用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法
阅读：734发布：2021-02-07
专利汇可以提供用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及使用干磨法制备 生物 活性物质的纳米颗粒和微粒粉末的方法，所述粉末具有改进的粉末处理性质，其使得所述粉末适用于商业用途；还涉及包含这种物质的组合物、使用颗粒形式的所述生物活性物质和/或组合物制备的药物，并涉及使用 治疗 有效量的作为所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。，下面是用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法专利的具体信息内容。
1.用于制备纳米颗粒和/或微粒生物活性物质的方法，所述纳米颗粒和/或微粒生物活性物质具有优于由常规粒度细化方法制备的粉末的粉末加工性能，其中所述方法包括以下步骤：
在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨研磨基质，所述干磨持续足够的时间从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒。
2.用于制备包含生物活性物质的纳米颗粒和/或微粒的掺合物的方法，所述掺合物具有优于由常规方法制备的掺合物的粉末加工性能，其中所述方法包括以下步骤：
在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨研磨基质，所述干磨持续足够的时间从而制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒。
3.权利要求2所述的方法，其中所述掺合物具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或大于选自由下列各项组成的组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、
8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm和2000nm。
4.权利要求2所述的方法，其中所述掺合物具有容重平均值(D4,3)，所述容重平均值等于或大于选自由下列各项组成的组的尺寸：40,000nm、30,000nm、20,000nm、15,000nm、
10,000nm、8000nm、6000nm和5000nm。
5.权利要求2所述的方法，其中以颗粒体积计，在所述掺合物中颗粒的百分比选自由下列各项组成的组：超过2微米的颗粒的百分比(％>2微米)选自由50％、60％、70％、
80％、85％、90％和95％组成的组中；超过10微米的颗粒的百分比(％>10微米)选自由
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％和95％组成的组中；等于或小于
20微米的颗粒的百分比(％<20微米)选自由10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、95％和100％组成的组中。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中以颗粒数目计确定的所述生物物质的平均粒度，等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、
4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、
1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：20,000nm、
15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、
1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、
600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
8.权利要求7所述的方法，其中以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、
95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
a.20,000nm(％<20,000nm)；
b.10,000nm(％<10,000nm)；
c.5,000nm(％<5,000nm)；
d.2,000nm(％<2,000nm)；或
e.1,000nm(％<1,000nm)；
或者，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
f.500nm(％<500nm)；
g.300nm(％<300nm)；或
h.200nm(％<200nm)。
9.权利要求7所述的方法，其中如以颗粒体积计测量的，所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于
1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于
700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。
10.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围：10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1分钟-10分钟以及1分钟-5分钟。
11.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干磨在机械搅拌磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中所述碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。
12.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质以任何比例的混合物，其中，所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组：甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基物质或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐共混物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
15.权利要求14所述的方法，其中所述单一物质的浓度或两种或多种物质的混合物中的主要组分的浓度选自由下列各项组成的组中：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、
20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w，所述第二或其次的物质的浓度选自由下列各项组成的组中：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、
10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w或者20-30％w/w或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度从以下浓度中选出：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、
0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、
0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述研磨基质选自由下列各项组成的组中：
(a)乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯，三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(b)无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；
十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯，三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；
三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(c)甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯，三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(d)蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(e)葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(f)氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(g)木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(h)酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(i)微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(j)高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
(k)滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用碾磨助剂或多种碾磨助剂的组合，其中所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组：胶体二氧化硅、固体或半固体表面活性剂、液体表面活性剂、可以被制成固体或半固体的表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述表面活性剂选自由下列各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。
19.权利要求17和18所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：
十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、Brij72、Brij700、Brij78、Brij76、克列莫佛EL、克列莫佛RH-40、Dehscofix920、Kollidon25、Kraftsperse1251、卵磷脂、泊洛沙姆407、聚乙二醇3000、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸钠、十八烷基硫酸钠、戊烷磺酸钠、soluplus HS15、Teric305、Tersperse2700、Terwet1221、Terwet3785、吐温80和聚山梨醇酯61。
20.权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述碾磨助剂的浓度选自由下列各项组成的组：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、
0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用促进剂或使用多种促进剂的组合，其中所述促进剂选自由下列各项组成的组：表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、风味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，其包括固体剂型。
22.权利要求21所述的方法，其中所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨：剩余总碾磨时间的1-5％时、剩余总碾磨时间的1-10％时、剩余总碾磨时间的1-20％时、剩余总碾磨时间的1-30％时、剩余总碾磨时间的2-5％时、剩余总碾磨时间的
2-10％时、剩余总碾磨时间的5-20％时和剩余总碾磨时间的5-20％时。
23.权利要求21-22中任一项所述的方法，其中促进剂选自由下列各项组成的组：交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30。
24.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粉末加工性能是选自由下列各项组成的组的特性：流动性质、静电荷、聚集性质、含量均一性、分聚后的含量均一性、粘附性质、粘结性、粉尘水平、粉末流变性、分聚性质、堆密度、叩击松密度、粉末流动性、静止角、压缩性、渗透性和最低点火能。
25.权利要求24所述的方法，其中所述生物活性物质在整个所述掺合物中的含量均一性和/或分聚后的含量均一性与平均含量有所不同，其差异的百分比小于或等于选自由下列各项组成的组的百分比：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、
2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。
26.权利要求24所述的方法，其中当与由常规粒度细化方法制备的生物活性物质和/或由常规方法制备的掺合物比较时，所述生物活性物质和/或包含生物活性物质的掺合物更少地粘附到表面上，所述表面选自由下列各项组成的组：不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯。
27.权利要求24所述的方法，其中所述堆密度和/或叩击松密度大于选自由下列各项组成的组的值：0.3g/ml、0.4g/ml、0.45g/ml、0.5g/ml、0.55g/ml、0.60g/ml、0.65g/ml、
0.7g/ml、0.75g/ml、0.80g/ml、0.85g/ml.0.90g/ml或1.0g/ml。
28.组合物，所述组合物包含由权利要求1-27中任一项所述的方法制备的生物活性物质。
29.权利要求28所述的组合物，其中以颗粒数目计确定的所述生物活性物质的平均粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、
4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、
1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
30.权利要求28所述的组合物，其中所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：20,000nm、
15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、
1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、
600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
31.权利要求30所述的组合物，其中以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
a.20,000nm(％<20,000nm)；
b.10,000nm(％<10,000nm)；
c.5,000nm(％<5,000nm)；
d.2,000nm(％<2,000nm)；或
e.1,000nm(％<1,000nm)；
或者，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
f.500nm(％<500nm)；
g.300nm(％<300nm)；或
h.200nm(％<200nm)。
32.权利要求30所述的组合物，其中如以颗粒体积计测量的，所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组中：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于
1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于
700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。
33.权利要求28所述的组合物，其中所述掺合物具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或大于选自由下列各项组成的组的尺寸：20,000nm、15,000nm、
10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm和2000nm。
34.权利要求28所述的组合物，其中所述掺合物具有这样的容重平均值(D4,3)，所述容重平均值(D4,3)等于或大于选自由下列各项组成的组的尺寸：40,000nm、30,000nm、
20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm和5000nm。
35.权利要求28所述的组合物，其中以颗粒体积计，在所述掺合物中颗粒的百分比选自由下列各项组成的组中：大于2微米的颗粒的百分比(％>2微米)选自由50％、60％、
70％、80％、85％、90％和95％组成的组中；大于10微米的颗粒的百分比(％>10微米)选自由10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％和95％组成的组中；等于或小于20微米的颗粒的百分比(％<20微米)选自由10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、95％和100％组成的组中。
36.权利要求28-35所述的组合物，其中所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。
37.权利要求28-36所述的组合物，其中所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：
吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西洛他唑、环丙沙星、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森锰锌、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
38.药物组合物，所述药物组合物包含由权利要求1-27中任一项所述的方法制备的生物活性物质。
39.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求28-37中任一项所述的组合物。
40.权利要求39所述的药物组合物，所述药物组合物适宜于经吸入递送、鼻内递送和/或肺部递送。
41.治疗需要这种治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的权利要求
38-40中任一项所述的药物组合物施用于人。
42.权利要求41所述的方法，其中所述组合物通过吸入、鼻内递送和/或肺部递送来施用。
43.权利要求38-40中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
44.权利要求43所述的药物组合物的用途，其中所述药物适宜通过吸入、鼻内递送和/或肺部递送来施用。
45.用于制造权利要求38-40中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：将治疗有效量的由根据权利要求1-27中任一项的方法制备的生物活性物质与药用载体结合从而制备药用剂型。
46.用于制造兽医用产品的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由权利要求1-27中任一项所述的方法制备的所述生物活性物质与可接受赋形剂结合从而制备对于兽医用途可接受的剂型。
47.用于制造农用产品的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由权利要求
1-27中任一项所述的方法制备的所述生物活性物质与可接受赋形剂结合从而制备对于农业用途可接受的剂型。
用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法
[0002] 本发明涉及使用干磨法制备生物活性物质的纳米颗粒和微粒粉末的方法，还涉及包含这种物质的组合物，使用颗粒形式的所述生物活性物质和/或组合物制备的药物，并涉及使用治疗有效量的作为所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。相对由常规技术制备的组合物，本发明的组合物具有出乎意料的改进的粉末处理性质，其使得它们在商业应用中是有优势的。
[0003] 发明背景
[0004] 不良的生物利用度是在治疗剂、化妆品、农业和食品工业中开发组合物时所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理pH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织或其他介质的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。
[0005] 在治疗应用中，在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在被吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。
[0006] 众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。
[0007] 例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100,000nm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地， 可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10,000nm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约1至约50微米(1,000-50,000nm)范围内的颗粒。
[0008] 目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改进具体治疗物质的制剂。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。
[0010] 提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。
[0012] 美国专利6,634,576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture)”的实施例。
[0013] 国际专利申请PCT/AU2005/001977(纳米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法：将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。机械化学合成，如国际专利申请 PCT/AU2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在碾磨介质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关方法。
[0014] 国际专利申请PCT/AU2007/000910(用于制备纳米颗粒形式的生物活性化合物的方法)特别描述了将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl一起干磨的方法，该方法在不存在显著聚集问题的情况下制备出纳米颗粒的雷洛昔芬。
[0015] 这种技术成功商业化的关键是能够容易地并且廉价地将所述物质处理成最终剂型诸如片剂或硬质明胶胶囊。许多以上论及的技术需要在液体混悬液中生产所述颗粒以致需要昂贵并且复杂的进一步处理以制成普通的干燥剂型诸如片剂。
[0016] 一些诸如微粉化的技术的确制备出干燥形式的物质，但是所述颗粒具有固有的高粘结性和高静电荷。这导致产物流动不良以及高聚集性质。所述产物不能顺利地流入容器中(诸如胶囊)并且在灌注时显著聚集。它还会显著地粘附到处理设备和容器上，因此导致产物的显著损失。现有技术所采用的一个解决办法是将所述物质结合到载体产品上或将所述物质溶解在溶剂中以改进产物处理，但是这些步骤增加了任何方法的总费用。
[0017] Fukami等人(Fukami等人，固态处理的纳米颗粒显著增加降胆固醇药物的细胞膜透过性(A nanoparticle processing in solid state dramatically increases the cell membrane permeation of a cholesterol lowering drug)，Probucol.Mol.Pharmaceutics，2009年四月1日接收)描述了用于制备普罗布考(probucol)纳米颗粒的方法，该方法有许多限制。首先，由Fukami方法制备的纳米颗粒是粘性的并且难以处理。其次，为了克服此问题必需将所述颗粒分散在水中并且喷涂在载体颗粒上。使用大量能量的喷涂方法是昂贵的并且会增加制备的总花费。
[0018] 本发明通过提供制备生物活性物质的纳米颗粒或微粒的碾磨方法从而提供用于克服已有技术的所述问题的方法，所述生物活性物质的纳米颗粒或微粒的粉末加工性能优于由常规粒度细化方法制成的粉末。
[0019] 许多已有方法的一个限制是其不适合工业规模的制备。
[0020] 本发明通过提供这样的碾磨方法从而提供用于克服已有技术的所述问题的方法，所述碾磨方法甚至在大量的工业规模上也可以容易并且经济地制备小的颗粒。
[0021] 可以应用此技术的治疗领域的一个实例是急性疼痛治疗领域。很多止痛药诸如美洛昔康(美洛昔康，由制药公司Boehringer Ingelheim以 的名称来销售)为慢性疼痛提供疼痛缓解，但是必须每天服用以维持有效的治疗水平。
[0022] 美洛昔康是一种难溶于水的药物，其只能很缓慢的被身体吸收(Tmax＝4-5小时)，所以诸如提供改进的溶出度的本发明的方法，将有可能提供更快的吸收从而导致疗效的更快产生。美洛昔康还具有长的半衰期(15-20小时)，这意味着每天只需服用一次。通过使用诸如提供更快吸收的本发明的方法，诸如美洛昔康的药物，可以由慢性疼痛药物转变为急性疼痛药物。对美洛昔康来说，这将提供能够为急性疼痛提供治疗缓解的药物，并具有在24小时内维持疼痛缓解的优势。
[0023] 与IV剂型相比，美洛昔康的口服胶囊还具有89％的次优生物利用度。此次优生物利用度的部分原因也可能是由于此药物的不良的水溶性。如果低的溶解性确实促成此次优生物利用度，使用诸如本发明的方法，此药物溶出度的改进会为制备具有较低的活性物质剂量可同时仍然提供有效治疗剂量的剂型提供机会。
[0024] 尽管本发明的背景在改进难溶或缓慢溶解于水的生物活性物质的粉末加工性能的情形下进行讨论，但本发明方法的应用不限于此，如在以下对本发明的描述中显而易见的。
[0025] 此外，尽管本发明的背景很大程度上在改进治疗或药物化合物的粉末加工性能的情形下得以讨论，但本发明方法的应用明显不限于此。例如，如在以下的描述中显而易见的，本发明方法的应用包括但不限于：营养制品和营养化合物、补充药用化合物(complementary medicinal compound)、兽医治疗应用和农用化学品应用，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。
[0026] 此外本发明的用途可以是对包含生物活性化合物的物质，诸如但不限于治疗性或药物化合物、营养制品和营养素、补充性药用产品诸如植物中 的活性成分或其他天然存在的物质、兽医治疗性化合物或农业化合物，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。具体的实例可以是包含活性化合物姜黄素的香料姜黄，或包含营养素ALA(一种ω-3脂肪酸)的亚麻子。如这些具体的实例所示，本发明可以应用于，但不限于一定范围的天然产品诸如包含生物活性化合物的种子、可可粉和可可粉固体、咖啡、草药、香料、其他植物物质或食品物质。本发明对这些种类物质的应用当在相关应用中使用时会使在所述物质中的活性化合物具有更大的利用度。例如当口服经本发明处理的物质时，活性物质具有更高的生物利用度。
[0027] 发明概述
[0028] 在一方面，本发明涉及用于制备小颗粒物质的干磨法的意外发现，其中由本发明的干磨法制成的粉末的粉末加工性能优于由常规粒度细化方法制成的粉末的粉末加工性能。在本发明的优选形式中，所述物质是生物活性物质。在一个惊人的方面，这可以以工业规模进行。在一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于10,000nm。在一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于5,000nm。在一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2,000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于1,000nm。在另一个惊人的方面，所述活性物质的结晶性没有改变或基本没有改变。
[0029] 因此在第一方面，本发明包括用于制备纳米颗粒和/或微粒的生物活性物质的方法，其粉末加工性能优于由常规粒度细化方法制成的粉末，其中所述方法包括以下步骤：在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨研磨基质，所述干磨持续足够的时间周期以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的生物活性物质的颗粒。优选地，所述生物活性物质的粒度小于10,000nm。
[0030] 优选地，由本发明制备的生物活性物质的粉末加工性能优于使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粉末加工性能。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的产物流动特性相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更好的产物流动特性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的 生物活性物质的静电荷相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的静电荷。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粘结特性相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的粘结特性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的聚集倾向相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的聚集倾向。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粘附倾向相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的粘附其他物质的倾向。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的均一性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有降低的粉尘水平。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有改进的流变能力。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有减少的分聚(segregation)性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的堆密度或叩击松密度(tapped bulk density)堆密度。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有如由Hausner比例或Carr指数定义的更好的粉末流动。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的压缩性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的渗透性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更高的最低点火能。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更高的加料斗流动速率(hopper flow rate)。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的临界锐孔直径(critical orifice diameter)。优选地， 与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的静止角。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的动态休止角。
[0031] 在第二方面，本发明包括用于制备包含生物活性物质的纳米颗粒和/或微粒的掺合物的方法，其粉末加工性能优于由常规方法制成的掺合物，其中所述方法包括以下步骤：在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨研磨基质，持续足够的时间周期以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的生物活性物质的颗粒。在一个实施方案中，所述掺合物具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或大于选自由下列各项组成的组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm和2000nm。在另一个实施方案中，所述掺合物具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于50微米。在另一个实施方案中，所述掺合物具有这样的容重平均值(D4,3)，其等于或大于选自下组的尺寸：40,000nm、30,000nm、20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm和5000nm。在另一个实施方案中，所述掺合物具有这样的容重平均值(D4,3)，其等于或小于70微米。在另一个实施方案中，以颗粒体积计，在所述掺合物中的颗粒的百分比选自由下列各项组成的组中：超过2微米的颗粒的百分比(％>2微米)选自由50％、60％、70％、
80％、85％、90％和95％组成的组；超过10微米的颗粒的百分比(％>10微米)选自由
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％和95％组成的组；等于或小于20微米的颗粒的百分比(％<20微米)选自由10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组。
80％、85％、90％和95％组成的组；超过10微米的颗粒的百分比(％>10微米)选自由
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％和95％组成的组；等于或小于20微米的颗粒的百分比(％<20微米)选自由10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组。
[0032] 在另一个优选的实施方案中，以颗粒数目计确定的生物活性物质的平均粒度，等于或小于选自下组的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、
800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述平均粒度等于或大于25nm。
800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述平均粒度等于或大于25nm。
[0033] 在另一个优选的实施方案中，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体 积计确定的中值粒度，其等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、
1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、
500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的中值粒度等于或大于
