用于营养用途的高浓度自微乳化辅酶Q10制剂
专利汇可以提供用于营养用途的高浓度自微乳化辅酶Q10制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了提高用于人类和其他 哺乳动物 的CoQ10(辅酶Q10) 营养补充剂 和/或 治疗 剂的溶出度和可 生物 利用性质的方法和组合物。所述方法包括通过将与 水 不混溶的CoQ10和含有聚乙二醇的非离子型 表面活性剂 组合制备无水的自微乳化的基质组合物。对于以胶囊剂口服施用的CoQ10营养补充剂，将单位剂量的组合物加至可溶的胶囊(优选软胶囊)以形成营养补充剂。当含有自微乳化组合物的胶囊进入消化道时， 机体 消化液的 温度 加热了所述组合物，致使任何可已经从所述组合物重结晶出来的CoQ10在胶囊溶解之前重新溶解于所述组合物。重新溶解的CoQ10在胶囊溶解时是可生物利用的。胶囊一经溶解，自微乳化组合物即开始与消化液 接触 并自然形成由含有CoQ10的胶束所组成的胶束型(micellar－type)可生物利用的微乳剂。除了胶囊制剂之外，本发明还包括胃肠外制剂、液体制剂、局部制剂和眼制剂。，下面是用于营养用途的高浓度自微乳化辅酶Q10制剂专利的具体信息内容。
1.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的胶囊形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ10至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ10以所述组合物 重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ10营养补充剂。
2.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的胶囊形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合形成 混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活性 剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ10加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ10以 所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ10营养补充剂。
3.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的胶囊形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液 态非离子表面活性剂和CoQ10组合，同时保持所述组合物的制备温度在约 27℃至约40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述 组合物中，所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包 含在所述组合物中，且所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约20％的 量包含在所述组合物中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ10营养补充剂。
4.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述CoQ10是微晶体形式。
5.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述表面活性剂含有聚乙二 醇。
6.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
7.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述溶剂是甜橙油。
8.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的胶囊形式的 CoQ营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ物质至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ物质以所述组 合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ营养补充剂。
9.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的胶囊形式的 CoQ营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合以形 成混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶 剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活 性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ物质加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ物 质以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ营养补充剂。
10.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的胶囊形式的 CoQ营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液 态非离子表面活性剂和CoQ物质组合，同时保持所述组合物的制备温度在 约27℃至约40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所 述组合物中，所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量 包含在所述组合物中，且所述CoQ物质以所述组合物重量的约2％至约 20％的量包含在所述组合物中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ营养补充剂。
11.权利要求8、9或10所述的方法，其中所述CoQ物质选自：CoQ1、 CoQ2、CoQ3、CoQ4、CoQ5、CoQ6、CoQ7、CoQ8和CoQ9。
12.权利要求8、9或10所述的方法，其中所述CoQ是微晶体形式。
13.权利要求8、9或10所述的方法，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
14.权利要求8、9或10所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
