 在一个实施例中，式2中的R6是氢。

[0187] 在一个实施例中，式2中的X是氮原子。

[0188] 在一个实施例中，式2中的Y是＝CR7-。

[0189] 在一个实施例中，式2中的R7是卤素。

[0190] 在另一个实施例中，式2中的R7是氟。

[0191] 在一个实施例中，式2中的Z是＝CH-。

[0192] 在一个实施例中，式2中的W是＝CR8-。

[0193] 在一个实施例中，式2中的R8是卤素。

[0194] 在另一个实施例中，式2中的R8是氯。

[0195] 请注意，为了方便起见，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f和g是有关例如式2的喹诺酮羧酸衍生物的化学结构来定义的。

[0196] 在其他实施例中，本发明涉及式2化合物的方法、组合物或者用途，式中W是-CR88
＝，其中R 代表氢原子、卤素原子或者低级烷基。

[0197] 在其他实施例中，本发明涉及式2的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或者用途，5
式中R 是由下式(a)或者(b)所表示的基团：

[0198]9 9

[0199] 式中A代表氧原子、硫原子或者NR(其中R 代表氢原子或者低级烷基)，e代表31 2 3
至5的数字，f代表1至3的数字，g代表0至2的数字，J，J 和J 可以相同或者各自不相
同，代表氢原子、羟基、低级烷基、氨基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基或者卤素原子。

[0200] 在其他实施例中，本发明涉及式2的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或者用途，5
式中R 是由下式(a)表示的基团。

[0201] (a)

[0202]

[0203] 在其他实施例中，本发明涉及结构为喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或者用途，其特征在于式(a)中的e是3或者4。

[0204]

[0205] 在其他实施例中，本发明涉及结构为喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的1 2 3
方法、组合物或者用途，式中R 是氢原子；R 是氨基、低级烷基氨基或者二低级烷基氨基；R
4 6 7
是卤素原子；R 是卤素原子；R 是氢原子；X是氮原子；Y和Z是-CH＝或者-CR ＝(其中
7 8 8
R 表示低级烷基或者卤素原子)；并且W是-CR ＝(其中R 表示卤素原子或者低级烷基)。

[0206] 在其他实施例中，本发明涉及结构为喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的2 3 4
方法、组合物或者用途，式中R 是氨基；R 是氟原子；R 是氟原子；Y是-CH＝；Z是-CH＝；
8 8
W是-CR ＝(其中R 是氯原子、溴原子或者甲基)，并且，式(a)中的e是3。

[0207]

[0208] 应该认识到，用以描述喹诺酮羧酸衍生物的变量是为了与用以描述环糊精的变量区分开来。

[0209] 在其他的实施例中，本发明涉及喹诺酮羧酸衍生物或者其药用可接受的盐、酯或其前药的方法、组合物或者用途，其特征在于，所述喹诺酮羧酸衍生物与式(A)相对应：

[0210]

[0211] 该上述的喹诺酮羧酸衍生物，化合物(A)也被美国通用名(USAN)通称为delafloxacin，公开的编码名称RX-3341、ABT-492和WQ3034，同样，除了别的以外，也称为化学名1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂
环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸或者1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，
4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-3-喹啉羧酸。该化合物的这种羧酸形式
与CAS登记号189279-58-1相对应。而且，上面援引过的WO 2006/042034公开了该化合
物的1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇盐，也称为D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，
1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷
基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(盐)，并且，该化合物的1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇盐的三水合物，也被称为D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐三水合
物(盐)。1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇盐和1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇盐三水
合物分别对应于CAS登记号352458-37-8和883105-02-0。1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇对应于CAS登记号6280-40-8。1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇也被称为甲葡胺。D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐，它是delafloxacin的甲葡胺盐，也称为delafloxacin甲葡胺。D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧
酸盐三水合物，它是delafloxacin的甲葡胺盐的三水合物，也称为delafloxacin甲葡胺三水合物。WO 2006/042034还公开了1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇盐的晶体形态，由如图1所示的粉末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定(见WO2006/042034)，还公开了1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇盐三水合物的晶体形态，由如图2所示的粉
末衍射图谱所表征，在25℃左右用Cu-Ka照射进行测定(见WO 2006/042034，其全部内容结合于此作为参考)。这些1-脱氧-1-(甲氨基)D-葡萄糖醇盐被用于本发明。另参见
A.R.Haight等，“Synthesis of the Quinolone ABT-492：Crystallizations for Optimal Processing”，Organic Process Research&Development(2006)，10(4)，751-756，其全部内容结合于此作为参考。

[0212] 另外，上述化合物，delafloxacin的药用可接受的盐还包括钾盐和三盐(tris salt)。三(tris)是三(羟甲基)氨甲烷的通用缩写，IUPAC(国际理论和应用化学联合会)命名为2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇。

[0213] 喹诺酮羧酸抗菌剂构成了从约0.01重量％至约50重量％的该组合物。在另外的实施例中，喹诺酮羧酸抗菌剂构成了从约0.25重量％至约20重量％的该组合物。在还有另外的实施例中，喹诺酮羧酸抗菌剂构成了从约0.5重量％至约10重量％的该组合物。在还有另外的实施例中，喹诺酮羧酸抗菌剂构成了从约1重量％至约5重量％的该组合物。喹诺酮羧酸抗菌剂的重量百分数是由母体化合物的有效重量基准来确定的。换言之，可以容易地采用本领域普通技术人员所熟知的适当调整和计算来确定有效重量基准。举一个非限制性的例子，假如采用了delafloxacin的母体游离羧酸，即1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧-3-喹啉羧酸，如果要采用盐，例如钠盐的话，母体游离羧酸的重量将必须要作调整，因为该化合物的分子量会增加21.9左右，尽管传输的活性化合物的重量是相同的。

