本发明涉及具有抗健忘活性的氨基甲酸衍生物或其药学上可接受的酸加成盐、它们的制备方法、制备的中间体以及氨基甲酸衍生物或它们在药学上可接受的酸加成盐作为活性组份的抗痴呆组合物。

最近，随着平均寿命的延长，诸如阿尔茨海默（Alzheimer）型老年痴呆症的痴呆疾病已成为医学及社会领域的一大问题。

痴呆病人的体征有智力丧失，记忆失调，抽象思想紊乱，失语，失用，定向力障碍等，基础功能失调在于形成记忆或保存记忆的表达能力失调。

但是，目前几乎没有任何药物能有效地治愈该类疾病，因此急需迅速开发出这类治疗药物。

类似于本发明的氨基甲酸衍生物的已知化合物，其通式为（10）

其中R5表示乙基、丙基或丁基，R6表示羟基、丁氧基、己氧基或庚氧基，这已在Pharmazie 44，25，（1989）中有所描述;在J.Med.Chem.14710（1971）中阐述的通式（11）和（12）化合物：

其中R7表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，R8表示甲基或氯原子，R9表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，R10表示氢原子或甲基，R11表示邻位取代的甲基、邻间或对各个位置上取代的卤（素）原子，对位取代的甲氧基及对位取代的乙酰基，该类化合物具有局部麻醉作用;在J.Pharma.Sci.，59 303（1970）中所述的通式（13）化合物

其中R12表示氢原子、甲基或氯原子、R13表示氯原子或在邻-、间-对位取代的甲基，这在研究抗动脉硬化剂中用作对比的化合物;在埃及J.Pharma.Sci.，26，267（1985）中所述的通式（14）化合物，

其中R14表示甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，该化合物对胆碱酯酶有抑制作用，等等。但是，所有这些氨基甲酸衍生物都未显示出抗健忘活性，而且，在结构上它们不同于本发明的氨基甲酸衍生 物。

本发明的目的在于提供一种药物来促善记忆失调，它在考虑上述的痴呆病人现况下对痴呆的体征是有效的并具有高度安全性。

本发明者对开发新颖的抗痴呆药物经勤奋的研究，结果发现本发明的氨基甲酸衍生物及其酸加成盐具有优良的抗健忘活性。即，本发明者业已发现通式（1）所代表的氨基甲酸衍生物或它们的酸加成盐

（其中Ar表示至少有一个取代基的芳族杂环或其苯并稠环或至少有一个取代基的苯基，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示可被卤（素）原子取代的低级烷基、可被至少一个取代基取代的苯基，萘基或五或六个原子的杂环或它们的苯并稠环，X和Y可相同或不同，各自表示硫原子或氧原子），具有令人惊奇的优良的抗健忘活性，从而完成了本发明。

在本发明通式（1）化合物中，对于芳杂环或其苯稠环可被至少一个取代基所取代，可采用包括1-3个杂原子的基团，如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、喹啉基及苯并噻唑基，对于低级烷基，可为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基和异丙基。

对于在至少有一个取代基的芳杂环或其苯并稠环中及在至少有一个取代基的苯环中的取代基，可例举萘基或五或六个原子的杂环或其苯并稠环、卤素原子，可用卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、可被酰基，如乙酰基等取代的氨基或可被1-2低级烷基取代的氨基、可被例如乙酰基等酰基取代的羟基、低级烷基硫 代、低级烷氧基羰基、苯环等等。

对于卤素原子，可例举氟、氯、溴和碘原子。对于低级烷氧基，可例举有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲氧基或丙氧基。对于低级烷氧基羰基，可例举有1-4个碳原子的基团，如甲氧基羰基或乙氧基羰基。

五个或六个原子的杂环及其苯并稠环可允许一个饱和或不饱和单环基团或其苯并稠环，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、吡嗪、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基等等。

酸加成盐表示药学上可接受的盐，例如，盐酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或马来酸盐。

对于氨基的保护基团，可例举如乙酰或丙酰基的低级酰基、如甲氧羰基或叔丁氧羰基的烷氧羰基。

对于消除基团，例如可例举如氟、氯、溴或碘的卤（素）原子，如对-甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的磺酰氧基。

对于缩合剂，可例举诸如N，N′-羰基二咪唑（CPI），N，N′-琥珀酰亚胺碳酸酯（DSC）或N，N′-硫代羰基二咪唑（TCDI）、光气或其类似物，如三氯甲基一氯甲酸酯或三光气。