15.权利要求8、9或10所述的方法，其中所述溶剂是甜橙油。
16.一种制备用于人和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ10至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ10以所述组合物 重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中；和
b)稀释所述基质组合物以形成微乳；和
c)加入预定量的所述微乳至可饮用的液体。
17.一种制备用于人和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合以形 成混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶 剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活 性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ10加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ10以 所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)稀释所述基质组合物以形成微乳；和
c)加入预定量的所述微乳至可饮用的液体。
18.一种制备用于人和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液 态非离子表面活性剂和CoQ10组合，同时保持所述组合物的制备温度在约 27℃至约40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述 组合物中，所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包 含在所述组合物中，且所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约20％的 量包含在所述组合物中；和
b)稀释所述基质组合物以形成微乳；和
c)加入预定量的所述微乳至可饮用的液体。
19.一种制备用于人和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ10至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ10以所述组合物 重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至漱口剂。
20.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合以形 成混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶 剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活 性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ10加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ10以 所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至漱口剂。
21.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液 态非离子表面活性剂和CoQ10组合，同时保持所述组合物的制备温度在约 27℃至约40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述 组合物中，所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包 含在所述组合物中，且所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约20％的 量包含在所述组合物中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至漱口剂。
22.权利要求16、17、18、19、20或21所述的方法，其中所述CoQ10 是微晶体形式。
23.权利要求16、17、18、19、20或21所述的方法，其中所述表面 活性剂含有聚乙二醇。
24.权利要求16、17、18、19、20或21所述的方法，其中所述表面 活性剂选自：PEG-660 15-羟基硬脂酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-23单 硬脂酸酯和PEG-23单肉豆蔻酸酯。
25.权利要求16、17、18、19、20或21所述的方法，其中所述溶剂 是柑橘精油。
26.权利要求25所述的方法，其中所述柑橘精油是甜橙油。
27.权利要求16、17、18、19、20或21所述的方法，其中所述溶剂 是油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或丙二醇二辛酸酯。
28.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外或经眼施用的 CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ10至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ10以所述组合物 重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至载体液体以形成适合于静脉或经 眼施用的微乳。
29.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外或经眼施用的 CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合以形 成混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶 剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活 性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ10加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ10以 所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至载体液体以形成适合于静脉或经 眼施用的微乳。
