本发明涉及包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑 烷-2，4-二酮(以下称为“化合物A”)或其药学可接受的盐或溶剂合物的口服剂 型，制备这种剂型的方法以及这种剂型在医学中的用途。

使用包衣控制活性剂的释放速率已受到相当大的关注，并且为此已开 发了许多不同的装置。例如，国际专利申请公开WO 01/05430描述了药物 递送装置(drug delivery device)，该装置能够递送呈现pH依赖性溶解性的药 物物质，具体为，在低pH水平(低于pH 2)比在接近中性pH水平(高于约pH 5)更易溶的化合物。该递送装置特征在于存在一种在使用环境的流体中不渗 透的和不溶解的包衣。

国际专利申请公开WO 95/30422描述了一系列阿奇霉素(azithromycin) 的控释剂型。具体地，描述了这样的一系列剂型，其通过使用pH依赖性包 衣，减少了上胃肠道(例如胃)与高浓度阿奇霉素的接触。该剂型的特征不在 于经由其可释放药物的开口。

美国专利6,099,859描述了递送抗高血糖药的控释片剂，该片剂包括含 渗透活性药物(osmotically active drug)的芯和半透膜，该半透膜允许水和生 物流体渗透通过，但不允许药物物质渗透通过。所述半透膜含有至少一个 释放抗高血糖药的通道。

美国专利5,543,155描述了扩散-渗透控制药物释放的药物组合物，该组 合物包括含羟丙基甲基纤维素的一层或两层片剂芯(tablet core)，所述的芯具 有包括甲基丙烯酸铵共聚物的薄膜包衣。

美国专利5,004,614中讨论了利用包衣控制活性剂释放速率的其它装 置。该专利描述了具有对环境流体基本上不渗透的外层包衣的片剂芯。所 述的外层包衣可从在环境流体中不溶或可溶性材料制备。当使用可溶性材 料时，该包衣足够厚，使得在经历活性剂控制释放的所需持续时间之前， 所述芯不暴露于环境流体中。通过该不渗透的外层包衣，形成一个或多个 开口，以给环境流体提供到达芯的进入通道。因此，当摄入包衣片剂时， 胃肠液能进入所述开口，并与芯接触或渗透至芯内，从而释放活性剂。结 果是所述的活性剂仅以控制的方式释放出开口。优选的几何形状是在包衣 片剂的顶面上和底面上存在圆形孔。所述开口的面积是包衣片剂表面积的 约10至60％。已发现，药物释放速率与开口直径以及基质芯和活性剂的溶 解性直接相关，这有可能使各种药物释放分布(drug release profile)为零级或 一级释放。

US 5,004,614的基本上不渗透的包衣不适于所有活性剂的控制释放，尤 其是药学活性的弱碱或其药学可接受的盐和溶剂合物。这些活性剂呈现出 显著的pH依赖性溶解性，即在胃中区域的条件下(pH 2左右)比小肠通常中 性的条件下(pH 7左右)更易溶。

国际专利申请公开WO 03/068195公开了包括可侵蚀芯(erodable core) 的口服剂型，该芯含药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物，如 化合物A，所述芯具有包衣，包衣上具有一个或多个通向该芯的开口，且 所述包衣在预定pH条件下可侵蚀。基于对包衣来说，以pH依赖性方式可 侵蚀或可溶解也是有益的这样的发现，当希望活性化合物的释放在超过一 种pH环境中发生时，这对药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物 (如化合物A)的给药，提供了有益的方法。

欧洲专利申请公开0 306 228 A1涉及某些被公开具有抗高血糖和降血 脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0 306 228 A1中公开的一种具体的噻唑烷 二酮是化合物A。国际专利申请公开WO 94/05659公开了化合物A的某些 盐，包括其实施例1的马来酸盐。化合物A或其药学可接受的盐或其药学 可接受的溶剂合物可使用已知方法制备，例如EP 0 306 228和WO 94/05659 中公开的方法。在此引入EP 0 306 228和WO 94/05659的公开作为参考。

化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物具有有用的药学性质。具体 地，化合物A或其盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防以下疾病：糖尿病、 与糖尿病有关的病症及其某些并发症，阿尔海默氏病(Alzheimer’s Disease)， 轻度认知缺损(mild cognitive impairment)，牛皮癣(psoriasis)，哮喘(asthma)， 动脉粥样硬化(atherosclerosis)，代谢综合征(metabolic syndrome)，葡萄糖耐 量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)。

国际专利申请公开WO 00/28990描述了包括胰岛素敏化剂的多种调释 (modified release)药物组合物，该组合物含化合物A和其药学可接受的盐或 溶剂合物。