[0214] 药物活性成分的剂量和药物组合物的给药方式将取决于预计的患者或者对象以及目标微生物，例如目标细菌生物体。

[0215] 如以下进一步描述的那样，将药物活性成分磨细成小且均匀的颗粒大小，通常在微米范围内，即微粉化往往是有利的。磨细可以采用本领域普通技术人员所熟知的标准工艺来进行。在一个实施例中，药物活性成分的实用颗粒大小一般在从约0.01微米至约100微米的范围内。在另一个实施例中，药物活性成分的实用颗粒大小是从约0.1微米至约20微米的范围内。在另一个实施例中，药物活性成分的实用颗粒大小是从约0.5微米至约5微米的范围内。

[0216] b.环糊精

[0217] 本发明的组合物包含环糊精(有时缩写成“CD”)。环糊精是由五个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元，即糖单元所组成的环寡糖类。环糊精是通过淀粉的酶糖化所产生的。具有六个糖单元的环糊精被称为alpha-环糊精(也称为α-环糊精)。具
有七个糖单元的环糊精被称为beta-环糊精(也称为β-环糊精)。具有八个糖单元
的环糊精被称为gamma-环糊精(也称为γ-环糊精)。有关环糊精的更多描述可见
Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版，A.H.Kibbe著，第165-168页，American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical印刷(2000)，其全部内容结合于此作为参考。

[0218] 环糊精是环寡糖类，已被报告用于药物剂型。药品发展领域的出版物也报告了与药物溶解度和稳定性，以及与静脉内制剂的耐受性有关的各种剂型与工艺。例如，可见2002年6月18日颁授给Muller等人的美国专利号6,407,079B1；1999年2月23日颁授
给Stella等人的美国专利号5,874,418；1994年12月27日颁授给Stella等人的美国专
利号5,376,645；1992年7月28日颁授给Stella等人的美国专利号5,134,127；1992年1
月28日颁授给Yunker等人的美国专利号5,084,276，每份专利的全部内容结合于此作为参考。

[0219] 然而，尽管环糊精已经被认识到可作为用于配制静脉内给药的药物组合物的赋形剂，但不是所有的环糊精都自动地适用于提供理想的剂型特性和优点。根据在文献中所讲授的，人们不能够事前先验地选择一种环糊精用于一种特定的药物产品以获得理想的最终结果。最终的药物产品剂型是溶解度、稳定性以及耐受性之间复杂的相互关系影响的结果。

[0220] 环糊精构成了从约0.01％(重量)至约50％(重量)的组合物。在其他的实施例中，喹诺酮羧酸抗菌剂构成了从约0.25％(重量)至约20％(重量)的组合物。

[0221] 在一个实施例中，本发明的组合物所包含的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。在一个实施例中，本发明的组合物所包含的环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精及它们的混合物。

[0222] 这里使用的β-环糊精包括β-环糊精醚、β-环糊精酯以及它们的混合物。在2002年6月18日颁授给Muller等人的美国专利号6,407,079中对β-环糊精有进一步的
描述，该专利的全部内容结合于此作为参考。该‘079专利描述了对应于以下的式(3)这些β-环糊精：

[0223] (β-环糊精)-OR

[0224] (3)

[0225] 式中，残基R是氢或者羟烷基，部分残基R可选地可以是烷基，该β-环糊精醚在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。在一个实施例中，残基R是羟烷基，部分残基R可选地可以是烷基。在另一个实施例中，该β-环糊精醚在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。在还有另外一个实施例中，残基R是羟烷基，部分残基R可选地可以是烷基，该β-环糊精醚在水中的溶解度为在100ml水中大于1.8g。

[0226] 在一个实施例中，采用了一种部分醚化的式3的β-环糊精，其中，某些残基R是羟乙基、羟丙基或者二羟丙基。可选地，部分的残基R可以是，例如甲基或者乙基。在一个实施例中，所采用的如从德国公开文献German Offenlegungsschrift 31 18 218中已知的在β-环糊精分子中具有7-14个甲基的部分甲基化的β-环糊精醚不归入本发明中。在一个实施例中，根据本发明，部分仅包含烷基(甲基、乙基)的β-环糊精醚可能是合适的，如果它们有0.05-0.2的低取代度(定义如下)的话。

[0227] β-环糊精是一种由7个葡糖苷单元构成的环状结构的化合物；它也被称为环庚直链淀粉。7个葡萄糖环的每一个在2-、3-和6-位上含有三个可以被醚化的羟基。根据本发明所采用的部分醚化的β-环糊精衍生物中，这些羟基只有部分被羟烷基醚化，可选地，还可以用烷基进一步醚化。当通过与相应的烯化氧(alkylene oxides)的反应与羟烷基发生醚化时，取代度被规定为摩尔取代度(MS)，即，每个葡糖苷单元的烯化氧的摩尔数，参看美国专利号3,459,731，第4栏。在根据本发明所采用的β-环糊精的羟烷基醚中，摩尔取代度为0.05与10之间。在另一个实施例中，摩尔取代度为0.2与2之间。在另一个实施例中，摩尔取代度为0.25与1之间。

[0228] 与烷基的醚化反应可以直接以每葡萄糖单元的取代度(DS)来说明，如上所说，该取代度在完全取代时是3。在本发明中使用的部分醚化的β-环糊精，它除了含有羟烷基之外还包含烷基，尤其是甲基或者乙基，取代度为0.05至2.0。在一个实施例中，利用烷基的取代度为0.2与1.5之间。在一个实施例中，利用烷基的取代度为0.5与1.2之间。

[0229] 在一个实施例中，药物与β-环糊精醚的摩尔比为约1∶6至4∶1，特别是约1∶2至1∶1。在一个实施例中，使用了摩尔数过量的配合物形成剂(complex forming agent)。

[0230] 实用的配合物形成剂主要是羟乙基醚、羟丙基醚和二羟丙基醚，它们相应的混合醚，以及进一步与带甲基或乙基的混合醚类，如β-环糊精的甲基-羟乙基醚、甲基-羟丙基醚、乙基-羟乙基醚和乙基-羟丙基醚。