25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于20,000nm(％<20,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于10,000nm(％<10,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于5000nm(％<5000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于
1000nm(％<1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。
优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组中：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于
1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于
100nm；其中x大于或等于90。
1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、
500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的中值粒度等于或大于
25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于20,000nm(％<20,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于10,000nm(％<10,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于5000nm(％<5000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于
1000nm(％<1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。
优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组中：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于
1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于
100nm；其中x大于或等于90。
[0034] 在另一个优选实施方案中，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项 组成的组：至少50％的生物活性物质是结晶的，至少60％的生物活性物质是结晶的，至少70％的生物活性物质是结晶的，至少75％的生物活性物质是结晶的，至少85％的生物活性物质是结晶的，至少90％的生物活性物质是结晶的，至少95％的生物活性物质是结晶的，和至少98％的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
[0035] 在另一个优选实施方案中，生物活性物质的非晶态含量选自由下列各项组成的组：少于50％的生物活性物质是非结晶的，少于40％的生物活性物质是非结晶的，少于30％的生物活性物质是非结晶的，和少于25％的生物活性物质是非结晶的，少于15％的生物活性物质是非结晶的，少于10％的生物活性物质是非结晶的，少于5％的生物活性物质是非结晶的，少于2％的生物活性物质是非结晶的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。
[0036] 在另一个优选实施方案中，碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围：10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1分钟-10分钟以及1分钟-5分钟。
[0037] 在另一个优选实施方案中，碾磨介质选自由下列各项组成的组：陶瓷、玻璃、聚合物、铁磁体和金属。优选地，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。在另一个优选实施方案中，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的氧化锆球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。优选地，干磨设备是选自由下列各项组成的组的磨机：磨碎机(attritor mill)(水平式或竖立式)、章动磨(nutating mills)、塔式磨机(tower mills)、珍珠磨、行星式轧机(planetary mills)、振动研磨机、偏心振动研磨机、依赖重力式球磨机、棒磨机、轧制机和压碎机。优选地，碾磨设备中的碾磨介质由1个、2个或3个转轴进行机械搅拌。优选地，将所述方法配置成以连续的方式制备生物活性物质。
[0038] 优选地，任何给定时间时在磨机中的生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量：200克、500克、1kg、 2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。优选地，生物活性物质和研磨基质的总组合量小于
2000kg。
2000kg。
[0039] 在另一个优选的实施方案中，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂(cardiac inotropic agents)、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素(parathyroid calcitonin)和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和黄嘌呤。优选地，所述生物活性物质选自下组：吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
[0040] 在另一个优选的实施方案中，所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质以任何比例的混合物。优选地，所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组：甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他 粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕(soy meal)或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基物质或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl2stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(macrogel15hydroxystearate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠(sodium glycholate)、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷 基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐共混物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphate ester)、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯(Triethanolamine tristyrylphosphate ester)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺(Bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines)。优选地，所述单一(或第一)物质的浓度选自由下列各项组成的组：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w。优选地，所述第二或其次的物质的浓度选自由下列各项组成的组：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w或者20-30％w/w，或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自下组：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、
0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、
0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、
0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
[0041] 优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组：
[0042] (a)乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇
100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺 合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；
萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺 合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；
萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0043] (b)无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0044] (c)甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖； 氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇
100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；
萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；
萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0045] (d)蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺 合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺 合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0046] (e)葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0047] (f)氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨 酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0048] (g)木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙 烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙 烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0049] (h)酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0050] (i)微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂 酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂 酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0051] (j)高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十 三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十 三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0052] (k)滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0053] 优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组：认为对于药物产品是公认安全(Generally Regarded as Safe，GRAS)的物质；认为对于在农用制剂中使用是可接受的物质；以及认为对于在兽医用制剂中使用是可接受的物质。
[0054] 在另一个优选实施方案中，使用碾磨助剂(milling aid)或多种碾磨助剂的组合。优选地，所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组：胶体二氧化硅、表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性剂、 聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。
[0055] 优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、 PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0056] 优选地所述聚合物由以下列表中选出：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。
[0057] 优选地，所述碾磨助剂的浓度选自由下列各项组成的组：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5 ％w/w、0.1-2 ％w/w、0.1-1 ％、0.5-5 ％w/w、0.5-3 ％w/w、0.5-2 ％ w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
[0058] 在本发明的另一个优选实施方案中，使用促进剂(facilitating agent)或多种促进剂的组合。优选地，所述促进剂选自由下列各项组成的组：表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，包括固体剂型或干粉吸入剂型和特殊药物递送所要求的其他物质。优选地，所述促进剂在干磨过程中加入。优选地，所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨：剩余总碾磨时间的1-5％时、剩余总碾磨时间的1-10％时、剩余总碾磨时间的1-20％时、剩余总碾磨时间的1-30％时、剩余总碾磨时间的2-5％时、剩余总碾磨时间的2-10％时、剩余总碾磨时间的5-20％时和剩余总碾磨时间的5-20％时。优选地，所述崩解剂选自由下列各项组成的组：交联的PVP、交联的羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。优选地，将所述促进剂加入经碾磨的生物活性物质和研磨基质并进一步以机械熔合方法(mechanofusion process)进行加工。机械熔合碾磨使机械能施加于微米和纳米级颗粒的粉末或混合物。
[0059] 包含促进剂的原因包括但不限于：提供更好的分散性、控制团聚、活性颗粒从递送基质的释放或保留。促进剂的实例包括但不限于：交联的 PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠或硬脂酸锂，其他固态脂肪酸诸如油酸、月桂酸、棕榈酸、芥酸、山萮酸、或衍生物(诸如酯和盐)，氨基酸诸如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛钾(acesulfame K)。在制造此制剂的优选方面中，将所述促进剂加入生物活性物质和共研磨基质的经碾磨的混合物中并进一步在另一碾磨设备中加工，诸如机械熔合、高速旋风式混合(cyclomixing)或冲击式研磨诸如球磨研磨、喷射研磨或使用高压均化器研磨，或者它们的组合。在高度优选的方面中，将所述促进剂在碾磨过程结束前的一段时间加入生物活性物质和共研磨基质的混合物的碾磨中。
[0060] 在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾 磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物和表面活性剂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，将吲哚美辛与乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。优选地将吲哚美辛与乳糖一水合物和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。 优选地将吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。
在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和聚乙二醇
100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中将吲哚美辛与甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和烷基磺酸盐一起碾磨。
优选地将吲哚美辛与甘露醇和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和表面活性剂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和卵磷脂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和PEG6000一起碾磨。在另一个优选的制剂中，将吲哚美辛与甘露醇和二氧化硅一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和聚乙二醇
100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中将吲哚美辛与甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和烷基磺酸盐一起碾磨。
优选地将吲哚美辛与甘露醇和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇和表面活性剂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和卵磷脂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和PEG6000一起碾磨。在另一个优选的制剂中，将吲哚美辛与甘露醇和二氧化硅一起碾磨。优选地将吲哚美辛与甘露醇和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0061] 在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将甲氧萘普 酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和表面活性剂一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与 甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇和聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中将甲氧萘普酸与甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇和表面活性剂一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和卵磷脂一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和PEG6000一起碾磨。在另一个优选的制剂中，将甲氧萘普酸与甘露醇和二氧化硅一起碾磨。优选地将甲氧萘普酸与甘露醇和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将甲氧萘普酸与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0062] 在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另 一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物和表面活性剂一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，将双氯芬酸与乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。优选地将双氯芬酸与乳糖一水合物和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与乳糖一水合物、碳酸氢钾 以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇和聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中将双氯芬酸与甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇和表面活性剂一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和卵磷脂一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和PEG6000一起碾磨。在另一个优选的制剂中，将双氯芬酸与甘露醇和二氧化硅一起碾磨。优选地将双氯芬酸与甘露醇和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇、碳酸 氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将双氯芬酸与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0063] 在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物和表面活性剂一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和 PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，将美洛昔康与乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。优选地将美洛昔康与乳糖一水合物和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇和聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中将美洛昔康与甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇和烷基磺酸酸盐一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇和表面活性剂一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和卵磷脂一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和 正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和PEG6000一起碾磨。在另一个优选的制剂中，将美洛昔康与甘露醇和二氧化硅一起碾磨。优选地将美洛昔康与甘露醇和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美洛昔康与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0064] 在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案 中，将美他沙酮与乳糖一水合物和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物和表面活性剂一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，将美他沙酮与乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。优选地将美他沙酮与乳糖一水合物和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物、碳酸氢钠、泊洛沙姆407以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与乳糖一水合物、碳酸氢钾、泊洛沙姆407以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0065] 在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇和烷基硫酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇、 十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇和聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选的实施方案中将美他沙酮与甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇和烷基磺酸盐一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和多库酯钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇和表面活性剂一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和卵磷脂一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和PEG6000一起碾磨。在另一个优选的制剂中，将美他沙酮与甘露醇和二氧化硅一起碾磨。优选地将美他沙酮与甘露醇和Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇、碳酸氢钠和十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。在另一个优选的实施方案中，将美他沙酮与甘露醇、碳酸氢钾和十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。
[0066] 在另一个优选的实施方案中，所述颗粒具有以颗粒体积计确定的容重平均值(D4,3)，其等于或大于选自由下列各项组成的组的尺寸：5000nm、10,000nm、15,000nm、20,000nm、25,000nm、35,000nm、40,000nm和50,000nm。
[0067] 在另一个优选的实施方案中，粉末加工性能是选自下组的特性：流动性质、静电荷、聚集性质、含量均一性、分聚后的含量均一性、粘附性质、粘结性、粉尘水平、粉末流变性、分聚性质、堆密度、叩击松密度、粉末流动性、静止角、压缩性、渗透性和最低点火能。在另一个优选的实施方案中，所述生物活性物质在整个所述掺合物中的含量均一性和/或分聚后的 含量均一性与平均含量有所不同，其差异百分比小于或等于选自下组的百分比：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。在另一个优选的实施方案中，所述静态性能选自下组：小于10nC/g、小于5nC/g、小于3nC/g、小于2nC/g、小于1.5nC/g、小于1.25nC/g、小于1nC/g、小于0.75nC/g、小于0.5nC/g、小于
0.25nC/g和小于0.1nC/g。在另一个优选的实施方案中，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大生物活性物质粒度的生物活性物质和/或掺合物的粘附倾向相比，所述生物活性物质和/或包含生物活性物质的掺合物具有更低的粘附其他物质的倾向，所述物质诸如但不限于不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯。
0.25nC/g和小于0.1nC/g。在另一个优选的实施方案中，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大生物活性物质粒度的生物活性物质和/或掺合物的粘附倾向相比，所述生物活性物质和/或包含生物活性物质的掺合物具有更低的粘附其他物质的倾向，所述物质诸如但不限于不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯。
[0068] 在第三方面，本发明包括由本文所述方法制备的生物活性物质和包含如本文所述的生物活性物质的组合物。优选地，所述生物活性物质以颗粒数目计确定的平均粒度，等于或小于选自下组的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、
800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的平均粒度等于或大于25nm。优选地，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于选自下组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、
5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、
1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和 100nm。
优选地，所述生物活性物质的中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由
50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于20,000nm(％<20,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于10,000nm(％<10,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于5000nm(％<5000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)。优选地， 以颗粒体积计，选自由50％、
60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(％<1000nm)。
优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
95％和100％的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于
300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于
1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组：至少50％的生物活性物质是结晶的，至少60％的生物活性物质是结晶的，至少70％的生物活性物质是结晶的，至少75％的生物活性物质是结晶的，至少85％的生物活性物质是结晶的，至少90％的生物活性物质是结晶的，至少95％的生物活性物质是结晶的，和至少98％的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态含量选自由下列各项组成的组：少于50％的生物活性物质是非晶态的，少于40％的生物活性物质是非晶态的，少于30％的生物活性物质是非晶态的，少于25％的生物活性物质是非晶态的，少于15％的生物活性物质是非晶态的，少于10％的生物活性物质是非晶态的，少于5％的生物活性物质是非晶态的，少于2％的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。优选地，包括在所述组合物中的所述生物活性物质选自下组：杀真菌剂、杀虫剂、除草 剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分以及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，当所述生物活性物质是天然存在物质或天然存在物质的衍生物时，诸如但不限于，种子、可可和固体可可、咖啡、草药、香料、其他植物物质、矿物质、畜产品、壳和其它骨骼物质，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于选自下组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm和3000nm。优选地，所述生物活性物质选自下组：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)，抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和夹氧杂蒽(xanthene)。优选地，所述生物活性物质选自下组：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔(celecoxib)、西洛他唑(cilostazol)、环丙沙星(ciprofloxacin)、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌(anthraquinone)、一水肌酸、草甘膦(glyphosate)、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森锰锌(mancozeb)、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇(salbutamol)、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的平均粒度等于或大于25nm。优选地，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于选自下组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、
5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、
1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和 100nm。
优选地，所述生物活性物质的中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由
50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于20,000nm(％<20,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于10,000nm(％<10,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于5000nm(％<5000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)。优选地， 以颗粒体积计，选自由50％、
60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(％<1000nm)。
优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
95％和100％的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于
300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于
