表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物在抗肿瘤药物中的应用
阅读：1019发布：2020-06-09
专利汇可以提供表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物在抗肿瘤药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种药物，尤其是表没食子 儿茶素 没食子酸 酯 烃 基衍 生物 在抗 肿瘤 药物中的应用。拓宽了EGCG用途，将其作为新型的肿瘤 化疗药物 的增敏剂和增效剂，可以提高MDR癌细胞对化疗药物的敏感性和药物效应，具有很好的应用前景。，下面是表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物在抗肿瘤药物中的应用专利的具体信息内容。
表没食子儿茶素没食子酸酯衍生物在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
背景技术
[0002] “谈癌色变”，癌症是恶性肿瘤，目前化疗是肿瘤的三大治疗手段之一，也是手术和放疗的重要辅助治疗手段，有着难以取代的作用。由于大多数癌症对化疗药的敏感性差，目前治疗效果欠佳，化疗一直未取得明显进展，五年生存率低，预后差。多药耐药性(multi-drug resistance，MDR)是导致肿瘤化疗失败的主要原因，由此可见通过逆转MDR，是提高肿瘤化疗效果的关键之一。时至今日，MDR一直未被克服，是肿瘤治疗中一个急需解决的问题，寻找MDR逆转剂是解决这一问题的关键。MDR逆转剂与抗癌药合用，可以提高化疗药对MDR肿瘤的疗效。目前研究发现的许多化合物或药物在体外有逆转MDR作用，但由于毒副作用大，无临床应用价值。而研究发现的绿茶中的儿茶素的主要成分表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)具有逆转多药耐药性的作用，但其体内的生物利用度低，在常温下易被氧化，稳定性差，限制了其应用。因此合成EGCG的衍生物以提高生物利用度和稳定性，将能提高其开发利用价值。
[0003] EGCG的结构式如下：
[0004]
[0005] 有研究发现EGCG的酰化衍生物有抑制蛋白酶体、抑制肿瘤细胞生长的作用。对于EGCG的烃基衍生物在抗肿瘤方面的应用目前尚未有报道。
发明内容
[0006] 本发明的目的是研制出EGCG的烃基衍生物并应用在抗肿瘤药物中，以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性和增加化疗药物的效用，解决现有肿瘤药物治疗中的MDR问题，提高肿瘤的化疗疗效。
[0007] 本发明提供在抗肿瘤药物中应用的下式(-)-EGCG烃基衍生物：
[0008]
[0009] 其中，R11、R12、R13、R21、R22、R23、R31、R32和R33均各自独立的选自H和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、苯基、苄基和C3-C7环烯基。
[0010] 及R11、R12、R13、R21、R22、R23、R31、R32和R33中至少有一个是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、苯基、苄基和C3-C7环烯基，也可以是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、苯基、苄基和C3-C7环烯基这些基团的任意组合。
[0011] 本发明所采取的技术方案：
[0012] 1、制备及纯化EGCG烃基衍生物。
[0013] 从EGCG制备及纯化EGCG烃基衍生物的方法，其步骤如下：以EGCG为反应底物，RI(R为1碳到10碳的烃基)、(CH3)2SO4、(CH3CH2)2SO4为烃基供体，NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH为催化剂，醇类、酯类或酮类有机溶剂为反应介质，化学合成得到EGCG的烷基化衍生物反应液，用冰醋酸、稀盐酸、稀硫酸等调pH至5-6，减压蒸馏去掉溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物，并用蒸馏水洗涤至中性，减压蒸馏掉有机溶剂，得到反应产物，用硅胶柱层析纯化产物，洗脱剂为丙酮/环己烷、丙酮/石油醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/环己烷其中的一种或任意几种的混合物。EGCG烃基衍生物的结构如下：
[0014]
[0015] 其中，R11、R12、R13、R21、R22、R23、R31、R32和R33均各自独立的选自H和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、苯基、苄基和C3-C7环烯基。
[0016] 及R11、R12、R13、R21、R22、R23、R31、R32和R33中至少有一个是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、苯基、苄基和C3-C7环烯基，也可以是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、苯基、苄基和C3-C7环烯基这些基团的任意组合。
[0017] 化合物1a、2a、3a、4a的合成：
[0018] 以(-)EGCG为反应底物，Na2CO3为催化剂，丙酮为反应介质，CH3I为甲基供体，合成得到EGCG的甲基化衍生物反应液，用冰醋酸调pH至5-6，减压蒸馏去掉溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物，并用蒸馏水洗涤至中性，减压蒸馏掉有机溶剂，得到反应产物，用硅胶柱层析纯化产物，洗脱剂为丙酮/环己烷、丙酮/石油醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/环己烷其中的一种或任意几种的混合物，纯化后得到纯的化合物1a、2a、3a、4a。1a、2a、1 13
3a、4a的结构通过 HNMR、CNMR、DEPT135°、H-H COSY、HSQC和HMBC确证。
3a、4a的结构通过 HNMR、CNMR、DEPT135°、H-H COSY、HSQC和HMBC确证。
[0019] 化合物1a的结构确证如下：
[0020] 1HNMR(CDCl3，600MHz)δ7.17(s，2H，C2 ″-H，C6 ″-H))，6.70(s，2H，C2 ′ -H，C6′-H)，6.25(d，1H，C8-H，J＝2.28Hz)，6.12(d，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.66(m，1H，C3-H)，5.09(br，1H，C2-H)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.82(s，6H，-OCH3×2)，3.80(d，6H，-OCH3×2)，
13