本发明化合物可用下列制备方法制备。

通式（1）代表的化合物可用通式（2）代表化合物通过下列两个方法进行合成，

其中Ar和X的定义同上。

（A）使通式（2）化合物与相应的氨基化合物在合适的溶剂中，如在二氯甲烷，氯仿或四氢呋喃中于-20℃-室温下，在缩合试剂存在下反应2-4小时而进行合成。

这里，缩合剂表示在如三乙胺等的合适碱存在下让光气或其类似物（如，三氯甲基甲酸酯，三光气等）反应或用N，N′-羰基二咪唑（CDI）、N，N′-琥珀酰亚氨基羰酸酯（DSC）或N，N′-硫代羰基二咪唑（TCDT）而引入脲部分的羰基。

（B）让式（2）化合物在合适的溶剂中，例在醚、苯、四氢呋喃、二氯甲基、二甲基甲酰胺等中或无溶剂时，于室温-80℃反应温度下与相应的异氰酸酯或异硫代氰酸酯反应，若需要，可在适当碱存在下，如在氢氧化钠或三乙胺存在下反应1-3小时而进行合成。

这里，相应的异氰酸酯或异硫代氰酸酯也包括让相应的羧酸或硫代羧酸依次与氯化亚砜、叠氮钠反应或与二苯基磷叠氮化物（DP-PA）反应后再通过Curtius重排而合成的异氰酸酯或异硫代氰酸酯。

部分通式（2）化合物是已知的，可根据日本特开昭第平2-83369号或Heterocycles，16（11）1983（1981）进行合成。

让通式（5）化合物与通式（6）化合物在合适的溶剂中，如在乙醇、异戊醇、叔丁醇等溶剂中，在例如碳酸氢钠、碳酸钾等的合适碱存在下于室温至溶剂沸点的温度下反应5-20小时也可合成得通式（1）化合物。

这时，再加入乙酸钠、碘化钾或磺化钠可提高反应速度。

Ar-Z（6）

其中Ar、R1、R2、X和Y的定义同上，Z表示消去基团。

这里，根据下式可合成通式（5）化合物：

其中R表示氨基的保护基团，R1、R2、X和Y的定义同上。即，使相应于羟基-或巯基哌啶基的化合物的通式（7）化合物（其中N原子是被护的）根据前述的方法（A）或（B）而转化成通式（8）化合物，然后除去保护基团，从而合成了通式（5）化合物。

这里，除去保护基团的反应可在适当的溶剂，如在乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等中，在诸如盐酸或硫酸的酸存在下，于室温至溶剂的沸点温度下反应1-10小时。

此外，根据取代基在哌啶环上的位置，通式（1）、（2）、（5）、（7）、（8）和（9）可有手性碳原子，故基于所述的手性碳可有两种光学异构体，但它们中的每种及光学异构体混合物也属于本发明的范畴中。

进一步的是，若需要通式（1）化合物的药学上可接受的酸加成盐，通过使化合物与诸如盐酸的无机酸或诸如琥珀酸的有机酸进行反应可得到这些合成氨基甲酸酯的盐。

实施例

这样，本发明实施例包括其制备实施例，它们将对本发明作更 详尽的解释。

实施例1

〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕1-萘基氨基甲酸酯

在0℃及氩气氛下，向氢化钠（320mg）在N，N-二甲基甲酰胺（30ml）中的悬浮溶液内滴加入1-（4-吡啶基）-4-哌啶醇（1.2g）的N，N-二甲基甲酰胺溶液。再让混合物搅拌30分钟。向内加入1-萘基异氰酸酯（1.14g）在N，N-二甲基甲酰胺（10ml）溶液，让混合物在室温下搅拌5小时另30分钟。搅拌后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂得到粗品结晶。重结晶（用乙腈-N，N-二甲基甲酰胺）得到550mg浅黄色粉末晶体的标题化合物。

熔点：233-234℃

元素分析：C21H21N3O2

计算值  C：72.60  H：6.09  N：12.10

实验值  C：72.57  H：6.07  N：12.20

实施例2

〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕4-氯苯基氨基甲酸酯

在苯溶剂中使1-（4-吡啶）-4-哌啶醇（400mg）与4-氯苯甲酸（350mg）、DPPA（0.48ml）及三乙胺（0.31ml）加热回流约6小时。

冷却后，减压蒸馏混合物得到无色残留物。残留物重结晶（用乙腈）后得到280mg无色针晶状的标题化合物。

熔点：240-241℃

元素分析：C17H18N3O2

计算值  C：61.54  H：5.47  N：12.66

实验值  C：61.57  H：5.44  N：12.59

实施例2A

〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕4-氯苯基氨基甲酸酯

在室温下向4-哌啶4-氯苯基氨基甲酸酯（10.11g）在异成醇（200ml）中的溶液内依次加入4-氯吡啶盐酸盐（5.95g）及碳酸氢钠（6.67g），让混合物在氩气氛下加热回流约8小时。冷却后，过滤混合物，残留物用温热乙醇洗涤。浓缩滤液并在碱性条件下用二氯甲烷萃取。该有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残留物在加入乙酸乙酯后析出结晶，然后再进行重结晶得到3.8克标题化合物。该化合物的仪器分析数据与实施例2的相同。