国际专利申请公开WO 00/28990描述了使用某些药物组合物治疗II型 糖尿病和与糖尿病相关的病症的方法，所述药物组合物包括调释组合物， 该调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的临界血浆浓 度(Threshold Plasma Concentration)。

国际专利申请PCT/EP2004/008843(WO 05/01 3935)描述了含第一组合 物和第二组合物的口服剂型，每一组合物均包括药学可接受的弱碱，尤其 是化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物(“该药物”)和用于该药物的药 学可接受的载体，其中，配制(arrange)第一组合物和第二组合物，使给药时 以不同的释放速率释放药物，所述药物从该剂型释放出来的释放速率基本 上不受pH的影响。

化合物A是药学可接受的弱碱。

已发现，化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物，具体为马来酸盐， 呈现显著的pH依赖性溶解性，即在胃的酸性条件下(约pH 2)比在肠下部 (lower intestine)接近中性的条件下(约pH 7)更易溶。

本发明的目的是提供包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的 口服剂型，所述剂型在延长的时限内对例如血糖控制(glycaemic control)提供 最大化的有利作用。该剂型被认为适于每日给药一次。该剂型还适用于空 腹和进食状态下给药，基本上没有临床相关食物效应(clinically relevant food effect)。

本发明基于以下的发现：本发明的一个或多个目的可通过双层口服剂 型实现，其中，调节这些层，使给药时以不同的释放速率释放药物，还基 于另一发现：实现上述目的的同时，可避免使用释放-控制包衣。

因此，本发明提供包括第一组合物的第一层和第二组合物的第二层的 口服剂型，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物(“该 药物”)和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组 合物，使在给药时以不同的释放速率释放药物。

合适地，该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。

合适地，该药物从第一组合物释放出来的释放速率基本上大于该药物 从第二组合物释放出来的释放速率。可以设想，第一组合物是速释 (immediate release)组合物。还可设想，第二组合物是调释(modified release) 组合物。

一方面，配制第一组合物，以便使用时其在胃中释放基本上所有的化 合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

另一方面，配制第二组合物，以便使用时其在小肠中释放基本上所有 的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

合适地，该剂型是片剂。

一方面，配制口服剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合 物，以维持该药物的平均最大血浆水平浓度(“Cmax”)值在使用期间基本上不 受食物的影响，即在使用期间，在空腹和进食状态下观察到的Cmax值基本 上相同。

另一方面，配制口服剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂 合物，以维持稳态下给药间隔的血浆浓度对时间曲线下的平均面积(“AUC”) 在使用期间基本上不受食物的影响，即在使用期间，在空腹和进食状态下 观察到的AUC基本上相同。

因此，在优选的方面，操作中口服剂型释放化合物A或其药学可接受 的盐或溶剂合物，以维持给药时观察到的Cmax值和AUC在使用期间基本上 不受食物的影响，即在使用期间，在空腹和进食状态下观察到的Cmax值和 AUC基本上相同。

合适地，配制第一组合物，使其当与含水介质接触时，提供化合物A 或其药学可接受的盐或溶剂合物的速释。合适地，配制第二组合物，使其 当与含水介质接触时，提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的调 释。

组合物可制成任何形状，或可满足提供本发明需要目的的共同构造， 但通常每一组合物包括药物单层。

更合适地，配制剂型，以在胃中和肠中以基本上相同的程度释放药物， 即，配制剂型以补偿化合物A的pH依赖性。

该口服剂型的所需释放分布是可实现的，而无需使用上面公认的现有 技术领域中使用的肠溶包衣或有孔的不渗透的或pH依赖性包衣。

然而，作为对剂型的保护，为防止配药(dosing)前的污染，为剂型提供 传统的密封包衣是适合的。

然而根据本发明的另一方面，提供了制备口服剂型的方法，该剂型包 括第一组合物和第二组合物，每一组合物均含化合物A或其药学可接受的 盐或溶剂合物(“该药物”)和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第 一组合物和第二组合物，以在给药时以不同的释放速率释放药物，使该药 物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响；

所述方法包括顺序或同时进行以下步骤：

(i)将该药物配制成第一组合物；和

(ii)将该药物配制成第二组合物；

以及顺序或同时进行以下步骤：

(i)使第一组合物形成第一层；和

(ii)使第二组合物形成第二层；和

(iii)将所述的层组合为多层剂型，尤其是双层剂型，

其中，配制第一层和第二层，使给药时以不同的释放速率释放药物， 该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。