3.79(s，3H，-OCH3)，3.72(s，6H，-OCH3×2)，3.06(dd，2H，C4-H)。 CNMR(CDCl3，600MHz)δ165.16(C ＝ O)，159.75(C-7)，158.90(C-5)，155.50(C-9)，153.16(C-3 ′，C-5 ′ )，
152.88(C-3″，C-5″)，142.51(C-4″)，137.88(C-4′)，133.39(C-1′)，125.11(C-1″)，
107.19(C-2″，C-6″)，103.89(C-2′，C-6′)，93.26(C-6)，91.92(C-8)，77.81(C-2)，
68.68(C-3)，60.93(O-CH3)，60.82(O-CH3)，56.27(O-CH3×2)，56.01(O-CH3×2)，
55.44(O-CH3)，55.42(O-CH3)，25.96(C-4)。
13
3.79(s，3H，-OCH3)，3.72(s，6H，-OCH3×2)，3.06(dd，2H，C4-H)。 CNMR(CDCl3，600MHz)δ165.16(C ＝ O)，159.75(C-7)，158.90(C-5)，155.50(C-9)，153.16(C-3 ′，C-5 ′ )，
152.88(C-3″，C-5″)，142.51(C-4″)，137.88(C-4′)，133.39(C-1′)，125.11(C-1″)，
107.19(C-2″，C-6″)，103.89(C-2′，C-6′)，93.26(C-6)，91.92(C-8)，77.81(C-2)，
68.68(C-3)，60.93(O-CH3)，60.82(O-CH3)，56.27(O-CH3×2)，56.01(O-CH3×2)，
55.44(O-CH3)，55.42(O-CH3)，25.96(C-4)。
[0021] 化合物2a的结构确证如下：
[0022] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.36(s，1H，C5-OH)，9.16(s，1H，C3 ′ -OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，7.02(s，2H，C2″-H，C6″-H)，6.72(s，1H，C2′-H)，6.61(s，1H，C6′-H)，
5.94(s，1H，C6-H)，5.87(s，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.42(m，1H，C3-H，J ＝ 2.28Hz)，
5.15(br，1H，C2-H)，3.74(s，6H，-OCH3×2)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.65(s，3H，-OCH3)，3.62(s，
3H，-OCH3)，3.00(dd，1H，C4-Ha)，2.84(d，1H，C4-Hb)。13CNMR(DMSO，600MHz)δ165.21(C＝O)，157.19(C-7)，156.92(C-5)，155.71(C-9)，153.25(C-5′)，153.16(C-3″，C-5″)，
150.64(C-3 ′)，142.37(C-4 ″)，136.39(C-4 ′)，134.47(C-1 ′)，125.28(C-1 ″)，
107.92(C-2 ′)，106.91(C-2 ″，C-6 ″ )，102.05(C-6 ′ )，97.41(C-10)，96.09(C-6)，
94.55(C-8)，76.59(C-2)，70.04(C-3)，60.63(O-CH3)，60.34(O-CH3)，56.39(O-CH3)，
56.20(O-CH3)，55.98(O-CH3)，25.55(C-4)。
5.94(s，1H，C6-H)，5.87(s，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.42(m，1H，C3-H，J ＝ 2.28Hz)，
5.15(br，1H，C2-H)，3.74(s，6H，-OCH3×2)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.65(s，3H，-OCH3)，3.62(s，
3H，-OCH3)，3.00(dd，1H，C4-Ha)，2.84(d，1H，C4-Hb)。13CNMR(DMSO，600MHz)δ165.21(C＝O)，157.19(C-7)，156.92(C-5)，155.71(C-9)，153.25(C-5′)，153.16(C-3″，C-5″)，
150.64(C-3 ′)，142.37(C-4 ″)，136.39(C-4 ′)，134.47(C-1 ′)，125.28(C-1 ″)，
107.92(C-2 ′)，106.91(C-2 ″，C-6 ″ )，102.05(C-6 ′ )，97.41(C-10)，96.09(C-6)，
94.55(C-8)，76.59(C-2)，70.04(C-3)，60.63(O-CH3)，60.34(O-CH3)，56.39(O-CH3)，
56.20(O-CH3)，55.98(O-CH3)，25.55(C-4)。
[0023] 化合物3a结构确证如下：
[0024] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.34(s，1H，C5-OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，9.05(s，2H，C3′-OH，C5′-OH)，6.96(d，1H，C6″-H)，6.87(d，1H，C2″-H)，6.47(s，2H，C2′-H，C6 ′ -H)，5.94(d，1H，C6-H，J ＝ 2.28Hz)，5.85(d，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.37(m，1H，C3-H)，5.05(br，1H，C2-H)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.70(s，3H，-OCH3)，3.64(s，3H，-OCH3)，13
3.52(s，3H，-OCH3)，2.96(dd，1H，C4-Ha)，2.74(dd，1H，C4-Hb)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ165.21(C ＝ O)，157.19(C-7)，156.92(C-5)，155.71(C-9)，153.36(C-3 ″，C-5 ″ )，
150.77(C-3′，C-5′)，142.37(C-4″)，136.39(C-4′)，135.22(C-1′)，125.28(C-1″)，
111.08(C-6 ″ )，109.02(C-2 ″ )，105.91(C-2 ′，C-6 ′ )，97.41(C-10)，96.09(C-6)，
94.55(C-8)，76.59(C-2)，70.04(C-3)，65.42(O-CH3)，60.38(O-CH3)，60.13(O-CH3)，
56.20(O-CH3)，25.76(C-4)。
3.52(s，3H，-OCH3)，2.96(dd，1H，C4-Ha)，2.74(dd，1H，C4-Hb)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ165.21(C ＝ O)，157.19(C-7)，156.92(C-5)，155.71(C-9)，153.36(C-3 ″，C-5 ″ )，
