巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型及其制备方法
阅读：599发布：2023-03-08
专利汇可以提供巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的B晶型，其中B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34，9.00，10.08，10.70，16.12，17.44，17.80，18.92，19.48，20.22，21.56，22.68，23.42，23.98，25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型 稳定性 优于巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型可以在 治疗 自身免疫 疾病 、炎性疾病或癌症的药物中应用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。，下面是巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型，其特征在于，
其XRPD图谱在2θ＝5.34，9.00，10.08，10.70，16.12，17.44，17.80，18.92，19.48，
20.22，21.56，22.68，23.42，23.98，25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图8基本上相同的XRPD图谱。
3.制备如权利要求1或2所述的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将丙酮加入巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体中得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述丙酮的初始比例为不小于200:1mg/mL，并且升高所述悬浮物的温度；
(2)将所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物悬浮一定时间后向其中加入丙酮继续悬浮，然后冷却；
(3)将冷却后的所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物过滤并干燥，得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述丙酮的初始比例在200:1mg/mL至300:1mg/mL的范围内。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中悬浮巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物的温度为50℃至54℃。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中加入丙酮的量为所述步骤(1)中加入丙酮的量的50％。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中将悬浮物冷却至室温。
巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型及其制备方法
技术领域
[0002] 本发明涉及作为JAK抑制剂的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的多晶型，具体地，涉及巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型及其制备方法。
背景技术
[0003] JAK即两面神激酶(Janus Kinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中 JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
[0004] TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.，New England Journal of Medicine 357 (2007年)1655-1658页)。
[0005] JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚化，能转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。
[0006] 本发明中的巴瑞克替尼(Baricitinib)三氟乙酸盐是化学名为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷 -3-基}乙腈三氟乙酸盐，如式(I)所示的化合物，
[0007]
[0008] 其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。在中国发明专利CN 102026999(WO 2009/114512)中，公开了该化合物及其衍生物，本发明中称为“巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体”。
[0009] 众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新晶型未见报道。
发明内容
[0010] 本发明所要解决的问题是现有巴瑞克替尼三氟乙酸盐稳定性有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。
[0011] 为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新的晶型，更具体地，为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸盐的新的晶型(以下称“巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型”)，其XRPD 图谱在2θ＝8.60，10.12，10.72，14.02，16.66，17.24，17.84，18.90，19.54，20.26，21.54，21.94，23.40，23.78，24.66，25.64，25.98，26.32， 27.12，28.16，30.34，
31.12处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
31.12处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
[0013] 本发明还提供了制备巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：
[0015] (2)对所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的溶液进行超声，并快速冷却至室温或低于室温的温度，得到悬浮液；
[0016] (3)将所得悬浮液过滤得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型。
[0018] 在一些优选的实施方式中，所述用于溶解的有机溶剂为丙酮。
[0019] 在一些实施例中，上述步骤(2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例为不小于80∶1mg/mL。
[0020] 在一些实施例中，上述步骤(2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例在80∶1mg/mL至120∶1 mg/mL的范围内。在一些优选实施例中，上述步骤(2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例为100∶1 mg/mL。
[0021] 在一些实施例中，所述溶液的温度为40至80℃。具体温度一般由所用溶剂的沸点决定。比如，在具体实施例中丙酮沸点为55℃；同时高温下溶质易发生变质。所以，在优选的实施例中，所述溶液的温度为50℃至54℃。
[0022] 在一些实施例中，所述低于室温的温度为0～20℃。
[0023] 此外，本发明的第二个方面提供了另一种巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新的晶型，更具体地，为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸盐的新的晶型 (以下称“巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝5.34，9.00，10.08，10.70，16.12，17.44，17.80，18.92，19.48，20.22，21.56， 22.68，23.42，23.98，25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
[0024] 本发明所述的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型，具有与说明书附图图 8基本上相同的XRPD图谱。
[0025] 本发明还提供了制备巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的方法，包括以下步骤：
[0026] (1)将有机溶剂加入巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体中得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物，并且升高所述悬浮物的温度；
[0027] (2)将所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物悬浮一定时间后向其中加入有机溶剂继续悬浮，然后冷却；
[0028] (3)将冷却后的所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物过滤并干燥，得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型。
[0029] 在一些实施例中，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
[0030] 在一些优选实施例中，所述有机溶剂为丙酮。
[0031] 在一些实施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例为不小于200∶1mg/mL。其原因在于，巴瑞克替尼三氟乙酸盐的丙酮饱和溶液浓度大约为100∶1mg/mL，为了采用悬浮转晶法获得结晶，使用本发明的溶剂溶质比例来得到悬浮物，即大于丙酮饱和溶液的浓度。
[0032] 在一些实施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例在200∶1mg/mL至300∶1mg/mL的范围内。在一些优选实施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例为250∶1mg/mL。
[0033] 在一些实施例中，所述步骤(2)中悬浮巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物的温度为40℃至80℃。具体温度一般由所用溶剂的沸点决定。比如，在具体实施例中丙酮沸点为55℃；同时高温下溶质易发生变质。所以，在优选的实施例中，所述悬浮物的温度为50℃至54℃。
[0034] 在一优选些实施例中，所述步骤(2)中加入有机溶剂的量为所述步骤(1)中加入有机溶剂的量的50％。
[0035] 在一优选些实施例中，在所述步骤(2)中将悬浮物冷却至室温。
[0036] 本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本发明方法的温度。这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
[0037] 本发明所述的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型，其稳定性都高于巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶型，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，并且具有较高的稳定性，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
[0038] 图1为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的XRPD图谱。
[0039] 图2为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。
[0040] 图3为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。
[0041] 图4为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型五天高湿稳定性的XRPD图谱。
[0042] 图5为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型十天高湿稳定性的XRPD图谱。
[0043] 图6为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。
[0044] 图7为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。
[0045] 图8为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的XRPD图谱。
[0046] 图9为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。
[0047] 图10为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。