1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组：至少50％的生物活性物质是结晶的，至少60％的生物活性物质是结晶的，至少70％的生物活性物质是结晶的，至少75％的生物活性物质是结晶的，至少85％的生物活性物质是结晶的，至少90％的生物活性物质是结晶的，至少95％的生物活性物质是结晶的，和至少98％的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态含量选自由下列各项组成的组：少于50％的生物活性物质是非晶态的，少于40％的生物活性物质是非晶态的，少于30％的生物活性物质是非晶态的，少于25％的生物活性物质是非晶态的，少于15％的生物活性物质是非晶态的，少于10％的生物活性物质是非晶态的，少于5％的生物活性物质是非晶态的，少于2％的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。优选地，包括在所述组合物中的所述生物活性物质选自下组：杀真菌剂、杀虫剂、除草 剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分以及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，当所述生物活性物质是天然存在物质或天然存在物质的衍生物时，诸如但不限于，种子、可可和固体可可、咖啡、草药、香料、其他植物物质、矿物质、畜产品、壳和其它骨骼物质，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于选自下组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm和3000nm。优选地，所述生物活性物质选自下组：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)，抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和夹氧杂蒽(xanthene)。优选地，所述生物活性物质选自下组：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔(celecoxib)、西洛他唑(cilostazol)、环丙沙星(ciprofloxacin)、2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌(anthraquinone)、一水肌酸、草甘膦(glyphosate)、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森锰锌(mancozeb)、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇(salbutamol)、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。
[0069] 优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID 和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)，抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药。
[0070] 优选地，药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物和营养制品选自由下列各项组成的组：羟基乙酸、乳酸、角叉菜胶、杏、桃花心木、穿心莲(Andrographis Paniculata)、大茴香、洋甘菊属(Anthemis nobilis)(甘菊)、杏仁、熊果叶、酸果蔓叶、蓝莓叶、梨树叶、β-胡萝卜素、黑接骨木、黑树莓、黑胡桃壳、黑莓、墨角藻、白及(bletilla striata)、琉璃苣种子、杂交草莓(boysenberry)、巴西坚果、牛蒡根、假叶树提取物(butcher’s broom extract)、炉甘石、葡萄糖酸钙、金盏草、鼠尾草酸、积雪草(Cantella asiatica)、木炭、牡荆(chaste tree)果实、菊苣根提取物、壳聚糖、胆碱、菊苣(cichorium intybus)、葡萄叶铁线莲、阿拉伯咖啡、香豆素、海茴香、姜黄素、咖啡、可可、可可粉、可可粒、可可块、可可液、可可制品、山茱萸、紫锥花属(Echinacea)、洋蓝蓟(echium lycopsis)、茴香、黄芪属(atragalus)、越橘、苦橙、黑升麻、猫爪草、甘菊、贞洁果(chasteberry)、酸果蔓、蒲公英、紫锥菊、麻黄、欧洲接骨木、柳兰、七叶树、丁香、月见草、茴香子、葫芦巴、白菊花、亚麻子、球果紫堇、大蒜、天竺葵、姜、银杏、人参、白毛茛、葡萄子、绿茶、番石榴、山楂、hayflower、榛子、蜡菊、蝴蝶亚(hoodia)、辣根、mulbe italicum、木槿、茅香、啤酒花、七叶树、巴拉圭茶、印度醋栗、爱尔兰藓、杜松子、葛根、水飞蓟、薰衣草、柠檬香草、香菇、甘草、长叶烯、枇杷、莲子、丝瓜、羽扇豆、紫蓝莓(marionberry)、马郁兰、绒毛绣线菊、甜黄芪根、含羞草、槲寄生、桑葚、诺丽果(noni)、海藻、燕麦、牛至(oregano)、番木瓜、欧芹、芍药根、石榴、水黄皮子、水黄皮、奎奴亚藜(quinoa)子、覆盆子、刺玫果、迷迭香、鼠尾草、锯棕榈、大豆、四川花椒、灰叶、榄仁树、绢毛榄仁、雷公藤、百里香、姜黄、缬草、胡桃、白茶叶、山药、金缕梅、苦艾、西洋蓍草、颉草、育亨宾树、山竹果(mangosteen)、酢浆草(sour sob)、枸杞、螺旋藻和榴莲皮。
[0071] 在一个优选实施方案中，本发明包括组合物，所述组合物包含在本发明方法下以如本文所述浓度和比例存在的所述生物活性成分和研磨基质、研磨基质物质的混合物、碾磨助剂、碾磨助剂的混合物、促进剂和/或多种 促进剂的混合物，如本文所述。
[0072] 在第四方面，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包括由本文所述方法制备的生物活性物质和本文所述的组合物。优选地，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、碾磨助剂、碾磨助剂的混合物、促进剂和/或促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。优选地，所述生物活性物质以颗粒数目计确定的平均粒度，等于或小于选自下组的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、
600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的平均粒度等于或大于25nm。优选地，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于选自下组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、
3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、
1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、
80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于20,000nm(％<20,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于10,000nm(％<10,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于5000nm(％<5000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于
2000nm(％<2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(％<1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、 90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于
1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm组成；其中x大于或等于90。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和夹氧杂蒽。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西 洛他唑、环丙沙星、
2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森锰锌、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。在优选实施方案中，所述组合物适宜通过吸入递送、鼻内递送和/或肺部递送。
600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的平均粒度等于或大于25nm。优选地，所述生物活性物质的颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或小于选自下组的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、
3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、
1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述生物活性物质的中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、
80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于20,000nm(％<20,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于10,000nm(％<10,000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于5000nm(％<5000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于
2000nm(％<2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(％<1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、 90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于
1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm组成；其中x大于或等于90。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分及其类似物、同系物和一级衍生物。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸如NSAID和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和夹氧杂蒽。优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组：吲哚美辛、双氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、环孢素A、孕酮、塞来考昔、西 洛他唑、环丙沙星、
2,4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森锰锌、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它们任何的盐或衍生物。在优选实施方案中，所述组合物适宜通过吸入递送、鼻内递送和/或肺部递送。
[0073] 在第五方面，本发明包括治疗需要这种治疗的人的方法，其包括以下步骤：将有效量的本文所述的药物组合物施用于人。在优选实施方案中，所述组合物适宜通过吸入、鼻内递送和/或肺部递送来施用。
[0074] 在第六方面，本发明包括本文所述的药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。在优选实施方案中，所述药物适宜通过吸入、鼻内递送和/或肺部递送来施用。
[0075] 在第七方面，本发明包括用于制造本文所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与药用载体一起制备药用剂型。
[0076] 在第八方面，本发明包括用于制造兽医产品的方法，其包括以下步骤：将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与可接受的赋形剂一起制备对于兽医用途可接受的剂型。
[0077] 在第九方面，本发明包括用于制造农用制品的方法，其包括以下步骤：结合有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物。优选地将所述农用制品与可接受的赋形剂结合以制备制剂，诸如但不限于，水分散颗粒剂、可湿性颗粒剂、干燥可流动颗粒剂或用于制备在农业应用中使用的溶液的可溶颗粒剂。优选地，所述产品选自有下列各项组成的组：除草剂、杀虫剂、种子处理剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂和杀真菌剂。本发明的方法可以用于增加所述生物活性物质颗粒在水中或其他溶剂中的溶出度，其导致更好、更快或更完全的制备和混合。这将导致更一致的产品性能诸如更好的杂草、疾病和害虫控制以及其他实用的好处诸如更快的机器、罐和喷洒机清洁、更少的冲洗(rinsate)以及减少对环境的影响。
[0078] 在本发明方法的另一方面，本发明提供制备具有高表面积的活性物质颗粒的粉末的方法。这种粉末将在诸如种子处理领域提供更好的表现，其中将干粉作为杀真菌剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂和其他处理应用 于种子。更高的表面积将提供所用活性物质的单位质量上的更高活性。
[0079] 在另一个优选方面，当添加水或其他溶剂时，将由本发明方法处理的活性物质诸如杀虫剂、杀真菌剂和种子处理剂配制以制备成所述活性物质的混悬液。因为这些混悬液将具有很小尺寸和高的表面积的颗粒所以它们将至少拥有三种高度期望的特性。第一个是：具有高表面积的小颗粒将更好地粘附在表面诸如施用所述混悬液的树叶和其他叶子。这将导致更好的耐雨淋牢度和更长期的活性。第二方面是：具有更高表面积的小颗粒提供优越的每单位质量的所用活性物质的覆盖。例如，如果叶片上需要100个颗粒并且如果所述颗粒的直径通过本发明的方法减小到之前直径的三分之一，则可以将所述剂量减小到之前剂量的大约11％，其导致更低的成本、收获作物上更少的残留和对环境影响的减轻。在第三个方面，更小的颗粒将提供更好的生物利用度。对于很多具有低溶解度的活性物质，诸如杀真菌剂和杀虫剂，粘附到植物物质上的所述颗粒在数日和数周内缓慢溶解从而提供持续的对疾病和害虫的防御。由于本发明的方法能够在很多环境中提供更好的生物利用度，所以将需要使用的活性物质的量减少将是可能的。同第二方面一样，这样的结果将降低成本、使残留最小化并减轻对环境的影响。在本发明高度优选的方面，所述碾磨方法制备的所述粉末将由诸如湿法制粒或干法制粒的方法处理，其使所述粉末自由流动并且具有低的含尘量从而易于一次性分散在水或其他溶剂中。
[0080] 优选地所述生物活性物质是除草剂、杀虫剂、种子处理剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂或杀真菌剂，其选自由下列各项组成的组：2-苯基苯酚、8-羟基喹啉硫酸盐、活化酯(acibenzolar)、烯丙醇、腈嘧菌酯(azoxystrobin)、碱性苯菌灵(basic benomyl)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、联苯、杀稻瘟菌素-S(blasticidin-S)、波尔多混合物(Bordeaux mixture)、烟酰胺(Boscalid)、伯更狄混合液(Burgundy mixture)、丁胺、Cadendazim、多硫化钙、克菌丹(Captan)、氨基甲酸酯(carbamate)杀真菌剂、多菌灵(carbendazim)、香芹酮(carvone)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、环匹罗司(ciclopirox)、克霉唑(clotrimazole)、康唑(conazole)杀真菌剂、氢氧化铜、氯氧化铜、硫酸铜、碳酸铜(II)、硫酸铜(II)、甲酚、嘧菌环胺(cyprodinil)、氧化亚铜、环己酰亚胺、霜 脲氰(Cymoxanil)、DBCP、脱氢乙酸、二甲酰亚胺(dicarboximide)杀真菌剂、苯醚甲环唑(difenoconazole)、烯酰吗啉(dimethomorph)、二苯胺、戒酒硫(disulfiram)、促长啉(ethoxyquin)、恶 唑 菌 酮(famoxadone)、咪 唑 菌 酮 (fenamidone)、咯 菌 腈(Fludioxonil)、甲 醛、乙磷 (fosetyl)、三 乙 磷酸 铝 (fosetyl-aluminium)、糠 醛(furfura)、灰黄霉 素(griseofulvin)、六氯 苯、六氯丁 二烯、六 氯酚、己唑 醇(hexaconazole)、抑霉唑(imazalil)、吡虫啉(imidacloprid)、碘代甲烷、异菌脲(Iprodione)、石硫合剂、代森锰锌、氯化汞、氧化汞、氯化亚汞、甲霜灵(Metalaxyl)、威百亩(metam)、甲基溴、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、代森联杀真菌剂(metiram)、游霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、有机锡(organotin)杀真菌剂、灭螨猛(oxythioquinox)、纹枯脲(pencycuron)、五氯苯酚、乙酸苯汞、硫氰酸钾、腐霉利(procymidone)、丙 环 唑 (propiconazole)、甲 代 森 锌(propineb)、唑 菌 胺 酯(pyraclostrobin)、吡唑杀真菌剂、吡啶杀真菌剂、二甲嘧菌胺(pyrimethanil)、嘧啶杀真菌剂、吡咯杀真菌剂、喹啉杀真菌剂、醌杀真菌剂、叠氮化钠、链霉素、硫磺、戊唑醇(tebuconazole)、涕必灵(thiabendazole)、硫柳汞(thiomersal)、托萘酯(tolnaftate)、对甲抑菌灵(tolylfluanid)、triadimersol、氧化三丁基锡、布洛芬(Trifloxystrobin)、杀铃脲(triflumuron)、十一碳烯酸、尿素杀真菌剂、伐菌唑灵(vinclozolin)、福美锌(Ziram)、3-二氢-3-甲基-1,3-噻唑-2-亚基-二甲苯胺、4-D酯、4-DB酯、4-甲基对硫磷(4-parathion methyl)、啶 虫 脒(Acetamiprid)、苯 草 醚 (aclonifen)、氟 丙 菊 酯(acrinathrin)、草 不 绿(alachlor)、丙 烯 菊 酯 (allethrin)、顺 式 氯 氰 菊 酯(alpha-cypermethrin)、磷化铝、阿米曲拉(amitraz)、莎稗灵(anilophos)、阿扎康唑(azaconazole)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、谷硫磷(azinphos-methyl)、苯霜灵(benalaxyl)、氟草胺(benfluralin)、丙硫克百威(benfuracarb)、呋草黄(benfuresate)、地散磷(bensulide)、苯螨特(benzoximate)、新燕灵(benzoylprop-ethyl)、氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、甲羧除草醚(bifenox)、联苯菊酯(bifenthrin)、乐杀螨(binapacryl)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯S、灭虫菊(bioresmethrin)、双苯唑菌(biteranol)、溴鼠灵(Brodifacoum)、溴硫磷(bromophos)、溴螨酯 (bromopropylate)、溴苯腈(bromoxynil)、溴苯腈酯(bromoxynil esters)、磺嘧菌灵(bupirimate)、稻虱净(buprofezin)、丁酮威(butocarboxim)、去草胺(butachlor)、丁胺磷(butamifos)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、地禾安(butralin)、苏达灭除草剂(butylate)、硫酸钙、精高效氯氟氰菊酯(cambda-cyhalothrin)、长杀草(carbetamide)、 萎 锈 灵 (carboxin)、 杀 虫 脒 (chlordimeform)、 毒 虫 畏(chlorfenvinphos)、定 虫 隆(chlorflurazuron)、氯 甲 磷 (chlormephos)、除 草 醚(chlornitrofen)、杀 螨 酯 (chlorobenzilate)、chlorophoxim、丙 酯 杀 螨 醇(chloropropylate)、氯普芬(chlorpropham)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、环庚草醚(cinmethylin)、烯草酮(clethodim)、异恶草松(clomazone)、二氯吡啶酸酯(clopyralid esters)、CMPP酯、杀螟腈(cyanophos)、草灭特(cycloate)、乙 氰 菊 酯(cycloprothrin)、噻 草 酮 (cycloxydim)、氟 氯 氰 菊 酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、环菌唑(cyproconazole)、溴氰菊酯(deltamethrin)、甲基内吸磷(demeton-S-methyl)、甜菜安(desmedipham)、2,4-滴丙酸酯(dichlorprop esters)、敌敌畏(dichlorvos)、禾 草 灵(diclofop-methyl)、甲 草胺 (diethatyl)、三 氯杀 螨 醇(dicofol)、苯醚甲环唑(difenoconazole)、二甲草胺(dimethachlor)、烯酰吗啉(dimethomoph)、烯唑醇(diniconazole)、氨氟灵(dinitramine)、消螨通(dinobuton)、蔬果磷(dioxabenzafos)、二氧威(dioxacarb)、乙拌磷(disulfoton)、灭菌灵(ditalimfos)、吗菌灵(dodemorph)、多果定(dodine)、克瘟散(edifenphos)、甲胺基阿维菌素(emamectin)、右旋 烯 炔 菊酯 (empenthrin)、硫 丹(endosulfan)、EPN、乙 硫 苯 威(ethiofencarb)、氟环唑(epoxyconazole)、氰戊菊酯(esfenvalerate)、丁氟消草(ethalfluralin)、乙氧呋草黄(ethofumesate)、灭线磷(ethoprophos)、乙氧基乙基(ethoxyethyl)、醚菊酯(etofenprox)、土菌灵(etridiazole)、乙嘧硫磷(etrimphos)、唑菌酮 (Famoxadone)、苯线 磷(fenamiphos)、氯苯 嘧啶醇 (fenarimol)、喹螨 醚(fenazaquin)、杀 螟 硫 磷(fenitrothion)、仲 丁 威(fenobucarb)、 唑 禾 草 灵(fenoxapropethyl)、苯 氧 威(fenoxycarb)、甲 氰 菊 酯(fenpropathrin)、苯 锈 啶(fenpropidin)、丁苯吗啉(fenpropimorph)、fenthiocarb、倍硫磷(fenthion)、氰戊菊酯(fenvalerate)、吡氟禾草灵 (fluazifop)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P)、氯乙氟灵(fluchloralin)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、flufenoxim、氟虫脲(flufenoxuron)、氟节胺(flumetralin)、三氟消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen ethyl)、氯氟吡氧乙酸酯(fluoroxypyr esters)、抑草丁(flurecol butyl)、flurochloralin、氟硅唑(flusilazole)、安硫磷(formothion)、γ-HCH、吡氟氯禾灵(haloxyfop)、氟吡甲禾灵(haloxyfop-methyl)、氟 铃 脲(hexaflumuron)、烯 虫 乙 酯(hydroprene)、亚 胺 唑(imibenconazole)、茚 虫 威 (indoxacarb)、碘 苯 腈 酯(ioxynil esters)、异 柳 磷(isofenphos)、异丙威(isoprocarb)、异丙乐灵(isopropalin)、 唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、代森锰(maneb)、MCPA酯、精2-甲4-氯丙酸酯(mecoprop-P esters)、地胺磷(mephospholan)、四聚乙醛(Metaldehyde)、杀扑磷(methidathion)、灭多威(Methomyl)、烯 虫 酯(methoprene)、甲 氧 滴 滴 涕(methoxychlor)、异 丙 甲 草 胺(metolachlor)、速灭磷(mevinphos)、庚酰草胺(monalide)、腈菌唑(myclobutanil)、N-2、敌草胺(napropamide)、除草醚(nitrofen)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、 草酮(oxadiazon)、氧化莠锈灵(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、戊菌唑(penconazole)、二甲戊灵(pendimethalin)、氯菊酯(permethrin)、棉胺宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、苯醚菊 酯(phenothrin)、稻 丰散(phenthoate)、伏 杀硫磷 (phosalone)、硫环 磷(phosfolan)、亚 胺硫 磷(phosmet)、氨 氯吡 啶酸 酯(picloram esters)、抗蚜 威(pirimicarb)、嘧啶磷(pirimiphos-ethyl)、甲基嘧啶磷(pirimiphos-methyl)、丙草胺(pretilachlor)、咪鲜胺(prochloraz)、丙溴磷(profenofos)、环丙氟灵(profluralin)、锰杀威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敌稗(propanil)、丙虫磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、炔螨特(propargite)、胺丙畏(propetamphos)、吡蚜酮(pymetrozine)、吡唑硫磷(pyrachlofos)、哒草特(pyridate)、啶斑肟(pyrifenox)、喹硫磷(quinalphos)、精喹禾灵(quizalofop-P)、苄呋菊酯(resmethrin)、Spinetoram J、Spinetoram L、多杀霉素A(Spinosad A)、多杀霉素B(Spinosad B)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、戊唑醇(tebuconazole)、虫酰肼(Tebufenozide)、七氟菊酯(tefluthrin)、双硫磷(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、杀虫畏(tetrachlorinphos)、四氟醚唑 (tetraconazole)、三氯杀螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻虫嗪(Thiamethoxam)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、四溴 菊 酯(tralomethrin)、三 唑 酮(triadimefon)、三 唑 醇(triadimenol)、三唑磷(triazophos)、三氯吡氧乙酸酯(triclopyr esters)、十三吗啉(tridemorph)、灭草环(tridiphane)、氟菌唑(triflumizole)、氟乐灵(trifluralin)、灭杀威(xylylcarb)、3-二氢-3-甲基-1,3-噻唑-2-亚基-二甲苯胺、4-D酯、4-DB酯、4-甲基对硫磷、啶虫脒(Acetamiprid)、乙草胺(acetochlor)、苯草醚(aclonifen)、氟丙菊酯(acrinathrin)、甲 草 胺(alachlor)、丙 烯 菊 酯 (allethrin)、顺 式 氯 氰 菊 酯(alpha-cypermethrin)、磷化铝、阿米曲拉(amitraz)、莎稗灵(anilophos)、阿扎康唑(azaconazole)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、谷硫磷(azinphos-methyl)、苯霜灵(benalaxyl)、氟草胺(benfluralin)、丙硫克百威(benfuracarb)、呋草黄(benfuresate)、地散磷(bensulide)、苯螨特(benzoximate)、新燕灵(benzoylprop-ethyl)、氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、甲羧除草醚(bifenox)、联苯菊酯(bifenthrin)、乐杀螨(binapacryl)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯S、灭虫菊(bioresmethrin)、双苯唑菌(biteranol)、溴鼠灵(Brodifacoum)、溴硫磷(bromophos)、溴螨酯(bromopropylate)、溴苯腈(bromoxynil)、溴苯腈酯(bromoxynil esters)、磺嘧菌灵(bupirimate)、稻虱净(buprofezin)、丁酮威(butocarboxim)、去草胺(butachlor)、丁胺磷(butamifos)、丁酮砜威(butoxycarboxin)、地禾安(butralin)、苏达灭除草剂(butylate)、硫酸钙、精高效氯氟氰菊酯(cambda-cyhalothrin)、长杀草(carbetamide)、 萎 锈 灵 (carboxin)、 杀 虫 脒 (chlordimeform)、 毒 虫 畏(chlorfenvinphos)、定 虫 隆(chlorflurazuron)、氯 甲 磷 (chlormephos)、除 草 醚(chlornitrofen)、杀 螨 酯 (chlorobenzilate)、chlorophoxim、丙 酯 杀 螨 醇(chloropropylate)、氯普芬(chlorpropham)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、环庚草醚(cinmethylin)、烯草酮(clethodim)、异恶草松(clomazone)、二氯吡啶酸酯(clopyralid esters)、CMPP酯、杀螟腈(cyanophos)、草灭特(cycloate)、乙 氰 菊 酯(cycloprothrin)、噻 草 酮 (cycloxydim)、氟 氯 氰 菊 酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯 (cyphenothrin)、环菌唑(cyproconazole)、溴氰菊酯(deltamethrin)、甲基内吸磷(demeton-S-methyl)、甜菜安(desmedipham)、2,4-滴丙酸酯(dichlorprop esters)、敌敌畏(dichlorvos)、禾 草 灵(diclofop-methyl)、甲 草胺 (diethatyl)、三 氯杀 螨 醇(dicofol)、二甲草胺(dimethachlor)、烯酰吗啉(dimethomoph)、烯唑醇(diniconazole)、氨 氟 灵(dinitramine)、消 螨 通 (dinobuton)、蔬 果 磷(dioxabenzafos)、二 氧 威(dioxacarb)、乙拌磷(disulfoton)、灭菌灵(ditalimfos)、吗菌灵(dodemorph)、多果定(dodine)、克瘟散(edifenphos)、甲胺基阿维菌素(emamectin)、右旋烯炔菊酯
(empenthrin)、硫 丹 (endosulfan)、EPN、乙 硫 苯 威 (ethiofencarb)、氟 环 唑(epoxyconazole)、氰戊菊酯(esfenvalerate)、丁氟消草(ethalfluralin)、乙氧呋草黄(ethofumesate)、灭 线磷(ethoprophos)、乙 氧基 乙基(ethoxyethyl)、乙氧 喹 啉(ethoxyquin)、醚菊酯(etofenprox)、土菌灵(etridiazole)、乙嘧硫磷(etrimphos)、苯线磷(fenamiphos)、氯 苯 嘧 啶 醇 (fenarimol)、喹 螨 醚(fenazaquin)、杀 螟 硫 磷(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、 唑禾草灵(fenoxapropethyl)、苯氧 威(fenoxycarb)、甲 氰 菊 酯(fenpropathrin)、苯 锈 啶 (fenpropidin)、丁 苯 吗 啉(fenpropimorph)、fenthiocarb、倍硫磷(fenthion)、氰戊菊酯(fenvalerate)、吡氟禾草灵(fluazifop)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P)、氯乙氟灵(fluchloralin)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、flufenoxim、氟虫脲(flufenoxuron)、氟节胺(flumetralin)、三氟消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen ethyl)、氯氟吡氧乙酸酯(fluoroxypyr esters)、抑草丁(flurecol butyl)、flurochloralin、氟硅唑(flusilazole)、安硫磷(formothion)、γ-HCH、吡氟氯禾灵(haloxyfop)、氟吡甲禾灵(haloxyfop-methyl)、氟铃脲(hexaflumuron)、烯 虫 乙 酯(hydroprene)、亚 胺 唑 (imibenconazole)、茚 虫 威(indoxacarb)、碘苯腈酯(ioxynil esters)、异柳磷(isofenphos)、异丙威(isoprocarb)、异丙乐灵(isopropalin)、 唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、代森锰(maneb)、MCPA酯、精2-甲4-氯丙酸(mecoprop-P esters)、地胺磷(mephospholan)、四聚乙醛(Metaldehyde)、杀扑磷(methidathion)、灭多威(Methomyl)、烯虫酯(methoprene)、甲氧滴 滴 涕(methoxychlor)、速 灭 磷 (mevinphos)、庚 酰 草 胺 (monalide)、腈 菌 唑 (myclobutanil)、腈 菌 唑(myclobutanil)、N-2、敌 草 胺 (napropamide)、除 草 醚(nitrofen)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、 草酮(oxadiazon)、氧化莠锈灵(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、戊菌唑(penconazole)、氯 菊酯(permethrin)、棉胺 宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻丰散(phenthoate)、伏杀硫磷(phosalone)、硫环磷(phosfolan)、亚胺硫磷(phosmet)、氨氯吡啶酸酯(picloram esters)、抗蚜威(pirimicarb)、嘧啶磷(pirimiphos-ethyl)、甲基嘧啶磷(pirimiphos-methyl)、丙 草 胺(pretilachlor)、咪 鲜 胺 (prochloraz)、丙 溴 磷(profenofos)、环丙氟灵(profluralin)、锰杀威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敌稗(propanil)、丙虫磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、炔螨特(propargite)、胺丙畏(propetamphos)、吡蚜酮(pymetrozine)、哒草特(pyridate)、啶斑肟(pyrifenox)、喹硫磷(quinalphos)、精喹禾灵(quizalofop-P)、苄呋菊酯(resmethrin)、Spinetoram J、Spinetoram L、多杀霉素A(Spinosad A)、多杀霉素B(Spinosad B)、氟胺氰菊酯