150.77(C-3′，C-5′)，142.37(C-4″)，136.39(C-4′)，135.22(C-1′)，125.28(C-1″)，
111.08(C-6 ″ )，109.02(C-2 ″ )，105.91(C-2 ′，C-6 ′ )，97.41(C-10)，96.09(C-6)，
94.55(C-8)，76.59(C-2)，70.04(C-3)，65.42(O-CH3)，60.38(O-CH3)，60.13(O-CH3)，
56.20(O-CH3)，25.76(C-4)。
[0025] 化合物4a结构确证如下：
[0026] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.61(s，1H，C5 ″ -OH)，9.36(s，1H，C5-OH)，9.11(s，1H，C7-OH)，9.06(s，2H，C3′-OH，C5′-OH)，6.98(d，1H，C6″-H，J＝2.28Hz)，6.89(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.50(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.96(dd，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.87(dd，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.41(m，1H，C3-H)，5.07(br，1H，C2-H)，3.78(s，
3H，-OCH3)，3.71(s，3H，-OCH3)，3.66(s，3H，-OCH3)，2.99(dd，1H，C4-Ha)，2.76(d，1H，
13
C4-Hb)。CNMR(DMSO，600MHz)δ165.34(C＝O)，157.12(C-7)，156.94(C-5)，155.79(C-9)，
153.37(C-3″)，151.13(C-5″)，150.77(C-3′，C-5′)，141.19(C-4″)，135.23(C-4′)，
134.20(C-1′)，125.10(C-1″)，111.99(C-6″)，105.95(C-2′，C-6′)，104.76(C-2″)，
97.57(C-10)，96.05(C-6)，94.70(C-8)，76.52(C-2)，69.45(C-3)，60.39(O-CH3)，
60.14(O-CH3)，56.19(O-CH3)，25.77(C-4)。
3H，-OCH3)，3.71(s，3H，-OCH3)，3.66(s，3H，-OCH3)，2.99(dd，1H，C4-Ha)，2.76(d，1H，
13
C4-Hb)。CNMR(DMSO，600MHz)δ165.34(C＝O)，157.12(C-7)，156.94(C-5)，155.79(C-9)，
153.37(C-3″)，151.13(C-5″)，150.77(C-3′，C-5′)，141.19(C-4″)，135.23(C-4′)，
134.20(C-1′)，125.10(C-1″)，111.99(C-6″)，105.95(C-2′，C-6′)，104.76(C-2″)，
97.57(C-10)，96.05(C-6)，94.70(C-8)，76.52(C-2)，69.45(C-3)，60.39(O-CH3)，
60.14(O-CH3)，56.19(O-CH3)，25.77(C-4)。
[0027] 化合物1b、2b、3b和4b的合成：
[0028] 以(-)EGCG为反应底物，Na2CO3为催化剂，丙酮为反应介质，(CH3CH2)2SO4为乙基供体，合成得到EGCG的乙基衍生物反应液，用冰醋酸调pH至5-6，减压蒸馏去掉溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物，并用蒸馏水洗涤至中性，减压蒸馏掉有机溶剂，得到反应产物，用硅胶柱层析纯化产物，洗脱剂为丙酮/环己烷、丙酮/石油醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/环己烷其中的一种或任意几种的混合物，纯化后得到纯的化合物1b、2b、3b和4b。1 13
1b、2b、3b和4b的结构通过 HNMR、CNMR、DEPT135°、H-H COSY、HSQC和HMBC确证。
1b、2b、3b和4b的结构通过 HNMR、CNMR、DEPT135°、H-H COSY、HSQC和HMBC确证。
[0029] 化合物1b的结构确证如下：
[0030] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.53(s，1H，C5-OH)，9.42(s，1H，C5 ″ -OH)，，8.92(s，2H，C3′-OH，C5′-OH)，6.94(d，1H，C6″-H，J＝2.28Hz)，6.83(d，1H，C2″-H，J＝
2.28Hz)，6.48(s，2H，C2 ′-H，C6 ′-H)，6.03(dd，1H，C6-H，J ＝2.28Hz)，5.99(dd，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.39(m，1H，C3-H)，5.09(br，1H，C2-H)，3.97(m，4H，O-CH2-×2)，
3.91(m，4H，O-CH2-×2)，2.99(dd，1H，C4-Ha)，2.76(dd，1H，C4-Hb)，1.31(m，6H，-CH3×2)，
13
1.21(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.88(C＝O)，158.00(C-7)，156.41(C-5)，
155.34(C-9)，152.19(C-3″)，150.67(C-5″)，150.46(C-3′，C-5′)，139.61(C-4″)，
133.30(C-1′ )，133.18(C-4′ )，124.32(C-1″ )，111.30(C-6″ )，108.46(C-2″ )，
105.35(C-2′，C-6′)，98.63(C-10)，94.80(C-6)，92.81(C-8)，76.11(C-2)，68.69(C-3)，
67.65(-OCH2-)，67.07(-OCH2-)，63.90(-OCH2-)，62.66(-OCH2-)，26.28(C-4)，15.20(-CH3)，
15.07(-CH3)，14.61(-CH3)，14.56(-CH3)。
2.28Hz)，6.48(s，2H，C2 ′-H，C6 ′-H)，6.03(dd，1H，C6-H，J ＝2.28Hz)，5.99(dd，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.39(m，1H，C3-H)，5.09(br，1H，C2-H)，3.97(m，4H，O-CH2-×2)，
3.91(m，4H，O-CH2-×2)，2.99(dd，1H，C4-Ha)，2.76(dd，1H，C4-Hb)，1.31(m，6H，-CH3×2)，
13