[0231] β-环糊精的羟烷基醚的制备可以采用美国专利号3,459,731的方法来进行。在J.Sziejtli等人Starke 32，165(1980)以及A.P.Croft和R.A.Bartsch，Tetrahedron 39，1417(1983)中可以进一步找到β-环糊精醚的适合的制备方法。β-环糊精的混合醚类可以通过将β-环糊精在包含碱金属氢氧化物、水以及可选地至少一种有机溶剂(例如，二甲氧基乙烷或者异丙醇)的碱性液体反应介质中与至少两种不同的羟烷基化剂和可选地烷基化醚化剂(例如，环氧乙烷、环氧丙烷、氯甲烷或者氯乙烷)的反应来制备。

[0232] 用于这里的β-环糊精包括羟丙基-β-环糊精。

[0233] 用于这里的羟丙基-β-环糊精的例子包括Cavitron W7 HP7 Pharma，CAS登记号128446-35-5，它是一种羟丙基-β-环糊精，有7个葡萄糖单元，每个葡糖苷单元的分子取代度为0.86-1.14和Cavitron W7 HP5 Pharma，它是一种羟丙基-β-环糊精，有7个葡萄糖单元，每个葡糖苷单元的分子取代度为0.59-0.73。

[0234] 磺烷基醚环糊精衍生物

[0235] 用于这里的磺烷基醚环糊精包括磺烷基醚环糊精衍生物，在1999年2月23日颁授给Stella等人的美国专利号5,874,418；1994年12月27日颁授给Stella等人的美国专利号5,376,645及其在2008年5月19日的更正证明书；以及在1992年7月28日颁授
给Stella等人的美国专利号5,134,127中有进一步的描述，这些专利的全部内容结合于此作为参考。这些专利描述了磺烷基醚环糊精如下：

[0236] 该发明也提供了适合于药用的环糊精衍生物。这些衍生物适合用作药物的包合剂以提供用于不经肠的和其他药物剂型的笼形配合物(clathrate complexes)。还提供了制备和分离环糊精衍生物的步骤。

[0237] 本发明的磺烷基醚环糊精衍生物利用(C2-6亚烷基)-SO3-官能化，因而是带电粒种(charged species)。已发现这些化合物具有非常低水平的毒性，这个事实让人惊讶，因为按照以前的技术认为环糊精衍生物必须保持电中性以维持无毒性(参照Pitha，“Amorphous Water-Soluble”“Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems”，Salt Lack City，Utah，Feb.23-27，1987)。

[0238] 本发明环糊精衍生物的高水溶性，以及它们所得到的减少的中毒性肾损害更加令人惊讶，因为根据美国专利号4,727,064的公开，要维持环糊精衍生物的高溶解度则应该使用衍生物的混合物。

[0239] 本磺烷基环糊精衍生物所表现出的水溶性看来是通过磺酸部分的溶剂化作用而获得的。因此，本环糊精衍生物的不同种类的混合物并非是所看到的增强的溶剂化作用产生的必要条件。虽然根据本发明可以使用磺烷基醚衍生物的混合物，但这样的一种混合物并非为了提高溶解度所必需。

[0240] 在一个实施例中，本发明的磺烷基醚环糊精衍生物具有下式(1)所示的结构：

[0241]

[0242] 式中n为4、5或者6；

[0243] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为O-或者O-(C2-6亚烷基)-SO3-基团，- -其中R1和R2中的至少一个独立地为O-(C2-6亚烷基)-SO3 基团，例如O-(CH2)m-SO3 基团，- -
其中m为2-6，例如，2-4，(例如OCH2CH2CH2SO3 或者OCH2CH2CH2CH2SO3)；以及S1、S2、S3、S4、+ + +
S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药用可接受的阳离子，包括，例如H，碱金属(例如Li、Na、+ +2 +2
K)，碱土金属(例如Ca 、Mg )，铵离子和胺阳离子，如C1-6烷基胺、哌啶、吡嗪、C1-6链烷醇胺和C4-8环烷醇胺的阳离子。

[0244] 在另一个实施例(2)中：

[0245] R1是O-(C2-6亚烷基)-SO3-基团，例如O-(CH2)m-SO3-基团(如OCH2CH2CH2SO3-或者-OCH2CH2CH2CH2SO3)；

[0246] R2-R9是O-；以及

[0247] S1-S9同以上为式1所定义的。

[0248] 在另一个实施例(3)中：

[0249] R1、R2和R3各自独立地是O-(C2-6亚烷基)-SO3-基团，例如O-(CH2)m-SO3-基团(如- -OCH2CH2CH2SO3 或者OCH2CH2CH2CH2SO3)；

[0250] R4-R9是O-；以及

[0251] S1-S9同以上为式1所定义的。

[0252] 在另一个实施例(4)中：

[0253] R1-R3同以上实施例(2)或(3)所定义的；

[0254] R4、R6和R8中的至少一个是O-(C2-6亚烷基)-SO3-基团，例如O-(CH2)m-SO3-基团- -(如OCH2CH2CH2SO3 或者OCH2CH2CH2CH2SO3)；

[0255] R5、R7和R9是O-；以及

[0256] S1-S9同以上为式1所定义的。

[0257] 在另一个实施例(6)中：

[0258] R1、R2、R3、R4、R6和R8各自独立地是O-(C2-6亚烷基)-SO3-基团，例如O-(CH2)m-SO3-基- -团(例如OCH2CH2CH2SO3 或者OCH2CH2CH2CH2SO3)；

[0259] R5、R7和R9是O-；以及

[0260] S1-S9同以上为式1所定义的。

[0261] 本文中的术语“亚烷基”和“烷基”(例如，在O-(C2-6亚烷基)-SO3-基团中或者烷基胺中)分别包括直链的和支链的，饱和的和不饱和的(即含有一个双键)二价亚烷基基团和一价烷基基团。本文中的术语“链烷醇”同样包括链烷醇基团的直链的和支链的，饱和的和不饱和的烷基组分，其中，羟基可以位于烷基部分的任意位置上。术语“环烷醇”包括未取代的或者取代的(例如被甲基或者乙基所取代)的环醇类。

[0262] 在一个实施例中，本发明提供的组合物含有具有如式1所示结构的环糊精衍生物的混合物，其中，组合物全体平均每个环糊精分子含有至少1个直至3n+6个烷基磺酸部分。本发明还提供了基本上只含有一种单一类型环糊精衍生物的组合物。