30.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外或经眼施用的 CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液 态非离子表面活性剂和CoQ10组合，同时保持所述组合物的制备温度在约 27℃至约40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述 组合物中，所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包 含在所述组合物中，且所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约20％的 量包含在所述组合物中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至载体液体以形成适合于静脉或经 眼施用的微乳。
31.权利要求28、29或30，其中所述CoQ10是微晶体形式。
32.权利要求28、29或30，其中所述表面活性剂含有聚乙二醇。
33.权利要求28、29或30，其中所述表面活性剂是PEG-660 15-羟基 硬脂酸酯。
34.权利要求28、29或30，其中所述溶剂是油酸乙酯。
35.一种制备用于人类和其他哺乳动物的肌内注射形式的可胃肠外施 用的CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27C至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ10至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ10以所述组合物 重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中；和
b)将预定量的所述基质组合物注射入人类或其他哺乳动物的肌肉内， 其中所述基质在肌肉内的细胞外液中形成微乳。
36.一种制备用于人类和其他哺乳动物的肌内注射形式的可胃肠外施 用的CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合以形 成混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶 剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活 性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ10加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ10以 所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)将预定量的所述基质组合物注射入人类或其他哺乳动物的肌肉内， 其中所述基质在肌肉内的细胞外液中形成微乳。
37.一种制备用于人类和其他哺乳动物的肌内注射形式的可胃肠外施 用的CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液 态非离子表面活性剂和CoQ10组合，同时保持所述组合物的制备温度在约 27℃至约40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述 组合物中，所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包 含在所述组合物中，且所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约20％的 量包含在所述组合物中；和
b)将预定量的所述基质组合物注射入人类或其他哺乳动物的肌肉内， 其中所述基质在肌肉内的细胞外液中形成微乳。
38.权利要求35、36或37所述的方法，其中所述CoQ10是微晶体形 式。
39.权利要求35、36或37所述的方法，其中所述表面活性剂含有聚 乙二醇。
40.权利要求35、36或37所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
41.权利要求35、36或37所述的方法，其中所述溶剂是油酸乙酯。
42.一种制备用于人类和其他哺乳动物的局部形式的CoQ10补充剂的 方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加热与水不混溶的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，所述溶剂 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；
2)加入CoQ10至所述溶剂以形成混合物，所述CoQ10以所述组合物 重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
3)加入非离子表面活性剂至所述混合物以生成所述基质组合物，所述 表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物 中，从而所述基质组合物能够作为局部软膏或乳膏直接使用。
43.一种制备用于人类和其他哺乳动物的局部形式的CoQ10补充剂的 方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)将与水不混溶的溶剂与熔化的或液态非离子表面活性剂组合以形 成混合物，同时保持所述混合物的制备温度在约27℃至约40℃，所述溶 剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中，且所述表面活 性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；和
2)将CoQ10加至所述混合物以生成所述基质组合物，所述CoQ10以 所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中，从而所述基 质组合物能够作为局部软膏或乳膏直接使用。
44.一种制备用于人类和其他哺乳动物的局部形式的CoQ10补充剂的 方法，其包括如下步骤：将与水不混溶的溶剂、熔化的或液态非离子表面 活性剂和CoQ10组合，同时保持所述组合物的制备温度在约27℃至约 40℃，所述溶剂以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中， 所述表面活性剂以所述组合物重量的约60％至约82％的量包含在所述组 合物中，且所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所 述组合物中，从而所述基质组合物能够作为局部洗剂、软膏或乳膏直接使 用。
45.权利要求42、43或44所述的方法，其中所述CoQ10是微晶体形 式。
46.权利要求42、43或44所述的方法，其中所述表面活性剂含有聚 乙二醇。
47.权利要求42、43或44所述的方法，其中所述表面活性剂选自： PEG-660 15-羟基硬脂酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬脂酸酯和 PEG-23单肉豆蔻酸酯。