实施例2B〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕4-氯苯基氨基甲酸酯盐酸盐

使〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕4-氯苯基氨基甲酸酯（500mg）溶于乙二醇及DMF混合物（40ml）中，使混合物冷却至0℃并通30分钟氯化氢气体。然后进行减压蒸馏，沉淀出的结晶用乙醇进行重结晶得到250mg标题化合物。

熔点：268-270℃

元素分析：C17H18ClN3O2·HCl

计算值  C：55.45  H：5.20  N：11.41

实验值  C：55.31  H：5.15  N：11.28

实施例3

〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕N-甲基-4-氯苯基氨基甲酸酯

在0℃和氩气下向N-甲基-4-氯苯胺（1.02ml）在二氯甲烷（20ml）中的溶液滴加入三氯甲基氯甲酸酯（0.66ml）。让混合物在0℃下搅拌1.5小时后，向混合物中加入三乙胺（1.17ml），然后在0℃下搅拌1小时。接着，向混合物中滴加入1-（4-吡啶基）-4-哌啶基（1.5g）在二氯甲烷（15ml）中的溶液，再加入三乙胺（1.17ml）并在0℃下反应20分钟，回复至室温后在室温下反应1小时，进一步地再加热回流2小时。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。该有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残留物通过柱层析纯化（氧化铝，乙酸乙酯∶正己烷＝5∶3）。所得的粗品晶体用石油醚 洗涤得到1.27g标题化合物的无色粉末结晶。

熔点：76-79℃

元素分析：C18H20ClN3O2·2/5H2O

计算值  C：61.24  H：5.95  N：11.90

实验值  C：61.28  H：5.86  N：12.05

实施例4

〔4-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕苯基氨基甲酸酯

向4-哌啶基苯基氨基甲酸酯（2g）在异戊醇（50ml）中的溶液内在室温下依次加入4-氯吡啶盐酸盐（1.4g）、碘化钠（1.4g）和碳酸氢钠（1.6g），在氩气下使混合物加热回流约12小时，冷却后，混合物中加入水以中止反应，在碱性条件下用二氯甲烷萃取，该有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残留物通过柱层析纯化（氧化铝，乙酸乙酯）。所得的粗结晶用乙酸乙酯和乙醇的混合物重结晶得到850mg浅黄色粉末的标题化合物。

熔点：215-216℃

元素分析：C17H19N2O2

计算值  C：68.67  H：6.44  N：14.13

实验值  C：68.40  H：6.42  N：14.16

实施例5-56

根据实施例1-4的相同方法，得到下列化合物。

实施例57

（R）-（+）-3-哌啶基4-氯苯基氨基甲酸酯

（1）两步合成法

（a）向（R）-（-）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶醇（参考实施例2）（23g）在无水四氢呋喃（20ml）中的溶液中于室温和搅拌条件下依次加入4-氯苯基异氰酸酯（1.43ml）和三乙胺（1.87ml），然后使混合物在室温下搅拌10小时。减压蒸馏反应混合物得到残留物，用50ml二氯甲烷将其吸附在化学纯20g硅胶上并通过柱层析（氧化铝，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）纯化得到（R）-（+）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶基4-氯苯基氨基甲酸酯（307g）的无色棱晶。

熔点：160-161℃

元素分析（%）：C17H23ClN2O4

计算值  C：57.54  H：6.53  N：7.89

实验值  C：57.66  H：6.55  N：7.83

〔α〕25D46.76°（1＝100，c 1.0，乙醇）

（b）向（a）步骤所得的化合物（2.7g）在四氢呋喃（50ml）的溶液中于室温及搅拌下加入2.4N盐酸（20ml），使混合物加热回流5小时。使反应混合物减压浓缩，加入50ml热水，通过过滤滤去不溶物质得到滤液。在冰冷却及搅拌下通过逐渐加入氢氧化钾而使滤液pH值调至大于11，用乙酸乙酯萃取。