[0263] 在一个实施例中，本环糊精衍生物或者至少在一个伯羟基基团上是取代的(即，R1-R3中的至少一个是取代基)，或者它们在伯羟基和3-位上的羟基都是取代的(即，R1-R3中的至少一个以及R4、R6和R8中的至少一个是取代基)。在另一个实施例中，2-位上羟基的取代尽管理论上是有可能的，但看来在本发明的产物中实质上是不发生的。本发明的环糊精衍生物是作为提纯的组合物被获得的(如以下的讨论)，例如作为含有至少95重量％的环糊精衍生物的组合物，取代至少发生在环糊精分子的伯羟基上(即，式(1)的R1、R2或者1
R3，由300MHz H NMR测定)。在一个实施例中，可以获得提纯的组合物含有至少98重量％的环糊精衍生物。

[0264] 在一个实施例中，这要与美国专利号3,426,011所公开的进行对比，它报告了只获得环糊精与砜反应物进行反应的反应产物。在‘011专利中的反应产物含有相当大数量的未取代环糊精起始原料。

[0265] 在一个本发明组合物的实施例中，未反应掉的环糊精已经基本上被除去了，剩下来的杂质(即≤5重量％的组合物)对于含有环糊精衍生物的组合物的性能是无关紧要的。

[0266] 应该认识到，用以描述环糊精的变量是为了与用以描述喹诺酮羧酸衍生物的变量区分开来。

[0267] 已发现，本发明的更加高度取代的烷基磺酸环糊精衍生物，除了显著地提升了溶解度性能和降低了毒性之外，它还具有有益的性能是引起较少的细胞膜破裂。在红血细胞溶血研究中，更加高度取代的环糊精衍生物表现出可以忽略的细胞膜破裂。单取代的环糊精衍生物造成的细胞膜破裂的数量与羟丙基衍生物造成的细胞膜破裂的数量大致相同。

[0268] 在一个实施例中，本发明提纯过的组合物获得了性能的改善，含有＜5％，例如低于2％的未反应的β-环糊精，例如用于通过不经肠给药方式给患者给药的组合物。在一个实施例中，含有稍高一点量的未反应的β-环糊精的组合物用于口服给药。

[0269] 残留的β-环糊精的容许量当制备用于口服剂型的磺烷基醚环糊精时可以较宽。β-环糊精的口服吸收有时可以是有限的(如果发生了吸收的话)，β-环糊精的消除到粪便中会排除任何的中毒性肾损害。但是，在口服剂型中可以耐受的β-环糊精的水平仍然依赖于材料的其他特性，尤其是依赖于它固有的水溶性。

[0270] 在一个实施例中，本发明的磺烷基醚环糊精可以用于口服剂型，即使如果未反应掉的β-环糊精的含量达50％左右。在一个实施例中，该数量被限制在低于40％。在一个实施例中，该数量被限制在低于25％左右。

[0271] 环糊精(CD)衍生物的制备

[0272] 所描述的环糊精衍生物一般可以通过在适当温度，例如70-80℃下将环糊精溶解于碱性水溶液中，尽可能达到最高浓度来制备。例如，为了制备这里一个实施例的环糊精衍生物，相当于存在的伯CD羟基的摩尔数量的合适的烷基砜的量，在剧烈搅拌下加入以确保不均匀相的最大程度的接触。

[0273] 为了制备这里一个实施例的环糊精衍生物，使用了相当于所用CD的摩尔量的烷基砜的摩尔量。为了制备这里一个实施例的环糊精衍生物，就像本领域技术人员容易确定的那样，使用了上述量之间的烷基砜。本发明所提供的其他环糊精衍生物的制备已经作了必要的修正。

[0274] 让混合物反应直至形成了一相，表明烷基砜已经消耗尽了。反应混合物用等体积的水稀释，并用酸，如盐酸来中和。然后，溶液通过渗析去除杂质，接着利用超滤来浓缩该溶液。

[0275] 浓缩的溶液然后经过离子交换色谱除去未反应掉的环糊精，然后经冻干得到想要的产物。

[0276] 用于本发明的CD可以是利用已知方法获得的任意CD，例如通过环糊精葡聚糖转移酶(CGTase，E.C.，2.4.1.19.)对淀粉的作用来获取的CD。因此，这里的CD指的是α-CD，其中的6个葡萄糖单元通过α-1，4键连接在一起，指的是β-CD，其中的7个葡萄糖单元连接在一起，或者指的是γ-CD，其中的8个葡萄糖单元连接在一起，或者是它们的混合物。在一个实施例中，β-CD用于生产有广泛功用的部分衍生的产物。

[0277] 这里应该注意到，取决于所定位的环糊精衍生物，根据CD中存在的伯羟基的个数，用作衍生剂的烷基砜的量不得多于1摩尔当量左右，尽管最佳的量可能有点儿取决于反应物的浓度。氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾可以作为催化剂。在一个实施例中，使用了氢氧化钠由于其成本低。氢氧化钠的量应当大于约30摩尔当量，最好是在80-200摩尔当量的范围内，而反应物浓度被设在高于10％(重量/重量)的水平上，优选在40-60％(重量/重量)范围内。任何实质上对于部分烷基化呈惰性的溶剂都可以作为反应介质。典型的例子是水、DMF、DMSO及其混合物。在一个实施例中，仅使用水，使后处理变得容易。烷基砜和碱的类型及浓度对于反应来说并不是关键性的。然而该反应通常在搅拌下在10-80℃下进行1小时，或者在20-50℃下进行5-20小时。

[0278] 可以用本领域常用的方法从反应混合物中分离和提纯目标化合物。这些方法包括利用有机溶剂的萃取法，渗析法，利用活性炭、硅胶、氧化铝和其他吸附剂的吸附色谱法，利用交联糊精、苯乙烯/二乙烯基苯共聚物及其他交联聚合物作为载体的色谱法，以及这些方法的结合。