48.权利要求42、43或44所述的方法，其中所述溶剂是植物精油。
49.权利要求48所述的方法，其中所述植物精油是甜橙油、薄荷油 或留兰香油。
50.权利要求42、43或44所述的方法，其中所述溶剂是油酸乙酯、 丙二醇二辛酸酯或肉豆蔻酸异丙酯。
51.一种制备用于人类和其他哺乳动物的胶囊形式的CoQ10补充剂的 方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：加入CoQ10至液态或熔化的非离 子表面活性剂以形成所述基质组合物，所述CoQ10以所述组合物重量的约 2％至约3％的量包含在所述组合物中，且所述表面活性剂以所述组合物重 量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和
b)加入单位剂量的所述基质组合物至可溶解的胶囊以形成所述可口 服施用的CoQ10营养补充剂。
52.权利要求51所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG-35蓖麻油 或PEG-660 15-羟基硬脂酸酯。
53.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外或经眼施用的 CoQ10治疗剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：
1)加入CoQ10至液态或熔化的非离子表面活性剂以形成所述基质组 合物，所述CoQ10以所述组合物重量的约2％至约3％的量包含在所述组 合物中，且所述表面活性剂以所述组合物重量的约97％至约98％的量包 含在所述组合物中；和
2)加入预定量的所述基质组合物至载体液体以形成适合于静脉或经 眼施用的微乳。
54.权利要求53所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG-660 15- 羟基硬脂酸酯或PEG-35蓖麻油。
55.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外施用的CoQ10治疗 剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：加入CoQ10至液态或熔化的非离 子表面活性剂以形成所述基质组合物，所述CoQ10以所述组合物重量的约 2％至约3％的量包含在所述组合物中，且所述表面活性剂以所述组合物重 量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和
b)将预定量的所述基质组合物注射入人类或其他哺乳动物的肌肉内， 其中所述基质在肌肉内的细胞外液中形成微乳。
56.权利要求55所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG-35蓖麻油。
57.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：加入CoQ10至液态或熔化的非离 子表面活性剂以形成所述基质组合物，所述CoQ10以所述组合物重量的约 2％至约3％的量包含在所述组合物中，且所述表面活性剂以所述组合物重 量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和
b)稀释所述基质组合物以形成微乳；和
c)加入预定量的所述微乳至可饮用的液体。
58.一种制备用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的液体形式的 CoQ10营养补充剂的方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：加入CoQ10至液态或熔化的非离 子表面活性剂以形成所述基质组合物，所述CoQ10以所述组合物重量的约 2％至约3％的量包含在所述组合物中，且所述表面活性剂以所述组合物重 量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和
b)加入预定量的所述基质组合物至漱口剂。
59.一种制备用于人类和其他哺乳动物的局部形式的CoQ10补充剂的 方法，其包括如下步骤：
a)通过下述方法制备基质组合物：加入CoQ10至液态或熔化的非离 子表面活性剂以形成所述基质组合物，所述CoQ10以所述组合物重量的约 2％至约3％的量包含在所述组合物中，且所述表面活性剂以所述组合物重 量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中，从而所述基质组合物能 够作为局部软膏或乳膏直接使用。
60.权利要求57、58或59所述的方法，其中所述表面活性剂选自： PEG-660 15-羟基硬脂酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬脂酸酯和 PEG-23单肉豆蔻酸酯。
61.权利要求51、53、55、57、58或59所述的方法，其中所述CoQ10 是微晶体形式。
62.权利要求51、53、55、57、58或59所述的方法，其中所述表面 活性剂含有聚乙二醇。
63.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ10营养补充 剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其 以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)可溶解的胶囊，其含有单位剂量的所述基质组合物。
64.权利要求63所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
65.权利要求63所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
66.权利要求63所述的基质组合物，其中所述溶剂是甜橙油。
67.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ营养补充剂， 其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ物质， 其以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)可溶解的胶囊，其含有单位剂量的所述基质组合物。
68.权利要求67所述的基质组合物，其中所述CoQ物质选自：CoQ1、 CoQ2、CoQ3、CoQ4、CoQ5、CoQ6、CoQ7、CoQ8和CoQ9。
69.权利要求67所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
70.权利要求67所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
71.权利要求67所述的基质组合物，其中所述溶剂是甜橙油。