可通过用常规方法压缩适合的成分，形成多层的紧密块制备第一组合 物和第二组合物，所述的紧密块包括剂型，典型地为片剂。可使用常规片 剂赋形剂和制剂压缩方法制备剂型。因此，剂型典型地包括活性剂或与赋 形剂一起赋予令人满意的加工和压缩特性的试剂，如稀释剂、粘合剂和润 滑剂。可形成剂型一部分的其它赋形剂包括崩解剂、调味剂、着色剂、释 放调节剂(release modifying agents)和/或增溶剂，如表面活性剂、pH调节剂 和复合载体(complexation vehicles)。典型地，将活性剂和赋形剂充分混合， 然后压缩成多层片剂，尤其是双层片剂。该剂型可通过湿法制粒、干法制 粒或直接压片(direct compression)形成。可根据任何所需的预选择的形状， 如双凸面、半球状、近似半球状(near hemi-spherical)、球形、卵形、大致椭 圆体(generally ellipsoidal)、长方体、大致圆柱状(generally cylindrical)或多面 体形(例如三棱形)制造剂型。术语“近似半球状”是指通过US 5,004,614中描 述的方式解释。合适地，将剂型制成双凸面形，例如具有两个相对的半球 形表面(domed opposite surface)。

如上表明，本发明的口服剂型被认为适于每日给药一次，且使用期间 其适用于提供长时间的疗效，例如多达24小时，如每单位剂量多达12、14、 16、18、20和24小时。

如本申请所用，术语“调释”指的是组合物已经通过配制选择被设计成 产生所需的药物代谢分布(pharmacokinetic profile)。调释也包括调释组合物 与非调释组合物的组合。例如，术语“调释”应包括单独的延迟释放(delayed release)、脉冲释放(pulsed release)和持续释放(sustained release)，以及它们的 任意组合。

一方面，调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的 延迟释放。延迟释放可通过使用如肠溶制剂的抗胃液制剂(gastric resistant formulation)容易地获得。

另一方面，调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物 的持续释放，例如，提供活性剂的持续释放多达26小时、多达24小时、 多达18小时或多达16小时；合适地，在4至24小时范围内；优选在12 至24小时的范围内。

通过使用持续释放基质，如崩解、非崩解或可蚀性基质，典型地提供 持续释放。

合适地，可通过使用非崩解基质片剂制剂获得持续释放。适合的非崩 解基质片剂制剂可通过将甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、卡波姆(carbomers) 和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯掺入到片剂中提供。适合材料的实例包 括Eudragit RSTM((丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲基铵 乙酯)(1∶2∶0.1)共聚物)、Eudragit RLTM((丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基 丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)(1∶2∶0.2)共聚物)、Carbopol 971PTM(卡波姆)、 HPMCP-HP-55STM(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)。

持续释放还可通过使用崩解基质片剂制剂获得，例如，通过将甲基丙 烯酸酯、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素掺入到片剂中。适合材料的实例 包括Eudragit LTM((甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1共聚物)和Methocel K4MTM(羟丙基甲基纤维素)。

再一方面，调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物 的脉冲释放，例如，每24小时提供多达4次，例如2次的活性剂脉冲。

用于速释组合物，如第一组合物的适合材料，包括蔗糖，例如乳糖和 麦芽糖。更合适地，所述速释组合物主要包括乳糖。更合适地，速释组合 物基本上由乳糖和硬脂酸镁组成。

化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的适合剂量范围为多达 12mg，例如1至12mg。因此，适合的剂型包括1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11或12mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

具体的剂型包括2至4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

具体的剂型包括4至8mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

具体的剂型包括8至12mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

一种剂型包括1mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

一种剂型包括2mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

优选的剂型包括4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

优选的剂型包括8mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。

第一组合物和第二组合物中的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合 物的量可根据所需的溶出分布(dissolution profile)改变。

例如，当口服剂型包括8mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物 时，所述剂型合适地包括含1mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物 的层，和含7mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层。或者，剂 型可包括含4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层，和含4mg 化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层。更合适地，该剂型包括含 2mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层，和含6mg化合物A 或其药学可接受的盐或溶剂合物的层。优选地，所述剂型包括含3mg化合 物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层，和含5mg化合物A或其药学可 接受的盐或溶剂合物的层。

当口服剂型包括2mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物时，所 述剂型合适地包括含0.75mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的 层，和含1.25mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层。

当口服剂型包括4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物时，所 述剂型合适地包括含1.5mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的 层，和含2.5mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的层。

通过调节第一组合物和第二组合物的释放速率，以及调节上述其它变 量和剂型的表面积，可使在不同环境条件下的释放速率一致，从而在不同 的身体环境下获得相当的释放速率，由此给予患者更恒定的剂量。