(tau-fluvalinate)、虫 酰 肼(Tebufenozide)、七 氟 菊 酯 (tefluthrin)、双 硫 磷(temephos)、特 丁 硫 磷 (terbufos)、杀 虫 畏(tetrachlorinphos)、四 氟 醚 唑(tetraconazole)、三氯杀螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻虫嗪(Thiamethoxam)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、四溴菊酯(tralomethrin)、三唑醇(triadimenol)、三唑磷(triazophos)、三氯吡氧乙酸酯(triclopyr esters)、十三吗啉(tridemorph)、灭草环(tridiphane)、氟菌唑(triflumizole)、氟乐灵(trifluralin)、灭杀威(xylylcarb)和任何它们的组合。
(empenthrin)、硫 丹 (endosulfan)、EPN、乙 硫 苯 威 (ethiofencarb)、氟 环 唑(epoxyconazole)、氰戊菊酯(esfenvalerate)、丁氟消草(ethalfluralin)、乙氧呋草黄(ethofumesate)、灭 线磷(ethoprophos)、乙 氧基 乙基(ethoxyethyl)、乙氧 喹 啉(ethoxyquin)、醚菊酯(etofenprox)、土菌灵(etridiazole)、乙嘧硫磷(etrimphos)、苯线磷(fenamiphos)、氯 苯 嘧 啶 醇 (fenarimol)、喹 螨 醚(fenazaquin)、杀 螟 硫 磷(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、 唑禾草灵(fenoxapropethyl)、苯氧 威(fenoxycarb)、甲 氰 菊 酯(fenpropathrin)、苯 锈 啶 (fenpropidin)、丁 苯 吗 啉(fenpropimorph)、fenthiocarb、倍硫磷(fenthion)、氰戊菊酯(fenvalerate)、吡氟禾草灵(fluazifop)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P)、氯乙氟灵(fluchloralin)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、flufenoxim、氟虫脲(flufenoxuron)、氟节胺(flumetralin)、三氟消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen ethyl)、氯氟吡氧乙酸酯(fluoroxypyr esters)、抑草丁(flurecol butyl)、flurochloralin、氟硅唑(flusilazole)、安硫磷(formothion)、γ-HCH、吡氟氯禾灵(haloxyfop)、氟吡甲禾灵(haloxyfop-methyl)、氟铃脲(hexaflumuron)、烯 虫 乙 酯(hydroprene)、亚 胺 唑 (imibenconazole)、茚 虫 威(indoxacarb)、碘苯腈酯(ioxynil esters)、异柳磷(isofenphos)、异丙威(isoprocarb)、异丙乐灵(isopropalin)、 唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、代森锰(maneb)、MCPA酯、精2-甲4-氯丙酸(mecoprop-P esters)、地胺磷(mephospholan)、四聚乙醛(Metaldehyde)、杀扑磷(methidathion)、灭多威(Methomyl)、烯虫酯(methoprene)、甲氧滴 滴 涕(methoxychlor)、速 灭 磷 (mevinphos)、庚 酰 草 胺 (monalide)、腈 菌 唑 (myclobutanil)、腈 菌 唑(myclobutanil)、N-2、敌 草 胺 (napropamide)、除 草 醚(nitrofen)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、 草酮(oxadiazon)、氧化莠锈灵(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、戊菌唑(penconazole)、氯 菊酯(permethrin)、棉胺 宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻丰散(phenthoate)、伏杀硫磷(phosalone)、硫环磷(phosfolan)、亚胺硫磷(phosmet)、氨氯吡啶酸酯(picloram esters)、抗蚜威(pirimicarb)、嘧啶磷(pirimiphos-ethyl)、甲基嘧啶磷(pirimiphos-methyl)、丙 草 胺(pretilachlor)、咪 鲜 胺 (prochloraz)、丙 溴 磷(profenofos)、环丙氟灵(profluralin)、锰杀威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敌稗(propanil)、丙虫磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、炔螨特(propargite)、胺丙畏(propetamphos)、吡蚜酮(pymetrozine)、哒草特(pyridate)、啶斑肟(pyrifenox)、喹硫磷(quinalphos)、精喹禾灵(quizalofop-P)、苄呋菊酯(resmethrin)、Spinetoram J、Spinetoram L、多杀霉素A(Spinosad A)、多杀霉素B(Spinosad B)、氟胺氰菊酯
(tau-fluvalinate)、虫 酰 肼(Tebufenozide)、七 氟 菊 酯 (tefluthrin)、双 硫 磷(temephos)、特 丁 硫 磷 (terbufos)、杀 虫 畏(tetrachlorinphos)、四 氟 醚 唑(tetraconazole)、三氯杀螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻虫嗪(Thiamethoxam)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、四溴菊酯(tralomethrin)、三唑醇(triadimenol)、三唑磷(triazophos)、三氯吡氧乙酸酯(triclopyr esters)、十三吗啉(tridemorph)、灭草环(tridiphane)、氟菌唑(triflumizole)、氟乐灵(trifluralin)、灭杀威(xylylcarb)和任何它们的组合。
[0081] 在第九方面，本发明包括用于制造药物制剂的方法，其包括以下步骤：将有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂结合在一起从而制备可以将治疗有效量的活性物质递送到肺部或鼻部区域的制剂。这种制剂可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制剂或用于鼻部吸入的制剂。优选地，用于制造这种制剂的方法使用：乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作为共研磨基质的其他糖类或多元醇，以及表面活性剂诸如(但不限于)：卵磷脂，DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)，PG(磷脂酰甘油)，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI) 或其他磷脂。由本文公开的发明制备的物质的粒度导致所述物质容易被气雾化并适合于向需要其的受试者递送的方法，包括肺部和鼻部递送法。
[0082] 在第十方面，本发明包括制造用于工业用途的组合物的方法，所述组合物诸如但不限于涂料、聚合物或其他功能性涂层，所述方法包括以下步骤：将有效量的由本文所述方法制备的所述活性物质与可接受的赋形剂结合以制备组合物，所述组合物能将活性物质颗粒诸如固体形式的杀真菌剂递送到涂层上以抵抗生物病原体的攻击，所述病原体诸如但不限于真菌或藻类。因为小的颗粒相比常规尺寸的颗粒提供更大的每单位质量活性剂的表面覆盖，所以在所述组合物中需要更少的活性物质。由本发明制备的颗粒还将提供美学上(ascetic)的优势，因为可以在所述涂层中不出现颗粒物质的情况下将它们混合入涂布配方中。优选地制造这种组合物的方法将二氧化钛、二氧化硅、氯化钠或其他无机盐与合适的表面活性剂或聚合物一起使用。优选地所述活性物质是从上述除草剂、杀虫剂、种子处理剂、除草剂安全剂、植物生长调节剂和杀真菌剂中选出的杀真菌剂。
[0083] 在第十一方面，本发明包括用于制造在放射学检查中使用的放射性对比剂的方法。这种试剂的普通实例将是硫酸钡，其通常用于胃肠道检查。诸如硫酸钡的试剂在水中基本不溶并且作为散布在检查区域内的分散颗粒发挥功能。归因于由粒度减小造成的表面积的增大，如由本文所述方法制备的用作放射性对比剂的活性物质的制剂与其他可接受赋形剂一起可以用于提供增强的灵敏度和更低的毒性。增加的表面积将提供对待测组织的更大的覆盖从而提供更好的对比。如果所述试剂具有毒副作用，那么与常规制剂相比，每单位质量的更大对比将允许使用更少的对比剂。使用本文所述方法制备这种制剂的另一个优势是能够将所述对比剂作为干制剂施用，因此排除了饮用液体制剂的令人不快的方面。
[0084] 在第十二方面，本发明包括用于制造作为食品使用的组合物的方法，其中除所述活性物质更快的溶解外小颗粒的制备还具有其他功能性的优势。一个实例将是所述活性剂是可可或源自可可的固体。当可可在巧克力的制造中进行处理时，必须将粒度减小到尺寸阈值以下以使巧克力在品尝时具有顺滑的口感。同样地，据认为更好的香味来自小的可可颗粒。已知优质的巧克力具有小的粒度分布。通过将合适量的所述活性物质，诸如 由本文所述方法制备的可可、可可粉、可可粒、可可块或可可液与其他食品成分结合，食品诸如巧克力能够进行制备。这既可以用于提高已有食品诸如巧克力又可以用于为食品制造的某些方面提供更有效且成本更低的方法。本发明的另一个方面是通过将合适量的所述活性物质，诸如由本文所述方法制备的可可、可可粉、可可粒、可可块、可可液或咖啡与其他食品成分结合来制备用于饮用的食品。使用本发明制备的具有非常小颗粒的物质可以直接在饮品中使用而不会由于大的粒度而在产品中留下残渣。这个的实例是饮用可可或饮用巧克力，其中可可物质可以与基质一起碾磨，所述基质诸如但不限于糖、葡萄糖或乳糖。除更好的香味释放外，这种产品可以直接使用天然产品而常规食品只能使用水溶性提取物。这个的清楚实例是咖啡制品。速溶咖啡提供所述产品的方便形式但它是通过从咖啡豆中提取芳香物质然后将其加工为可溶粉末中而制得的。在这样做的过程中，咖啡的一些复合香味有所损失。比较起来，由磨碎的咖啡豆制成的咖啡提供增强的香味丰富的饮品，但是其需要更多的制备工作而且常常使用昂贵的设备。一些风格的咖啡直接在杯中使用磨碎的咖啡豆但是此方法在杯子的底部留下粘稠的淤渣。由本文所述方法制备的物质将克服现有技术的这些限制。通过从咖啡豆中制得所述组合物，可以得到完整的香味，而且由本发明产生的小的粒度制备这样的饮品，其中颗粒悬浮在液体中而不会形成粘稠的淤渣。本发明进一步的优势在于所制成的物质是干粉剂，其之后可以便于包装或进一步处理以提供适于销售的产品。本发明进一步的优势在于将天然产物诸如咖啡装入所述载体基质并因此与单独碾磨的天然产物相比具有优秀的粉末加工性能。物质诸如咖啡可以在高能磨机中碾磨以产生小尺寸的颗粒但是所述物质具有粘性而难以处理。其他技术，诸如湿磨，在进一步处理时成本将更高，如将需要喷雾干燥以制备粉剂。在此方面用于碾磨的优选基质包括但不限于乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、奶粉、其他乳固体和卵磷脂。在一个实施方案中，本发明的生物活性物质的颗粒的尺寸等于或小于20,000nm。在一个实施方案中，本发明的生物活性物质的颗粒的尺寸等于或小于10,000nm。在一个实施方案中，本发明的生物活性物质的颗粒的尺寸等于或小于5,000nm。
[0085] 尽管本发明的方法在难溶于水的生物活性物质的制备中具有特殊的用途，但是本发明的范围不限于此。例如，本发明的方法能够制备高度水溶性生物活性物质。这些物质通过例如更快的治疗作用或更低的剂量，显示出相对于常规物质的优势。相反，使用水(或其他同等极性的溶剂)的湿磨技术不能应用于这些物质，因为所述颗粒相当多地溶解在所述溶剂中。
[0086] 从接下来的描述中，对于本领域技术人员，本发明的其他方面和优势将变得明显。
[0088] 图1A.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。
[0089] 图1B.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AL。
[0090] 图1C.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AM至BE。
[0091] 图1D.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BF至BX。
[0092] 图1E.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BY至CQ。
[0093] 图1F.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例CR至DJ。
[0094] 图1G.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例DK至EC。
[0095] 图1H.该图显示X射线衍射花样:(A)甲氧萘普酸钠在酒石酸中碾磨后；(B)未碾磨的甲氧萘普酸钠以及(C)未碾磨的甲氧萘普酸。
[0096] 图2A.在110mL HD01磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。
[0097] 图3A.在SPEX磨机中碾磨的包含2种基质混合物的物质的粉末装 料组成和粒度分布，实施例A至E。
[0098] 图4A.在1L HD01磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至G。
[0099] 图5A.在750mL1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。
[0100] 图6A.在1/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至R。
[0101] 图6B.在1/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例S至AK。
[0102] 图6C.在1/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AL至AU。
[0103] 图7A.在不同磨机中碾磨的美他沙酮的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至O。
[0104] 图8A.在HICOM磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至P。
[0105] 图9A.在11/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。
[0106] 图9B.在11/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AL。
[0107] 图10A.在不同的大型磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。
[0108] 图11A.在SPEX磨机中碾磨的食品级物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。
[0109] 图11B.在SPEX磨机中碾磨的食品级物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AC。
[0110] 图12A.在1/2加仑1S磨碎机中碾磨的食品级物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。
[0111] 图12B:实施例12样品B碾磨结束时的照片。
[0112] 图13A.在1/2加仑1S磨碎机中在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至M。
[0113] 图14A.在SPEX磨机中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布以及过滤后的粒度分布，实施例A至L。
[0114] 图15:表格，所述表格描述了不同活性物质和不具有活性物质的某些基质的碾磨，并且描述了这些活性物质的粒度以及在用于粉末加工性能检验的多种其他掺合物中的活性物质的粒度。
[0115] 图16:实施例16中多种活性物质/掺合物如由干粉激光衍射测量的粉末粘附、静止角和粒度。
[0116] 图17:对不锈钢的粉末粘附测量；A：实施例16，M；B：实施例16，E；C：实施例16，L；D：实施例16，K。
[0117] 图18:对聚丙烯的粉末粘附测量；A：实施例16，B；B：实施例16，G；C：实施例16，F；D：实施例16，L。
[0118] 图19:对玻璃的粉末粘附测量；A：实施例16，G；B：实施例16，M；C：实施例16，F；D：实施例16，B。
[0119] 图20:实施例16中多种活性物质/掺合物的堆密度和叩击松密度数据以及来自粉末流变测量的数据。
[0120] 图21:碾磨20分钟后，实施例16样品S的SEM，1,000X。
[0121] 图22:碾磨20分钟后，实施例16样品S的SEM，6,000X。
[0122] 图23:碾磨20分钟后，实施例16样品S的SEM，60,000X。
[0123] 图24:碾磨30分钟后，实施例16样品S的SEM，1,000X。
[0124] 图25:碾磨30分钟后，实施例16样品S的SEM，100,000X。
[0125] 图26:碾磨20分钟后，实施例16样品R的SEM，1,000X。
[0126] 图27:碾磨20分钟后，实施例16样品R的SEM，100,000X。
[0127] 发明详述
[0128] 概要
[0129] 本领域技术人员将理解本文所述的发明容许不同于具体描述的那些的变化和修改。应当理解本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包 括说明书中独立地或共同地提及或指出的所有步骤，特征，组合物和物质以及所述步骤或特征的任意和全部组合或任何两个或多个。
[0130] 本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围，所述具体实施方案仅意在是例证性的。功能上等效的产品、组合物和方法显然地包含在本文所描述的本发明的范围内。
[0131] 本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如尺寸，浓度等)。将数值范围理解为包括所述范围内的全部值，包括限定所述范围的值，和临近所述范围且产生与限定所述范围边界的值紧邻的值相同或基本上相同结果的值。
[0132] 本文中引用的全部出版物(包括专利，专利申请，期刊论文，实验室手册，书籍，或其它文件)的全部内容通过引用结合于此。包含并不等同于承认任一篇引文构成现有技术或是本发明相关领域中的工作人员的公知常识的一部分。
[0133] 贯穿本说明书，除非文中另外要求，术语“包含(comprise)”或变体，诸如“包括或包含(comprises)”或“包括或包含(comprising)”将理解为暗示包含所述的整数，或整数的组，但是不排除任何其它的整数或整数组。还应当注意，在此公开内容中，并且尤其是在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含(comprises)”，“包含(comprised)”，“包含(comprising)”等可以具有属于它在美国专利法中的含义；例如，它们可以指的是“包括(includes)”，“包括(included)”，“包括(including)”，等。
[0134] 关于治疗方法并且特别是药物剂量，本文所用的“治疗有效量”应当指的是在显著数量的需要这样治疗的受试者中施用所述药物从而提供特定的药理学反应的那些剂量。应当强调，在特定情况下施用于特定受试者的“治疗有效量”在治疗本文所述的疾病中并不总是有效的，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。要进一步理解，在特定的情况下，将药物剂量以口服剂量来测量，或关于如在血液中测量的药物水平。
[0135] 将术语“抑制”定义为包括其公认的含义，其包括阻止，预防，限制，和降低，停止，或逆转进展或严重性，以及对所产生的症状的这种作用。因而本发明包括医学治疗性的和预防性的施用，视情况而定。
[0136] 将术语“生物活性物质”定义为生物活性化合物或包含生物活性化合 物的物质。在此定义中，化合物通常是指不同的化学实体其中可以用一个或多个化学式来描述所述物质。这样的化合物通常但没有必要地在文献中通过唯一的分类系统诸如CAS号来识别。一些化合物可以更复杂并且具有混合的化学结构。对于这样的化合物，它们可能只具有经验结构式或可被定性地识别。化合物通常是纯的物质，尽管预期会有多达10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％的所述物质可能是其他杂质等。生物活性化合物的实例有(但不限于)杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分以及其类似物、同系物和一级衍生物。包含生物活性化合物的物质是具有作为其组分之一的生物活性化合物的任何物质。包含生物活性化合物的物质的实例有(但不限于)药物制剂和产品、化妆品制剂和产品、工业制剂和产品、农用制剂和产品、食物、种子、可可和固体可可、咖啡、草药、香料、其他植物物质、矿物质、畜产品、壳和其它骨骼物质。
40％、50％、60％、70％、80％、90％的所述物质可能是其他杂质等。生物活性化合物的实例有(但不限于)杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品成分以及其类似物、同系物和一级衍生物。包含生物活性化合物的物质是具有作为其组分之一的生物活性化合物的任何物质。包含生物活性化合物的物质的实例有(但不限于)药物制剂和产品、化妆品制剂和产品、工业制剂和产品、农用制剂和产品、食物、种子、可可和固体可可、咖啡、草药、香料、其他植物物质、矿物质、畜产品、壳和其它骨骼物质。
[0137] 术语“生物活性物质”、“活性物质”、“活性物质”中的任何一个与生物活性物质具有相同的含义。
[0138] 将术语“研磨基质”定义为可以与或与生物活性物质组合并一起碾磨的任何惰性物质。术语“共研磨基质”和“基质”与“研磨基质”是可互换的。
[0139] 将术语“相同、相似或更大粒度”定义为：当具有+/-20％的中值尺寸时，由常规制造方法制备的活性物质的中值(按体积计)粒度是相同的；当具有+/-5微米的中值尺寸时，所述粒度是相似的；或当所述中值尺寸大于由本文所述方法制备的活性物质的粒度但是小于或等于20微米时，所述粒度是更大的。
[0140] 将术语“常规方法”定义为另一种(不同于本文所述的)干法制造方法，其中生物活性物质经受粒度减小的处理。这种方法的实例是但不限于常规球磨碾磨(其中没有基质出现或所述活性物质大于80％w/w)、针磨(pin mill)、空气喷射磨或其他流能磨。
[0141] 将术语“纳米颗粒”定义为具有1000nm以下的中值直径(按体积计)。
[0142] 将术语“微粒”定义为具有1000nm至20,000nm(包含)的中值直径(按体积计)。
[0143] 将术语“复合颗粒”定义为生物活性物质的纳米颗粒和/或微粒与所述研磨基质(经碾磨的或部分经碾磨的)的颗粒结合成的更大的颗粒。
[0144] 将术语“掺合物”定义为在方法中生物活性物质和赋形剂颗粒结合在一起所得的混合物，所述方法具有使所述活性物质和赋形剂颗粒在整个最终粉剂掺合物中均匀分布的效果或预期效果。在此定义中，术语赋形剂和基质是可互换的。如由本文所述方法制备的复合颗粒的总体是掺合物的一个实例。优选地，掺合物通过使用不涉及造粒但是可能涉及碾磨步骤的简单掺合法而制成。
[0145] 将术语“含量均一性”定义为活性物质在整个掺合物中分布的均匀程度的测量。具有良好含量均一性的掺合物在从掺合物中的不同位置(例如：顶部、中部和底部)采集的众多样品中具有相同的活性物质浓度。典型地，通过使用HPLC或类似技术分析样品来测量含量均一性从而确定样品中活性物质的浓度。典型地，将含量均一性表示为众多样品与整个掺合物已知浓度的％偏差。
[0146] 术语“分聚”是指粉末或掺合物粒度分布的分层作用。它可由任何物理过程导致，但典型地它发生在粉末或掺合物经受流动或其他运动时。能够引入分聚的过程的实例是，但不限于，在加料斗或其他处理设备中运输、掺合和流动。处于非分聚状态的粉末或掺合物将在整个粉末或掺合物中具有平均的粒度分布以致从盛放所述粉末的袋子或容器的任何部分(诸如顶部、中部、底部)采集的任何样品都将具有相同的粒度分布。在已经进行分聚的粉末中，所述粉末的某些部分将具有比其他部分更大的颗粒，而某些部分将具有比所述粉末的其他部分更小的颗粒。在发生分聚的粉末中，从盛放所述粉末的袋子或容器的不同位置(诸如顶部、中部、底部)采集的样品将典型地在粒度分布上显示一些差异。
[0147] 掺合物和复合颗粒
[0148] 减小活性物质颗粒尺寸(在干法中)的常规方法是流能磨。这个的实例是空气喷射碾磨(也被称为微粉化)。此技术和其他类似碾磨技术典型 地将粒度减小到2-10微米。由气体碾磨产生的粉末典型地具有较差的粉末加工性能。这种粉末通常是有粘性的，具有不良的流动性质，具有高的静电荷以及低的堆密度。为了将这种微粉化的活性物质处理成诸如但不限于固体口服剂或吸入粉剂的产品，必须首先将它和其他赋形剂一起处理成合适的掺合物。由于微粉化物质较差的粉末加工性能使任何处理变得困难，所以掺合物的产生不是微不足道的过程。所述掺合物的产生具有许多益处，诸如将所述活性物质稀释到更低的剂量，使所述活性物质胀大从而形成具有实际尺寸的剂型以及产生具有良好流动性质的粉末，这使它在诸如造粒或片剂化的随后制造过程中更易处理。
[0149] 为了产生具有改进的粉末处理性质的掺合物，可以使用具有明显大于所述微粉化活性物质的粒度的赋形剂。然而，此方法具有可能在掺合物或随后过程中发生分聚的劣势。如果这种掺合物发生了分聚，那么含量均一性将会较差，这在药物制造中是非常不利的。如果具有和所述微粉化活性物质相似的粒度的赋形剂得以使用，那么分聚发生的可能性更小但是所述物质的粉末处理性质将较差。在实践中通常采取妥协，因此中间尺寸的赋形剂得以使用。在此情况中，仔细地掺合和处理能够维持可接受的含量均一性而粉末处理性质得以充分改进从而促进进一步处理诸如湿法或干法造粒。
[0150] 如果需要高水平的含量均一性，可选的方法将是把赋形剂和活性物质在空气喷射磨中一起处理。此方法将产生掺合物，其中所述赋形剂和活性物质具有几乎相同的粒度因此防止分聚发生。然而这种物质将具有较差的粉末处理性质并将需要在随后过程中仔细处理。这种物质将有可能需要湿法或干法造粒。
[0151] 在惊人且意外的发现中，本文所述的发明克服了这两个问题。更惊人的是甚至当在所述碾磨方法中制备的活性物质颗粒明显小于在常规碾磨方法诸如空气喷射碾磨中制备的活性物质颗粒时，本发明也能克服这些问题。本领域技术人员将认为如果2μm的颗粒具有不良的粉末处理性质，那么200nm的颗粒将具有显著的更加不良的粉末处理性质。
[0152] 据认为本文所述方法通过活性物质纳米颗粒和/或微粒的同时产生、这些与所述研磨基质(赋形剂)的掺合以及所述活性物质颗粒和基质颗粒的 复合颗粒的形成来克服不良粉末处理和不良含量均一性的问题。这样，具有三种明显益处的粉末在“一锅式”方法中得以制备。第一，活性物质纳米颗粒和/或微粒得以制成，第二，制得的掺合物的粒度足够大从而相比常规方法具有优良的粉末处理性质，并且第三，所述复合颗粒的形成提供了稳定的含量均一性。
[0153] 据认为在本文所述过程中，所述活性物质颗粒均匀地分布在复合颗粒中以致每个复合颗粒包含相同比例的活性物质和赋形剂。这意味着即使分聚发生，所述掺合物也将保持良好的含量均一性。相反，如果活性物质颗粒小于所述赋形剂颗粒的常规掺合物发生分聚，所述掺合物将具有不良的含量均一性。
[0154] 本领域技术人员意识到测量粉末或粉末掺合物的粒度分布是有益的因为此信息能够用于预测粉末处理性质。用于确定粉末粒度的方法在本领域中是众所周知的。一些通常的方法包括激光衍射测量分散在空气中的粉末流。激光衍射测量也可以在溶剂中进行，其中所述溶剂不溶解任何所述粉末或所述粉末中的颗粒。同样的方法可用于确定粉末掺合物的尺寸分布或在本文所述的本发明的情况中，用于确定所述复合颗粒的尺寸分布。在本发明的情况中，所述复合物的粒度分布和所述掺合物的粒度分布是一回事。在将基于溶剂的测量用于表征所述复合颗粒的情况中，必须小心以保证所述溶剂不会分解所述复合物，因为这将不会给出作为干粉的复合物性质的真实指示。因此，优选的是使用干粉法诸如伴有激光衍射的气体分散来测量所述复合物的粒度分布。
[0155] 优选地，所述掺合物颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，其等于或大于选自 下 组 的 尺 寸：2000nm、3000nm、4000nm、5000nm、6000nm、8000nm、10,000nm、15,000nm、20,000nm。优选地，所述中值粒度等于或小于50微米。
[0156] 优选地，所述掺合物颗粒具有容重平均值(D4,3)，其等于或大于选自下组的尺寸：5000nm、10,000nm、15,000nm、20,000nm、25,000nm、35,000nm、40,000nm。优选地，所述中值粒度等于或小于70微米。
[0157] 优选地，以颗粒体积计，在所述掺合物中大于2微米的颗粒的百分比(％>2微米)选自下组：50％、60％、70％、80％、85％、90％和95％；大 于10微米的颗粒的百分比(％>10微米)选自下组：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％和95％；等于或小于20微米的颗粒的百分比(％<20微米)选自下组：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％。
[0158] 粉末加工性能
[0159] 短语“粉末加工性能”涉及，但不限于，所述产品的流动性质、静电荷、聚集性质、粘结性质、均一性质、含量均一性、分聚后的含量均一性、粉尘水平、粉末流变性、分聚性质、堆密度、粉末流动、压缩性、渗透性和/或点火性质中的至少一种。本文所述方法碾磨生物活性物质并产生减小的粒度，其中当所述产品贮存在瓶子、袋子、容器或其他封闭物中时；在分发时；在掺合时；在造粒时(干法或湿法)；在分装或填充时以及在其他制造步骤中的处理和/或运输时，由本发明的方法制成的粉末和/或掺合物的粉末处理性质优于由提供所述生物活性物质的相同、相似或更大粒度的常规方法制成的粉末的粉末处理性质。
[0160] 在一个优选实施方案中，经受本发明处理的所述生物活性物质的粉末加工性能是对使用常规方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粉末加工性能的改进。优选地，相比使用常规方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粉末流动性质，经受本发明处理的所述生物活性物质具有更好的粉末流动性质。这在所述物质的处理过程中尤其具有优势。优选地，相比使用常规方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的静电荷，经受本发明处理的所述生物活性物质具有更低的静电荷。优选地，所述产物具有的静电荷选自下组：小于10nC/g、小于5nC/g、小于3nC/g、小于2nC/g、小于1.5nC/g、小于1.25nC/g、小于1nC/g，小于0.75nC/g、小于0.5nC/g、小于0.25nC/g或小于
0.1nC/g。优选地，相比使用常规方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粘结特征，经受本发明处理的所述生物活性物质具有更低的粘结特征。优选地，如由粉末流变学测量的所述产物的比能(更低的数值表示更少的粘结性)，选自下组：小于12mJ/g、小于10mJ/g、小于9mJ/g、小于8mJ/g、小于7mJ/g、小于6mJ/g、小于5mJ/g、小于4mJ/g或小于
3mJ/g。优选地，与使用常规 方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的聚集倾向相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的聚集倾向。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粘附倾向相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的粘附其他物质诸如但不限于不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯的倾向。
0.1nC/g。优选地，相比使用常规方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粘结特征，经受本发明处理的所述生物活性物质具有更低的粘结特征。优选地，如由粉末流变学测量的所述产物的比能(更低的数值表示更少的粘结性)，选自下组：小于12mJ/g、小于10mJ/g、小于9mJ/g、小于8mJ/g、小于7mJ/g、小于6mJ/g、小于5mJ/g、小于4mJ/g或小于
3mJ/g。优选地，与使用常规 方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的聚集倾向相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的聚集倾向。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质的粘附倾向相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的粘附其他物质诸如但不限于不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯的倾向。
[0161] 优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的均一性。优选地，尽管有许多处理步骤和修改施加于所述物质，所述生物活性物质仍保持其优良的均一性。优选地，尽管有某些水平的分聚，所述生物活性物质仍保持其优良的均一性。例如，即使不同尺寸的所述生物物质颗粒发生分聚，在所述颗粒中将维持均匀量的活性物质。优选地，所述生物活性物质在掺合物中的含量均一性(甚至在分聚后)与平均含量的百分比有差异，所述差异的百分比小于或等于选自下组的百分比：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。
[0162] 优选地，由本发明方法制成的复合颗粒包含生物活性物质和基质物质并且这些复合颗粒与由常规方法制成的物质相比具有增加的均一性。这在药物制备中具有优势，借此由本发明方法制成的复合颗粒可随时使用而且不需要添加进一步的赋形剂以使所述物质松散以致它能够得以配制。此外，由本发明方法制成的复合颗粒包含生物活性物质和基质物质并且这些复合颗粒与由常规方法制成的那些物质相比具有更好的流动性质。
[0163] 这转化成了在纳米颗粒和/或微粒制备中的显著优势。例如，在常规方法配制微粉化活性物质的过程中，所述活性物质必须与松散赋形剂一起精心地掺合并且在之后进一步处理(干法或湿法造粒以改进产物流动)从而避免导致的较差含量均一性的分聚。然而，由本发明制成的活性物质(可以将其制成小于1μm的尺寸，本领域技术人员将预期其具有明显较差的分聚问题)在同一过程中与基质物质一起形成复合颗粒，因此与由常规方法制成的活性物质相比具有更好的均一性性质，并且不需要进一步处理步骤。
[0164] 优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有降低的粉尘水平。优选 地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有改进的流变能力。
[0165] 优选地所述产物的剪切应力选自下组：小于3kPa、小于2.75kPa、小于2.5kPa、小于2.35kPa、小于2.25kPa、小于2.1kPa、小于2.0kPa、小于1.85kPa、小于1.75kPa、小于1.50kPa、小于1.25kPa或小于1.0kPa。优选地所述产物的基本流动能(basic flow energy)选自下组：小于500mJ、小于450mJ、小于400mJ、小于375mJ、小于350mJ、小于325mJ、小于300mJ或小于250。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有减少的分聚性。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的堆密度或叩击松密度。优选地所述产物的堆密度选自下组：大于
0.3g/ml、大于0.4g/ml、大于0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于
0.65g/ml、大于0.7g/ml、大于0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml，大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，所述产物的叩击松密度选自下组：大于0.3g/ml、大于0.4g/ml、大于
0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于0.65g/ml、大于0.7g/ml、大于