72.一种基质组合物，其包括：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其 以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中。
73.权利要求72所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
74.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ10营养补充 剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其 以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)可饮用的液体，其含有预定量的所述基质组合物。
75.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ10营养补充 剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其 以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)漱口剂，其含有预定量的所述基质组合物。
76.权利要求74或75所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有 聚乙二醇。
77.权利要求74或75所述的基质组合物，其中所述表面活性剂选自： PEG-660 15-羟基硬脂酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬脂酸酯和 PEG-23单肉豆蔻酸酯。
78.权利要求75或76所述的基质组合物，其中所述溶剂是柑橘精油。
79.权利要求78所述的基质组合物，其中所述柑橘精油是甜橙油。
80.权利要求75或76所述的基质组合物，其中所述溶剂是油酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯或丙二醇二辛酸酯。
81.一种用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外或经眼施用的CoQ10 治疗剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其 以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；和
b)载体液体，其含有预定量的所述基质组合物。
82.权利要求81所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
83.权利要求81所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-660 15-羟基硬脂酸酯。
84.权利要求81所述的基质组合物，其中所述溶剂是油酸乙酯。
85.一种用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外施用的CoQ10治疗剂， 其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂， 其以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其 以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；从而预定 量的所述基质组合物可以被直接注射入所述人类或其他哺乳动物的肌肉 中。
86.权利要求85所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
87.权利要求85所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
88.权利要求85所述的基质组合物，其中所述溶剂是油酸乙酯。
89.一种用于人类和其他哺乳动物的局部形式的CoQ10补充剂，其包 括：基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物重 量的约60％至约82％的量包含在所述组合物中；与水不混溶的溶剂，其 以达所述组合物重量的约30％的量包含在所述组合物中；和CoQ10物质， 其以所述组合物重量的约2％至约20％的量包含在所述组合物中；从而所 述基质组合物可以作为乳膏或软膏来局部使用。
90.权利要求89所述的基质组合物，其中所述表面活性剂含有聚乙 二醇。
91.权利要求89所述的基质组合物，其中所述表面活性剂选自： PEG-660 15-羟基硬脂酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬脂酸酯和 PEG-23单肉豆蔻酸酯。
92.权利要求89所述的基质组合物，其中所述溶剂是植物精油。
93.权利要求92所述的基质组合物，其中所述植物精油是甜橙油、 薄荷油或留兰香油。
94.权利要求89所述的基质组合物，其中所述溶剂是油酸乙酯、肉 豆蔻酸异丙酯或丙二醇二辛酸酯。
95.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ10营养补充 剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所述 组合物重量的约2％至约3％的量被包含在所述组合物中；和
b)可溶解的胶囊，其含有单位剂量的所述基质组合物。
96.权利要求95所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油或PEG-660 15-羟基硬脂酸酯。
97.一种用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外或经眼施用的CoQ10 治疗剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所述 组合物重量的约2％至约3％的量被包含在所述组合物中；和
b)载体液体，其含有预定量的所述基质组合物。
98.权利要求97所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-660 15-羟基硬脂酸酯或PEG-35蓖麻油。
99.一种用于人类和其他哺乳动物的可胃肠外施用的CoQ10治疗剂， 其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所述 组合物重量的约2％至约3％的量被包含在所述组合物中；从而预定量的 所述基质组合物能够被直接注射入所述人类或其他哺乳动物的肌肉中。
100.权利要求99所述的基质组合物，其中所述表面活性剂是PEG-35 蓖麻油。
101.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ10营养补充 剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所述 组合物重量的约2％至约3％的量被包含在所述组合物中；和