[0048] 图11为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型五天高湿稳定性的XRPD图谱。
[0049] 图12为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型十天高湿稳定性的XRPD图谱。
[0050] 图13为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。
[0051] 图14为本发明提供的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。
[0052] 图15为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的XRPD图谱。
[0053] 图16为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体五天高温稳定性的 XRPD图谱。
[0054] 图17为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体十天高温稳定性的 XRPD图谱。
[0055] 图18为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体五天高湿稳定性的 XRPD图谱。
[0056] 图19为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体十天高湿稳定性的 XRPD图谱。
[0057] 图20为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体五天光照稳定性的 XRPD图谱。
[0058] 图21为现有的巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体十天光照稳定性的 XRPD图谱。
具体实施方式
[0059] 从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。
[0060] 实施例1巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的制备
[0061] 将巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体400mg加入4mL丙酮中，配制成 50℃下的溶液，将该溶液在超声条件下快速冷却至15℃后过滤，干燥得到固体，称量固体重量为106mg。
[0062] 实施例2巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的制备
[0063] 将巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体400mg加入3.3mL丙酮中，配制成 54℃下的溶液，将该溶液在超声条件下快速冷却至0℃后过滤，干燥得到固体，称量固体重量为113mg。
[0064] 实施例3巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的制备
[0065] 将巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体400mg加入5mL丙酮中，配制成 52℃下的溶液，将该溶液在超声条件下快速冷却至20℃后过滤，干燥得到固体，称量固体重量为97mg。
[0066] 实施例4通过XRPD图来表征巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型
[0067] X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku Ultima IV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV， 40mA)，扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)3～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。其后的 XRPD图谱均采用类似的测量方法。
[0068] 测定根据实施例1所述方法制备的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的 XRPD图谱，在2θ＝8.60，10.12，10.72，14.02，16.66，17.24，17.84， 18.90，19.54，20.26，21.54，21.94，23.40，23.78，24.66，25.64，25.98， 26.32，27.12，28.16，30.34，31.12处有衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例2-3的方法制备的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A 晶型，其XRPD的结果也具有上述衍射峰，XRPD图谱与附图图1 所示图谱基本相同。
[0069] 本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
[0070] 实施例5巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的高温稳定性考察
[0071] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型样品置于60℃烘箱内，5天和 10天后将样品取出进行XPRD测试(如图2和图3所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型在高温条件下稳定。
[0072] 实施例6巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的高湿稳定性考察
[0073] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图4和图5所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型在高湿条件下稳定。
[0074] 实施例7巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的光照稳定性考察
[0075] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图6和图7所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型在光照条件下稳定。
[0076] 实施例8巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的制备
[0077] 将2g巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体置于10mL丙酮中，得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的悬浮物，于50℃条件下搅拌悬浮8小时，再次加入5mL丙酮继续悬浮0.5小时，然后冷却至室温，将冷却后的悬浮物过滤并在室温下真空干燥，得到固体，称量固体重量为51mg。
[0078] 实施例9巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的制备
[0079] 将2.5g巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体置于10mL丙酮中，得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的悬浮物，于52℃条件下搅拌悬浮8小时，再次加入5mL丙酮继续悬浮0.5小时，然后冷却至室温，将冷却后的悬浮物过滤并在室温下真空干燥，得到固体，称量固体重量为98mg。
[0080] 实施例10巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的制备
[0081] 将2.4g巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体置于8mL丙酮中，得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的悬浮物，于54℃条件下搅拌悬浮8小时，再次加入5mL丙酮继续悬浮0.5小时，然后冷却至室温，将冷却后的悬浮物过滤并在室温下真空干燥，得到固体，称量固体重量为86mg。
[0082] 实施例11通过XRPD图来表征巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型
[0083] 以与实施例4 相同的方式，测定根据实施例8所述方法制备的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的XRPD图谱，在2θ＝5.34，9.00，10.08，10.70， 16.12，17.44，17.80，18.92，19.48，20.22，21.56，22.68，23.42，23.98， 25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，如图8所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例9-10的方法制备的巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型，其XRPD的结果也具有上述衍射峰，XRPD图谱与附图图8所示图谱基本相同。
[0084] 本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
[0085] 实施例12巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的高温稳定性考察
[0086] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型样品置于60℃烘箱内，5天和 10天后将样品取出进行XPRD测试(如图9和图10所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型在高温条件下稳定。
[0087] 实施例13巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的高湿稳定性考察
[0088] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型样品置于92.5％湿度条件下，5 天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图11和图12所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型在高湿条件下稳定。
[0089] 实施例14巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的光照稳定性考察
[0090] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图13和图14所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐B 晶型在光照条件下稳定。
[0091] 比较例1通过XRPD图来表征巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体
[0092] 根据中国发明专利CN 102026999(WO 2009/114512)中所公开的方法制备巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体。如图15所示，经XRPD测定，所得的最终产物为半晶型。
[0093] 比较例2巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的高温稳定性考察
[0094] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体样品置于60℃烘箱内，5天和 10天后将样品取出进行XPRD测试(如图16和图17所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体在高温条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0095] 比较例3巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的高湿稳定性考察
[0096] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体样品置于92.5％湿度条件下， 5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图18和图19所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体在高湿条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0097] 比较例4巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的光照稳定性考察
[0098] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图20和图21所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体在光照条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0099] 综上所述，巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型在高温、高湿及光照条件下都能够保持稳定，优于半晶体产物。如本领域技术人员已知的，化合物半晶体理化性能不稳定，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。
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