0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml、大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有如由Hausner比率或Carr指数定义的更好的粉末流动。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的压缩性。优选地如使用粉末流变仪测量的压缩性％小于选自下组的％：30、
25、20、17、15、13和10。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的渗透性。优选地如在粉末流变仪中作为粉末穿过床体的压降测量的所述压降(其中低的压降表示优良的渗透性)，选自下组：小于20mBar、小于15mBar、小于10mBar、小于7mBar、小于5mBar、小于4mBar或小于
3mBar。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更高的最低点火能。优选地，与使用常规方法制 备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更高的加料斗流动速率。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的临界锐孔直径。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的静止角。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的动态休止角。
0.3g/ml、大于0.4g/ml、大于0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于
0.65g/ml、大于0.7g/ml、大于0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml，大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，所述产物的叩击松密度选自下组：大于0.3g/ml、大于0.4g/ml、大于
0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于0.65g/ml、大于0.7g/ml、大于
0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml、大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有如由Hausner比率或Carr指数定义的更好的粉末流动。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更低的压缩性。优选地如使用粉末流变仪测量的压缩性％小于选自下组的％：30、
25、20、17、15、13和10。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有增加的渗透性。优选地如在粉末流变仪中作为粉末穿过床体的压降测量的所述压降(其中低的压降表示优良的渗透性)，选自下组：小于20mBar、小于15mBar、小于10mBar、小于7mBar、小于5mBar、小于4mBar或小于
3mBar。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更高的最低点火能。优选地，与使用常规方法制 备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更高的加料斗流动速率。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的临界锐孔直径。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的静止角。优选地，与使用常规方法制备的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质相比，经由本发明处理的生物活性物质具有更小的动态休止角。
[0166] 在一个优选实施方案中，使用本发明制成的掺合物的粉末加工性能是对使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的粉末加工性能的改进。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的粉末流动性质相比，使用本发明制成的掺合物具有更好的粉末流动性质。这在所述物质的处理过程中尤其具有优势。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的静电荷相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的静电荷。优选地所述产物具有的静电荷选自下组：小于10nC/g、小于5nC/g、小于3nC/g、小于2nC/g、小于1.5nC/g、小于1.25nC/g、小于1nC/g小于0.75nC/g、小于0.5nC/g、小于0.25nC/g或小于0.1nC/g。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的粘结特征相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的粘结特征。优选地，如由粉末流变学测量的所述产物的比能(更低的数值表示更少的粘结性)，选自下组：小于12mJ/g、小于10mJ/g、小于9mJ/g、小于8mJ/g、小于7mJ/g、小于6mJ/g、小于
5mJ/g、小于4mJ/g或小于3mJ/g。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的聚集倾向相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的聚集倾向。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的粘附倾向相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的粘附其他物质诸如但不限于不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯的倾向。
5mJ/g、小于4mJ/g或小于3mJ/g。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的聚集倾向相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的聚集倾向。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)的粘附倾向相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的粘附其他物质诸如但不限于不锈钢、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯的倾向。
[0167] 优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大 粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有增加的均一性。优选地，尽管有许多处理步骤和改进施加于所述物质，所述生物活性物质仍保持其优良的均一性。优选地，尽管有某些水平的分聚，所述生物活性物质仍保持其优良的均一性。例如，即使不同尺寸的所述生物物质颗粒发生分聚，在所述颗粒中将维持均匀量的活性物质。优选地所述生物活性物质在掺合物中的含量均一性(甚至在分聚后)与平均含量有差异，差异的百分比小于或等于选自下组的百分比：0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％和5.0％。
[0168] 优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有降低的粉尘水平。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有改进的流变能力。
[0169] 优选地所述产物的剪切应力选自下组：小于3kPa、小于2.75kPa、小于2.5kPa、小于2.35kPa、小于2.25kPa、小于2.1kPa、小于2.0kPa、小于1.85kPa、小于1.75kPa、小于1.50kPa、小于1.25kPa或小于1.0kPa。优选地，所述产物的基本流动能选自下组：小于500mJ、小于450mJ、小于400mJ、小于375mJ、小于350mJ、小于325mJ、小于300mJ或小于250。
优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有减少的分聚性。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有增加的堆密度或叩击松密度。优选地，所述掺合物的堆密度选自下组：大于0.3g/ml、大于
0.4g/ml、大于0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于0.65g/ml、大于
0.7g/ml、大于0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml、大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，所述掺合物的叩击松密度选自下组：大于0.3g/ml、大于0.4g/ml、大于0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于0.65g/ml、大于0.7g/ml、大于0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml、大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使 用本发明制成的掺合物具有如由Hausner比率或Carr指数定义的更好的粉末流动。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的压缩性。优选地，如使用粉末流变仪测量的压缩性％小于选自下组的％：30、25、20、17、15、13和10。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有增加的渗透性。优选地如在粉末流变仪中作为粉末穿过床体的压降测量的所述压降(其中低的压降表示优良的渗透性)，选自下组：小于20mBar、小于15mBar、小于10mBar、小于7mBar、小于5mBar、小于4mBar或小于3mBar。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更高的最低点火能。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更高的加料斗流动速率。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更小的临界锐孔直径。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更小的静止角。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更小的动态休止角。例如，当所述生物活性物质在制造、处理以及配制和最终贮存在胶囊中时，相对具有相同、相似或更大粒度的常规粉末，所述方法改进了粉末加工性能。所述物质更易于从分装设备注入胶囊中。所述物质改进了流动性质以致它平滑地流入所述胶囊中而在它注入时不会显著地聚集，它也不会显著地粘附到任何处理设备或容器上并因此不会导致显著的产物损失。它的静电参数得以改进以致所述物质不会粘附到所述分装设备或容器上。所述粉末加工性能得以改进以致它可以有效地得以制造、处理和贮存而不会发生源于不良产物流动的显著的物质损失、高聚集、高粘附和高静电性质。
所述粉末加工性能得以改进以致可以将其制造成满足如在USP中列出的检验和含量均一性要求。干燥时，所述物质具有改善的粉末加工性能。所述物质与额外功能性赋形剂结合时 的粉末加工性能得以改进。例如当与崩解剂、粘合剂、湿润剂、填料、崩解剂、粘合剂、湿润剂等结合时所述物质的粉末加工性能得以改进，以致没有分聚或在所述掺合物质中所述活性物质的均一性问题。所述粉末加工性能得以改进以致它可以经由标准处理设备诸如滚压机(干法制粒机)或湿法制粒机容易地处理。
优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有减少的分聚性。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有增加的堆密度或叩击松密度。优选地，所述掺合物的堆密度选自下组：大于0.3g/ml、大于
0.4g/ml、大于0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于0.65g/ml、大于
0.7g/ml、大于0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml、大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，所述掺合物的叩击松密度选自下组：大于0.3g/ml、大于0.4g/ml、大于0.45g/ml、大于0.5g/ml、大于0.55g/ml、大于0.60g/ml、大于0.65g/ml、大于0.7g/ml、大于0.75g/ml、大于0.80g/ml、大于0.85g/ml、大于0.90g/ml或大于1.0g/ml。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使 用本发明制成的掺合物具有如由Hausner比率或Carr指数定义的更好的粉末流动。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更低的压缩性。优选地，如使用粉末流变仪测量的压缩性％小于选自下组的％：30、25、20、17、15、13和10。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有增加的渗透性。优选地如在粉末流变仪中作为粉末穿过床体的压降测量的所述压降(其中低的压降表示优良的渗透性)，选自下组：小于20mBar、小于15mBar、小于10mBar、小于7mBar、小于5mBar、小于4mBar或小于3mBar。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更高的最低点火能。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更高的加料斗流动速率。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更小的临界锐孔直径。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更小的静止角。优选地，与使用常规方法制造的掺合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物质)相比，使用本发明制成的掺合物具有更小的动态休止角。例如，当所述生物活性物质在制造、处理以及配制和最终贮存在胶囊中时，相对具有相同、相似或更大粒度的常规粉末，所述方法改进了粉末加工性能。所述物质更易于从分装设备注入胶囊中。所述物质改进了流动性质以致它平滑地流入所述胶囊中而在它注入时不会显著地聚集，它也不会显著地粘附到任何处理设备或容器上并因此不会导致显著的产物损失。它的静电参数得以改进以致所述物质不会粘附到所述分装设备或容器上。所述粉末加工性能得以改进以致它可以有效地得以制造、处理和贮存而不会发生源于不良产物流动的显著的物质损失、高聚集、高粘附和高静电性质。
所述粉末加工性能得以改进以致可以将其制造成满足如在USP中列出的检验和含量均一性要求。干燥时，所述物质具有改善的粉末加工性能。所述物质与额外功能性赋形剂结合时 的粉末加工性能得以改进。例如当与崩解剂、粘合剂、湿润剂、填料、崩解剂、粘合剂、湿润剂等结合时所述物质的粉末加工性能得以改进，以致没有分聚或在所述掺合物质中所述活性物质的均一性问题。所述粉末加工性能得以改进以致它可以经由标准处理设备诸如滚压机(干法制粒机)或湿法制粒机容易地处理。
[0170] 粒度
[0171] 有许多技术可以用以表征物质的粒度。本领域技术人员同样理解的是几乎所有这些技术并不是像用尺子测量某物那样通过物理方法来测量实际粒度，而是测量被解释用于指示粒度的物理现象。作为解释过程的一部分，需要作出一些假定以使数学计算可以进行。这些假定得出诸如等效球形粒度或流体动力学半径的结果。
[0172] 在这些不同的方法中，两种测量方法最常使用。光子相关光谱法(PCS)，也已知为“动态光散射”(DLS)，其通常用于测量具有小于10微米的尺寸的颗粒。这种测量方法典型地得到等效流体力学半径，其常常表示为数目分布的平均尺寸。另一种常用的粒度测量方法是激光衍射，其通常用于测量100nm-2000微米的粒度。这种技术计算等效球形颗粒的体积分布，其可以使用描述符诸如中值粒度或给定尺寸下颗粒的％来表示。
[0173] 本领域技术人员认识到不同的表征技术诸如光子相关光谱法和激光衍射测量颗粒总体的不同特性。因此多种技术可以对“什么是粒度”这一问题给出多种答案。理论上，可以转换和比较各种技术测量出的不同参数，然而，对于真实世界粒子系统这是不实际的。因此，用于描述本发明的粒度作为两组不同的值给出，这两组值各自涉及这两种常用的测量技术，以致可以使用任一技术来进行测量并在之后对本发明的描述进行评估。
[0174] 对于使用光子相关光谱仪或本领域中已知的等效方法进行的测量，将术语“数均粒度(number average particle size)”定义为以数目计确定的平均颗粒直径。
[0175] 对于使用激光衍射仪或本领域中已知的等效方法进行的测量，将术语“中值粒度”定义为以等效球形颗粒体积计确定的中值颗粒直径。当使用术语中值时，将其理解为描述这样一种粒度，其将总体分成两半以致总体中的50％的颗粒大于或小于此尺寸。常常将中值粒度写作D50、D(0.50) 或D[0.5]或相似的。如本文所用的，D50、D(0.50)或D[0.5]或相似的都应该是指“中值粒度”。
[0176] 术语“粒度分布的Dx”指的是分布的第x百分点；因此，D90是指第90百分点，D95是指第95百分点，诸如此类。以D90为例，其常常可以写作D(0.90)或D[0.9]或相似的。关于中值粒度和Dx，大写字母D或小写字母d是可互换的并且具有相同的含义。量化粒度分布的另一种方法是容重平均值(D4,3)。将D4,3定义为所述直径的4次方的和除以所述直径的立方的和。
[0177] 描述由激光衍射测量的粒度分布的另一种通常使用的方法，或本领域中已知的等效方法，是描述分布的多少％在指定尺寸之下或之上。术语“百分比小于”也写作“％<”，其定义为在指定尺寸之下的粒度分布的体积百分比，例如％<1000nm。术语“百分比大于”也写作“％>”，其定义为在指定尺寸之上的粒度分布的体积百分比，例如％>1000nm。
[0178] 用以描述本发明的粒度应该指的是在使用时或在使用前不久测量的粒度。例如，粒度测量于将所述物质由本发明的碾磨方法进行处理后的2个月。在优选的形式中，粒度测量于从由以下时间组成的组中选出的时间时：碾磨后1天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后1个月、碾磨后2个月、碾磨后3个月、碾磨后4个月、碾磨后5个月、碾磨后6个月、碾磨后1年、碾磨后2年、碾磨后5年。
[0179] 对于许多由本发明的方法进行处理的物质，粒度可以容易地进行测量。当活性物质具有不良的水溶性，而在其中碾磨所述活性物质的基质具有良好的水溶性时，粉末可以简单地分散在水性溶剂中。在这种情况下，基质溶解让活性物质分散在溶剂中。此混悬液然后可以通过诸如PCS或激光衍射的技术得以测量。
[0180] 当活性物质具有较大的水溶性或基质在水基分散剂中具有低的可溶性时，测量精确粒度的合适方法概述于下。
[0181] 1.在不溶的基质诸如微晶纤维素妨碍活性物质的测量的情况中，分离技术诸如过滤或离心可以用来将不溶的基质与活性物质颗粒分离。还将需要其他辅助技术以确定所述分离技术是否会将任何活性物质移除，因此这一点要加以考虑。
[0182] 2.在活性物质在水中溶解度太高的情况中下，可以评估其他溶剂用于粒度的测量。当可以发现活性物质在其中难溶解但是其对于基质却是良溶剂的溶剂时，测量将是相对直截了当的。如果难以找到这样的溶剂，那么另一种方式将是在两者都不溶的溶剂(诸如异辛烷)中测量基质和活性物质的总体。之后将在活性物质可溶但是基质不可溶的另一种溶剂中测量该粉末。因此，有了对基质粒度的测量值和对基质、活性物质在一起的尺寸的测量值，将会获得对活性物质粒度的了解。
[0183] 3.在一些情况中，图像分析可以用于获得关于活性物质粒度分布的信息。合适的图像测量技术可以包括透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、光学显微镜和共聚焦显微镜。除了这些标准技术，需要并行地使用一些另外的技术以区分活性物质和基质颗粒。根据涉及的物质的化学组成，有可能使用的技术可以是元素分析、拉曼光谱法、FTIR光谱法或荧光光谱法。
[0184] 其它定义
[0185] 贯穿本说明书，除非上下文中另外要求，短语“干磨(dry mill)”或变体，诸如“干磨(dry milling)”应当理解为是指在至少基本上没有液体的条件下的碾磨。即使存在液体，其以这样的量存在，即使得磨机的内容物保持干粉的特性。
[0186] “可流动”是指粉末具有使其适合于使用用于制造药物组合物和制剂的典型设备来进一步加工的物理性质。
[0187] 对于本文选择使用的术语的其他定义可以在本发明详述中找到并且适用于整个说明书。除非另外定义，本文使用的所有其它科学和技术术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同。
[0188] 术语“可碾磨的(millable)”是指研磨基质能够在本发明的方法的干磨条件下被物理分解。在本发明的一个实施方案中，经碾磨的研磨基质具有与生物活性物质相当的粒度。在本发明的另一个实施方案中，基质的粒度虽然基本上减小了但是却没有像生物活性物质的那么小。
[0189] 对于本文选择使用的术语的其他定义可以在本发明详述中找到并且适用于整个说明书。除非另外定义，本文使用的所有其它科学和技术术语 具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同。
[0190] 具体细节
[0191] 在一个实施方案中，本发明是针对用于制备组合物的方法，其包括以下步骤：在包含许多碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的生物活性物质的颗粒。
[0192] 活性物质和基质的混合物然后可以与碾磨体分离并从磨机中移出。
[0193] 在一方面活性物质和基质的混合物然后进一步进行加工。在另一方面，研磨基质与生物活性物质颗粒分离。在进一步的方面中，将经碾磨的研磨基质的至少一部分与颗粒状的生物活性物质分离。
[0194] 碾磨体基本上抵抗干磨过程中的破裂和磨蚀。相对于颗粒状生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的碾磨程度，足够抑制活性物质颗粒的再团聚。
[0195] 本发明还涉及由所述方法制备的生物活性物质，使用所述生物活性物质制备的药物以及涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。
[0196] 工业规模
[0197] 本发明针对出人意料的发现：生物活性物质的颗粒可以通过如本文所述的干磨法在工业规模上制备。在一个惊人的方面，由所述方法制备的生物活性物质的粒度等于或小于20,000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的生物活性物质的粒度等于或小于10,000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的生物活性物质的粒度等于或小于5,000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的生物活性物质的粒度等于或小于2000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的生物活性物质的粒度等于或小于1000nm。
这能导致更有效和合算的方法。
这能导致更有效和合算的方法。
[0198] 减少制造成本的一个主要目标是将纳米颗粒装入不必去除的物质中。这使简单的制造方法成为可能，其中常规配制技术可用于将基质包封的纳米颗粒直接处理为最终产品。为了做到这一点基质中使用的物质对于工业 管理者必须是可接受的。在一些情况中，可以接受某些物质，但是其仅以限定量使用。基质选择的另一方面是官能度。一些产生优良的包封纳米颗粒的基质从安全角度是可接受的，但是这些物质可能会使剂型诸如片剂的制造受限。
[0199] 改善溶出度特征(dissolution profile)
[0200] 所述方法形成具有改善的溶出度特征的生物活性物质。改善的溶出度特征具有重要的优势，包括生物活性物质在体内生物利用度的改善。优选地，在体外观察到改善的溶出度特征。备选地，通过观察到改善的生物利用度曲线来在体内观察的改善的溶出度特征。用于确定在体外物质溶出度特征的标准方法在本领域中是可获得的。确定在体外改善的溶出度特征的合适方法可以包括确定样品物质在一段时间内在溶液中的浓度并将来自样品物质的结果与对照样品比较。当观察到样品物质相比对照样品在更短的时间内达到峰值溶液浓度时，所述观察表明(假定它具有统计显著性)样品物质具有改善的溶出度特征。本文将测量样品定义为已经经本文所述的本发明的方法进行处理的生物活性物质与研磨基质和/或其他添加剂的混合物。本文将对照样品定义为(没有经本发明中所述的方法进行处理的)在测量样品中的各组分的物理混合物，其中活性物质、基质和/或添加剂的相对比例与测量样品相同。为了溶出度测试的目的，也可以使用测量样品的原型制剂。在此情况中，对照样品以同样的方式配制。用于确定在体内物质的改善的溶出度特征的标准方法在本领域是可获得的。用于确定在人体内改善的溶出度特征的合适方法可以是：在递送剂量后，通过测量一段时间内所述样品化合物的血浆浓度并且将来自样品化合物的结果与对照相比较来测量活性物质的吸收速率。当观察到样品化合物相比对照在更短的时间内达到峰值血浆浓度时，所述观察表明(假定它有统计显著性)样品化合物具有改善的生物利用度和改善的溶出度特征。优选地，当在体外观察时，在适当的肠胃pH下观察到改善的溶出度特征。优选地，改善的溶出度特征在这样的pH下得以观察：将测量样品与对照化合物比较时该pH有助于指示溶出度的改善。用于定量在体外样品或体内样品中化合物的浓度的合适方法在本领域中可广泛获得。合适的方法可以包括光谱法或 放射性同位素标记术的使用。在一个优选实施方案中，溶出度的定量方法在具有选自下列各项组成的组中的pH的溶液中确定：pH1、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7.3、pH7.4、pH8、pH9、pH10、pH11、pH12、pH13、pH14或具有此组中任一值的pH单位的0.5的pH。
[0201] 结晶谱(crystallization profile)
[0202] 用于确定生物活性物质结晶谱的方法在本领域中是可广泛获得的。合适的方法可以包括X射线衍射、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。
[0203] 非晶态谱
[0204] 用于确定生物活性物质的非晶态含量的方法在本领域中是可广泛获得的。合适的方法可以包括X射线衍射、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。
[0205] 研磨基质(grinding matrix)
[0206] 如后所述，合适研磨基质的选择提供本发明的方法的特别有利的用途。
[0207] 本发明的方法的高度有利的用途是水溶性研磨基质结合在水中难溶的生物活性物质的使用。这提供至少两种优势。第一个是：当将包含生物活性物质的粉末置于水中时-诸如作为口服药物的一部分的粉末的摄取时-基质溶解，释放颗粒活性物质以致存在暴露于溶液的最大表面积，因此允许活性化合物的快速溶出。第二个关键优势是，如果需要，在进一步加工或配制前将基质移除或部分移除的能力。
[0208] 本发明的方法的另一个有利的用途是不溶于水的研磨基质的使用，尤其是在农业应用领域，当生物活性物质诸如杀真菌剂通常作为干粉或混悬剂的一部分递送时。不溶于水的基质的存在将提供益处诸如增强耐雨淋牢度。
[0209] 不希望被理论限制，据认为可碾磨的研磨基质的物理分解(包括但不限于粒度减小)通过作为比具有较大粒度的研磨基质更有效的稀释剂来提供本发明的优势。
[0210] 此外，如后所述，本发明的高度有利的方面是适于在本发明的方法中使用的某些研磨基质也可以适于在药物中使用。本发明包括：用于制备药物的方法，所述药物结合了生物活性物质和研磨基质两者或在一些情况中结合了生物活性物质和一部分的研磨基质，如此制备的药物以及使用治疗有效量的通过所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。
[0211] 类似地，如随后将要描述的，本发明的高度优势方面是适于在本发明的方法中使用的某些研磨基质也可以适于在用于农用化学品诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂的载体中使用。本发明包括：用于制备农用化学品组合物的方法，所述组合物包含颗粒形式的生物活性物质和所述研磨基质，或在一些情况中包含生物活性物质和部分的所述研磨基质；和所制备的农用化学品组合物。所述药物可以只包括生物活性物质以及经碾磨的研磨基质，或更优选地生物活性物质和经碾磨的研磨基质可以与一种或多种药用载体组合，连同任何需要的赋形剂或其他在药物制备中普遍使用的类似试剂。
[0212] 相似地，农用化学组合物可以只包括生物活性物质以及经碾磨的研磨基质，或更优选地生物活性物质和经碾磨的研磨基质可以与一种或多种载体组合，连同任何需要的赋形剂或其他在农用化学组合物的制备中普遍使用的类似试剂。
[0213] 在本发明的一种特定形式中，研磨基质适于在药物中使用且适于容易地通过不依赖粒度的方法与生物活性物质分离。这样的研磨基质在接下来的本发明详述中得以描述。这样的研磨基质是高度有利的因为它们提供显著的灵活性，其程度以研磨基质可以与生物活性物质一起结合成为药物为度。
[0214] 在高度优选的形式中，研磨基质比生物活性物质更硬并因此能够在本发明的干磨条件下减小活性物质的粒度。再次，不希望被理论限制，在这些情况下，认为可碾磨的研磨基质通过第二途径提供本发明的优势：在干磨条件下制备的研磨基质的更小颗粒能够使与生物活性物质具有更大的相互作用。
[0215] 相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的物理分解程 度，足以抑制活性物质颗粒的再团聚。优选地，相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的物理分解程度，足以抑制纳米粒形式的活性物质颗粒的再团聚。通常不选择在本发明的碾磨条件之下与生物活性物质具有化学反应性的研磨基质，除非例如，所述基质被故意选择以进行机械化学反应。这样的反应可以是游离碱或酸转化成盐或者反过来也一样。
[0216] 如上所述，本发明的方法要求研磨基质与生物活性物质一起碾磨；即，研磨基质在本发明的干磨条件下将物理降解以促进具有减小的粒度的生物活性物质颗粒的形成和保持。要求的分解的精确程度将依赖于研磨基质和生物活性物质的某种性质、生物活性物质与研磨基质的比率以及包含生物活性物质的颗粒的粒度分布。
[0217] 对于达到需要的分解所必不可少的研磨基质的物理性质依赖于精确的碾磨条件。例如，较硬的研磨基质可以分解到足够的程度，条件是其经受更有力的干磨条件处理。
[0218] 与药剂在干磨条件下分解的程度相关的研磨基质的物理性质包括如以指标诸如硬度、断裂韧度和脆性指数测量的硬度、易碎度。
[0219] 生物活性物质的低硬度(典型地莫氏硬度(Mohs Hardness)小于7)对于确保加工过程中颗粒的破裂，以致在碾磨过程中形成复合材料的微结构是合乎需要的。优选地，如使用莫氏硬度标度测定的硬度小于3。
[0220] 优选地，研磨基质具有低磨蚀度。低磨蚀度对于最小化经由碾磨体和/或介质磨机(media mill)的碾磨室对在研磨基质中的生物活性物质的混合物的污染是合乎需要的。磨蚀度的间接指标可以通过测量基于碾磨的污染物的水平来获得。
[0221] 优选地，研磨基质在干磨过程中具有低的团聚倾向性。虽然难以客观地定量碾磨过程中的团聚倾向性，但是可能通过观察在干磨进行时研磨基质在碾磨体和介质磨机的碾磨室上“团聚”的水平来获得主观测量。
[0222] 研磨基质可以是无机或有机物质。
[0223] 在一个实施方案中，研磨基质作为单一物质或两个或多个物质的组合，从以下物质中选出：多元醇(糖醇)例如(但不限于)甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇，单糖例如(但不限于)葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖，二糖和三 糖例如(但不限于)无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖，多糖例如(但不限于)麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖，其他碳水化合物例如(但不限于)淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混赋形剂、化学改性的赋形剂诸如预胶化(或部分预胶化)淀粉、改性的纤维素诸如HPMC、CMC、HPC、肠溶聚合物包衣诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素聚醋酸乙烯酞酸酯 醋酸琥珀羟丙甲纤维素和聚甲基丙烯酸酯 和 乳制品例如(但不限于)奶粉、脱脂奶
粉、其他乳固体和衍生物，其他功能赋形剂，有机酸例如(但不限于)柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸，有机酸的共轭盐例如(但不限于)柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾，无机物诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐，药用的碱金属的碳酸氢盐诸如但不限于钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和钡盐、铵盐(或挥发胺的盐)，例如(但不限于)氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵，其他无机物例如(但不限于)、气相法白炭黑、白垩、云母、二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、滑石、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、其他粘土或粘土衍生物或硅酸铝，表面活性剂例如(但不限于)十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯 60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
粉、其他乳固体和衍生物，其他功能赋形剂，有机酸例如(但不限于)柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸，有机酸的共轭盐例如(但不限于)柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾，无机物诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐，药用的碱金属的碳酸氢盐诸如但不限于钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和钡盐、铵盐(或挥发胺的盐)，例如(但不限于)氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵，其他无机物例如(但不限于)、气相法白炭黑、白垩、云母、二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、滑石、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、其他粘土或粘土衍生物或硅酸铝，表面活性剂例如(但不限于)十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯 60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0224] 在优选实施方案中，所述研磨基质是制药领域专业技术人员认为是公认安全(generally regarded as safe，GRAS)的基质。
[0225] 在另一个优选方面中，两种或多种合适基质(诸如列在上面的那些)的组合，可以用作研磨基质以提供改善的性质诸如结块的减少以及溶出度特征的更大改善。组合基质当所述基质具有不同的溶解性时也具有优势，其允许一种基质的移除或部分移除，而留下另一种或另一种的一部分以提供生物活性物质的包封或部分包封。
[0226] 所述方法的另一个高度优选的方面是在基质中包含合适的碾磨助剂以改善碾磨性能。对碾磨性能的改善可以是诸如(但不限于)结块的减少或自磨机的粉末的更高回收率。合适的碾磨助剂的实例包括表面活性剂、聚合物和无机物诸如二氧化硅(包括胶体二氧化硅)、硅酸铝和粘土。