b)可饮用的液体，其含有预定量的所述基质组合物。
102.一种用于人类和其他哺乳动物的可口服施用的CoQ10营养补充 剂，其包括：
a)基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所述 组合物重量的约2％至约3％的量被包含在所述组合物中；和
b)漱口剂，其含有预定量的所述基质组合物。
103.一种用于人类和其他哺乳动物的局部形式的CoQ10补充剂，其 包括：基质组合物，其基本组成为：非离子表面活性剂，其以所述组合物 重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所述 组合物重量的约2％至约3％的量被包含在所述组合物中；从而所述基质 组合物能够作为乳膏或软膏被局部使用。
104.权利要求101、102或103所述的基质组合物，其中所述表面活 性剂选自：PEG-660 15-羟基硬脂酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬 脂酸酯和PEG-23单肉豆蔻酸酯。
105.一种基质组合物，其包括：非离子表面活性剂，其以所述组合 物重量的约97％至约98％的量包含在所述组合物中；和CoQ10，其以所 述组合物重量的约2％至约3％的量包含在所述组合物中。
106.如权利要求95、97、99、102、103或105所述的基质组合物， 其中所述表面活性剂含有聚乙二醇。
107.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、28-30、35-37、42-44、51、 53、55、57-59、63、67、72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103 或105所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性剂的一般结构为 [POE(n)]m-R′-R；其中POE是聚氧乙烯部分(也称为聚乙二醇或PEG部分)， 其单体(-mer)数为n，并有m个所述POE官能团连接于R′；其中m的 值为1-3；其中R′是连接部分，具体为脱水山梨糖醇、酯、氨基或酯(氧) 官能团；且其中R是疏水部分，由饱和或不饱和的烷基或烷基苯基组成。
108.如权利要求107所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性 剂选自：聚氧乙烯单烷基酯、聚氧乙烯烷基苯酚、聚乙二醇脂肪酸单酯、 聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯固 醇。
109.如权利要求107所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性 剂的结构由A与B的比例进一步定义，所述比例为约0.7和4之间，优选 地A/B的范围为约1-2，其中A是表面活性剂中的POE单体单元的总数 目(由每个分子中单体数n和总PEG链数m的乘积给出)，B是疏水官能 团R中的碳数目。
110.如权利要求109所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性剂 选自：PEG-15单月桂酸酯、PEG-20单月桂酸酯、PEG-32单月桂酸酯、 PEG-48单月桂酸酯、PEG-13单油酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-20单油 酸酯、PEG-32单油酸酯、PEG-72单油酸酯、PEG-15单硬脂酸酯、PEG-660 15-羟基硬脂酸酯(BASF公司的Solutol)、PEG-23单硬脂酸酯、PEG-40 单硬脂酸酯、PEG-72单硬脂酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月 桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油单油酸 酯、PEG-30甘油单月桂酸酯、PEG-40甘油单月桂酸酯、PEG-20脱水山梨 糖醇单油酸酯(聚山梨酯80，吐温80)、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐 温20)、PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(吐温40)和PEG-20脱水山梨糖 醇硬脂酸酯(吐温60)、PEG-40脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-80脱水山梨 糖醇单月桂酸酯、POE-23月桂基酯、POE-20油基酯、PEG 30-60壬基苯 酚系列(Triton N系列)、PEG 30-55辛基苯酚系列(Triton X系列，特别是 X-305(POE 30)和X-405(POE 40)。
111.如权利要求106、108或109所述的基质组合物，其中所述非离 子表面活性剂的一般结构为[R-(POE)n]3-甘油酯，其中POE是聚氧乙烯 部分(也称为聚乙二醇或PEG部分)，其单体(-mer)数为n，并被插入 在脂肪酸酰基残基R和甘油残基(甘油酯)之间，所述甘油残基在聚乙氧 基化之前已经作为共有的甘油三酯被直接连接至所述酰基残基。
112.如权利要求111所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性剂 是聚氧乙基化的植物油。
113.如权利要求111所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性剂 的结构由A与B的比例进一步定义，所述比例为约0.5和3之间，优选地 A/B的范围为约0.6-1.5，其中A是表面活性剂中的POE单体单元的总数 目(由每个分子中单体数n和总PEG链数3的乘积给出)，B是3脂肪酸 R残基的碳数目。
114.如权利要求113所述的基质组合物，其中所述非离子表面活性剂 选自：PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35 蓖麻油(例如，Cremaphor-35)、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、 PEG-60氢化蓖麻油和PEG-60玉米油。
115.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是由脂肪酸和一元醇生成的单酯。
116.如权利要求115所述的基质组合物，其中所述单酯是油酸乙酯、 丙二醇二辛酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、油酸丁酯、乙酸油酯、 丙酸油酯、辛酸辛酯、癸酸辛酯或油酸油酯。
117.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是由二元醇和一元酸生成的二酯。
118.如权利要求117所述的基质组合物，其中所述二酯是丙二醇二月 桂酸酯、丙二醇二油酸酯、丙二醇二辛酸酯或1，2-丁二醇二油酸酯。