有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤得到残留物（1.18g），与少量乙腈共沸两次，用乙腈重结晶得到无色棱晶的标题化合物（1.43g）。

熔点：144-145℃

元素分析（%）：C12H15ClN2O2

计算值  C：56.59  H：5.94  N：11.00

实验值  C：56.57  H：5.92  N：11.10

〔α〕25D17.47°（1＝100，c 1.0，乙醇）

（2）一步合成法

在室温和搅拌下向（R）-（-）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶醇（参考实施例2）（7.91g）在无水四氢呋喃（60ml）溶液内依次加入4-氯苯基异氰酸酯（5.03ml）和三乙胺（6.57ml），然后在室温下使混合物搅拌10小时。减压蒸馏反应混合物得到残留物，然后残留物溶于四氢呋喃（120ml）中，在室温下加入2.4N盐酸（70ml）后再加热回流7小时。减压浓缩反应混合物，加入100ml热水，通过过滤除去所得的不溶物质得到滤液。在冰冷却和搅拌下向该滤液中慢慢加入氢氧化钠使pH值大于11，在冰冷却下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。通过过滤收集所得的结晶，用乙腈使该晶体重结晶得到无色棱晶的标题化合物（7.3g）。它的系列数据与（1）中所得的相同。

实施例58

（R）-（-）-〔3-（1-（4-吡啶基）哌啶基）〕4-氯苯基氨基甲酸酯

在室温下向（R）-（+）-3-哌啶基4-氯苯基氨基甲酸酯（实施例57）（9.3g）在异戊醇（170ml）中的溶液中依次加入4-氯吡啶盐酸盐（6.02g）、碳酸钠（4.6g）和乙酸钠（3.59g），在室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入碘化钠（6.02g）并回流搅拌4小时。使反应混合物进行硅藻上过滤以除去无机物质，该无机物质用乙酸乙酯洗涤，然后与前滤液合并。滤液用饱和碳酸氢钠洗涤，分离出有机层，同时水层再用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去其溶剂，所得的与甲苯共沸得到半固体物质。使之通过柱色谱层析（氧化铝，二氯甲烷）纯化，收集包括所需化合物的馏份，蒸去溶剂得到油状物质，然后使其溶于乙腈并通过蒸去溶剂结晶。粗（品）晶体用乙腈重结晶得到无色棱晶的标题化合物（5.49g）。

熔点：144-145℃

元素分析（%）：C17H18ClN3O2

计算值  C：61.54  H：5.47  N：12.66

实验值  C：61.45  H：5.38  N：12.66

〔α〕25D-29.11°（1＝50，c 1.1，乙酸乙酯）

实施例59

（S）-（-）-3-哌啶基4-氯苯基氨基甲酸酯

（1）两步合成法

与实施例57（1）-a相同，从（S）-（+）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶酮（参考实施例47中制得（S）-（-）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶基4-氯苯基氨基甲酸酯（2.58g）的无色棱晶。

熔点：161-162℃

元素分析：C17H23ClN2O4

计算值  C：57.54  H：6.53  N：7.89

实验值  C：57.73  H：6.57  N：7.90

〔α〕25D-46.56°（1＝100，c 1.0，乙醇）

而且，与实施例57（1）-b相同，从所得的化合物（2.3g）中得到无色棱晶的标题化合物（1.07g）。

熔点  143-144℃

元素分析 C12H15ClN2O2

计算值  C：56.59  H：5.94  N：11.00

实验值  C：56.60  H：5.91  N：11.11

〔α〕25D-17.21°（1＝100，c 1.0，乙醇）

（2）一步合成法

与实施例57（2）相同，从（S）-（+）-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇（参考实施例4）（9.3g）中得到无色棱晶的标题化合物（9.48g）。

其系列数据与（1）中所得的相同。

实施例60

（S）-（+）-〔3-（1-（4-吡啶基）哌啶基〕4-氯苯基氨基甲酸酯

与实施例58相同，用（S）-（-）-3-哌啶基4-氯苯基氨基甲酸酯（实施例59）（9.5g）、4-氯吡啶盐酸盐（6.2g）、碳酸氢钠（4.7g）、乙酸钠（3.67g）、碘化钠（6.15g）及异戊醇（150ml）得到无色棱晶的标题化合物（6.81g）。