[0227] 存在有大范围的能制成合适的碾磨助剂的表面活性剂。高度优选的形式是其中表面活性剂是固体或可以制成固体的情况。优选地，表面活性剂 选自由下列各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。
[0228] 优选地，表面活性剂选自由下列各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧 胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0229] 优选地聚合物从以下列表中选出：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。
[0230] 优选地，碾磨助剂具有从由以下浓度组成的组中选出的浓度：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
[0231] 碾磨体
[0232] 在本发明的方法中，碾磨体优选地是化学惰性的和刚性的。本文中所用的术语“化学惰性的”是指碾磨体不与生物活性物质或研磨基质发生化学反应。
[0233] 如上所述，碾磨体基本上抵抗碾磨过程中的破裂和腐蚀。
[0234] 合乎需要地是，碾磨体以可以具有以下多种形状中的任一形状的物体提供：平滑、规则形状，平坦的或弯曲的表面，并且缺少尖锐的或凸起的边缘。例如，合适的碾磨体可以是具有椭圆体、卵形体、球体或直圆柱体的形状的物体。优选地，研磨体以以下形式提供：一种或多种珠状物、一种或多种球状物、一种或多种球体、一种或多种棒状物、一种或多种直圆柱体、一种或多种鼓状物或一种或多种半径端面(radius-end)直圆柱体(即，具有与圆柱体相同的半径的半球形基部的直圆柱体)。
[0235] 取决于生物活性物质和研磨基质的性质，碾磨介质体合乎需要地具有大约0.1-30mm的有效平均粒径(即“粒度”)，更优选地具有大约1-约15mm的有效平均粒径，还更优选地具有大约3-10mm的有效平均粒径。
[0236] 碾磨体可以包括颗粒状形式的多种物质诸如陶瓷、玻璃、金属或聚合的组合物。合适的金属碾磨体典型地是球形的并通常具有良好的硬度(即RHC60-70)、圆度、高耐磨性和窄的粒径分布并且可以包括例如，由52100型铬钢、316或440C型不锈钢或1065型高碳钢制成的球状物。
[0237] 优选的陶瓷可以从例如众多这样的陶瓷中选出：合乎需要地具有足够的硬度和抗裂性以使其避免在碾磨过程中破碎或粉碎并且还具有足够高的密度的陶瓷。碾磨介质的合3 3
适密度是大约1-15g/cm，优选地是大约1-8g/cm 的范围。优选的陶瓷可以从以下物质中选出：块滑石、氧化铝、氧化锆、二氧化锆-二氧化硅、氧化钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨等等，以及其混合物。
适密度是大约1-15g/cm，优选地是大约1-8g/cm 的范围。优选的陶瓷可以从以下物质中选出：块滑石、氧化铝、氧化锆、二氧化锆-二氧化硅、氧化钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨等等，以及其混合物。
[0238] 优选的玻璃碾磨介质是具有窄的粒径分布的球体(例如珠状物)，其是耐用的，并且包括例如无铅钠钙玻璃和硼硅酸盐玻璃。聚合的碾磨介质优选地是基本上球形的并可以从众多聚合树脂中选出，所述聚合树脂具有足够硬度和脆性以使其能够避免在碾磨过程中被破碎或粉碎，具有足够的抗磨性从而使导致污染产品的磨损最小化，且不含杂质诸如金属、溶剂和残留的单体。
[0239] 优选的聚合树脂可以例如从以下物质中选出：交联的聚苯乙烯诸如与二乙烯基苯、苯乙烯共聚物交联的聚苯乙烯，聚丙烯酸酯诸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚缩醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。聚合的碾磨介质将物质研磨成非常小的粒度的用途(与机械化学合成相反)例如在美国专利5,478,705和3
5,500,331中公开。聚合树脂典型地可以具有大约0.8-3.0g/cm 的密度。更高密度的聚合树脂是优选的。备选地，碾磨介质可以是复合颗粒，其包含具有粘附在其上的聚合树脂的致密核心颗粒。核心颗粒可以从已知可用作碾磨介质的物质中选出，例如，玻璃、氧化铝、氧化
3
锆-二氧化硅、氧化锆、不锈钢等。优选的核心物质具有大于大约2.5g/cm 的密度。
5,500,331中公开。聚合树脂典型地可以具有大约0.8-3.0g/cm 的密度。更高密度的聚合树脂是优选的。备选地，碾磨介质可以是复合颗粒，其包含具有粘附在其上的聚合树脂的致密核心颗粒。核心颗粒可以从已知可用作碾磨介质的物质中选出，例如，玻璃、氧化铝、氧化
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锆-二氧化硅、氧化锆、不锈钢等。优选的核心物质具有大于大约2.5g/cm 的密度。
[0240] 在本发明的一个实施方案中，碾磨介质由铁磁物质形成，因此通过使用磁性分离技术有助于去除由碾磨介质的磨损导致的污染物。
[0241] 各种类型的碾磨体具有其自身的优势。例如，金属具有最高的比重，其由于有增加的冲击能所以增加了研磨的效率。金属的花费由低到高，但是终产物的金属污染会是个问题。从低成本和可以获得小至0.004mm的小珠尺寸的角度，玻璃是有优势的。然而，玻璃的比重比其他介质低而需要明显更多的碾磨时间。最后，从低磨损和污染、易清洗和高硬度的角度来看，陶瓷是有优势的。
[0242] 干磨
[0243] 在本发明的干磨法中，生物活性物质和研磨基质以晶体、粉末等形式以合适的比例与许多碾磨体在机械搅动(即伴随搅拌或不伴随搅拌)的研磨室中以预定的搅动强度以预定的时间段结合。典型地，碾磨设备用于通过在外部施加搅动作用从而将多种平移运动、回转运动或倒置运动或它们的组合施加于碾磨室和其内容物，或者通过末端具有叶片、螺旋桨、叶轮或桨叶的转轴在内部施加搅动作用，或通过两种动作的组合，向碾磨体施加运动力。
[0244] 在碾磨过程中，施加于碾磨体的运动力可以导致施加剪切力以及在碾磨体与生物活性物质的颗粒和研磨基质之间的具有显著强度的多次冲击或碰撞。由碾磨体施加到生物活性物质和研磨基质的力的性质和强度受众多加工参数的影响，所述加工参数包括：研磨设备的类型；产生的力的强度，方法的运动学方面；碾磨体的尺寸、密度、形状和组成；生物活性物质和研磨基质混合物与碾磨体的重量比；碾磨的持续时间；生物活性物质和研磨基质两者的物理特性；活化过程中存在大气；及其他。
[0245] 有利地，介质磨机能够反复地或不断地将机械压缩力和剪切应力施加于生物活性物质和研磨基质。合适的介质磨机包括但不限于以下：高能球磨机、砂磨机、珠磨机(bead mill)或珍珠磨(pearl mill)、篮式磨机、行星式轧机(planetary mill)、振动作用球磨机(vibratory action ball mill)、多轴振动筛(multi-axial shaker)/搅拌机、搅拌球磨机、卧式小介质磨机 (horizontal small media mill)、多环(multi-ring)磨粉机等，它们包括小的碾磨介质。碾磨设备还可以包括一个或多个转轴。
[0246] 在本发明的优选形式中，干磨在球磨中进行。贯穿本说明书的余下部分，将参考借助于球磨机进行干磨。这种类型磨机的实例是：磨碎机、章动磨、塔式磨机、行星式轧机、振动磨机和依赖重力式球磨机。要理解根据本发明的方法的干磨也可以通过除球磨以外的任何合适方法来实现。例如，干磨也可以使用喷射磨机、棒磨机、轧制机或压碎机来实现。
[0247] 生物活性物质
[0248] 生物活性物质包括活性化合物，其包括供兽医用和人用的化合物，诸如但不限于药物活性物质、营养制品、药用化妆品、化妆品、补充药物、天然产物、维生素、营养物、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸以及农用化合物诸如杀虫剂、除草剂和杀真菌剂、发芽剂等。
[0249] 其他生物活性物质包括但不限于食物、种子、可可、可可粉、可可粒、可可块、可可液、可可固体、咖啡、草药、香料、其他植物物质、矿物质、畜产品、壳和其它骨骼物质。
[0250] 在本发明优选的形式中，所述生物活性物质是有机化合物。在本发明高度优选的形式中，所述生物活性物质是用于兽医或人类用途的有机的治疗活性化合物。
[0251] 在本发明优选的形式中，所述生物活性物质是无机化合物。在本发明高度优选的形式中，所述生物活性物质是硫磺、氢氧化铜、有机金属复合物或氯氧化铜。
[0252] 生物活性物质通常是本领域技术人员想要改善其溶出性质的物质。生物活性物质可以是常规的活性剂或药物，尽管本发明的方法可能会用于与其常规形式相比已经具有减小的粒度的制剂或药剂。
[0253] 适合在本发明中使用的生物活性物质包括活性物质、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、以及其类似物、同系物和一级衍生物。所述生物活性物质可以从多种已知药物类别中选出，包括但不限于：减肥药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗药、止吐药、镇痛药、心脏血管剂、抗炎药，诸 如NSAID和COX-2抑制剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂(安眠药和神经松弛剂)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和代用品、心脏收缩剂、对比剂、止咳药(祛痰药和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫药剂、脂质调节药、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素类、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和食欲抑制剂、拟交感神经药、甲状腺药剂、血管扩张药和黄嘌呤。
[0254] 对活性剂这些分类的描述以及在每个分类中的试剂列表可以在通过引用特别结合在本文的Martindale's The Extra Pharmacopoeia，第31版(The Pharmaceutical Press，London，1996)中找到。活性剂的另一个来源是本领域技术人员所熟悉的Physicians Desk Reference(第60版.，pub.2005)。所述活性剂是商业上可获得的和/或可以由本领域已知技术制备。
[0255] 本发明方法适用的药物的详细清单对于本说明书将是过于冗长的；然而，参考以上列出的综合药典将允许本领域技术人员实际选择本发明方法可以应用的任何药物。
[0256] 此外同样期待的是本发明方法适用的新化学实体(NCE)和其他活性物质将得以产生或在将来变为商业上可获得的。
[0257] 尽管本发明方法具有普遍的适用性，生物活性物质更特有的实例包括但不限于：氟哌啶醇(haloperidol)(多巴胺拮抗剂)、DL盐酸异丙肾上腺素(β-肾上腺素能激动剂)、特非那定(terfenadine)(H1拮抗剂)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)(β-肾上腺素能拮抗剂)、盐酸地昔帕明(desipramine hydrochloride)(抗抑郁药)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)。次要镇痛药(环加氧酶抑制剂)、灭酸类(fenamic acids)、吡罗昔康(Piroxicam)、Cox-2抑制剂和甲氧萘普酸以及其他，都将受益于制备。
[0258] 如在本发明的背景部分中讨论的，在胃肠pH下难溶于水的生物活性物质将在被制备时尤其受益，并且本发明的方法尤其有利地适用于在胃肠 pH下难溶于水的物质。
[0259] 这种物质包括但不限于：阿苯达唑(albendazole)、阿苯达唑亚砜(albendazole sulfoxide)、阿法沙龙(alfaxalone)、醋地高辛(acetyl digoxin)、阿昔洛韦类似物(acyclovir analogs)、前列地尔(alprostadil)、aminofostin、阿尼帕米(anipamil)、抗凝血酶III、阿替洛尔(atenolol)、叠氮胸腺嘧啶(azidothymidine)、苄氯贝特(beclobrate)、氯地米松(beclomethasone)、博来霉素(belomycin)、苯佐卡因(benzocaine)和衍生物、β胡萝卜素、β内啡肽、β干扰素、苯扎贝特(bezafibrate)、binovum、比哌立登(biperiden)、溴西泮(bromazepam)、溴隐亭(bromocryptine)、布新洛尔(bucindolol)、丁咯地尔(buflomedil)、布比卡因(bupivacaine)、白消安(busulfan)、卡屈嗪(cadralazine)、喜树碱(camptothesin)、角黄素(canthaxanthin)、卡托普利(captopril)、卡马西平(carbamazepine)、卡波前列素(carboprost)、头孢氨苄(cefalexin)、先锋霉素(cefalotin)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西酮(cefazedone)、cefluoroxime、cefinenoxime、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢唑肟(ceftizoxime)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、chromoglycinic acid、环烟酯(ciclonicate)、环格列酮(ciglitazone)、可乐定(clonidine)、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、肾上腺酮(corticosterone)、皮质醇(cortisol)、可的松(cortisone)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢素A和其他环孢素、阿糖胞苷(cytarabine)、desocryptin、去氧孕烯(desogestrel)、地塞米松(dexamethasone)酯诸如乙酸酯、地佐辛(dezocine)、地西泮(diazepam)、双氯芬酸(diclofenac)、双脱氧腺苷、双脱氧肌苷、洋地黄毒甙(digitoxin)、地高辛(digoxin)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、二氢麦角毒素(dihydroergotoxin)、地尔硫
(diltiazem)、多巴胺拮抗剂、多柔比星(doxorubicin)、益康唑(econazole)、恩屈嗪(endralazine)、脑啡肽(enkephalin)、依那普利(enalapril)、依前列醇(epoprostenol)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、依托贝特(etofibrate)、依托泊甙(etoposide)、凝血因子ix、凝血因子viii、非尔氨酯(felbamate)、芬苯达唑(fenbendazole)、非诺贝特(fenofibrate)、非索非那定(fexofenedine)、氟桂利嗪(flunarizin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、5-氟尿 嘧啶(5-fluorouracil)、氟西泮(flurazepam)、磷霉素(fosfomycin)、膦胺霉素(fosmidomycin)、呋塞米(furosemide)、戈洛帕米(gallopamil)、γ干扰素、庆大霉素、吉培福林(gepefrine)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、灰黄霉素(griseofulvin)、结合球蛋白、乙肝疫苗、肼苯哒嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢化可的松(hydrocortisone)、布洛芬(ibuprofen)、异丁普生(ibuproxam)、茚地那韦(indinavir)、吲哚美辛、碘化芳香族x-射线对比剂诸如碘达胺(iodamide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、富马酸酮替芬(ketotifen fumarate)、毒毛旋花子甙K(K-strophanthin)、拉贝洛尔(labetalol)、乳酸菌疫苗(lactobacillus vaccine)、利多卡因(lidocaine)、利多氟嗪(lidoflazin)、利舒脲(lisuride)、氢马来酸利舒脲(lisuride hydrogen maleate)、劳拉西泮(lorazepam)、洛伐他汀(lovastatin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美法仑(melphalan)、美金刚(memantin)、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergoline)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲地高辛(methyl digoxin)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲硝唑(metronidazole)、metisoprenol、美替洛尔(metipranolol)、美克法胺(metkephamide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、咪康唑(miconazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、米诺地尔(minoxidil)、米索硝唑(misonidazol)、吗多明(molsidomin)、纳多洛尔(nadolol)、萘维林(nafiverine)、那法扎琼(nafazatrom)、甲氧萘普酸、天然胰岛素、奈沙地尔(nesapidil)、尼卡地平(nicardipine)、尼可地尔(nicorandil)、硝苯地平(nifedipine)、尼鲁地平(niludipin)、尼莫地平(nimodipine)、硝西泮(nitrazepam)、尼群地平(nitrendipine)、硝基喜树碱(nitrocamptothesin)、
9-硝基喜树碱、奥氮平(olanzapine)、奥沙西泮(oxazepam)、氧烯洛尔(oxprenolol)、土霉素、青霉素类诸如苄胺青霉素G(penicillin G benethamine)、青霉素O、保泰松(phenylbutazone)、吡考他胺(picotamide)、吲哚洛尔(pindolol)、哌泊舒(piposulfan)、吡咯他尼(piretanide)、吡贝地尔(piribedil)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬
(pirprofen)、plasminogenici活化剂、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松 (prednisone)、孕烯诺龙(pregnenolone)、procarbacin、丙卡特罗(procaterol)、孕酮、胰岛素原、普罗帕酮(propafenone)、心得安(propanolol)、丙戊茶碱(propentofyllin)、二异丙酚(propofol)、普萘洛尔(propranolol)、雷洛昔芬(raloxifene)、利福喷汀(rifapentin)、辛伐他汀(simvastatin)、半合成胰岛素、索布瑞醇(sobrerol)、somastotine和其衍生物、生长激素(somatropin)、思他宁(stilamine)、盐酸磺苄心定(sulfinalol hydrochloride)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒洛地尔(suloctidil)、舒洛芬(suprofen)、sulproston、合成胰岛素、他林洛尔(talinolol)、红豆杉醇(taxol)、泰素帝(taxotere)、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、丁卡因HI(tetracane HI)、HCl噻拉米特(tiaramide HCl)、托美丁(tolmetin)、曲尼司特(tranilast)、特居乐(triquilar)、HCl曲金刚胺(tromantadine HCl)、尿激酶(urokinase)、地西泮(valium)、维拉帕米(verapamil)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿糖腺苷磷酸钠盐(vidarabine phosphate sodium salt)、长春碱(vinblastine)、vinburin、长春胺(vincamine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春西丁(vinpocetine)、维生素A、维生素E琥珀酸酯和x-射线对比剂。药物可以是中性种类的或碱性的或酸性的也可以是酸或碱的盐。特别地，对于具有减小的粒度的生物活性物质的成功产生，包括酸性或碱性基团的化学组成和官能团通常不是决定因素，除非与特定基质发生可能的化学反应。本发明不限于任何药物特定的类别、应用类型、化学型或功能分类。相反地，用于在本发明中使用的生物活性物质的适用性主要由所述物质的机械性质确定。此外，某些生物活性物质如果以颗粒剂型存在可以具有经由皮肤吸收的益处。这种生物活性物质包括但不限于扶他林片(Voltaren)(双氯芬酸)、罗非昔布(rofecoxib)和布洛芬(ibuprofen)。
(diltiazem)、多巴胺拮抗剂、多柔比星(doxorubicin)、益康唑(econazole)、恩屈嗪(endralazine)、脑啡肽(enkephalin)、依那普利(enalapril)、依前列醇(epoprostenol)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、依托贝特(etofibrate)、依托泊甙(etoposide)、凝血因子ix、凝血因子viii、非尔氨酯(felbamate)、芬苯达唑(fenbendazole)、非诺贝特(fenofibrate)、非索非那定(fexofenedine)、氟桂利嗪(flunarizin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、5-氟尿 嘧啶(5-fluorouracil)、氟西泮(flurazepam)、磷霉素(fosfomycin)、膦胺霉素(fosmidomycin)、呋塞米(furosemide)、戈洛帕米(gallopamil)、γ干扰素、庆大霉素、吉培福林(gepefrine)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、灰黄霉素(griseofulvin)、结合球蛋白、乙肝疫苗、肼苯哒嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢化可的松(hydrocortisone)、布洛芬(ibuprofen)、异丁普生(ibuproxam)、茚地那韦(indinavir)、吲哚美辛、碘化芳香族x-射线对比剂诸如碘达胺(iodamide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、富马酸酮替芬(ketotifen fumarate)、毒毛旋花子甙K(K-strophanthin)、拉贝洛尔(labetalol)、乳酸菌疫苗(lactobacillus vaccine)、利多卡因(lidocaine)、利多氟嗪(lidoflazin)、利舒脲(lisuride)、氢马来酸利舒脲(lisuride hydrogen maleate)、劳拉西泮(lorazepam)、洛伐他汀(lovastatin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美法仑(melphalan)、美金刚(memantin)、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergoline)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲地高辛(methyl digoxin)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲硝唑(metronidazole)、metisoprenol、美替洛尔(metipranolol)、美克法胺(metkephamide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、咪康唑(miconazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、米诺地尔(minoxidil)、米索硝唑(misonidazol)、吗多明(molsidomin)、纳多洛尔(nadolol)、萘维林(nafiverine)、那法扎琼(nafazatrom)、甲氧萘普酸、天然胰岛素、奈沙地尔(nesapidil)、尼卡地平(nicardipine)、尼可地尔(nicorandil)、硝苯地平(nifedipine)、尼鲁地平(niludipin)、尼莫地平(nimodipine)、硝西泮(nitrazepam)、尼群地平(nitrendipine)、硝基喜树碱(nitrocamptothesin)、
9-硝基喜树碱、奥氮平(olanzapine)、奥沙西泮(oxazepam)、氧烯洛尔(oxprenolol)、土霉素、青霉素类诸如苄胺青霉素G(penicillin G benethamine)、青霉素O、保泰松(phenylbutazone)、吡考他胺(picotamide)、吲哚洛尔(pindolol)、哌泊舒(piposulfan)、吡咯他尼(piretanide)、吡贝地尔(piribedil)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬
(pirprofen)、plasminogenici活化剂、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松 (prednisone)、孕烯诺龙(pregnenolone)、procarbacin、丙卡特罗(procaterol)、孕酮、胰岛素原、普罗帕酮(propafenone)、心得安(propanolol)、丙戊茶碱(propentofyllin)、二异丙酚(propofol)、普萘洛尔(propranolol)、雷洛昔芬(raloxifene)、利福喷汀(rifapentin)、辛伐他汀(simvastatin)、半合成胰岛素、索布瑞醇(sobrerol)、somastotine和其衍生物、生长激素(somatropin)、思他宁(stilamine)、盐酸磺苄心定(sulfinalol hydrochloride)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒洛地尔(suloctidil)、舒洛芬(suprofen)、sulproston、合成胰岛素、他林洛尔(talinolol)、红豆杉醇(taxol)、泰素帝(taxotere)、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、丁卡因HI(tetracane HI)、HCl噻拉米特(tiaramide HCl)、托美丁(tolmetin)、曲尼司特(tranilast)、特居乐(triquilar)、HCl曲金刚胺(tromantadine HCl)、尿激酶(urokinase)、地西泮(valium)、维拉帕米(verapamil)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿糖腺苷磷酸钠盐(vidarabine phosphate sodium salt)、长春碱(vinblastine)、vinburin、长春胺(vincamine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春西丁(vinpocetine)、维生素A、维生素E琥珀酸酯和x-射线对比剂。药物可以是中性种类的或碱性的或酸性的也可以是酸或碱的盐。特别地，对于具有减小的粒度的生物活性物质的成功产生，包括酸性或碱性基团的化学组成和官能团通常不是决定因素，除非与特定基质发生可能的化学反应。本发明不限于任何药物特定的类别、应用类型、化学型或功能分类。相反地，用于在本发明中使用的生物活性物质的适用性主要由所述物质的机械性质确定。此外，某些生物活性物质如果以颗粒剂型存在可以具有经由皮肤吸收的益处。这种生物活性物质包括但不限于扶他林片(Voltaren)(双氯芬酸)、罗非昔布(rofecoxib)和布洛芬(ibuprofen)。
[0260] 便利地，生物活性物质能够经受住在未冷却的干磨过程中的典型温度，所述温度可能超过80℃。因此，具有大约80℃或更高的熔点的物质是非常合适的。对于具有较低熔点的生物活性物质，可以将介质磨机冷却，因此允许具有明显较低熔解温度的物质得以根据本发明的方法进行加工。例如，简单的水冷式磨机将温度保持在50℃以下，或者可以使用冷却水来进一步降低碾磨温度。本领域技术人员将理解可以将高能球磨机设计成 在大约-30-200℃之间的任何温度下运行。对于一些生物活性物质，可能有利的是将碾磨温度控制在明显低于生物活性物质熔点的温度。
[0261] 生物活性物质以商业上和/或由本领域已知的技术制备的常规形式获得。
[0262] 优选的但不是必需的，生物活性物质的粒度小于大约1000μm，如通过筛分析法确定的。如果生物活性物质的粗粒度大于大约1000μm，则优选的是使用另一种标准碾磨方法将生物活性物质基质的颗粒的粒度细化至小于1000μm。
[0263] 经加工的生物活性物质
[0264] 优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括这样的生物活性物质的颗粒，所述颗粒具有以颗粒数目计确定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：10,000nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和
100nm。
100nm。
[0265] 优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括这样的生物活性物质的颗粒，所述颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：20,000nm、15,000nm、10,000nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、
500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
[0266] 这些尺寸涉及完全分散或部分团聚的颗粒。
[0267] 加工后生物活性物质的团块
[0268] 包括生物活性物质颗粒的团块，其中所述颗粒具有在以上指定范围内的粒度，应当理解为落在本发明的范围内，不管所述团块是否超出以上指定的范围。
[0269] 包括生物活性物质颗粒的团块，其中所述团块具有在以上指定范围内的总团块尺寸，应当理解为落在本发明的范围内。
[0270] 包括生物活性物质颗粒的团块，如果在使用时或进一步加工时，所述团块的粒度是在以上指定的范围内，则应当理解为落在本发明的范围内。
[0271] 包括生物活性物质颗粒的团块，在使用时或进一步加工时所述颗粒具有在以上指定范围内的粒度，则应当理解为落在本发明的范围内，不管所述团块是否超出以上指定的范围。
[0272] 加工时间
[0273] 优选地，将生物活性物质和研磨基质在最短的时间内(所述最短时间是为形成生物活性物质在研磨基质中的混合物以致所述活性物质已经改善溶出度所必须的最短时间)干磨从而最小化来自介质磨机和/或多个碾磨体的任何可能的污染。根据生物活性物质和研磨基质，这个时间变化很大，并可以短至1分钟至长至数小时。干磨时间超过2小时会导致生物活性物质的降解以及不合乎需要的增加的污染物水平。
[0274] 对于以下因素调节合适的搅动速率和总碾磨时间：研磨设备以及研磨介质的类型和尺寸、生物活性物质和研磨基质的混合物与多个研磨体的重量比、生物活性物质和研磨基质的化学和物理性质，以及可以按经验进行优化的其他参数。
[0275] 研磨基质与生物活性物质的掺杂以及研磨基质与生物活性物质的分离
[0276] 在优选方面中，研磨基质不与生物活性物质分离而是在终产物中保持与生物活性物质在一起。优选地所述研磨基质被认为对于药物产品是公认安全(GRAS)的。
[0277] 在可选方面中，将研磨基质与生物活性物质分离。在一个方面中，当研磨基质没有被完全碾磨时，将未碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。在进一步的方面中，将经碾磨的研磨基质的至少一部分与生物活性物质分离。
[0278] 可以将任何部分的研磨基质去除，包括但不限于10％、25％、50％、75％或基本上全部的研磨基质。
[0279] 在本发明的一些实施方案中，经碾磨的研磨基质的显著部分可以包含具有与包含生物活性物质的颗粒相比相似和/或更小尺寸的颗粒。当经碾磨 的研磨基质要与包含生物活性物质的颗粒分离的部分包含具有与包含生物活性物质的颗粒相比相似和/或更小尺寸的颗粒时，不适用基于粒度分布的分离技术。
[0280] 在这些情况中，本发明的方法可以涉及通过包括但不限于静电分离、磁性分离、离心(密度分离)、流体动力学分离、泡沫浮选的技术来将经碾磨的研磨基质的至少一部分与生物活性物质分离。
[0281] 有利地，将至少一部分的经碾磨的研磨基质从生物活性物质中去除的步骤可以经由诸如选择性溶解、洗涤或升华的方式来进行。
[0282] 本发明的优势方面将是研磨基质的使用，所述研磨基质具有两种或多种组分，其中至少一种组分是水溶性的并且至少一种组分在水中具有低的溶解度。在此情况中，洗涤可用于去除水中可溶的基质组分而留下包封在剩余基质组分中的生物活性物质。在本发明的高度优势方面，具有低溶解度的基质是功能性赋形剂。
[0283] 本发明的高度优势方面是适合在本发明的方法中使用的某种研磨基质(在干磨条件下它们物理分解至所需的程度)同样是药学可接受的并且因此适合在药物中使用。当本发明的方法不涉及研磨基质与生物活性物质的完全分离时，本发明包括：用于制备结合了生物活性物质和经碾磨的研磨基质的至少一部分两者的药物的方法，如此制备的药物以及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。
[0284] 所述药物可以只包括生物活性物质和研磨基质，或更优选地，生物活性物质和研磨基质可以与一种或多种药学可接受的载体结合，连同任何需要的赋形剂或在药物制备中普遍使用的其他类似试剂。
[0285] 相似地，本发明的高度优势方面是适合在本发明的方法中使用的某种研磨基质(在干磨条件下它们物理分解至所需的程度)同样适合在农用化学组合物中使用。当本发明的方法不涉及研磨基质与生物活性物质的完全分离时，本发明包括：用于制备结合了生物活性物质和经碾磨的研磨基质的至少一部分两者的农用化学组合物的方法，如此制备的农用化学组合物以及使用这样的组合物的方法。
[0286] 农用化学组合物可以只包括生物活性物质以及研磨基质，或更优选地，生物活性物质和研磨基质可以与一种或多种药用的载体结合，连同任何需要的赋形剂或在农用化学组合物的制备中普遍使用的类似试剂。
[0287] 在本发明的一种特定形式中，研磨基质适于在药物中使用并且也可以容易地通过不依赖粒度的方法与生物活性物质分离。这样的研磨基质在接下来的本发明详述中得以描述。这样的研磨基质是高度有利的，因为它们提供显著的灵活性，其程度以致研磨基质可以与生物活性物质一起结合在药物中。
[0288] 然后可以将生物活性物质和研磨基质的混合物与碾磨体分离并从磨机中移出。
[0289] 在一个实施方案中，将研磨基质与生物活性物质和研磨基质的混合物分离。当研磨基质没有充分碾磨时，将未经碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。在进一步的方面，将至少一部分经碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。
[0290] 碾磨体基本上对干磨过程中的破裂和腐蚀有抵抗力。
[0291] 相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的碾磨程度，足以提供生物活性物质的减小的粒度。
[0292] 在本发明的方法的干磨条件下，研磨基质与药物物质既不发生化学反应也不发生机械反应，除非例如，当所述基质被故意选择以进行机械化学反应时。这样的反应可以是游离碱或游离酸转化成盐或者反过来也一样。
[0293] 优选地，药物是固体剂型，然而，其他剂型可以由本领域普通技术人员来制备。
[0294] 在一个形式中，在将生物活性物质和研磨基质的所述混合物与多个碾磨体分离的步骤后，以及在使用生物活性物质和研磨基质的所述混合物用于制造药物的步骤前，所述方法可以包括以下步骤：
[0295] 从生物活性物质和研磨基质的所述混合物中去除部分的研磨基质以提供富含生物活性物质的混合物；
[0296] 以及在药物的制造中使用生物活性物质和研磨基质的所述混合物的步骤，更具体地包括在药物的制造中使用富含生物活性物质形式的生物活性物质和研磨基质的混合物的步骤。
[0297] 本发明包括由所述方法制造的药物，以及通过经由所述药物施用治疗有效量的生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。