1.21(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.88(C＝O)，158.00(C-7)，156.41(C-5)，
155.34(C-9)，152.19(C-3″)，150.67(C-5″)，150.46(C-3′，C-5′)，139.61(C-4″)，
133.30(C-1′ )，133.18(C-4′ )，124.32(C-1″ )，111.30(C-6″ )，108.46(C-2″ )，
105.35(C-2′，C-6′)，98.63(C-10)，94.80(C-6)，92.81(C-8)，76.11(C-2)，68.69(C-3)，
67.65(-OCH2-)，67.07(-OCH2-)，63.90(-OCH2-)，62.66(-OCH2-)，26.28(C-4)，15.20(-CH3)，
15.07(-CH3)，14.61(-CH3)，14.56(-CH3)。
[0031] 化合物2b的结构确证如下：
[0032] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.45(s，1H，C5 ″ -OH)，9.38(s，1H，C5-OH)，9.14(s，1H，C7-OH)，8.95(s，2H，C3 ′ -OH，C5 ′ -OH)，6.99(d，1H，C6 ″ -H，J＝ 2.28Hz)，6.87(d，1H，C2 ″ -H，J ＝ 2.28Hz)，6.52(s，2H，C2 ′ -H，C6 ′ -H)，5.99(dd，1H，C6-H，J ＝
2.28Hz)，5.90(d，1H，C8-H，J＝ 2.28Hz)，5.43(m，1H，C3-H)，5.09(br，1H，C2-H)，4.01(q，
2H，O-CH2-)，3.98(q，2H，O-CH2-)，3.93(q，2H，O-CH2-)，3.00(dd，1H，C4-Ha)，2.79(dd，
13
1H，C4-Hb)，1.35(t，3H，-CH3)，1.24(m，6H，-CH3×2) CNMR(DMSO，600MHz)δ165.48(C＝ O)，157.13(C-7)，156.96(C-5)，155.84(C-9)，152.75(C-3 ″ )，151.22(C-5 ″ )，
151.00(C-3′，C-5′)，140.13(C-4″)，134.04(C-1′)，133.74(C-4′)，124.92(C-1″)，
110.84(C-6 ″)，105.85(C-2 ′，C-6 ′)，105.74(C-2 ″)，97.58(C-10)，96.08(C-6)，
94.64(C-8)，76.54(C-2)，69.44(C-3)，68.21(-OCH2-)，67.62(-OCH2-)，64.46(-OCH2-)，
25.74(C-4)，15.07(-CH3×2)，14.42(-CH3×2)。
2.28Hz)，5.90(d，1H，C8-H，J＝ 2.28Hz)，5.43(m，1H，C3-H)，5.09(br，1H，C2-H)，4.01(q，
2H，O-CH2-)，3.98(q，2H，O-CH2-)，3.93(q，2H，O-CH2-)，3.00(dd，1H，C4-Ha)，2.79(dd，
13
1H，C4-Hb)，1.35(t，3H，-CH3)，1.24(m，6H，-CH3×2) CNMR(DMSO，600MHz)δ165.48(C＝ O)，157.13(C-7)，156.96(C-5)，155.84(C-9)，152.75(C-3 ″ )，151.22(C-5 ″ )，
151.00(C-3′，C-5′)，140.13(C-4″)，134.04(C-1′)，133.74(C-4′)，124.92(C-1″)，
110.84(C-6 ″)，105.85(C-2 ′，C-6 ′)，105.74(C-2 ″)，97.58(C-10)，96.08(C-6)，
94.64(C-8)，76.54(C-2)，69.44(C-3)，68.21(-OCH2-)，67.62(-OCH2-)，64.46(-OCH2-)，
25.74(C-4)，15.07(-CH3×2)，14.42(-CH3×2)。
[0033] 化合物3b的结构确证如下：
[0034] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.43(s，1H，C5 ″ -OH)，9.39(s，1H，C4 ″ -OH)，9.34(s，1H，C5-OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，8.92(s，1H，C4′-OH)，6.94(d，1H，C6″-H，J＝2.28Hz)，
6.83(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.47(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.94(dd，1H，C6-H，J＝
2.28Hz)，5.86(dd，1H，C8-H，J＝2.28Hz)，5.39(m，1H，C3-H)，5.05(br，1H，C2-H)，3.97(m，
4H，O-CH2-×2)，3.90(q，2H，O-CH2-)，2.97(dd，1H，C4-Ha)，2.73(dd，1H，C4-Hb)，1.33(t，
13
3H，-CH3)，1.21(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.91(C ＝ O)，156.57(C-7)，
156.37(C-5)，155.20(C-9)，152.18(C-3″)，150.82(C-5″)，150.45(C-3 ′，C-5′)，
139.61(C-4″)，133.45(C-1 ′)，133.15(C-4 ′)，124.35(C-1 ″)，110.26(C-6 ″)，
105.30(C-2 ′，C-6 ′ )，105.18(C-2 ″ )，97.01(C-10)，95.45(C-5)，94.06(C-8)，
75.93(C-2)，68.88(C-3)，67.65(-OCH2-)，67.06(-OCH2-)，63.90(-OCH2-)，26.26(C-4)，
15.71(-CH3)，15.57(-CH3)，15.05(-CH3)。
6.83(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.47(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.94(dd，1H，C6-H，J＝
2.28Hz)，5.86(dd，1H，C8-H，J＝2.28Hz)，5.39(m，1H，C3-H)，5.05(br，1H，C2-H)，3.97(m，
4H，O-CH2-×2)，3.90(q，2H，O-CH2-)，2.97(dd，1H，C4-Ha)，2.73(dd，1H，C4-Hb)，1.33(t，
13
3H，-CH3)，1.21(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.91(C ＝ O)，156.57(C-7)，
156.37(C-5)，155.20(C-9)，152.18(C-3″)，150.82(C-5″)，150.45(C-3 ′，C-5′)，