熔点  143-144℃

元素分析 C17H18ClN3O2

计算值  C：61.54  H：5.47  N：12.66

实验值  C：61.60  H：5.41  N：12.69

〔α〕25D28.48°（1＝50，c 1.02，乙酸乙酯）

参考实施例1

（R）-（+）-3-哌啶醇（L）-（+）-4-氯苯基洒石酸酰铵盐

根据J.Med.Chem，15，1085（1972）和Eur.J.Med.Chem.，11，461（1976）所述的方法，从（±）-3-哌啶醇中得到无色柱晶的标题化合物。

熔点  153-155℃

元素分析 C15H20ClN2O6·H2O

计算值  C：47.56  H：6.12  N：7.40

实验值  C：47.77  H：6.12  N：7.49

〔α〕25D78.071°（1＝100，c 0.75，蒸馏水）

参考实施例3

（R）-（-）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶醇

向参考实施例（1）中合成的化合物（37.88g）在二氯甲烷∶甲醇（1∶1）中的混合物（300ml）内于室温及搅拌下依次加入二-异丙基乙基胺（38.41ml）及二叔丁基二碳酸酯（22.91g）在二氯甲烷（50ml）中的溶液。

在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏混合物得到残留物，然后使其溶于二氯甲烷（300ml）中。有机层用饱和碳酸氯钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次以得到残留物，让残留物经过柱层析纯化（硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2）并进一步减压蒸去溶剂（200℃/0.7mmHg）得到无色油状产物的标题化合物。

元素分析 C10H19NO3

计算值  C：59.68  H：9.52  N：6.96

实验值  C：59.50  H：9.72  N：6.99

〔α〕25D-22.89°（1＝50，c 1.7乙醇）

参考实施例3

（S）-（-）-3-哌啶醇（D）-（-）-4-氯苯基酒石酸酰铵盐

根据J.Med.Chem.，15  1085（1972）和Eur.J.Med.Chem.，11，461（1976）所述的方法，从（±）-3-哌啶醇中合成得到无色针晶状的标题化合物。

熔点  153-154℃

元素分析 C15H20ClN2O6·H2O

计算值  C：47.56  H：6.12  N：7.40

实验值  C：47.31  H：6.12  N：7.36

〔α〕25D-78.37°（1＝50，c 0.76蒸镏水）

参考实施例4

（S）-（+）-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶醇

除了用三乙胺代替参考实施例2中的二异丙基乙基胺的碱外，其它用相同的方法从参考实施例3中合成的光学活性盐（17.7g）中制得无色油状产物的标题化合物（9.36g）。

元素分析 C10H19NO3

计算值  C：59.68  H：9.52  N：6.96

实验值  C：59.49  H：9.70  N：6.98

〔α〕25D23.48°（1＝50，c 1.6，乙醇）

实验

对抗由于暴露于二氧化碳气体而产生的健忘的作用

用体重为23～32g（5周龄）的Std：ddy系雄鼠（日本SLC）作为实验动物。所用的装置是贯穿步骤型的被动避让装置（O′Haro  Co.，Ltd生产）。在获得性试验中，将每个小鼠放在光亮的分隔室内，10秒钟后打开其分隔的闸门，当小鼠一进入暗分隔室后马上关上闸门，通过金属块地板给予33～35V电刺激1秒。电刺激后马上拿出小鼠，向体积为300ml的容器入充入的二氧化碳气体，让小鼠在流速为5升/分钟的二氧化碳气体中暴露25～45秒，拿出小鼠，通过人工淋浴使其复苏。24小时后进行记忆试验，在记忆试验中，将小鼠再放在亮的分隔室里，测量小鼠移入黑暗分隔室中的时间，最大为300秒，小鼠的潜力超过了300秒。另外，在获得性试验后马上也准备一组未暴露于二氧化碳气体的组（非健忘比较组）。每10～30个小鼠分成一组。暴露于二氧化碳气体后马上及在记忆试验前半小时口服制备的药物。根据下列等式计算改善率，结果如表1所示。

改善率＝ (CO2－药物治疗组的潜力－CO2中暴露组的潜力)/(非健忘潜力－CO2中暴露组的潜力) ×100

对CO2诱发健忘的作用

＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01表明和CO2-处理组相比具有明显的差别

化合物A：3-（1-甲基哌啶基）苯基氨基甲酸酯

（Egypt.J.Pharm.Sci.，26.267（1985））

如上所述，本发明的氨基甲酸衍生物对记忆失调具有优良的改善活性，而常规的脑血管失调治疗药物（硝吡胺甲酯）及对大脑代谢活化的常规药物（Bifemelane，Indeloxazine）对记忆失调的改善活性是有缺陷的或不足的。因此，本发明的化合物作为抗痴呆药物是有效的。