[0298] 在本发明的另一个实施方案中，促进剂或多种促进剂的组合也包含在待碾磨的混合物中。适合在本发明中使用的这样的促进剂包括稀释剂、表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和可以形成药物的部分的药剂，所述药物包括固体剂型，或其他特殊药物递送所需的其他赋形剂，诸如以下在标题医药和药物组合物下所列举的药剂和介质，或其任意组合。
[0299] 生物活性物质和组合物
[0300] 本发明包括根据本发明的方法制备的药学可接受的物质，包括这种物质的组合物，包括包含这种物质和具有或不具有碾磨助剂、促进剂的研磨基质的组合物，包含这种物质和至少一部分研磨基质的组合物或包含与研磨基质分离的这种物质的组合物。
[0301] 在本发明的组合物内的药用物质以大约0.1重量％-大约99.0重量％的浓度存在。优选地，组合物内的药学可接受的物质的浓度将是大约5重量％-大约80重量％，而10重量％-大约50重量％的浓度是高度优选的。理想地，在任何随后的去除(如果需要)任何部分的研磨基质之前组合物的浓度将是大约10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％或75-80重量％的范围。当已经将部分或全部的研磨基质去除时，取决于被去除的研磨基质的量，在组合物中药学可接受的物质的相对浓度可能会相当高。例如，如果将全部的研磨基质去除，制备中颗粒的浓度可能达到100重量％(受制于促进剂的存在)。
[0302] 根据本发明制备的组合物不限于包括单一种类的药用物质。因此多于一种的药用物质可以存在于组合物中。当存在多于一种的药用物质时，由此形成的组合物可以在干磨步骤中制备，或者药学可接受的物质可以单独地制备，然后两者相结合以形成单一的组合物。
[0303] 药物
[0304] 本发明的药物可以包括药用物质，任选地与研磨基质或至少一部分研磨基质一起，所述研磨基质具有或不具有碾磨助剂、促进剂，与一种或多种药用载体，以及在药用组合物的制备中普遍使用的其他试剂相结合。
[0305] 本文使用的“药用载体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，所述载体适合于胃肠外施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、舌下施用、肺部施用、透皮施用或口服施用。药用载体包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。这种介质和药剂在药物制造中的用途是本领域中所公知的。除非任何常规介质或药剂与药用物质不相容，其在根据本发明的药物组合物的制造中的用途是预期中的。
[0306] 根据本发明的药用载体可以包括以下实例中的一种或多种：
[0307] (1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、以及它们的聚合物、乳化剂、糖胶(sugar gum)、淀粉、有机酸和它们的盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯
[0308] (2)粘合剂诸如多种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和或[0309] (3)填充剂诸如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；和或[0310] (4)润滑剂诸如作用于待压缩粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅凝胶；和或
[0311] (5)增甜剂诸如任何天然或人工增甜剂包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜和乙酰舒泛钾(accsulfame K)；和或
[0312] (6)调味剂；和或
[0313] (7)防腐剂诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯诸如对羟基苯甲酸丁酯，醇类诸如 乙醇或苯甲醇，酚类化学物质诸如苯酚，或四价化合物诸如苯扎氯铵；和或
[0314] (8)缓冲剂；和或
[0315] (9)稀释剂诸如药用惰性填料，诸如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙、糖类和/或前述的任意混合物；和或
[0316] (10)湿润剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和它们的混合物；和或
[0317] (11)崩解剂；和或
[0318] (12)泡腾剂诸如泡腾剂伴侣(effervescent couple)诸如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和褐藻酸和酸酐以及酸性盐)、或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和或
[0319] (13)其他药用赋形剂。
[0320] 适合用于动物尤其是人的本发明的药物典型地在制造和储存条件下必须是稳定的。包含生物活性物质的本发明的药物可以配制成固体、溶液、微乳状液、脂质体或其他适于高药物浓度的有序结构。取决于生物活性物质的性质以及由于提供和施用生物活性物质的优势(例如，增加的溶解度、更快的溶出度、增加的生物活性物质的表面面积等)而导致的潜在增加的功效，生物活性物质在本发明的药物中的实际剂量水平可以有所变化。因此本文中所用的“治疗有效量”将指的是在动物体中引起治疗反应所需的生物活性物质的量。对于这种应用有效的量将取决于：所需的疗效；给药途径；生物活性物质的效力；所需的治疗持续时间；所治疾病的分期和严重性；患者的体重和患者的一般健康状况；以及处方医生的判断。
[0321] 在另一个实施方案中，任选地与研磨基质或至少一部分研磨基质在一起的本发明的生物活性物质可以与另一种生物活性物质或甚至同一种生物活性物质组合成药物。在后一种实施方案中，可以获得提供不同释放特性的药物—早期的从生物活性物质中释放，以及后期从较大平均粒度的生物活性物质中释放。
[0322] 包含生物活性物质的药物的给药模式
[0324] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、小丸和颗粒剂。此外，掺入任意的常用的赋形剂，诸如之前列出的那些，以及通常5-95％的生物活性剂，并且更优选地以10％-75％的浓度，将形成药用无毒性口服组合物。
[0325] 本发明的药物可以作为悬浮在可接受的载体(优选水性载体)中的生物活性剂的溶液经胃肠外施用。可以使用多种水性载体，例如水、缓冲水、0.4％的盐水、0.3％的甘氨酸、透明质酸等。这些组合物可以通过常规的、众所周知的灭菌技术来灭菌，或是通过无菌过滤灭菌。所得的水溶液可以被包装用于原样使用，或被冻干，冻干的制剂在施用前与无菌溶液混合。
[0326] 对于气溶胶给药，优选地将本发明的药物与表面活性剂或聚合物和推进剂一起提供。当然，所述表面活性剂或聚合物必须是无毒性的，并且优选的在推进剂中可溶。此类药剂的代表是包含6至22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，诸如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric和油酸与脂肪族多元醇或其环酐的酯。可以使用混合酯，诸如混合的或天然甘油酯。所述表面活性剂或聚合物按组合物的重量计可以占0.1％-20％，优选地是0.25-5％。组合物的余量通常是推进剂。根据需要，还可以包括载体，如同，例如用于鼻内递送的卵磷脂。
[0327] 本发明的药物还可以经由脂质体施用，其用于使活性剂靶向特定的组织，诸如淋巴组织，或选择性地靶向细胞。脂质体包括乳状液、泡沫、微团、不溶单分子层、液晶、磷脂分散体、薄片层(lamellar layers)等。在这些制剂中，将复合的微结构组合物单独地或连同与其结合的分子或其他治疗性或免疫原性组合物一起作为脂质体的一部分掺入。
[0328] 如上所述，可以将生物活性物质与研磨基质或至少一部分研磨基质一起配制成固体剂型(例如，用于口服或栓剂施用)。在此情况中，可能很 少/或不需要添加稳定剂，因为研磨基质可以有效地作为固态稳定剂发挥作用。
[0329] 然而，如果生物活性物质要用于液体混悬液中，一旦固相载体已被基本除去，包含生物活性物质的颗粒可能需要进一步的稳定化以确保消除或至少尽量减少颗粒团聚。
[0330] 吸入和鼻内递送
[0331] 用于吸入或鼻部递送的活性药物成分(包括活性物质和赋形剂的掺合物)的干粉制剂是药物递送的重要工具。通常的用途是递送在局部发挥作用的药剂。这个的实例是递送到肺部的哮喘(astma)药物或由鼻内路径递送的减充血药。这些递送路径对系统递送也变得更重要。因此药物配制者将需要更多和改善的技术以制造用于这些目的的制剂。
[0332] 吸入或鼻内干粉制剂的两个关键参数是粒度和所述粉末的流动性。在设备中由患者使用的粉末需要良好的流动以致完全并且一致的粉剂剂量离开所述设备。如果所述粉末流动较差，当分发粉末时它会留在所述设备中或粘附到所述设备上。因而所述粉末的粒度对保证将所述粉末(和活性物质)递送到所需的吸收区域是关键的。
[0333] 用于表征干粉制剂的一种通常的粒度测量是质量中值空气动力学直径(MMAD)。这定义为按质量计50％的所述颗粒比它大而50％的所述颗粒比它小的空气动力学直径。空气动力学粒度的测量典型地使用设备诸如Anderson阶式撞击取样器(Cascade Impactor)或新一代碰撞器(New Generation Impactor)来进行，所述设备使用具有递减截断值直径(cut off diameter)的一系列阶段。其他粒度测量诸如由激光衍射干粉分析测量的中值粒度也是有用的。然而，MMAD对于吸入剂型是优选的测量，因为它更接近肺部的空气动力学性质。对于吸入制剂，MMAD优选地小于10微米，更优选地小于5微米。当使用激光衍射来进行干粉尺寸测量时，中值粒度优选地小于10微米。
[0334] 适合鼻内递送的粉末将优选地具有等于或大于10微米的空气动力学粒度。因此当使用激光衍射来进行干粉尺寸测量时，中值粒度优选地等于或大于10微米。鼻腔内的沉积区域也受所述粉末粒度的支配。具有大于 20微米空气动力学粒度的粉末通常将沉积在鼻子的前部，其中出现较长的停留时间。具有等于或大于10微米但是小于20微米的空气动力学粒度的粉末通常将沉积在鼻子的后部，其中渗透性通常较高从而提供良好的系统吸收。
[0335] 在本发明涉及鼻内制剂的方面，其中使用激光衍射来进行干粉尺寸测量，中值粒度优选地等于或大于10微米。优选地，中值粒度等于或大于10微米并小于20微米以用于后部递送。优选地，中值粒度等于或大于20微米以用于前部递送。
[0336] 制备用于鼻内递送的制剂的合适方法在本领域是众所周知的。例如，WO2009/027337(申请人：Novartis AG，并且通过引用结合于此)，提供了制造用于鼻内递送的制剂的方法，其使用湿处理，继之以喷雾干燥步骤。在WO2009/027337公布中描述的方法使用复杂的配方(recipie)、设备和多个步骤。相反，用于本应用的本发明是简单的一步干磨法。
[0337] 治疗用途
[0338] 本发明的药物的治疗用途包括缓解疼痛、抗炎、治疗偏头痛、治疗哮喘以及治疗需要以高生物利用度施用活性剂的其他病症。
[0339] 需要生物活性物质的快速生物利用度的主要领域之一是缓解疼痛。弱镇痛剂，诸如环氧合酶抑制剂(阿司匹林相关药物)可以根据本发明制备成药物。
[0340] 本发明的药物还可以用于治疗眼部病症。即，生物活性物质可以配制为生理盐水中的水性混悬液或凝胶用于眼部给药。此外，生物活性物质可以以用于经鼻给药的粉末形式制备，以用于快速渗透中枢神经系统。
[0341] 心血管疾病的治疗也可以得益于根据本发明的生物活性物质，诸如心绞痛的治疗并且，尤其是吗多明(molsidomine)可以得益于更好的生物利用度。
[0342] 本发明的药物的其他治疗用途包括脱发、性功能障碍的治疗或牛皮癣的皮肤治疗。
[0343] 现在将参考以下的非限制实施例描述本发明。实施例的描述绝不限制本说明书的上述段落，而是提供用于举例说明本发明的方法和组合物。实施例
[0344] 对于碾磨和制药领域技术人员明显的是可以对上述方法作出许多改进和改型而不偏离基本的发明构思。例如，在一些应用中所述生物活性物质可以被预处理并且以预处理的形式提供给所述方法。所有这些改型和改进都被认为是在本发明的范围内，本发明的性质由上述描述和所附权利要求确定。此外，以下实施例仅提供用于说明的目的，而非意欲限制本发明的方法或组合物的范围。
[0345] 以下物质被用于实施例中
[0346] 活性药物成分来源于商业供应商，赋形剂来源于商业供应商诸如Sigma-Aldrich或来源于零售商，而食品成分来源于零售商。
[0347] 以下磨机被用于研磨实验
[0348] Spex型磨机：
[0349] 使用振动式Spex8000D搅拌机/磨机来实施小规模碾磨试验。将12个3/8”的不锈钢球用作研磨介质。将粉末装料和研磨介质装入具有大约75mL内体积的硬化钢瓶中。研磨后，将经碾磨的物质从瓶中倒出并筛分以去除研磨介质。
[0350] 磨碎机：
[0351] 使用具有110mL研磨室的1HD Union Process磨碎机来执行小型磨碎机碾磨试验。研磨介质由330g的5/16”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入干物质，然后再加入研磨介质。在夹套冷却到10-20℃而转轴以500rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，将经碾磨的物质从磨机中倒出并筛分以去除研磨基质。
[0352] 使用具有1L研磨室的1HD Union Process磨碎机或具有750mL研磨室的1S Union Process磨碎机来执行中型磨碎机碾磨试验。研磨介质由3kg 的5/16”的不锈钢球组成或对于1S磨碎机由1.5kg的3/8”的不锈钢球组成。1HD磨机通过装料口装料，其中先加入干物质，然后再加入研磨介质，而在1S磨碎机中先加入研磨介质，然后再加入干物质。在夹套冷却到10-20℃而在1HD磨碎机中转轴以350rpm旋转或在1S磨碎机中转轴以550rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，将经碾磨的物质从磨机中倒出并筛分以去除研磨基质。
[0353] 使用具有1/2加仑研磨室的1S Union Process磨碎机来执行中到大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由7kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉。在夹套冷却到18℃而转轴以550-555rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。
[0354] 使用具有11/2加仑研磨室的1S Union Process磨碎机来执行大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由20kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉。在夹套冷却到环境温度而转轴以300rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。
[0355] 使用具有25加仑研磨室的30S Union Process磨机(Union Process，Akron OH，美国)来执行最大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由454kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过其分体式顶盖(split top lid)装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉(25kg)。在夹套冷却到10℃而转轴以130rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨完成时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。
[0356] Siebtechnik磨机
[0357] 使用具有两个1L碾磨室的Siebtechnik GSM06(Siebtechnik，GmbH，德国)来执行中型碾磨试验。每个碾磨室填充有2.7kg直径为3/8”的不锈 钢介质。打开盖将所述介质和粉末装入。所述磨机在环境温度下工作。振动速度是标准磨机设置。在碾磨完成时，通过筛分将介质与粉末分离。
[0358] Simoloyer磨机
[0359] 使用具有2L碾磨室的Simoloyer CM01(ZOZ GmbH，德国)来执行中型碾磨试验。研磨介质由2.5kg的直径为5mm的不锈钢介质组成。将所述介质经由装料口装入，其后装入干物质。碾磨容器使用水冷却为大约18℃的温度。磨机速度以循环模式运行：以1300rpm运行两分钟而以500rpm运行0.5分钟，等等。在碾磨完成时，将所述介质从磨机中倒出，使用有格栅的(grated)阀保留研磨介质。
[0360] 使用具有100L研磨室的Simoloyer CM100(ZOZ GmbH，德国)来执行大型碾磨试验。研磨介质由100kg的直径为3/16”的不锈钢介质组成。将粉末装料(11kg)经由装料口加入至已经包含研磨介质的碾磨室中。将碾磨室冷却到18℃并且将所述粉末碾磨总共20分钟，使用相当于在CM-01型磨机中以1300/500rpm的端速运行2/0.5min的循环模式。
在碾磨完成时，通过将所述粉末吸入旋风分离器(cyclone)中来对磨机卸料。
在碾磨完成时，通过将所述粉末吸入旋风分离器(cyclone)中来对磨机卸料。
[0361] Hicom磨机
[0362] 在章动Hicom磨机中进行碾磨，使用14kg的0.25”的不锈钢研磨介质和480g的粉末装料。磨机以如下方式装料：预混介质和粉末，然后将混合物经磨机顶部的装料口加入至研磨室。碾磨以1000rpm执行并且通过倒置磨机并经由装料口清空来将磨机卸料。筛分回收的物质以将研磨介质与粉末分离。
[0363] 对以上给出的碾磨条件的变化在数据表中的变化栏中显示。这些变化的关键点显示在表A中。
[0364] 粒度测量：
[0365] 粒 度 分 布(PSD) 使 用 配 备 有 Malvern Hydro2000S泵 装 置 的 Malvern Mastersizer2000来确定。使用的测量设置如下：测量时间：12秒，测量循环：3。最终结果通过平均3次测量值来得到。样品以如下方式制备：将200mg的经碾磨的物质加入到5.0mL含有1％PVP的10mM盐酸(HCl)中，涡旋振荡1分钟然后超声处理。将足够的此混悬液加入分散剂(10mM HCl)中以获得所需的遮蔽水平。如果必要，使用在测量室中的内超声探头施加1-2分钟的额外超声处理。待测活性成分的折射率在1.49-1.73的范围内。此通用方法的任何变化概括于表B中。
[0366] XRD分析：
[0367] 粉末X射线衍射(XRD)图样用衍射仪D5000，Kristalloflex(Siemens)来测量。测量范围是5-18度2-θ角。缝隙宽度设为2mm而阴极射线管在40kV和35mA下工作。测量值在室温下记录。随后将记录的迹线用Bruker EVA软件来处理以获得衍射图样。
[0368]
[0369] 表A.碾磨条件的变化。只有在表格中列出的条件与上面列出的条件相比发生了变化
[0370]
[0371] 表B.粒度测量条件的变化
[0372] 缩写：
[0373] HCl:盐酸
[0374] Nap:甲氧萘普酸
[0375] PSD:粒度分布
[0376] PVP:聚乙烯吡咯烷酮
[0377] RI:折射率
[0378] Rpm:每分钟转数
[0379] SLS:十二烷基硫酸钠
[0380] SSB:不锈钢球
[0381] XRD:X射线衍射
[0382] 在数据表中使用的其他缩写在以下的表C(活性物质)、表D(基质)、和表E(表面活性剂)中列出。在数据表中带有实施例编号的单个字母缩写用于识别表中的具体样品编号。在附图中所示的数据表中，表面活性剂、 基质的使用是可互换的而且并不一定规定所述物质的性质。
[0383]
[0384]
[0385] 表C.用于活性药物成分的缩写
[0386]
[0387]
[0388] 表D.用于赋形剂的缩写
[0389]
[0390]
[0391] 表E.用于表面活性剂的缩写
[0392] 实施例1：Spex碾磨
[0393] 使用Spex磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图1A-1G中显示。
[0394] 这些碾磨表明向碾磨基质中加入少量表面活性剂与仅活性物质和单一基质的碾磨相比提供更小的粒度。这样的一些实施例有：样品Z和AA与样品Y相比；样品AB与样品AC相比；样品AE与样品AD相比；样品AG与样品AF相比；样品AP与样品AO相比；样品AR与样品AQ相比；样品AT与样品AS相比；样品AX、AY和AZ与样品AW相比；样品BC与样品BD相比；样品BI与样品BH相比；样品BL-BR与样品BK相比；样品CS-DB与样品DC相比。这最后的实施例尤为值得注意因为这些碾磨是以45％v/v进行的。这表明本发明广泛的适用性。添加表面活性剂有益于粒度细化的一些其他实施例有：样品DD-DG和DI-DK与样品DH相比；样品DM与样品DL相比。其他样品诸如样品DY-EC与样品DX相比；样品AV与样品AU相比；样品B-H与样品A相比以及样品K-M与样品J相比，显示当使用诸如％<1微米的粒度统计量时这 也成立。
[0395] 注意这也适用于机械化学基质碾磨。这通过样品BI证明，其中甲氧萘普酸钠与酒石酸一起碾磨并转化为甲氧萘普酸。图1H显示证明所述转化的XRD数据。
[0396] 其他样品诸如CB-CR显示的实施例是适合与IV制剂一起使用的表面活性剂可以用于制造非常小的颗粒。
[0397] 同样值得注意的是，使用活性物质(沙丁胺醇)饱和溶液的样品DS和DT可以是筛过的，这表明只要在测量尺寸时小心，具有高水溶性的活性物质就能够得以测量。
[0398] 两套数据，样品N-Q和样品R-U，也表明本文所述的发明是独特的。在这些样品中与基质和表面活性剂一起碾磨的活性物质制备出小的颗粒。当与基质单独碾磨时粒度较大，在样品Q的情况中，它们甚至不是纳米粒。当活性物质仅与1％的表面活性剂一起碾磨时，所得到粒度非常大。即使使用80％的表面活性剂，尺寸还是大。
[0399] 实施例2：110mL磨碎机
[0400] 使用110ml搅拌式磨碎机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图2A中显示。
[0401] 这些碾磨同样表明向研磨基质中加入少量表面活性剂与仅活性物质与单一基质在小型搅拌式磨机以及振动式Spex磨机中的碾磨相比提供更小的粒度。样品F同样表明当表面活性剂存在时可以获得高活性物质百分比的小颗粒。样品D和E同样显示表面活性剂的加入同样增加粉末从磨机中的收率。
[0402] 实施例3：第二基质
[0403] 在此实施例中使用Spex磨机将甲氧萘普酸与两种基质的混合物一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图3A中显示。将样品A和B在乳糖一水合物的第一基质和20％的第二基质中碾磨。这些碾磨的粒度小于只有乳糖一水合物的同样碾磨(见实施例1样品编号AH，图1B)。所述粒度也小于在第二基质中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(见实施例1样品编号AI和AJ，图1B)。这显示混合的基质在一起具有协同 作用。
[0404] 将样品C-E在具有20％的第二基质的无水乳糖中碾磨。所有这些样品的粒度都大大小于只在无水乳糖中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(见实施例1样品编号AK，图1B)。
[0405] 这些碾磨表明向第一碾磨基质中加入第二基质与只具有单一基质的碾磨相比提供了更小的粒度。
[0406] 实施例4：1L磨碎机
[0407] 使用1L搅拌式磨碎机将两种活性物质与乳糖一水合物和SDS的多种组合一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图4A中显示。
[0408] 样品A和B是20％的美洛昔康的碾磨。尽管样品B的粒度稍稍小于样品A，但两者在从碾磨中回收的物质的量上却有显著的差异。与3％SDS一起碾磨的样品A具有90％的高收率，而不含表面活性剂的样品B实际上没有收率因为所有的粉末都在磨机中结块。
[0409] 在样品C-F中，13％吲哚美辛的碾磨显示第二基质(酒石酸)结合1％SDS的使用提供良好粒度和高收率的最好结果。只具有混合基质的样品D得到非常良好的粒度但是收率差。
[0410] 这些结果显示加入少量表面活性剂改善了碾磨性能。
[0411] 实施例5：750mL磨碎机
[0412] 使用750mL搅拌式磨碎机将两种活性物质与表面活性剂的多种组合一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图5A中显示。
[0413] 在样品A-C中，显示了三种甲氧萘普酸的碾磨。样品A只具有1％的SDS作为表面活性剂。样品B和C具有第二表面活性剂而且这些样品当按％<500nm、％<1000nm和％<2000nm测量时具有较小的粒度。
[0414] 在样品D-F中，显示了三种吲哚美辛的碾磨。样品D只具有1％的SDS作为表面活性剂。样品E和F具有第二表面活性剂而且这些样品具有与样品D相比更小的粒度。
[0415] 这些实施例表明表面活性剂的组合的使用对于获得更好的粒度减小是有用的。
[0416] 实施例6：1/2加仑1S
[0417] 使用1/2加仑1S磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图6A-C中显示。
[0418] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1/2加仑1S磨碎机中碾磨时所获得的收率与不加入表面活性剂而所有其他因素相同的情况相比是增加的。样品C和D(图6A)显示在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的收率在存在表面活性剂时是92％而在不存在表面活性剂时是23％。样品S和AL(图6B和C)显示对于草甘膦的同样情况：在存在表面活性剂时收率是95％而在不存在表面活性剂时是26％。样品AI和AJ(图6B)显示环丙沙星的收率在存在表面活性剂时是94％而在不存在表面活性剂时是37％，而样品AM和AN(图
6C)显示塞来考昔的收率在存在表面活性剂时是86％而在不存在表面活性剂时是57％。最后，样品AP和AQ(图6C)显示将代森锰锌与表面活性剂一起碾磨时或不与表面活性剂一起碾磨时的收率分别为90％和56％。
6C)显示塞来考昔的收率在存在表面活性剂时是86％而在不存在表面活性剂时是57％。最后，样品AP和AQ(图6C)显示将代森锰锌与表面活性剂一起碾磨时或不与表面活性剂一起碾磨时的收率分别为90％和56％。
[0419] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1/2加仑1S磨碎机中碾磨时，与不加入表面活性剂而其他因素相同的情况相比，碾磨后得到更小的粒度。样品C和D(图6A)显示D(0.5)在存在表面活性剂时是0.181而在不存在表面活性剂时是0.319，而样品AM和AN(图6C)显示D(0.5)在存在表面活性剂时是0.205而在不存在表面活性剂时是
4.775。
4.775。
[0420] 系列样品Q-S是在不同时间点从单次草甘膦碾磨中取得的样品。数据显示活性物质的尺寸随碾磨时间的增加而减小。
[0421] 其他样品诸如V-AA显示的实施例是适合与IV制剂一起使用的表面活性剂可以用于制造非常小的颗粒。
[0422] 在图6A-C中的一些粒度数据被转换为数均粒度(number average particle size)并显示在表格中。此数以如下方法计算。使用Malvern Mastersizer软件将体积分布转换为数目分布(number distribution)。对于每个尺寸区间(size bin)，将区间(bin)的尺寸乘以区间内颗粒的百分比。将这样的数字加在一起再除以100从而得到数均粒度。
[0423] 实施例7：美他沙酮
[0424] 使用多种磨机将美他沙酮与基质和表面活性剂的不同组合一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图7A中显示。将样品A、B、E、G、H和I在Spex磨机中碾磨。将样品C、D和F在750ml磨碎机中碾磨。将剩余的样品在1/2加仑1S磨机中碾磨。
[0425] 样品A相比样品B以及样品H相比样品G表明一种或多种表面活性剂的加入能够制备更小的活性物质颗粒。其他碾磨诸如样品C-F显示美他沙酮可以在非常高的活性物质装料量下被碾磨得很小。样品I显示在碾磨过程中可以加入崩解剂而不影响小活性物质颗粒的制备。注意在样品I中的粒度是经过10微米过滤器过滤后的粒度。样品N显示制备具有小颗粒和崩解剂的制剂的备选方法。在此实施例中，将来自样品M的粉末留在磨机中并且将湿润剂(PVP)和崩解剂加入。将粉末额外碾磨2分钟，然后卸料得到97％的高收率。
[0426] 系列样品J-M是在不同时间点从单次碾磨中取得的样品。数据显示活性物质的尺寸随碾磨时间的增加而减小。
[0427] 实施例8:Hicom
[0428] 使用Hicom磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图8A中显示。
[0429] 数据显示本文所述的发明可以使用具有其章动机械装置的Hicom磨机。图8A中的数据显示可以将很多活性物质在很短的时间内研磨到很小并在500克规模上得到优良的收率。
[0430] 样品N和O显示可以使用本文所述的发明结合Hicom章动磨在很短的时间内将可可粉减小到很微细的尺寸。同样地，样品P显示这对于可可粒也是同样的情况。
[0431] 实施例9：1.5加仑1S
[0432] 使用1.5加仑1S磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图9A-B中显示。
[0433] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1.5加仑1S磨机 中碾磨时所获得的收率与不加入表面活性剂而其他因素相同的情况相比是增加的。样品J和N(图9A)显示收率在不存在表面活性剂时是51％而在存在表面活性剂时是80％。样品K和P(图9A)显示收率在不存在表面活性剂时是27％而在存在表面活性剂时是80％，而样品L(图
9A)显示在存在表面活性剂时收率是94％，而不存在表面活性剂的对照(样品M，图9A)因为在磨机中结块所以没有收率。
9A)显示在存在表面活性剂时收率是94％，而不存在表面活性剂的对照(样品M，图9A)因为在磨机中结块所以没有收率。
[0434] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1.5加仑1S磨碎机中碾磨时，与不加入表面活性剂而其他因素相同的情况相比，碾磨后得到更小的粒度。样品F和G(图9A)显示D(0.5)在存在表面活性剂时是0.137而在不存在表面活性剂时是4.94，而样品K和P(图9A)显示D(0.5)在不存在表面活性剂时是0.242而在存在表面活性剂时是0.152。
[0435] 系列样品AI-AL是在不同时间点从单次美洛昔康碾磨中取得的样品。数据显示活性物质的尺寸随碾磨时间的增加而减小。
[0436] 其他样品诸如A-E显示的实施例是适合与IV制剂一起使用的表面活性剂可以用于制造非常小的颗粒。
[0437] 样品M是美洛昔康在不加入表面活性剂的乳糖一水合物中的碾磨。碾磨3分钟后磨机不再转动。停止碾磨并再次启动，但是仅运转了另一3分钟后再次停转。此时，将磨机拆开但没有发现结块的证据。然而，粉末具有砂砾质感并将介质和转轴锁住以致其不能转动。将所述介质称重发现有150克粉末在介质上，说明粉末粘在介质上使其难以移动。此时，将磨机重新组装并将粉末和介质放入。在碾磨中包含30.4克SDS使其与L的碾磨类似。在加入表面活性剂之后，将磨机无故障地运行另一个14分钟(使总时间达到20分钟)。在将粉末卸料后将介质称重，在介质上的粉末的重量仅为40.5克。这表明表面活性剂的加入提高了碾磨性能并提高了碾磨粉末的能力。
[0438] 在图9A-B中的一些粒度数据被转换为数均粒度并显示在表格中。此数以如下方法计算。使用Malvern Mastersizer软件将体积分布转换为数目分布。对于每个尺寸区间，将区间的尺寸乘以区间内颗粒的百分比。将这样的数字加在一起再除以100从而得到数均粒度。
[0439] 实施例10：大型25/11kg
[0440] 在Siebtechnik磨机中将样品A(图10A)碾磨15分钟。在这之后粉末完全结块在磨机壁和介质上。无法将粉末移动以测量粒度。此时，将0.25g(1w/w％)的SLS加入碾磨室中并进行另一个15分钟的碾磨。在存在SLS的情况下在第二时间段的碾磨后，粉末不再结块在介质上并且还存在一些游离的粉末。在SLS加入前和加入后进行的观察表明表面活性剂的加入减少了结块的问题。随着表面活性剂的加入使得结块的物质可以再次恢复到具有小粒度的游离粉末。
[0441] 将样品B-E在水平式Simoloyer磨机中碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图10A中显示。
[0442] 数据显示本文所述的发明可以使用具有水平磨碎机装置的Simoloyer磨机。尤其要注意的是样品E为11kg规模。这表明本文所述的发明适合工业规模的研磨。
[0443] 将样品F在竖立式磨碎机(Union Process S-30)中碾磨。此碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图10A中显示。
[0444] 数据显示本文所述的发明可以使用具有竖立式磨碎机装置的S-30磨机。尤其要注意的是此碾磨为25kg规模。这表明本文所述的发明适合工业规模的碾磨。
[0445] 实施例11：食物SPEX
[0446] 使用Spex磨机将一系列活性物质、基质和表面活性剂以多种组合来碾磨。这些碾磨的细节与经碾磨的活性物质的粒度分布一起在图11A-C中显示。
[0447] 这些碾磨显示本文公开的发明对于将食物诸如可可粉和可可粒和其他天然产物诸如种子、花和浆果碾磨到小的尺寸是有用的。
[0448] 干燥浆果(带有一些残留水分)的碾磨在样品AG中成功进行。相反单独碾磨浆果(样品AQ)产生与碾磨基质混合在一起的粘性的团块。这显示本文所述方法对于碾磨具有残留水含量的物质并获得小的粒度是有用的。
[0449] 实施例12：食物1/2加仑1S
[0450] 使用1/2加仑1S磨机将一系列活性物质、基质和表面活性剂以多种组合来碾磨。这些碾磨的细节与经碾磨的活性物质的粒度分布一起在图12A中 显示。
[0451] 这些碾磨显示本文公开的发明对于碾磨食物和天然产物诸如咖啡、可可粉和可可粒是有用的。
[0452] 咖啡(具有天然油含量的物质)的碾磨在样品A中成功进行。相反碾磨具有1％卵磷脂的咖啡(样品B)产生在磨机顶部结块的粘性的团块(见图12B)。这显示本文所述的发明对于碾磨具有天然油含量的物质并获得小的粒度以及给出良好的收率是有用的。
[0453] 实施例13：甲氧萘普酸
[0454] 使用1/2加仑1S磨机将甲氧萘普酸在甘露醇中与一定范围的表面活性剂一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图13A中显示。
[0455] 在甘露醇中与表面活性剂一起碾磨的甲氧萘普酸(图13A中的样品A、D-J)，与在没有表面活性剂的情况下在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸(样品K，图13A)相比，导致了更高的收率。在甘露醇以及微晶纤维素或崩解剂交联羧甲纤维素钠中碾磨的甲氧萘普酸(样品L或M，图13A)在两种情况下都导致具有大约0.25的D(0.5)的小粒度。
[0456] 实施例14：过滤
[0457] 本发明所使用的一些基质、碾磨助剂或促进剂是不溶于水的。这些物质的实例有微晶纤维素和崩解剂诸如交联羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。为了在与这些物质一起碾磨后更容易地表征活性物质的粒度，可以使用过滤方法来移除这些物质以允许活性物质的表征。在以下实施例中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和微晶纤维素(MCC)一起碾磨。在过滤前和过滤后表征粒度并且使用HPLC测定法来确认过滤器让甲氧萘普酸通过的能力。所述碾磨细节和粒度在图14a中显示。注意在此表中带有碾磨细节的粒度是未过滤的。在没有显示碾磨细节的行中出现的粒度是过滤后的。被过滤的样品在活性物质部分中指出。通过在经10微米poroplast滤器过滤前和过滤后采集样品来进行HPLC测定。将采集的样品稀释以达到100μg/ml的标称浓度。HPLC测定数据在表14中显示。
[0458] 将样品A与5％的MCC一起碾磨。过滤前的D50是2.5μm，过滤后(样品B)的D50是183nm。样品B测定的浓度是94μg/ml，这表明过滤 方法几乎没有保留甲氧萘普酸。第二次碾磨(样品C)在没有MCC存在的情况下进行。如预期地，D50是160nm。过滤后(样品D)的粒度没有变化，这表明如果该过滤过程确实除去了任何甲氧萘普酸，那么它是以均匀的方式除去的。然后将一些样品C与MCC一起碾磨1分钟。这段时间足以让MCC掺入至粉末中，但是不足以影响粒度分布。进行两次碾磨。样品E将5％w/w的MCC掺入至粉末中而样品F将9％w/w的MCC掺入至粉末中。掺入MCC后，粒度显著增大。将这些样品(样品E和F)过滤并重新测量尺寸。过滤后的粒度与起始物质样品C的粒度相同。对样品E-H的测定表明过滤不会除去任何显著量的甲氧萘普酸。粒度和测定数据的结合清楚地显示诸如MCC的物质可以被容易地和成功地除去以允许测量到活性物质的真实粒度。