139.61(C-4″)，133.45(C-1 ′)，133.15(C-4 ′)，124.35(C-1 ″)，110.26(C-6 ″)，
105.30(C-2 ′，C-6 ′ )，105.18(C-2 ″ )，97.01(C-10)，95.45(C-5)，94.06(C-8)，
75.93(C-2)，68.88(C-3)，67.65(-OCH2-)，67.06(-OCH2-)，63.90(-OCH2-)，26.26(C-4)，
15.71(-CH3)，15.57(-CH3)，15.05(-CH3)。
[0035] 化合物4b的结构确证如下：
[0036] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.40(s，1H，C5 ″ -OH)，9.35(s，1H，C3 ″ -OH)，9.34(s，1H，C5-OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，8.90(s，1H，C5′-OH)，8.85(s，1H，C4′-OH)，6.96(d，1H，C6″-H，J＝2.28Hz)，6.82(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.54(d，1H，C2′-H，J＝2.28Hz)，
6.45(d，1H，C6′-H，J＝2.28Hz)，5.95(dd，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.84(dd，1H，C8-H，J＝
2.28Hz)，5.40(m，1H，C3-H)，5.00(br，1H，C2-H)，3.98(q，2H，-OCH2-)，3.89(q，2H，-OCH2-)，
13
2.96(dd，1H，C4-Ha)，2.70(dd，1H，C4-Hb)，1.22(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ165.39(C ＝ O)，156.95(C-7)，156.05(C-5)，155.89(C-9)，151.36(C-3 ″，C-6 ″ )，
151.28(C-3 ′)，150.94(C-5 ′)，138.97(C-4″ )，134.39(C-4′ )，133.76(C-1′ )，
124.92(C-1″)，109.02(C-2″，C-6″)，106.03(C-6′)，103.81(C-2′)，97.65(C-10)，
96.03(C-6)，94.87(C-8)，77.09(C-2)，68.95(C-3)，67.68(-OCH2-)，67.62(-OCH2-)，
26.10(C-4)，15.67(-CH3)，15.17(-CH3)。
6.45(d，1H，C6′-H，J＝2.28Hz)，5.95(dd，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.84(dd，1H，C8-H，J＝
2.28Hz)，5.40(m，1H，C3-H)，5.00(br，1H，C2-H)，3.98(q，2H，-OCH2-)，3.89(q，2H，-OCH2-)，
13
2.96(dd，1H，C4-Ha)，2.70(dd，1H，C4-Hb)，1.22(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ165.39(C ＝ O)，156.95(C-7)，156.05(C-5)，155.89(C-9)，151.36(C-3 ″，C-6 ″ )，
151.28(C-3 ′)，150.94(C-5 ′)，138.97(C-4″ )，134.39(C-4′ )，133.76(C-1′ )，
124.92(C-1″)，109.02(C-2″，C-6″)，106.03(C-6′)，103.81(C-2′)，97.65(C-10)，
96.03(C-6)，94.87(C-8)，77.09(C-2)，68.95(C-3)，67.68(-OCH2-)，67.62(-OCH2-)，
26.10(C-4)，15.67(-CH3)，15.17(-CH3)。
[0037] 化合物1c、2c、3c和4c的合成：
[0038] 以(-)EGCG为反应底物，Na2CO3为催化剂，丙酮为反应介质，CH3CH2CH2I为丙基供体，合成得到EGCG的丙基衍生物反应液，用冰醋酸调pH至5-6，减压蒸馏去掉溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物，并用蒸馏水洗涤至中性，减压蒸馏掉有机溶剂，得到反应产物，用硅胶柱层析纯化产物，洗脱剂为丙酮/环己烷、丙酮/石油醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/环己烷其中的一种或任意几种的混合物，纯化后得到纯的化合物1c、2c、3c和4c。1 13
1c、2c、3c和4c的结构通过 HNMR、CNMR、DEPT135°、H-HCOSY、HSQC和HMBC确证。
1c、2c、3c和4c的结构通过 HNMR、CNMR、DEPT135°、H-HCOSY、HSQC和HMBC确证。
[0039] 化合物1c的结构确证如下：
[0040] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.44(s，1H，C5 ″ -OH)，9.34(s，1H，C5-OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，8.90(s，1H，C4′-OH)，6.95(d，1H，C6″-H，J＝2.28Hz)，6.82(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.47(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.94(dd，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.85(dd，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.37(m，1H，C3-H)，5.05(br，1H，C2-H)，3.87(m，6H，-OCH2-×3)，
3.79(m，2H，-OCH2-)，2.96(dd，1H，C4-Ha)，2.71(dd，1H，C4-Hb)，1.72(m，2H，-CH2-)，1.63(m，
13
6H，-CH2-×3)，0.99(m，3H，-CH3)，0.91(m，9H，-CH3×3)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.92(C＝ O)，156.55(C-7)，156.37(C-5)，155.22(C-9)，152.28(C-3 ″ )，150.54(C-5 ″ )，
150.36(C-3′，C-5′)，139.94(C-4″)，133.57(C-1′)，133.28(C-4′)，124.25(C-1″)，
110.38(C-6 ″)，105.37(C-2 ′，C-6 ′)，105.14(C-2 ″)，97.00(C-10)，95.47(C-6)，