[0279] 用于这里的磺烷基醚环糊精衍生物包括磺丁基醚环糊精，其中包括磺丁基醚β-环糊精。

[0280] 用于这里的磺烷基醚环糊精衍生物的一个例子包括Captisol，CAS登记号194615-04-8。

[0281] 环糊精构成了从约1重量％至约50重量％的组合物。在其他的实施例中，环糊精构成了从约5重量％至约40重量％的组合物。在还有一些另外的实施例中，环糊精构成了从约10重量％至约30重量％的组合物。在还有一些另外的实施例中，环糊精构成了从约15重量％至约25重量％的组合物。

[0282] c.水

[0283] 在一个实施例中，本发明的组合物包含从约0.1％至约99.9％的水，在其他实施例中，包含从约1％至约99％的水，在还有的其他实施例中，包含从约5％至约95％的水，在还有的其他实施例中，包含从约10％至约90％的水。在定义一种组合物时，水的含量可以被标明为“q.s.”或“Q.S.”，它的意思是“适量、足量”以提供最终的组合物或体积为100％。

[0284] d.糖和糖醇

[0285] 当本发明的组合物进一步制成亲液体时，还可以包含糖、糖醇或者它们的混合物。不受制于理论，相信在冷冻干燥过程中这些糖和糖醇有助于形成亲液体。典型地，亲液体是通过将组合物在适当的条件下干燥，例如冷冻干燥来制得的。糖的非限制性的例子包括甘露糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇，以及它们的混合物。用于这里的糖醇的非限制性的例子包括甘露醇和木糖醇以及它们的混合物。

[0286] 在一个实施例中，组合物包含从约0.1％至约50％的糖或者糖醇。

[0287] e.多羟基胺化合物

[0288] 在一个实施例中，本发明的组合物包含多羟基胺化合物。多羟基胺化合物是独立的，它不包括本发明的组合物中的多羟基化合物。多羟基胺化合物通常是一种C3-C8的直链的、支链的或者环状的化合物，它有2个或多个羟基取代基，以及至少一个胺(取代的或者未取代的)取代基。

[0289] 在其他的实施例中，该多羟基胺化合物是甲葡胺(meglumine)。甲葡胺对应于CAS登记号6284-40-8，也称为meglumine，USP；1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇；N-甲基-D-葡糖胺；葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-，D-(8C1)；山梨糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-(6C1)；1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇；1-脱氧-1-甲氨基山梨糖醇；D-(-)-N-甲基葡糖胺；Meglumin；Methylglucamin；甲基葡糖胺(Methylglucamine)；N-甲基-D(-)-葡糖胺；N-甲基-D-葡糖胺；N-甲基葡糖胺；N-甲基山梨醇胺；NSC 52907；NSC7391。它还有CA索引名D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲氨基)-(9C1)。甲葡胺的化学式如下：

[0290]

[0291] 在一个实施例中，该多羟基胺化合物构成了从约0.1重量％至约50重量％的组合物。在其他的实施例中，该多羟基胺化合物构成了从约0.25重量％至约20重量％的组合物。在还有的其他实施例中，该多羟基胺化合物构成了从约0.5重量％至约10重量％的组合物。在还有的其他实施例中，该多羟基胺化合物构成了从约1重量％至约5重量％的组合物。

[0292] f.螯合剂

[0293] 本发明的组合物还可以包含螯合剂。这里定义的螯合剂不包括环糊精、多羟基胺化合物，或者任何在这里描述的其他组分，尽管环糊精、多羟基胺化合物，或者在这里描述的其他组分也可能具有螯合的性能。用于这里的螯合剂的一个例子是EDTA，也称为乙二胺四乙酸，或者它的盐。实用的盐包括，例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，或者这些盐的混合物。盐的混合物或者混合盐的一个例子是EDTA的一钠一钙盐。已发现EDTA的二钠盐，也称为乙二胺四乙酸二钠盐，在这里是有用的。为方便起见，EDTA的二钠盐可以首先分开来制备成一种水溶液用于本发明组合物的配制。

[0294] 在一个实施例中，EDTA的二钠盐构成了从约0.0010重量％至约0.10重量％的组合物。在其他的实施例中，EDTA的二钠盐构成了从约0.0050重量％至约0.050重量％的组合物。在还有的其他实施例中，EDTA的二钠盐构成了从约0.010重量％至约0.020重量％的组合物。在其他实施例中，EDTA的二钠盐构成了约0.010重量％的组合物，或约0.011重量％的组合物，或者约0.012重量％的组合物，或者约0.013重量％的组合物，或者约0.014重量％的组合物，或者约0.015重量％的组合物，或者约0.016重量％的组合物，或者约0.017重量％的组合物，或者约0.018重量％的组合物，或者约0.019重量％的组合物，或者约0.020重量％的组合物。在这里描述的EDTA的二钠盐的重量百分数是以乙二胺四乙酸为基准的。

[0295] g.pH调节剂和组合物的pH值

[0296] 本发明的组合物还可以包含各种改变或调节组合物pH值的材料。这样的材料包括酸、碱、缓冲系统等。这样的pH调节剂的非限制性的例子包括，例如盐酸和氢氧化钠。其他实用材料的例子包括三乙醇胺、碳酸钠以及赖氨酸。另外，如上所述的多羟基胺化合物也可以用作pH调节剂。更具体地，多羟基胺化合物，甲葡胺可以用作pH调节剂。

[0297] 本发明的组合物应当具有以一个使组合物适合于对患者或者对象给药的pH值。该组合物的pH值从约pH7至约pH11。在其他的实施例中，组合物的pH值从约pH8至约
pH10。在其他的实施例中，组合物的pH值从约pH8.5至约pH9.5。在其他的实施例中，组合物的pH值从约pH8.8至约pH9.2。在其他的实施例中，组合物的pH值约为pH9.0。

[0298] h.附加的成分

[0299] 本发明的组合物还可以包含一种或多种附加成分，选自药物制剂领域所知晓的各种赋形剂。根据片剂或者胶囊所需要的性能，可以选择任意种数量的成分，根据它们在配制本发明的组合物时的用途，单独地或者组合起来使用。这样的成分包括但不限于，溶剂(例如，乙醇)；着色剂；蜡；明胶；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠以及苯甲酸钾)；抗氧化剂[例如，丁基羟基苯甲醚(“BHA”)，丁基羟基甲苯(“BHT”)，和维生素E以及维生素E酯类，如生育酚醋酸酯]；表面活性剂；紫外线吸收剂等。