[0459] 样品I和J是在存在10和20％w/w的MCC的情况下进行的碾磨。过滤后的粒度显示为样品K和L。由于MCC组分的去除，过滤再一次提供减小的粒度。并且再一次，对样品I-L的HPLC测定显示在过滤过程中几乎没有损失甲氧萘普酸。
[0460] 此数据同样表明在本文公开的发明中MCC可以成功地用作共基质(co matrix)。
[0461]样品编号 HPLC测定(μg/ml)
B 94
D 93
E 99
F 96
G 98
H 97
I 94
J 89
K 91
L 84
B 94
D 93
E 99
F 96
G 98
H 97
I 94
J 89
K 91
L 84
[0462] 表14：在样品的过滤前和过滤后对甲氧萘普酸的HPLC测定
[0463] 实施例15：纳米制剂胶囊的溶出度
[0464] 实施例15(a)甲氧萘普酸(200mg)纳米胶囊制剂的制造
[0465] 将甲氧萘普酸纳米制剂的九种子批次(sublot)的经碾磨粉末合并在一起(实施例9，样品Z-AH)、滚压、在 中处理并包封。对于每个碾磨子批次，将334g甲氧萘普酸、599g甘露醇、9.55g聚维酮K30和9.55g十二烷基硫酸钠装入8-qt V混合器中混合10分钟，产生具有35％甲氧萘普酸、63％甘露醇、1％聚维酮K30和1％十二烷基硫酸钠近似组成的粉末。
[0466] 然后将这些掺合物单独碾磨，并在碾磨过程中将未碾磨的物质和样品周期性的排出并记录它们的量。在每个单独碾磨完成后，将一定量的交联羧甲纤维素钠加入每个碾磨中。加入的交联羧甲纤维素钠的量基于留在磨机中的经碾磨的粉末的理论量，以致在加入经计算的量后交联羧甲纤维素钠在所述粉末中的终浓度将是5.38％w/w。在将交联羧甲纤维素钠加入磨碎机中后，所述磨机运转2分钟。然后将经碾磨的粉末从磨机中卸出，所述粉末具有33.11％甲氧萘普酸、59.61％甘露醇、0.95％十二烷基硫酸钠、0.95％聚维酮K30和5.38％交联羧甲纤维素钠的近似最终组成。
[0467] 将从实施例9样品Z-AH获得的物质合并在1cu.ft V-混合器中并混合20min。将所述混合粉末在Freund Model TF-156滚压机中处理(螺杆速度＝13.4，轧制速度＝4.1，压力＝55kg/cm2)。将所述粉末处理大约55min，产生具有2.3至2.7mm厚度的带状物。
[0468] 将经滚压的带状物手工碾碎并送入配有1143微米筛网和0.225英寸隔板，以2000rpm速度运行的 197的加料斗中。经碾磨的粒状物质的净产量是
4.183kg。
4.183kg。
[0469] 使用配有00号交换零件的MiniCap100胶囊填充机将所述经碾磨滚压的粒料包封入00号的白色不透明硬质明胶胶囊中。使用刮刀手工填充所述胶囊并周期性地检查总重、密封完整性和外观。目标填充重量是604mg，而空胶囊壳的平均重量是117mg。然后在胶囊抛光机中将填充好的胶囊抛光。经填充抛光的胶囊的净产量是4,183g(大约6,925个胶囊)。
[0470] 实施例15(b)：吲哚美辛(20mg)纳米胶囊制剂的制造
[0471] 将经碾磨的吲哚美辛粉末(750.0g，实施例9，样品T)装入KG-5高剪切制粒机的滚筒(bowl)中。单独地，通过将47.8g聚维酮溶解在111.6g净化水中制备聚维酮K30在净化水中的30％溶液。
[0472] 高剪切制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀(chopper)速度运转。使用蠕动泵在大约8分钟的时间内将一部分聚维酮溶液(80.3g)引入制粒机中。然后将额外的30g净化水加入造粒中。
[0473] 在加入聚维酮溶液和水结束后，将湿造粒料在衬纸(paper-lined)盘中铺展至大约1/2”的厚度，并且在70℃的烘箱中干燥大约1小时。然后将造粒料经由10目手工筛网(10mesh hand screen)手工筛选，并且铺展在衬纸盘上以另外干燥。将造粒料干燥第二个1小时，然后测定干燥失重；LOD值是1.987％。
[0474] 将干燥的造粒料在Quadro CoMill(20目筛，0.225英寸隔板)中以2500rpm的转速加工，产生689.9g经碾磨的造粒料，所述造粒料的最终组成为：12.60％的吲哚美辛、62.50％的乳糖一水合物、20.86％的酒石酸、0.95％的十二烷基硫酸钠和3.09％的聚维酮K30。
[0475] 使用MiniCap100胶囊填充机将造粒料手工装入4号尺寸的白色不透明硬质明胶胶囊中，所述胶囊填充机设置以4号胶囊交换零件。每个胶囊的目标填充重量是158.7mg而空的胶囊外壳的平均重量是38mg。
[0476] 使用刮刀(scraper)手工填充胶囊并定期测定其总重。根据需要调整填塞和振动以达到目标填充重量。
[0477] 在胶囊抛光机中将填充好的胶囊抛光，生产出净重为803g的填充胶囊(大约4,056个胶囊)。
[0478] 实施例15(c)：吲哚美辛(40mg)纳米胶囊制剂的制造
[0479] 制造两个单独的造粒子批次并合并在一起以制备吲哚美辛纳米胶囊制剂(40mg)。
[0480] 通过将经碾磨的吲哚美辛粉末(750.0g，实施例9，样品U)装入KG-5高剪切制粒机的滚筒中来制备造粒子批次A。单独地，通过将47.8g聚维酮溶解在111.5g净化水中制备聚维酮K30在净化水中的30％溶液。制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀速度运转。使用蠕动泵在大 约9分钟的时间内将一部分聚维酮溶液(80.3g)引入制粒机中。然后将额外的20g净化水加入造粒中。
[0481] 在加入聚维酮溶液和水结束后，将湿的造粒料在衬纸盘中铺展至大约1/2”的厚度。
[0482] 通过将经碾磨的吲哚美辛粉末(731.6g，实施例9，样品V和18.4g，实施例9，样品U)装入至KG-5高剪切制粒机的滚筒中来制备造粒子批次B。单独地，通过将47.8g聚维酮溶解在111.5g净化水中制备聚维酮K30在净化水中的30％溶液。制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀速度运转。使用蠕动泵在大约10分钟的时间内将一部分聚维酮溶液(80.3g)引入制粒机中。然后将额外的20g净化水加入至造粒中。在加入聚维酮溶液和水结束后，将湿的造粒料在衬纸盘中铺展至大约1/2”的厚度。将来自两个子批次的湿造粒料在70℃的烘箱中干燥大约2.5小时。然后将造粒料经由10目手工筛网手工筛选，并且铺展在衬纸盘上以另外干燥。将所述造粒料再干燥1.5小时，直到LOD值达到1.699％。
[0483] 将干燥的造粒料在Quadro CoMill(20目筛网，0.225英寸隔板)中以2500rpm的转速加工。然后将经碾磨的造粒料加入8qt V-混合器中并混合5分钟，产生1390.7g造粒料，所述造粒料的最终组成为：12.60％的吲哚美辛、62.50％的乳糖一水合物、20.86％的酒石酸、0.95％的十二烷基硫酸钠和3.09％的聚维酮K30。
[0484] 自动化胶囊填充机(Dott.Bonapace&C.，米兰，意大利)设置以(2)号尺寸的16mm配料盘(dosing disc)以及(2)号尺寸的填塞销(tamping pins)。经碾磨的造粒料与1号尺寸的白色不透明硬质明胶胶囊外壳一起装入胶囊装填机(encapsulator)中。目标胶囊填充重量是317.7mg，而空的胶囊外壳的平均重量是75mg。填塞销1-4都设为9mm，而胶囊装填机以速度2运行。每15分钟进行一次重量检查、密封性检查以及外观检查。在胶囊抛光机中将填充好的胶囊抛光。经填充和抛光的胶囊的净重是1225.5g(大约
3,183个胶囊)。
3,183个胶囊)。
[0485] 实施例15(d)：美洛昔康(7.5mg)纳米胶囊制剂的制造
[0486] 使用胶囊填充设备(铜板和胶囊装载机(capsule loader))将经碾磨的 粉末(实施例9，样品Q)手工装填至“4”号尺寸的白色不透明硬质明胶胶囊中。装填后，每个胶囊包含7.5mg活性成分，总填充重量是105mg。将制成的胶囊包装在40cc HDPE瓶中(每瓶50粒)中，所述瓶子使用感应式密封条(induction seal)封装。
[0487] 实施例15(e)：双氯芬酸(18mg)纳米胶囊制剂的制造
[0488] 将经碾磨的双氯芬酸粉末(666.2g，来自实施例9，样品W)装入KG-5高速剪切制粒机的滚筒中。单独地，通过将60.0g聚维酮K30溶解在140.0g净化水中制备聚维酮K30的30％w/w溶液。所述制粒机以250rpm的制粒刀速度和2500rpm的叶轮速度运行。使用蠕动泵用大约9分钟的时间将一部分聚维酮溶液(88.6g)加入造粒过程中。然后将额外的30g水加入造粒过程中。
[0489] 将湿的造粒料在衬纸盘中铺开并在70℃的烘箱中干燥2小时。
[0490] 然后将它们经由10网手筛(hand screen)手工筛选。在大约2.25小时的干燥时间后，确定干燥失重为0.559％。
[0491] 将干燥的粒料在安装有200目筛、0.225英寸隔板，以1265rpm转速运转的Quadro CoMill中处理。该过程产生539.0g经碾磨的干燥造粒料。
[0492] 使用 自动胶囊填充机(Dott.Bonapace&C.，Milano，意大利)将所述造粒料填充进4号白色不透明硬质明胶胶囊中。给所述机器设置4号交换零件和10mm配料盘。目标填充重量是124.8mg，而空胶囊壳的平均重量是38mg。所述机器在#2设置速度下运转。将#4填塞销设为21mm；所有其他填塞销的设置都是N/A。
[0493] 在胶囊抛光机中将所述填充好的胶囊抛光，而填充好的胶囊的净产量是480.2g(大约2,910个胶囊)。
[0494] 实施例15(f)：双氯芬酸(35mg)纳米胶囊制剂的制造
[0495] 将两种单独的造粒子批次用于双氯芬酸纳米胶囊制剂35mg的制造。造粒子批次A：将642.7g经碾磨的双氯芬酸粉末(实施例9，样品X)装入KG-5高剪切制粒机的滚筒中。单独地，通过将60.0g聚维酮K30溶解在140.0g净化水中制备30％w/w的聚维酮K30溶液。所述制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀速度运行。使用蠕动泵用大约
8.5分钟的 时间将一部分粘合剂溶液(85.5g)加入造粒过程中。然后以同样的速率将额外的30g净化水加入造粒过程中。将湿的造粒料在衬纸盘中铺开使其厚度为大约1/2”。
8.5分钟的 时间将一部分粘合剂溶液(85.5g)加入造粒过程中。然后以同样的速率将额外的30g净化水加入造粒过程中。将湿的造粒料在衬纸盘中铺开使其厚度为大约1/2”。
[0496] 造粒子批次B：将519.6g经碾磨的双氯芬酸粉末(实施例9，样品Y)装入KG-5高剪切制粒机的滚筒中。单独地，通过将60.0g聚维酮K30溶解在140.0g净化水中制备30％聚维酮溶液。所述制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀速度运行。用大约6.5分钟的时间将一部分聚维酮溶液(69.1g)加入造粒过程中。然后以同样的速率加入额外的30g水。将湿的造粒料在衬纸盘中铺开使其厚度为大约1/2”。
[0497] 将来自子批次A和B的湿造粒料在70℃的烘箱中干燥大约2小时。然后将它们经由10网手筛手工筛选并且检验干燥失重。LOD结果是0.316％。
[0498] 将干燥的造粒料在安装有200目筛、0.225英寸隔板，以2500rpm转速运转的Quadro CoMill中碾磨。将经碾磨的造粒料装入8qt V-混合器中并混合5分钟，其产生1020.2g造粒料。
[0499] 使用配有3号交换零件的MiniCap100胶囊填充机将所述造粒料填充进3号白色不透明硬质明胶胶囊中。目标填充重量是242.7mg而空胶囊壳的平均重量是47mg。使用刮刀手工将所述造粒料填充进胶囊壳中。调节振动和填塞以达到目标填充重量。在胶囊抛光机中将所述填充好的胶囊抛光，其产生1149.2g填充好的胶囊(大约3,922个胶囊)。
[0500] 实施例15(g)美他沙酮(100mg)纳米胶囊制剂胶囊的制造
[0501] 使用胶囊填充设备(Profil)手工地将经碾磨的粉末(实施例7，样品N)装入硬质明胶胶囊中。
[0502] 实施例15(h)经碾磨的甲氧萘普酸的溶出度
[0503] 使用按照美国药典(USP)装置II(桨法(paddle))装配的溶出度装置来确定经碾磨的甲氧萘普酸(200mg)胶囊(见实施例15a)和市售的 250mg(甲氧萘普酸)片剂(Roche Inc.，USA)的溶出度，其中搅拌器速度是50rpm。溶
出介质是900ml在pH5的0.1M磷酸钠缓冲液中的0.3％SLS。容器温度是37℃。使胶囊与线沉降 物(wire sinker)一起沉降。检验六个受试品并将每个时间点的数据平均。在每个时间点从每个溶出度容器中采集1ml样品，经0.45μm过滤器过滤并用HPLC分析。在下面表15a中的数据显示了在指定时间点每个受试品中的活性物质溶解量的百分比。
出介质是900ml在pH5的0.1M磷酸钠缓冲液中的0.3％SLS。容器温度是37℃。使胶囊与线沉降 物(wire sinker)一起沉降。检验六个受试品并将每个时间点的数据平均。在每个时间点从每个溶出度容器中采集1ml样品，经0.45μm过滤器过滤并用HPLC分析。在下面表15a中的数据显示了在指定时间点每个受试品中的活性物质溶解量的百分比。
[0504]
[0505] 表15a. 片剂250mg和甲氧萘普酸纳米胶囊制剂200mg的溶出度特征
[0506] 结果表明经碾磨的甲氧萘普酸胶囊与市售的参比甲氧萘普酸相比溶解更快更完全。本领域技术人员将容易地理解更快速溶解的优势—在任何给定时间点可以获得更多的活性剂。换言之，在经碾磨的甲氧萘普酸的初始剂量更小的情况下可以获得等量的溶解的甲氧萘普酸，相反地参比甲氧萘普酸需要更大的初始剂量以达到相同量的溶解的甲氧萘普酸。此外，如结果所明示的，参比甲氧萘普酸甚至在最后的时间点也达不到完全的溶解，而经碾磨的甲氧萘普酸在20分钟内就达到大于90％的溶出度，并且在45分钟时间点基本完全溶解。此外，较小剂量的经碾磨的甲氧萘普酸产生一定量的溶解甲氧萘普酸，要产生同样量的溶解甲氧萘普酸需要有更大剂量的参比甲氧萘普酸。
[0507] 实施例15(i)：经碾磨的吲哚美辛的溶出度
[0508] 在此实施例中，将20mg和40mg本发明的纳米制剂(实施例15(b) 和15(c))的溶出度与市售的参比吲哚美辛USP25mg胶囊(Mylan Pharmaceuticals Inc)的溶出度相比较。使用根据USP<711>的装置I(篮法(basket))来进行溶出度测定。溶出介质(900ml，37℃)是100mM的柠檬酸缓冲液(pH5.5±0.05)；所述装置以100rpm的速度搅拌。取样时间是5、10、20、30、45和60分钟加上在75min处的额外时间点(250rpm)。取8mL样品并且经由0.45μm PVDF过滤器过滤。通过紫外-可见光光谱仪测定样品，检测波长＝319nm。
在表15b中的数据显示了在指定时间点每个测试物品中的活性物质的溶解量的百分比。
在表15b中的数据显示了在指定时间点每个测试物品中的活性物质的溶解量的百分比。
[0509]
[0510] 表15b.吲哚美辛胶囊USP(25mg)和吲哚美辛纳米胶囊制剂(20mg和40mg)的溶出度特征
[0511] 结果表明经碾磨的吲哚美辛胶囊与市售的参比吲哚美辛相比溶解更快更完全。本领域技术人员将容易地理解更快速溶解的优势—在任何给定时间点可以获得更多的活性剂。换言之，在经碾磨的吲哚美辛的初始剂量更小的情况下可以获得等量的溶解的吲哚美辛，相反地参比吲哚美辛需要更大的初始剂量以达到相同量的溶解的吲哚美辛。此外，如结果所明示的，参比吲哚美辛甚至在最后的时间点也达不到完全的溶解，而经碾磨的吲哚美辛，在两种剂型中，在20分钟内就达到大于90％的溶出度。此外，较 小剂量的经碾磨的吲哚美辛产生一定量的溶解吲哚美辛，要产生同样量的溶解吲哚美辛需要有更大剂量的参比吲哚美辛。
[0512] 实施例15(J)：经碾磨的美洛昔康的溶出度
[0513] 在此实施例中，将7.5mg本发明的纳米制剂(实施例15(d))的溶出度与两种市售的参比产品 7.5mg片剂和 7.5mg胶囊(都是Boehringer Ingelheim的产品)的溶出度相比较。使用根据USP<711>的装置II(桨法)来进行溶出度测定。溶出介质是具有0.1％w/w十二烷基硫酸钠(500ml，37℃)的10mM磷酸盐缓冲液(pH6.1)。
所述装置以50rpm的速度搅拌。在从5分钟至60分钟的多个时间点取样。每个样品取样
1mL，其经由0.45μm的过滤器过滤并通过HPLC使用362nm检测波长来测定。在下表15c中的数据显示了在指定时间点每个测试物品中的活性物质的溶解量的百分比。
所述装置以50rpm的速度搅拌。在从5分钟至60分钟的多个时间点取样。每个样品取样
1mL，其经由0.45μm的过滤器过滤并通过HPLC使用362nm检测波长来测定。在下表15c中的数据显示了在指定时间点每个测试物品中的活性物质的溶解量的百分比。
[0514]
[0515] 表15C.市售的美洛昔康片剂和胶囊与美洛昔康纳米胶囊制剂的溶出度特征[0516] 结果表明经碾磨的美洛昔康胶囊与市售的参比美洛昔康相比溶解更快更完全。本领域技术人员将容易地理解更快速溶解的优势—在任何给定 时间点可以获得更多的活性剂。换言之，在经碾磨的美洛昔康的初始剂量更小的情况下可以获得等量的溶解的美洛昔康，相反地参考美洛昔康需要更大的初始剂量以达到相同量的溶解的美洛昔康。此外，如结果所明示的，参考美洛昔康甚至在最后的时间点也达不到完全的溶解，而经碾磨的美洛昔康在20分钟内就达到大约82％的溶出度，并且在60分钟时间点达到超过90％。此外，较小剂量的经碾磨的美洛昔康产生一定量的溶解美洛昔康，要产生同样量的溶解美洛昔康需要有更大剂量的参考美洛昔康。
[0517] 实施例15(K)：经碾磨的双氯芬酸的溶出度
[0518] 在此实施例中，将本发明的18mg和35mg纳米制剂(实施例15(e)和15(f))的溶出度与市售参比双氯芬酸Voltarol可分散片剂50mg(Novartis，U.K)的溶出度相比较，所述参比双氯芬酸Voltarol可分散片剂50mg包含46.5mg双氯芬酸游离酸，相当于50mg双氯芬酸钠。所使用的溶出方法是根据USP<711>的装置I(篮法)，其中搅拌速度是100rpm。溶出介质是缓冲pH为5.75的0.05％十二烷基硫酸钠和柠檬酸溶液。溶出体积是900mL而溶出介质温度是37℃。样品在15、30、45和60分钟以及超限进行检测。将超限定义为高转速下的额外15分钟。在每个时间点采集1ml样品，过滤并使用检测波长设定在290nm的HPLC来分析。在下表15d中的数据显示了在指定时间点每个受试品中的活性物质溶解量的百分比。
[0519]
[0520]
[0521] 表15d. 可分散片剂50mg、双氯芬酸纳米胶囊制剂18mg和双氯芬酸纳米胶囊制剂35mg的溶出度特征
[0522] 结果表明经碾磨的双氯芬酸胶囊与市售的参比双氯芬酸相比溶解更快更完全。本领域技术人员将容易地理解更快速溶解的优势—在任何给定时间点可以获得更多的活性剂。换言之，在经碾磨的双氯芬酸的初始剂量更小的情况下可以获得等量的溶解的双氯芬酸，相反地参考双氯芬酸需要更大的初始剂量以达到相同量的溶解的双氯芬酸。此外，如结果所明示的，参考双氯芬酸甚至在最后的时间点也达不到完全的溶解，而经碾磨的双氯芬酸在15分钟内就达到大约90％的溶出度。此外，较小剂量的经碾磨的双氯芬酸产生一定量的溶解双氯芬酸，要产生同样量的溶解双氯芬酸需要有更大剂量的参考双氯芬酸。
[0523] 实施例15(l)：经碾磨的美他沙酮的溶出度
[0524] 使用按照美国药典(USP)装置II(桨法)装配的溶出度装置来确定经碾磨的美他沙酮(100mg)胶囊(实施例15(g))和商品化的 800mg(美他沙酮)片剂(King Inc.，美国)的一部分(相当于100mg美他沙酮)的溶出度，其
中搅拌器速度是100rpm。溶出介质是1000ml的0.01M HCL(pH2)。容器温度是37℃。使胶囊承受线沉子的重量。测试三至六个受试品并且将每个时间点的数据平均。在每个时间点从每个溶出度容器中自动取样，样品经由1μm过滤器并在流通UV/Vis池中进行分析。在下表15e中的数据显示了在指定时间点每个受试品中的活性物质溶解量的百分比。
中搅拌器速度是100rpm。溶出介质是1000ml的0.01M HCL(pH2)。容器温度是37℃。使胶囊承受线沉子的重量。测试三至六个受试品并且将每个时间点的数据平均。在每个时间点从每个溶出度容器中自动取样，样品经由1μm过滤器并在流通UV/Vis池中进行分析。在下表15e中的数据显示了在指定时间点每个受试品中的活性物质溶解量的百分比。
[0525]
[0526]
[0527] 表15e.Skelaxin片剂(100mg部分)和美他沙酮纳米胶囊制剂100mg的溶出度特征。
[0528] 结果表明经碾磨的美他沙酮胶囊与市售的参比美他沙酮相比溶解更快更完全。本领域技术人员将容易地理解更快速溶解的优势—在任何给定时间点可以获得更多的活性剂。换言之，在经碾磨的美他沙酮的初始剂量更小的情况下可以获得等量的溶解的美他沙酮，相反地参考美他沙酮需要更大的初始剂量以达到相同量的溶解的美他沙酮。此外，如结果所明示的，参考美他沙酮甚至在最后的时间点也达不到完全的溶解，而经碾磨的美他沙酮在20分钟内就达到大约87％的溶出度。此外，较小剂量的经碾磨的美他沙酮产生一定量的溶解美他沙酮，要产生同样量的溶解美他沙酮需要有更大剂量的参考美他沙酮。
[0529] 实施例16：物质的粉末加工性能检验
[0530] 使用多种磨机来制备具有一系列活性物质的粉末掺合物以用于一系列的粉末加工性能检验。这与在水基溶剂中通过激光衍射测量所确定的所述活性物质的粒度一起详示于图15。
[0531] 还从商业API制造者处获得了微粉化活性物质的四种样品。美洛昔康的两种样品(G和H)以及吲哚美辛的两种样品(M和N)也得以检验。在水基溶剂中通过激光衍射测量所确定的这些活性物质的粒度也在显示 在图15中。
[0532] 三种样品通过将微粉化物质混入之前已在磨碎机中碾磨过的乳糖/SDS混合物而得以制备。E是总质量为10.0g的6.8％w/w微粉化美洛昔康(G)和93.2％w/w D的掺合物。F是总质量为10.0g的6.8％w/w微粉化美洛昔康(H)和93.2w/w％D的掺合物。这些掺合物在不使用任何介质的情况下，通过在SPEX磨机中将各自成分混合10分钟而得以制备。(J)是粉末化的经碾磨的乳糖(I)和13％微粉化吲哚美辛(N)的掺合物，其通过将I和N在聚乙烯袋中合并并颠倒翻转所述袋最少10次而得以制备。在此掺合物中的活性物质的粒度显示在图15中。
[0533] 将13％w/w吲哚美辛、1％w/w SDS和86％w/w乳糖一水合物的掺合物在10”Spiral Jet Mill(Powdersize Inc)中喷气碾磨(L)。在此掺合物中的活性物质的粒度显示在图15中。
[0534] 为了所述掺合物的选择，作为干粉的所述掺合物的粒度得以测量。在具有Scirocco2000测量室的Malvern Mastersizer2000上进行所述测量。除O、P和Q在4Bar下测量以外，所有的测量都在3Bar的压力下进行。同样要注意实施例S和T在测量前经过了100微米的滤网。以此方法测量的掺合物的粒度显示在图16中。
[0535] 实施例17：与乳糖一水合物一起碾磨的美洛昔康的含量均一性
[0536] 包含经碾磨物质的胶囊通过使用Profill胶囊填充系统来获得，特别是使用4号胶囊(100单位)的系统。普通的(透明)4号胶囊(Capsuline)在所述方法中得以使用。依照使用说明将空胶囊装载在所述设备上并去盖。通过使用刮刀在平板上移动粉末将经碾磨的物质加入胶囊中直到表面是平的。以此方法将所述胶囊填充好后，轻拍支持所述胶囊的板(使用塑料刮刀轻拍所述板的侧边)，其导致所述粉末在所述胶囊中的沉降。然后再次将粉末从胶囊上刮掉直到所述表面是平的。此过程一共重复三次。将胶囊盖复位并将胶囊密封并从Profill系统中移出。
[0537] 使用高效液相色谱(HPLC)来分析所述胶囊的含量均一性。根据美洛昔康USP方法来处理每个样品并使用以下公式来得到结果：
[0538]
[0539] 其中：
[0540] Ru＝试验溶液中美洛昔康的峰值响应(面积)
[0541] Rs＝从所有标准溶液注射中获得的美洛昔康的平均峰值响应(面积)
[0542] C＝标准美洛昔康浓度(mg/mL)
[0543] Dil＝稀释因子(mL)
[0544] LC＝标称物(7.5mg，在终产物中想要获得的水平)
[0545] 实施例17(a)
[0546] 将A(实施例16)粉末在Profill4号设备上包入胶囊(共生产100个胶囊)。所测的含量均一性(使用HPLC)和结果概述在表16中。
[0547]
[0548] 表16：10个单独美洛昔康胶囊的测定。注：重量包括明胶胶囊。
[0549] 通过单独地称重每个胶囊并减去明胶胶囊的重量，对100个胶囊进行填充重量一致性检验。所述数据显示在表17中。
[0550]重量分布 胶囊数量
110mg±5mg 78个胶囊
110mg±5-10mg 21个胶囊
110mg±>10mg 1个胶囊
110mg±5mg 78个胶囊
110mg±5-10mg 21个胶囊
110mg±>10mg 1个胶囊
[0551] 表17：Profill系统上100个填充的4号胶囊的重量分布。
[0552] 实施例17(b)
[0553] 将样品B(实施例16)粉末在Profill4号设备上包入胶囊(共生产600个胶囊)。含量均一性得以测量(使用HPLC)而结果概述在表18中。
[0554]
[0555] 表18：10个单独美洛昔康胶囊的测定。注：重量包括明胶胶囊。
[0556] 通过单独地称重每个胶囊，对100个胶囊进行填充重量一致性检验。所述数据显示在表19中。
[0557]重量分布 胶囊数量
140mg±5mg 84个胶囊
140mg±5-10mg 16个胶囊
140mg±>10mg 0个胶囊
140mg±5mg 84个胶囊
140mg±5-10mg 16个胶囊
140mg±>10mg 0个胶囊
[0558] 表19：Profill系统上100个填充的4号胶囊的重量分布。注：重量包括明胶胶囊。
[0559] 减去胶囊重量后以下重量分布得以发现：
[0560] 粉末平均填充重量＝104.1mg
[0561] 美洛昔康平均填充重量＝7.10mg
[0562] 美洛昔康平均％标称＝94.6％
[0563] 实施例17(c)
[0564] 将样品C(实施例16)粉末在Profill4号设备上包入胶囊(共生产600个胶囊)。含量均一性得以测量(使用HPLC)而结果概述在表20中。
[0565]
[0566] 表20：10个单独美洛昔康胶囊的测定。注：重量包括明胶胶囊。
[0567] 通过单独地称重每个胶囊，对52个胶囊进行填充重量一致性检验。所述数据显示在表21中。
[0568]重量分布 胶囊数量
140mg±5mg 44个胶囊
140mg±5-10mg 6个胶囊
140mg±>10mg 2个胶囊
140mg±5mg 44个胶囊
140mg±5-10mg 6个胶囊
140mg±>10mg 2个胶囊
[0569] 表21：Profill系统上52个填充的4号胶囊的重量分布。注：重量包括明胶胶囊。
[0570] 减去胶囊重量后以下重量分布得以发现：
[0571] 粉末平均填充重量＝105.1mg
[0572] 美洛昔康平均填充重量＝7.15mg
[0573] 美洛昔康平均％标称＝95.3％
[0574] 以上实施例表明在乳糖一水合物中碾磨美洛昔康在完成后产生均质的混合物，如含量均一性结果所示。此外，在Profill设备上使用标准硬质明胶胶囊简单地手工填充4号胶囊，得到经填充胶囊的窄的重量分布范围，其表明在此方法中获得的经碾磨的粉末具有优秀的流动性质。这表明由本文所述方法制成的美洛昔康的纳米颗粒具有改进的粉末加工性能。这种改进的粉末加工性能在工业规模的配制过程中是高度有益的。
[0575] 实施例18：分聚后的含量均一性
[0576] 将来自实施例16的七种物质用于分聚研究。将所述掺合物放入15ml窄塑料试管中并在辊道(roller table)上放置16小时。将所述辊道平缓倾斜放置从而促进分聚。在这样做后，所述粉末明显地分聚成粗和细的颗粒。将所述试管制备成在固定的水平上钻有三个洞，从这些洞处采集样品并通过HPLC测定。在顶部、中部和底部位置采集样品。分聚前的所述掺合物也得以测定。每个测定是三次注射的平均。每个样品与分聚前物质测定的偏离％显示在表22中。在分聚后具有很好含量均一性的掺合物将具有小的偏离％，而根据样品位置不同而具有大的偏离％的掺合物则表明所述活性物质沿所述试管的水平面分层，这是不好的含量均一性。数据显示由本发明制备的所有掺合物(B、C、K)在分聚后保持了均一性。微粉化活性物质和经磨碎机碾磨的乳糖的掺合物(D，E，J)在分聚后均显示较差的含量均一性。经喷射碾磨的活性物质和赋形剂的掺合物(L)也具有很好的含量均一性。这是因为所述活性物质和赋形剂的粒度非常相似，其意味着几乎没有或没有分聚发生。然而如以下实施例所示，这种掺合物具有很多其他较差的粉末加工性能。
[0577]
[0578] 表22：显示存在于不同掺合物中的活性物质在所述掺合物发生分聚的试管中的三个位置处的测定偏离(与分聚前相比)。
[0579] 实施例19：粉末粘附测量
[0580] 如以下详述的，使用三种不同的介质：不锈钢、聚丙烯和玻璃，测量粉末对物质表面的粘附。来自实施例16的样品B、C、D、E、G、H、J、 K、L和M得以测试。
[0581] 不锈钢：使用称量用(tared)不锈钢抹刀(spatula)舀出部分的每种掺合物并使用一致的动作将所述样品放回所述容器中，所述一致的动作是指将所述抹刀颠倒360°。留在所述抹刀上的粉末的残留质量得以记录。每个样品测量三次。所测得的质量平均值和三次测量间的％RSD显示在图16中。一些残留在抹刀上的粉末的图像显示在图17中。图像A(样品M)、B(样品E)和C(样品L)，常规活性物质/掺合物，相比图像D(样品K)，由本发明制备的掺合物，清楚地显示了更多的残留粉末。
[0582] 聚丙烯：将所述样品装入预称重的聚丙烯离心管中，将所述聚丙烯离心管在辊道上滚动5分钟并在随后用一致的动作颠倒。离心管上的残留质量得以记录。所测得的质量的平均值和三次测量间的％RSD显示在图16中。一些残留在塑料管上的粉末的图像显示在图18中。图像B(样品E)、C(样品G)和D(样品L)是常规活性物质/掺合物并显示粉末在管子上不同程度的结块。图像A(样品B)，由本发明制备的掺合物，只具有残留粉末的精细覆盖层。
[0583] 玻璃：将每个样品装入预称重的玻璃管中，将所述玻璃管在辊道上滚动5分钟并在随后用一致的动作颠倒。玻璃管上的残留质量得以记录。每个样品只测量一次。所述数据显示在图16中。一些残留在玻璃管上的粉末的图像显示在图19中。图像A(样品G)、B(样品M)和C(样品F)是常规活性物质/掺合物并显示粉末在管子上不同程度的结块。图像D(样品B)，由本发明制备的掺合物，几乎没有残留的粉末。
[0584] 总体地，显示在图16中的残留质量数据表明，与由常规技术制备的活性物质和掺合物相比，由本发明制备的掺合物显示较少的对这三种物质的粘附。
[0585] 实施例20：静止角测量
[0586] 对实施例16中的三种吲哚美辛掺合物和一种微粉化活性物质进行静止角测量。使用支在纸上的塑料柱体(23mm直径)来进行测量。将粉末样品(15-20g)装入所述柱体。
通过一致的缓慢向上提拉所述柱体，使所述粉末从柱体中沉降。静止角从对所述粉末沉积物的高度和平均半径的测 量中进行计算。对每个样品重复4-7次所述测量。静止角和多次测量间的％RSD显示在图16中。所述数据显示：相比于活性物质与经磨碎机碾磨的乳糖的掺合物(样品J)以及微粉化的吲哚美辛(样品M)，使用本发明制备的掺合物(样品K)具有更小的静止角，其表明粉末具有良好的流动性。经喷射碾磨的掺合物(样品L)具有小的静止角，但是这是因为所述粉末结块形成大的粉末球。这不是所想要的粉末加工性能。
通过一致的缓慢向上提拉所述柱体，使所述粉末从柱体中沉降。静止角从对所述粉末沉积物的高度和平均半径的测 量中进行计算。对每个样品重复4-7次所述测量。静止角和多次测量间的％RSD显示在图16中。所述数据显示：相比于活性物质与经磨碎机碾磨的乳糖的掺合物(样品J)以及微粉化的吲哚美辛(样品M)，使用本发明制备的掺合物(样品K)具有更小的静止角，其表明粉末具有良好的流动性。经喷射碾磨的掺合物(样品L)具有小的静止角，但是这是因为所述粉末结块形成大的粉末球。这不是所想要的粉末加工性能。
[0587] 实施例21：堆密度和叩击松密度
[0588] 对实施例16中的若干活性物质/掺合物进行堆密度和叩击松密度测量。所述测量根据USP<616>来进行。源于这些测量的数据显示在图20中。
[0589] 实施例22：粉末流变性
[0590] 对实施例16中的三种吲哚美辛掺合物和一种微粉化活性物质进行粉末流变性测量。所述测量在Freeman Technology FT4粉末流变仪上进行。根据所述仪器的标准作业程序进行分析。源于这些测量的数据，基本流动能(FBE)，比能(SE)，压降(PD15)和压缩性(CPS18)显示在图20中。BFE是指在特定流动型(flow pattern)(-5°螺旋)和流速(100mm/s)下使受限的(conditioned)和稳定的粉末移位所需的能量(mJ)。所述BFE在第七次测试时获得。BFE越小，粉末的流变性就越好。数据显示由本发明制备的掺合物(样品K)优于由常规方法制备的活性物质(样品N)和其他两种掺合物(样品J、L)。SE是对使受限粉末变位所需的每单位质量能量(mJ/g)的测量，其中所述流变仪的叶片处于向上提升变位模式。所述SE是对粘结性的测量。SE越高，粉末粘性就越大。数据显示由本发明制备的掺合物(样品K)与由常规方法制备的活性物质(样品N)和其他两种掺合物(样品J、L)相比，粘结性更低。PD15是指穿过应用有15kPa法向应力的粉床(powder bed)的压降(mBar)。穿过所述床体的气体速度是2.0mm/s。高透过性的粉末具有低的压降并且这是所希望的粉末加工性能。数据显示由本发明制备的掺合物(样品K)与由常规方法制备的活性物质(样品N)和其他两种掺合物(样品J、L)相比，具有更低的压降。 CPS18测量的是当应用有18kPa的法向应力时堆密度增加的百分比(％)。较低的压缩性表明较好的粉末流动性质。数据显示由本发明制备的掺合物(样品K)与由常规方法制备的活性物质(样品N)和其他两种掺合物(样品J、L)相比，具有更低的压缩性。
[0591] 实施例23：空气动力学粒度
[0592] 根据实施例16样品S和T，两种1％沙丁胺醇(albuterol)的掺合物得以制备。然后使这两种掺合物在测量前经过100微米筛网。然后所述两种掺合物的空气动力学粒度得以检测。
[0593] 实施例23(a)：Aerosizer测量
[0594] 所述两个样品在配有Aerodisperser的TSI Aerosizer上得以测量，将所述Aerodisperser设置在中等剪切力和补料速度上。将解聚集设置为正常并开启针振动(pin vibration)。这些测量的粒度统计(体积分布)显示在表23中。
[0595]样品名称 平均(μm) D[50](μm) D[4,3](μm)
实施例16S 16.8 18.9 19.0
实施例16T 19.7 21.9 21.9
实施例16S 16.8 18.9 19.0
实施例16T 19.7 21.9 21.9
[0596] 表23：源于Aerosizer测量的体积分布粒度数据。
[0597] 实施例23(b)：下一代碰撞器(Nextgeneration Impactor)测量
[0598] 将两种1％沙丁胺醇的掺合物(实施例16S、T)以及商品化掺合物(Ventolin Rotocaps(200μg)，Allen和Hanburys)在下一代碰撞器(NGI)中都进行一式三份的检测。将大约20mg的两种1％沙丁胺醇掺合物填充进明胶胶囊中以提供类似的200μg标称剂量。
源于这些测量的数据显示在表24中。三次测量的平均值和RSD(％)得以显示。一个关键的发现是使用本发明制备的两种掺合物(S、T)的粉末流动性质优于所述商品化掺合物。在所述表中，商品化样品与另两种掺合物相比在测试后遗留在所述胶囊和设备中的物质的量(在胶囊+设备中的残留)较高。表述此结果的另一种方式是递送的百分比。这是指递送到检测设备中的总回收剂量的％。由本发明制备的两种掺合物的递送百分比是大约97％，而所述商品化掺合 物只递送了82％。所有三种掺合物都将活性物质递送到细粒级(Fine Particle Fraction)(FPF)的尺寸范围。这是将掺合物用作吸入制剂所需要的范围。由本发明制备的两种掺合物可以将活性物质递送到FPF范围内并且所述活性物质的MMAD是5微米以下，所述事实表明本文所述发明对于吸入型药学药物的配制是有用的。
源于这些测量的数据显示在表24中。三次测量的平均值和RSD(％)得以显示。一个关键的发现是使用本发明制备的两种掺合物(S、T)的粉末流动性质优于所述商品化掺合物。在所述表中，商品化样品与另两种掺合物相比在测试后遗留在所述胶囊和设备中的物质的量(在胶囊+设备中的残留)较高。表述此结果的另一种方式是递送的百分比。这是指递送到检测设备中的总回收剂量的％。由本发明制备的两种掺合物的递送百分比是大约97％，而所述商品化掺合 物只递送了82％。所有三种掺合物都将活性物质递送到细粒级(Fine Particle Fraction)(FPF)的尺寸范围。这是将掺合物用作吸入制剂所需要的范围。由本发明制备的两种掺合物可以将活性物质递送到FPF范围内并且所述活性物质的MMAD是5微米以下，所述事实表明本文所述发明对于吸入型药学药物的配制是有用的。
[0599]
[0600] 表24：实施例16中的两种掺合物和所述商品化掺合物的NGI测量数据。
[0601] 实施例23(c)：含量均一性
[0602] 在NGI检测前，对所测的一种掺合物S(实施例16)也进行含量均一性检测。从所述掺合物中采集十个样品并且每个都得以测定。源自这10个测定的数据显示在表25中。所述数据显示甚至在这低活性物质负载时，所述掺合物都具有极好的均一性。应当注意的是所述掺合物是在澳大利亚制造的并运到美国以进行检测，而所述含量均一性得以保持的事实是对本发明制备的物质的优越性质的强有力证明。
[0603]
[0604] 表25：样品S(实施例16)的含量均一性数据。
[0605] 实施例24：SEM
[0606] 采集实施例16S和R中的两种掺合物的SEM图像并显示在图21-27中。对于样品S，所显示的是在此碾磨的20分钟时间点和碾磨结束时的30分钟采集的样品的图像。对于样品R，所采集的是在20分钟时间点采集的样品的图像。低放大率下的图像显示了5-30微米或5-30微米级别的复合颗粒。高放大率下的图像显示了由200nm以下级别颗粒组成的复合颗粒。
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