94.09(C-8)，75.95(C-2)，69.63(C-3)，73.73(-OCH2-)，73.61(-OCH2-)，73.29(-OCH2-×2)，
25.56(C-4)，22.75(-CH2-)，22.56(-CH2-×2)，22.04(-CH2-)，10.41(-CH3)，10.25(-CH3)，
10.16(CH3×2)。
3.79(m，2H，-OCH2-)，2.96(dd，1H，C4-Ha)，2.71(dd，1H，C4-Hb)，1.72(m，2H，-CH2-)，1.63(m，
13
6H，-CH2-×3)，0.99(m，3H，-CH3)，0.91(m，9H，-CH3×3)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.92(C＝ O)，156.55(C-7)，156.37(C-5)，155.22(C-9)，152.28(C-3 ″ )，150.54(C-5 ″ )，
150.36(C-3′，C-5′)，139.94(C-4″)，133.57(C-1′)，133.28(C-4′)，124.25(C-1″)，
110.38(C-6 ″)，105.37(C-2 ′，C-6 ′)，105.14(C-2 ″)，97.00(C-10)，95.47(C-6)，
94.09(C-8)，75.95(C-2)，69.63(C-3)，73.73(-OCH2-)，73.61(-OCH2-)，73.29(-OCH2-×2)，
25.56(C-4)，22.75(-CH2-)，22.56(-CH2-×2)，22.04(-CH2-)，10.41(-CH3)，10.25(-CH3)，
10.16(CH3×2)。
[0041] 化合物2c的结构确证如下：
[0042] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.44(s，1H，C5 ″ -OH)，9.39(s，1H，C4 ″ -OH)，9.35(s，1H，C5-OH)，9.10(s，1H，C7-OH)，8.91(s，1H，C4′-OH)，6.97(d，1H，C6″-H，J＝2.28Hz)，
6.84(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.49(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.96(dd，1H，C6-H，J＝
2.28Hz)，5.87(dd，1H，C8-H，J＝2.28Hz)，5.41(m，1H，C3-H)，5.06(br，1H，C2-H)，3.88(m，
4H，-OCH2-×2)，3.81(m，2H，-OCH2-)，2.95(dd，1H，C4-Ha)，2.67(dd，1H，C4-Hb)，1.75(m，
13
2H，-CH2-)，1.65(m，4H，-CH2-×2)，1.00(m，3H，-CH3)，0.92(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，
600MHz)δ165.49(C ＝ O)，157.12(C-7)，156.93(C-5)，155.78(C-9)，152.85(C-3 ″ )，
151.09(C-5″)，150.89(C-3′，C-5′)，140.49(C-4″)，134.14(C-4′)，133.83(C-1′)，
124.71(C-1″)，110.90(C-6″)，105.96(C-2′，C-6′)，105.72(C-2″)，97.58(C-10)，
96.01(C-6)，94.67(C-8)，76.64(C-2)，69.38(C-3)，74.27(-OCH2-)，73.86(-OCH2-)，
70.21(-OCH2-)，25.56(C-4)，23.30(-CH2-)，23.12(-CH2-)，22.60(-CH2-)，10.96(-CH3)，
10.80(-CH3)，10.71(-CH3)。
6.84(d，1H，C2″-H，J＝2.28Hz)，6.49(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.96(dd，1H，C6-H，J＝
2.28Hz)，5.87(dd，1H，C8-H，J＝2.28Hz)，5.41(m，1H，C3-H)，5.06(br，1H，C2-H)，3.88(m，
4H，-OCH2-×2)，3.81(m，2H，-OCH2-)，2.95(dd，1H，C4-Ha)，2.67(dd，1H，C4-Hb)，1.75(m，
13
2H，-CH2-)，1.65(m，4H，-CH2-×2)，1.00(m，3H，-CH3)，0.92(m，6H，-CH3×2)。 CNMR(DMSO，
600MHz)δ165.49(C ＝ O)，157.12(C-7)，156.93(C-5)，155.78(C-9)，152.85(C-3 ″ )，
151.09(C-5″)，150.89(C-3′，C-5′)，140.49(C-4″)，134.14(C-4′)，133.83(C-1′)，
124.71(C-1″)，110.90(C-6″)，105.96(C-2′，C-6′)，105.72(C-2″)，97.58(C-10)，
96.01(C-6)，94.67(C-8)，76.64(C-2)，69.38(C-3)，74.27(-OCH2-)，73.86(-OCH2-)，
70.21(-OCH2-)，25.56(C-4)，23.30(-CH2-)，23.12(-CH2-)，22.60(-CH2-)，10.96(-CH3)，
10.80(-CH3)，10.71(-CH3)。
[0043] 化合物3c的结构确证如下：
[0044] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.33(s，3H，C5-OH，C3 ″ -OH，C5 ″ -OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，8.87(s，2H，C3′-OH，C5′-OH)，6.82(s，2H，C2″-H，C6″-H)，6.45(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.94(dd，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.83(dd，1H，C8-H，J＝2.28Hz)，5.40(m，1H，C3-H)，5.00(br，1H，C2-H)，3.87(t，2H，-OCH2-)，3.78(t，2H，-OCH2-)，2.95(dd，1H，C4-Ha)，13
2.67(dd，1H，C4-Hb)，1.64(m，4H，-CH2-×2)，0.89(m，6H，-CH2-×3)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.88(C ＝ O)，156.47(C-7)，156.38(C-5)，155.32(C-9)，150.56(C-3 ″，C-5 ″ )，
150.27(C-2′，C-6′)，138.80(C-4″)，133.57(C-4′)，133.15(C-1′)，123.90(C-1″)，