优选地，调节本发明口服剂型的溶出速率，以使给药时在剂型经历的 不同pH环境中，释放速率基本上相同。溶出速率可通过在适当pH值的溶 液中进行体外试验评价。例如，当比较在胃中和肠中的溶出时，试验可最 初在pH 1.5下进行，2小时或4小时后转变为在pH 6.8下进行，这个时间 是理论上的患者分别在空腹和进食条件下排入肠中之前，在胃中停留的假 定时间。

如上述，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的 盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防以下疾病：糖尿病、与糖尿病有关的病 症及其某些并发症，阿尔海默氏病，轻度认知缺损，牛皮癣，哮喘，动脉 粥样硬化，代谢综合征，葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(此后称作“本发 明所述的疾病”)。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其 药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的 病症及其某些并发症。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A 或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防阿尔海默氏病。合适 地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂 合物适用于治疗和/或预防轻度认知缺损。合适地，当以本发明的口服剂型 给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防牛 皮癣。合适地，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或 预防哮喘。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可 接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防动脉粥样硬化。合适地，当以本 发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于 治疗和/或预防代谢综合征。合适地，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂 合物适用于治疗和/或预防葡萄糖耐量降低。合适地，当以本发明的口服剂 型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防 空腹葡萄糖降低。

在一优选实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防“本发明所述的疾 病”的方法，该方法包括将含化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的本 发明的口服剂型，给药于有该需要的人或非人哺乳动物。

在另一优选实施方案中，本发明提供含化合物A或其药学可接受的盐 或溶剂合物的本发明的口服剂型，用于治疗和/或预防“本发明所述的疾病”。

如本申请中所用的，术语“药学可接受的”包括人用和兽用的化合物， 组合物和成分。例如，术语“药学可接受的盐”包括兽用可接受的盐。具体地， 化合物A的适合药学可接受的盐的形式包括欧洲专利0 306 228和国际专利 申请公开WO 94/05659中描述的那些。化合物A的特别优选形式是马来酸 盐。

适合的药学可接受的溶剂合物包括水合物。

如本申请中所用的，术语“Cmax”是指平均最大血浆水平浓度(mean maximum plasma level concentration)。

如本申请中所用的，术语“AUC”是指稳态下给药间隔的血浆浓度对时 间曲线下的平均面积。

上述的治疗表明，没有不利的毒理学作用。

在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在 此引入作为参考，就如同充分阐述了每个单独的出版物，明确地和单独地 指出在此将其引入作为参考。

在下面的实施例中，剂型通过常规方法制备，将活性成分与赋形剂混 合在一起并压制，形成多层剂型。这些实施例的目的是用于说明，而不对 本发明构成限制。

图1是下面实施例1的口服剂型的溶出对时间所作的图。

实施例1

通过组合下面的层(A)和下面的层(B)配制双层片剂，所述层(A)提供化 合物(A)的非调释(即，速释)，所述层(B)提供化合物(A)的持续释放。

  层A   mg/片  化合物(A)，为马来酸盐  3mg(pfb*)  淀粉羟乙酸钠  1.500  羟丙基甲基纤维素  1.500  微晶纤维素  6.000  黄色氧化铁  0.015  硬脂酸镁  0.250  乳糖一水合物  至50  层B  mg/片  化合物(A)，为马来酸盐  5mg(pfb*)  淀粉羟乙酸钠  2.500  羟丙基甲基纤维素  2.500  微晶纤维素  10.000

 甲基丙烯酸共聚物，C型   50.000  聚乙二醇   20.000  硬脂酸镁   1.000  乳糖一水合物   至150

此外，如实施例1中所述的速释层，可与下述的调释层组合：

实施例2使用基质层获得的持续释放

基质层从下列混合物制备：

                                mg/片

化合物(A)                       5(pfb*)

Eudragit L100-55                150

乳糖一水合物                    50

Eudragit RS粉                   至500

实施例3使用混合Eudragit基质层获得的持续释放

基质层从下列混合物制备：

                                    mg/片

化合物(A)                           5(pfb*)

EudragitL100-55                     74

Eudragit RS粉                       18.5

二氧化硅胶体                        0.6

硬脂酸镁                            1.5

乳糖一水合物                        至150

实施例4使用混合Carbopol基质层获得的持续释放

基质层从下列混合物形成：

                                    mg/片

化合物(A)                           5(pfb*)

无水磷酸氢钙                        35.7

Carbopol971P                        22.5

Carbopol974P                        7.5

滑石(Talc)                    0.75

乳糖一水合物                  至1 50

*pfb＝纯游离碱(pure free base)