[0300] 在一个实施例中，本发明的组合物包含一种载体。该载体可以是一种药用可接受浓度的葡萄糖溶液或者盐水。包含载体的组合物可以通过输液袋对患者给药。

[0301] 3.加工

[0302] 本发明的组合物是利用常规的设备和混和工艺制造的。

[0303] 冻干法(Lyophilization)，也称为冷冻干燥，是一种脱水的方法从材料中脱除液体，典型地是脱除水和其他相对挥发的溶剂。冷冻干燥的作业是通过将材料冷冻，然后降低周围的压力，并且恰当地加入足够的热量使材料中冻结住的流动水和其他溶剂从固相直接升华变成气体。

[0304] 4.包装

[0305] 本发明的组合物可以装在标准的，有市售的容器，如小瓶子来储存液体或者亲液体。小瓶子通常是玻璃的。玻璃可以是无色的或着色的，光亮的或者琥珀色的。可以采用各种类型的关闭系统，如螺旋的小瓶(用螺旋盖子把瓶子封住)，有边缘的小瓶(用塞子把瓶子封住)，或者翻边的小瓶(用橡皮塞和金属帽把瓶子封住)。

[0306] 另外，本发明的组合物，包括重新混成的亲液体，可以进一步被稀释到静脉内输液袋或者输液瓶中去。

[0307] 本发明包括可以简化给对象施用喹诺酮羧酸衍生物或者含有它的组合物的一套用具。在一个实施例中，本发明的一套用具包含单位剂量形式的喹诺酮羧酸衍生物。在一个实施例中，该单位剂量形式是一个容器，它可以是消过毒的，含有有效量的喹诺酮羧酸衍生物和生理上可接受的载体或者赋形剂。生理上可接受的载体包括药用可接受浓度的盐水和葡萄糖溶液。这样的组合物可以装在输液袋里。该用具还可以包含一个标签或者印制好的说明书，指导如何使用喹诺酮羧酸衍生物来治疗、预防或者减少感染的风险。本发明的用具还可以包含用于单位计量形式给药的装置。这样的装置的例子包括但不限于，瓶子、小瓶、注射器和滴注袋。装置的其他例子包括但不限于，接插线(patch)、吸入器以及灌肠剂袋。在一个实施例中，该用于单位剂量形式给药的装置是容器。

[0308] 5.治疗、预防或者减少感染风险的剂量和方法

[0309] 本发明的组合物用于治疗、预防或者减少感染的风险，这样的感染可以是由于，例如，皮肤感染、医院的肺炎、病毒感染后的肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血病、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、外科的或者有创的内科手术引起的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性菌感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、非并发的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、社区呼吸道感染和多重抗药性(MDR)的革兰氏阴性菌感染。

[0310] 活性化合物的剂量和给药的方式，例如，注射、静脉内滴注等将取决于预期的患者或者对象以及针对的微生物体，例如，目标细菌生物体。给药的策略公开在L.S.Goodman等th人The Pharmacological Basis of Therapeutics，201-26(5 ed.1975)，文章的全部内容被结合于此。

[0311] 组合物可以被配制成剂量单位的形式以方便给药和剂量的均匀性。剂量单位形式指的是物理上分散的单位，适合于作为单元的剂量给要治疗的对象；每单位含有计算好的预先确定数量的活性化合物，与所需的药用载体相结合产生理想的治疗效果。本发明的剂量单位形式的规格受制于而且直接取决于活性化合物独特的性能和所要取得的治疗效果，以及复合这样一种活性化合物来治疗个体的技术上固有的局限性。另外，给药可以通过周期性的丸剂注射，或者通过从外部的储器(例如静脉内输注袋)进行连续的静脉内、肌内或者腹膜内的给药。

[0312] 在要把活性化合物用于移植操作的一部分时，可以在从供体分离要被移植的组织或器官之前把活性化合物供给被移植的活组织或器官。化合物可以被提供给供体宿主。或者，另外，一旦从供体上分离了出来，器官或活组织可以被存放在含有活性化合物的防腐液中。在所有情况下，采用任何这里描述的和/或本领域已知的方法和剂型，活性化合物可以直接给药给所需要的组织，如注射给该组织，或者通过不经肠的给药提供给全身。当药物构成部分的组织或器官防腐液时，可以采用任何市售的防腐液使其更加有效。例如，本领域已知的实用的溶液包括Collins溶液，Wisconsin溶液，Belzer溶液，Eurocollins溶液和乳酸盐的Ringer’s溶液。

[0313] 连同本发明的方法一起，可以研究药物基因学(即，研究个体的基因型与个体对外来化合物或药物的应答之间的关系)。通过改变剂量与药物活性成分血浓度之间的关系，疗法代谢的差异可以导致严重的毒性或者治疗的失败。因此，医师或者临床医生可以考虑运用从相关药物基因学的研究所获得的知识来确定是否要给药，并且考虑对药物剂量和/或治疗计划量身定做。

[0314] 一般来说，活性化合物的有效剂量的范围在约0.1至约100mg/kg体重/天。在一个实施例中，该量在约1.0至约50mg/kg体重/天。给药量也很可能取决于这些变量，如患者总的健康状况、传输的化合物的相对生物学功效、药物的剂型、剂型中赋形剂的存在与类型、给药途径，以及所要治疗、预防或者减少风险的感染。同样，应该理解到初始的给药剂量可以提高到超过上述的上限以迅速达到所需要的血液水平或组织水平，或者初始剂量可以低于最优值。