108.52(C-2″，C-6″)，105.51(C-2′，C-6′)，97.12(C-10)，95.99(C-6)，94.17(C-8)，
76.06(C-2)，68.12(C-3)，73.30(-OCH2-)，73.27(-OCH2-)，25.56(C-4)，22.60(-CH2-)，
22.56(-CH2-)，10.16(-CH3)，10.15(-CH3)。
2.67(dd，1H，C4-Hb)，1.64(m，4H，-CH2-×2)，0.89(m，6H，-CH2-×3)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ164.88(C ＝ O)，156.47(C-7)，156.38(C-5)，155.32(C-9)，150.56(C-3 ″，C-5 ″ )，
150.27(C-2′，C-6′)，138.80(C-4″)，133.57(C-4′)，133.15(C-1′)，123.90(C-1″)，
108.52(C-2″，C-6″)，105.51(C-2′，C-6′)，97.12(C-10)，95.99(C-6)，94.17(C-8)，
76.06(C-2)，68.12(C-3)，73.30(-OCH2-)，73.27(-OCH2-)，25.56(C-4)，22.60(-CH2-)，
22.56(-CH2-)，10.16(-CH3)，10.15(-CH3)。
[0045] 化合物4c的结构确证如下：
[0046] 1HNMR(DMSO，600MHz)δ9.33(s，3H，C5-OH，C，3 ″ -OH，C5 ″ -OH)，9.09(s，1H，C7-OH)，8.76(s，2H，C3′-OH，C5′-OH)，8.06(s，1H，C4′-OH)，6.84(s，2H，C2 ″-H，C6″-H)，6.42(s，2H，C2′-H，C6′-H)，5.94(dd，1H，C6-H，J＝2.28Hz)，5.84(dd，1H，C8-H，J ＝ 2.28Hz)，5.40(m，1H，C3-H)，4.98(br，1H，C2-H)，3.88(t，2H，-OCH2-)，2.94(dd，1H，13
C4-Ha)，2.68(dd，1H，C4-Hb)，1.65(m，2H，-CH2-)，0.91(t，3H，-CH3)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ165.42(C ＝ O)，157.01(C-7)，156.95(C-5)，156.04(C-9)，151.13(C-3 ″，C-5 ″ )，
146.11(C-3′，C-5′)，139.38(C-4″)，132.83(C-4′)，129.02(C-1′)，124.57(C-1″)，
109.14(C-2″，C-6″)，105.90(C-2′，C-6′)，97.65(C-10)，95.99(C-6)，94.80(C-8)，
76.83(C-2)，68.87(C-3)，73.90(-OCH2-)，26.15(C-4)，23.19(-CH2-)，10.74(-CH3)。
C4-Ha)，2.68(dd，1H，C4-Hb)，1.65(m，2H，-CH2-)，0.91(t，3H，-CH3)。 CNMR(DMSO，600MHz)δ165.42(C ＝ O)，157.01(C-7)，156.95(C-5)，156.04(C-9)，151.13(C-3 ″，C-5 ″ )，
146.11(C-3′，C-5′)，139.38(C-4″)，132.83(C-4′)，129.02(C-1′)，124.57(C-1″)，
109.14(C-2″，C-6″)，105.90(C-2′，C-6′)，97.65(C-10)，95.99(C-6)，94.80(C-8)，
76.83(C-2)，68.87(C-3)，73.90(-OCH2-)，26.15(C-4)，23.19(-CH2-)，10.74(-CH3)。
[0047]
[0048] 2、确定EGCG烃基衍生物对MDR细胞的细胞毒性作用参数
[0049] 用DMSO(二甲基亚砜)溶解EGCG烃基衍生物，用RPMI-1640培养液稀释成0-200ug/ml。采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定EGCG烃基衍生物对MDR靶细胞的细胞毒性作用。将对数生长期MDR细胞法1×104/ml接种于96孔板，每孔接种200ul，分别加入
0-200ug/ml浓度的EGCG烃基衍生物处理，每浓度平行4孔，对照组加等体积的含等浓度DMSO的培养液，置37℃，5％CO2，及饱和湿度的培养箱培养1天，实验终止前4小时每孔加入5mg/ml MTT10ul，培养结束后每孔加入0.04N DMSO，每孔150ul，振荡10min，MTT的还原产物溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550nm为实验波长，655nm为参照波长测其吸收度，计算MDR靶细胞的存活率和药物对靶细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的半数抑制浓度(IC50)及对细胞抑制10％的浓度(IC10)。
0-200ug/ml浓度的EGCG烃基衍生物处理，每浓度平行4孔，对照组加等体积的含等浓度DMSO的培养液，置37℃，5％CO2，及饱和湿度的培养箱培养1天，实验终止前4小时每孔加入5mg/ml MTT10ul，培养结束后每孔加入0.04N DMSO，每孔150ul，振荡10min，MTT的还原产物溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550nm为实验波长，655nm为参照波长测其吸收度，计算MDR靶细胞的存活率和药物对靶细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的半数抑制浓度(IC50)及对细胞抑制10％的浓度(IC10)。
[0050] 3、用EGCG烃基衍生物提高MDR靶细胞对治疗药物的敏感性和增加治疗药物的药4
物效用参照上述细胞的IC10，将对数生长期MDR靶细胞的1×10/ml接种于96孔板，每孔接种200ul，先分别加入IC10浓度以内的EGCG烃基衍生物处理MDR靶细胞，然后再加入抗癌药物5-FU，浓度为0-640ug/ml，每浓度平行4孔，可以提高MDR癌细胞对化疗药物的敏感性，增加化疗药物的作用效果。
物效用参照上述细胞的IC10，将对数生长期MDR靶细胞的1×10/ml接种于96孔板，每孔接种200ul，先分别加入IC10浓度以内的EGCG烃基衍生物处理MDR靶细胞，然后再加入抗癌药物5-FU，浓度为0-640ug/ml，每浓度平行4孔，可以提高MDR癌细胞对化疗药物的敏感性，增加化疗药物的作用效果。
[0051] 本发明的显著的优点和技术上的进步：
[0052] 本发明提供了肿瘤化疗药物的增敏剂和增效剂，表没食子儿茶素没食子酸酯烃基衍生物在抗肿瘤药物中的应用。拓宽了EGCG用途。将其作为新型的肿瘤化疗药物的增敏剂和增效剂，可以提高MDR癌细胞对化疗药物的敏感性和药物效应，具有很好的应用前景。附图说明
[0053] 图1不同浓度2c和EGCG 24h作用时间下对Bel-7402的细胞毒性。
[0054] 图2不同浓度2c和EGCG 24h作用时间下对Bel-7402/5-FU的细胞毒性。