[0315] 活性化合物非限制性的剂量包含每一剂从约0.1至约1500mg。可以配制成单位剂量以方便对患者给药的剂量的非限制性的例子包括：约25mg，约50mg，约75mg，约100mg，约125mg，约150mg，约175mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约350mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，约500mg，约525mg，约550mg，约575mg，约600mg，约625mg，约650mg，约675mg，约700mg，约725mg，约750mg，约775mg，约800mg，约825mg，约850mg，约875mg，约900mg，约925mg，约950mg，约975mg，约1000mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1100mg，约1125mg，约1150mg，约1175mg，约1200mg，约1225mg，约1250mg，约1275mg，约1300mg，约1325mg，约1350mg，约1375mg，约1400mg，约1425mg，约1450mg，约1475mg，以及约1500mg。上述剂量用于按照本发明的方法，本发明组合物的给药。上述剂量尤其适用于本发明喹诺酮羧酸衍生物的给药，具体地，名称为delafloxacin的化合物及其药用可接受的盐、酯和前药的给药。

[0316] 如本领域普通技术人员所理解的那样，通常当描述药物活性成分的剂量时，剂量是基于母体或者活性的部分。因此，如果采用了母体或者活性部分的盐、水合物，或者另一种形态，则该化合物的重量会作相应的调整，虽然该剂量仍然指的是基于传输的母体或者活性部分。作为一个非限制性的例子，如果所关心的母体或者活性部分是一元羧酸，分子量为250，若希望以相同剂量传输该酸的一钠盐，认识到一钠盐的分子量会是大约272(即减掉一个H，1.008原子量单位，加上一个Na，22.99原子量单位)，就要做些调整。因此，250mg剂量的母体或者活性化合物会相当于约272mg的一钠盐，它也会传输250mg的母体或者活性化合物。换种说法，约272mg的一钠盐会相当于250mg剂量的母体或者活性化合物。

[0317] 在一个实施例中，本发明的组合物用于制造给需要的患者治疗、预防或者减少感染的风险的药物。在另一个实施例中，delafloxacin，或其药用可接受的盐或酯用于制造给需要的患者治疗、预防或者减少感染的风险的药物。这样的感染可以是由于，例如，皮肤感染、医院的肺炎、病毒感染后的肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血病、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、外科的或者有创的内科手术引起的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性菌感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、非并发的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、社区呼吸道感染和多重抗药性(MDR)的革兰氏阴性菌感染。

[0318] 把delafloxacin作为一个非限制性的例子，用于本发明方法的组合物的一个例子可含有约300mg的delafloxacin，或者其药用可接受的盐或酯。

[0319] 6.实施例

[0320] 以下的实例进一步描述和阐明本发明范围内的实施例。给出实例的目的仅仅是为了举例说明而不是作为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神与范围的情况下可能作出许多变更。

[0321] 成分通过化学名，USP名，或者CTFA名辨认。

[0322] 下述的剂型是利用本领域普通技术人员熟悉的混合工艺与设备制备的。

[0323] 这些剂型，或者是浸剂或者是丸剂，用于静脉内给药，如注射给患者以治疗、预防或者减少微生物感染的风险，例如，皮肤感染，包括非并发的皮肤感染，皮肤和软组织感染，并发的皮肤感染，肺炎，包括，例如社区获得的肺炎、医院(医院获得)的肺炎、医院获得的社区肺炎、病毒感染后的肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、败血病、心内膜炎、房室分流感染、血管通路感染、脑膜炎、外科的或者有创的内科手术引起的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素肠球菌感染、耐利奈唑胺生物体感染以及结核病。更具体地，这种剂型对于减少或者预防给患者做外科的或者有创的内科手术所引起的感染的风险是有用的，在这样的情况下，可以在外科的或者有创的内科手术之前，或者在此之前最短一个小时左右将该剂型给药。

[0324] 实施例1.

[0325] 用于静脉内给药的delafloxacin-甲葡胺剂型的成分

[0326]

[0327] API提供的是delafloxacin的甲葡胺盐，28.86mg/mL的delafloxacin的甲葡胺盐＝20mg/mL游离碱

[0328] RX-3341盐/游离酸的转化因子＝1.4429

[0329] 150mg剂量的体积，ml 8

[0330] 步骤

[0331] 1.称重整个批次重量约70％的注射用水，置于适合的容器中。

[0332] 2.将所需量的captisol(β-环糊精磺丁基醚钠)加入到溶液中，搅拌直至溶解。

[0333] 3.将所需量的甲葡胺加入到溶液中，搅拌直至溶解。

[0334] 4.加入所需量的纯度和盐含量经校正过的delafloxacin，搅拌直至溶解。

[0335] 5.测试pH。目标pH值为9.0(±0.1)。

[0336] 用盐酸(1N溶液)或者氢氧化钠(1N溶液)按需调整pH值。

[0337] 6.加适量注射用水至最终的重量或体积。

[0338] 7.将溶液无菌过滤(两个0.22μm的过滤器)并装进小瓶中。

[0339] 根据上述的剂型表，有以下毫克数的标明的成分在一定的剂量下被传输。

[0340]

[0341] 上述的组合物用于患者静脉内给药以治疗、预防或者减少微生物感染的风险。

[0342] 实施例2.

[0343] 用于静脉内给药的delafloxacin-甲葡胺剂型的成分

[0344]

[0345]

[0346] API提供delafloxacin的甲葡胺盐，28.86mg/mL的delafloxacin的甲葡胺盐＝20mg/mL游离碱

[0347] EDTA二钠盐的浓度以游离酸作基准来表示

[0348] delafloxacin盐与游离酸之间的转化因子是1.4429

[0349] 150mg剂量的体积，ml 6

[0350] 步骤

[0351] 1.称重整个批次重量约70％的注射用水，置于适合的容器中。

[0352] 2.将所需量的captisol(β-环糊精磺丁基醚钠)加入到溶液中，搅拌直至溶解。

[0353] 3.将所需量的甲葡胺加入到溶液中，搅拌直至溶解。

[0354] 4.加入EDTA溶液，并混合。

[0355] 5.加入所需量的纯度和盐含量经校正过的delafloxacin，搅拌直至溶解。

[0356] 6.测试pH。目标pH值为9.0(±0.1)。

[0357] 用盐酸(1N溶液)或者氢氧化钠(1N溶液)按需调整pH值。

[0358] 7.加适量注射用水至最终的重量或体积。

[0359] 8.将溶液无菌过滤(两个0.22μm的过滤器)并装进小瓶中。

[0360] *在其他剂型中，加入的EDTA溶液的量增加至0.15mg/mL。

[0361] 上述的组合物用于患者静脉内给药以治疗、预防或者减少微生物感染的风险。

[0362] 根据上述的剂型表，有以下毫克数的标明的成分在一定的剂量下被传输。

[0363]

[0364] 实施例3.重新混成用作静脉内给药的冻干物(lyophilisates)

[0365] 剂型也可以制备成冻干物。例如，上述实施例1和2的剂型也可以制备成亲液体(lyophiles)。将溶液无菌过滤至亲液体小瓶中，然后将小瓶利用常规的冷冻干燥工艺进行冷冻干燥来完成。

[0366] 这样的剂型与水或者其他合适的水基溶液(aqueous based solution)重新混成。这些冻干物是一种紧凑方便的剂型储存形式。

[0367] 实施例4.溶解度

[0368] 对本发明的组合物中的喹诺酮羧酸抗菌活性成分的溶解度进行了评价。

[0369] 为了测量室温下的平衡溶解度，过量的要进行评价的喹诺酮羧酸抗菌化合物与一种实验赋形剂混合。记录下初始的pH值，接着用HCl或者NaOH将pH值调整到研究用的目标pH值。25℃下将样品置于转速为200rpm的摇床(rotating shaker)中24-72个小时，对每个样品通常取多个时间点以确保平衡已经达到。对于每个时间点取出等分部分，在14K rpm的转速下离心10分钟。滗出上层清液，测量其pH值。然后，一个样品用甲醇稀释作高效液相色谱(HPLC)分析。

[0370] 为了测量4℃下的溶解度，来自室温下溶解度研究的一个上层清液样品被置于4℃下。通常取多个时间点以确保平衡已经达到。对于每个时间点取出等分部分，在14K rpm的转速下离心10分钟，而同时该样品仍然是冷的。滗出上层清液，等到样品温度上升至室温时测量其pH值。然后，一个样品用甲醇稀释作高效液相色谱(HPLC)分析。

[0371] 发现本发明的组合物呈现出较高的溶解度，即与除了本发明之外的组合物相比，喹诺酮羧酸抗菌剂有增强的溶解度。

[0372] 实施例5.稳定性

[0373] 评价了本发明组合物的稳定性。

[0374] 稳定性样品被置于-20，4，40，和55℃以及室温下进行稳定性试验。样品被置于一个带Gray溴丁基39氟化聚合物塞子(Wheaton公司出品)的20毫升的血清翻边小瓶(Wheaton公司出品)中。在10天、1个月、2个月和3个月时测量pH值、浓度和稳定性。置于-20℃的样品在分析之前通过在室温下的解冻直至无冰存在，然后放在37℃的水浴中10分钟。接着振摇或者稍加搅拌(大约15秒钟)样品以确保所有的固体都溶解了。

[0375] 发现本发明的组合物与除了本发明之外的组合物相比，有增强的稳定性。

[0376] 实施例6.静脉耐受性

[0377] 本发明组合物的静脉耐受性可以在活体内用鼠尾模型来加以评价。为了研究静脉耐受性，利用一台蠕动泵将研究中的组合物输注到鼠尾的一根静脉中。连续多天输注组合物直至五天左右。每天的输注超过约一个小时的时间，输注率大约为10ml/kg/hr。利用刻度尺目测鼠尾的状况。从鼠尾的状况和能够连续输注组合物的天数来估计组合物的静脉耐受性。换言之，能够成功地连续输注4天的组合物要比只能够成功地连续输注2天的组合物有较好的静脉耐受性。也可以评价合适的对照组合物。发现本发明的组合物呈现出较高的耐受性，即与除了本发明之外的组合物相比，有增强的耐受性。

[0378] 为了测量静脉耐受性，将鼠置于加热灯下加温。它们在使用Advance Infusion System(CellPoint Scientific公司出品)进行输注的整个时间内被束缚住。鼠被置于一个三角形的6密耳的聚乙烯袋子中(DecapiCone，Braintree Scientific公司出品)。利用三根由硅树脂管制成的身体束缚带将放在袋子里的鼠固定在输注台(153/4”x153/4”)上。一根Abbocath-T(G720-A01，4535-24，24G x 3/4”，Abbott，Ireland)留置导管放在左侧或者右侧的尾静脉内，并且用手术带(3M，Hypoallergenic Micropure)固定在插入的位置上。通过血回流到导管中来确认是否放置正确。一个16”IV延伸架(Baxter，2C5643)连着一个装有预先准备好剂量溶液的5毫升的注射器，连在留置导管上，并用手术带固定。利用Harvard Apparatus公司出品的输注泵将化合物缓慢(10ml/kg/hr)给药输注1小时。输注结束后松开手术带，轻轻地将导管从插进去的位置上拔出，同时用纱布施加轻压。用温水洗清鼠尾上残留的血。将鼠从Decapi-Cone袋子里放出来回到它们的笼子中去。

[0379] 合并参考

[0380] 每一份专利文件，包括修正证明书、专利申请文件、科学论文、政府报告、网页，以及其他在这里提到的参考资料的全部公开的内容被结合于此作为所有目的的参考。

[0381] 等效

[0382] 本发明可以被体现在其他特定的形式中而不脱离其精神或者基本的特性。因此，上述的实施例被认为在各方面都是说明性的，而非对这里描述的本发明的限制。

标题	发布/更新时间	阅读量
一种具有骑缝章功能的电子印章签盖方法与系统	2020-05-16	753
手机键盘的英语字母排列	2020-05-12	416
信息记录设备和信息记录方法	2020-05-20	32
一种印章防伪方法	2020-05-17	489
WORD简化章节序号设置与使用的方法	2020-05-20	208
基于媒体信息采集的原创文章影响力分析系统	2020-05-18	582
文章推荐方法、装置及设备	2020-05-14	530
一种文章生成的方法和装置	2020-05-11	440
基于内容主观倾向的文章推荐方法及系统	2020-05-19	232
理线器以及电子设备	2020-05-13	554

抗菌剂组合物

抗菌剂组合物

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：