[0055] 图3不同浓度的4a、EGCG和5-FU 24h作用时间下对BEL-7402的抑制率。
[0056] 图4不同浓度的4a、EGCG和5-FU 24h作用时间下对BEL-7402/5-FU的抑制率。
[0057] 图5特定浓度的2c和EGCG对Bel-7402/5-FU耐药性的逆转作用。
[0058] 具体实施方法
[0059] 下面通过实施例对本发明作进一步的说明，但其并不影响本发明的保护范围：
[0060] 实施例1
[0061] 2c和EGCG对5-FU耐药细胞(BEL-7402/5-FU)和敏感细胞(BEL-7402)的细胞毒性作用。
[0062] 表没食子儿茶素没食子酸酯即EGCG购自Sigma公司。化合物2c和EGCG用DMSO(二甲基亚砜)溶解，用RPMI-1640培养液稀释成所需浓度。采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定化合物2c和EGCG对BEL-7402/5-FU和BEL-7402的细胞毒性作用。将对数生长
4
期细胞(BEL-7402/5-FU和药物敏感细胞BEL-7402各1×10/ml接种于96孔板，每孔接种
200ul，分别加入一定浓度的化合物2c和EGCG，每个浓度平行4孔，对照组加等体积的含等浓度DMSO的培养液，置37℃，5％CO2，及饱和湿度的培养箱培养1天，实验终止前4小时每孔加入5mg/ml MTT 10ul，培养结束后每孔加入0.04 N DMSO，每孔150ul，振荡10min，MTT的还原产物溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550nm为实验波长，655nm为参照波长测其吸收度，计算MDR靶细胞的存活率和药物对靶细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的IC50及IC10。实验结果见表1、表2及图1和图2。
4
期细胞(BEL-7402/5-FU和药物敏感细胞BEL-7402各1×10/ml接种于96孔板，每孔接种
200ul，分别加入一定浓度的化合物2c和EGCG，每个浓度平行4孔，对照组加等体积的含等浓度DMSO的培养液，置37℃，5％CO2，及饱和湿度的培养箱培养1天，实验终止前4小时每孔加入5mg/ml MTT 10ul，培养结束后每孔加入0.04 N DMSO，每孔150ul，振荡10min，MTT的还原产物溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550nm为实验波长，655nm为参照波长测其吸收度，计算MDR靶细胞的存活率和药物对靶细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的IC50及IC10。实验结果见表1、表2及图1和图2。
[0063] 表1.不同浓度的EGCG 24h作用时间下对BEL-7402的抑制率
[0064]
[0065] 表2不同浓度的2c 24h作用时间下对BEL-7402和BEL-7404/5-FU的抑制率
[0066]
[0067] 以上实施例说明，不论是多药耐药细胞还是药物敏感细胞，2c都比EGCG的抑制肿瘤的效果明显。这种效果具有剂量依赖性。
[0068] 实施例2
[0069] 4a、EGCG和传统抗癌药5-FU耐药倍数的比较。
[0070] 采用MTT法(具体操作参照实施例1)，考察2c、EGCG和传统抗癌药5-FU不同浓度一定作用时间下对BEL-7402和BEL-7402/5-FU的细胞毒性，以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的IC50，计算耐药倍数[耐药倍数＝IC50(BEL-7402/5-FU)/IC50(BEL-7402)]，并将2c、EGCG和传统抗癌药5-FU的耐药倍数进行比较，实验结果见表3、图3和图4。
[0071] 表3 4a、EGCG和5-FU耐药倍数比较
[0072]
[0073] 以上实施例说明，BEL-7402/5-FU具有明显的抗药性而BEL-7402对药物反应非常敏感。其中4a对敏感型细胞和耐药型细胞的抑制率无太大差别，说明4a对癌细胞的抑制效果在敏感型菌株和耐药型菌株都能有良好的效果，其在不产生耐药性方面优于传统药物和EGCG.。
[0074] 实施例3
[0075] 2c和EGCG对5-FU抗癌效果的影响：
[0076] 取对数生长期细胞1×104cell/ml接种于96孔培养板，每孔0.2ml，先分别加入4ug/ml、2ug/ml的2c处理；以及30ug/ml、15ug/ml的EGCG处理，然后加入5-FU，浓度范围为
0-640ug/ml，对照组加等量的等体积的培养液，置37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中培养
24h，实验终止前4h每孔加入5mg/mlMTT10ul，培养结束后每孔加入0.04N DMSO(二甲基亚砜)每孔150ul，振荡10min，是MTT还原产物完全溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550nm为实验波长，655nm为参照波长测其吸收度，计算5-FU靶细胞的存活率和药物对靶细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的IC50，计算逆转倍数[逆转倍数＝IC50(联合5-FU用药后)/IC50(单用5-FU)]。实验结果见表4、表5及图5。
0-640ug/ml，对照组加等量的等体积的培养液，置37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中培养
24h，实验终止前4h每孔加入5mg/mlMTT10ul，培养结束后每孔加入0.04N DMSO(二甲基亚砜)每孔150ul，振荡10min，是MTT还原产物完全溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550nm为实验波长，655nm为参照波长测其吸收度，计算5-FU靶细胞的存活率和药物对靶细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和对细胞的抑制率作图，确定细胞的IC50，计算逆转倍数[逆转倍数＝IC50(联合5-FU用药后)/IC50(单用5-FU)]。实验结果见表4、表5及图5。
[0077] 从表4、表5及图5可以看出，BEL-7402/5-FU分别经过15ug/ml和30ug/ml的EGCG处理后，逆转倍数分别达到9.29倍和11.13倍；分别经过2ug/ml和4ug/ml的2c处理后，逆转倍数分别为6.17倍和8.16倍。而2c的剂量远远小于EGCG，因此2c具有非常强的逆转肿瘤的耐药性的作用。
[0078] 表4 EGCG联合5-FU 24h作用时间下对BEL-7404/5-FU的抑制率
[0079]
[0080] 表5 2c联合5-FU 24h作用时间下对BEL-7404/5-FU的抑制率
[0081]
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