119.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是由二元酸和一元醇生成的二酯。
120.如权利要求119所述的基质组合物，其中所述二酯是琥珀酸二油 酯、富马酸二乙酯、苹果酸二乙酯或己二酸二乙酯。
121.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是由脂肪酸和三元醇生成的三酯。
122.如权利要求121所述的基质组合物，其中所述三酯是甘油三酯。
123.如权利要求122所述的基质组合物，其中所述甘油三酯是三油 酸甘油酯或中链甘油三酯油。
124.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是由脂肪族三羧酸和一元醇生成的三 酯。
125.如权利要求124所述的基质组合物，其中所述三酯是柠檬酸三 乙酯、柠檬酸三丁酯或异柠檬酸三乙酯。
126.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是植物精油。
127.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是基于 萜类化合物的植物精油，其含有作为主要成分的单萜。
128.如权利要求127所述的基质组合物，其中所述单萜是柠檬烯或 月桂烯。
129.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是基于 萜类化合物的植物精油，其含有作为主要成分的倍半萜。
130.如权利要求129所述的基质组合物，其中所述倍半萜是雪松烯 或法呢烯。
131.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是基于 萜酮的植物精油。
132.如权利要求131所述的基质组合物，其中所述基于萜酮的植物 精油是基于香芹酮的精油。
133.如权利要求132所述的基质组合物，其中所述基于香芹酮的精 油是留兰香油或钓樟油。
134.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是基于 茴香酮的油。
135.如权利要求134所述的基质组合物，其中所述基于茴香酮的油 是茴香油。
136.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是基于 樟脑的油。
137.如权利要求136所述的基质组合物，其中所述基于樟脑的油是 迷迭香油。
138.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油含有萜 醇。
139.如权利要求138所述的基质组合物，其中所述萜醇是芳樟醇、 香叶醇、香茅醇或法呢醇。
140.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油含有萜 醇衍生物。
141.如权利要求140所述的基质组合物，其中所述萜醇衍生物是乙 酸酯、丁酸酯、苯甲酸酯或邻氨基苯甲酸酯。
142.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油含有萜 醛。
143.如权利要求142所述的基质组合物，其中所述萜醛是柠檬醛、 香茅醛或香叶醛。
144.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是柑橘 类植物衍生的油。
145.如权利要求144所述的基质组合物，其中所述基于柑橘类植物 的油是甜橙油、苦橙油、eau de brouts oil、橙叶油、橙花油、白柠檬油、 葡萄柚油、柠檬油、红橘油、蜜桔油或柑柚油。
146.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油选自： 冷杉、ale(各种松树种)、秋葵子、白芷子、安息香(Styrax安息香)、佛 手柑(C.bergamia)、佛手柑薄荷(M.citrata)、红檀香、依兰、胡萝卜子、加 斯加利拉树、阿特拉斯雪松木(C.atlantica)、德克萨斯雪松木(J.mexicana)、 维吉尼亚雪松木(J.virginiana)、芹实、德国甘菊(C.recutita)、罗马甘菊(A. nobilis)、香茅(C.nardus)、法国快乐鼠尾草(S.sclarea)、古巴香脂、cuceb、 柏树、davana、deertongue、胡卢巴种、加拿大枞叶(A.balsamea)、白松 香、天竺葵(P.graviolens)、姜、古芸香胶、干草、血柏木、蜡菊、茉莉、 杜松、劳丹脂、杂种熏衣草、熏衣草、芸香草(C.citratus或C.flexosis)、 里那油、西班牙墨角兰(T.masticina)、山鸡椒、含羞草、桃金娘、玫瑰草、 绿叶刺蕊草、黑胡椒、秘鲁香脂、秘鲁胡椒(S.molle)、腓尼基杜松(J. phoenicea)、苏格兰松(P.sylvestris)、保加利亚或摩洛哥玫瑰(R.damascena)、 迷迭香、西班牙鼠尾草(S.lavandulaefolia)、蛇根、留兰香、铁杉油(T. canadensis)、姜黄和香水树。
147.如权利要求126所述的基质组合物，其中所述植物精油是完全 植物油。
148.如权利要求147所述的基质组合物，其中所述完全植物油选自： 金雀花油(S.junceum)、乳香脂油(P.lentiscus)、马鞭草油(L.citriodora)、水 仙花油、橙花油、西洋蔷薇油(R.centifolia)和烟草叶油(N.affinis)。
149.如权利要求1、2、3、8-10、16-21、42-44、51、57-59、63、67、 72、74、75、81、82、85、89、95、97、99、101-103或105所述的基质 组合物，其中所述与水不混溶的溶剂是从植物精油提取的纯化的生物相容 的化学物质。
150.如权利要求149所述的基质组合物，其中所述纯化的生物相容 的化学物质选自：右旋柠檬烯、左旋柠檬烯、右旋香芹酮、左旋香芹酮、 左旋乙酸芳樟酯、左旋芳樟醇、乙酸牛龙牛儿酯、法呢醇和乙酸法呢酯。
151.如权利要求28-30、35-37、53或55所述的基质组合物，其中所 述与水不混溶的溶剂是由脂肪酸和一元醇生成的单酯。
152.如权利要求151所述的基质组合物，其中所述单酯是油酸乙酯、 丙二醇二辛酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、油酸丁酯、乙酸油酯、 丙酸油酯、辛酸辛酯、癸酸辛酯或油酸油酯。
153.如权利要求28-30、35-37、53或55所述的基质组合物，其中所 述与水不混溶的溶剂是由二元醇和一元酸生成的二酯。
154.如权利要求143所述的基质组合物，其中所述二酯是丙二醇二 月桂酸酯、丙二醇二油酸酯、丙二醇二辛酸酯或1，2-丁二醇二油酸酯。
155.如权利要求28-30、35-37、53或55所述的基质组合物，其中所 述与水不混溶的溶剂是由二元酸和一元醇生成的二酯。
156.如权利要求155所述的基质组合物，其中所述二酯是琥珀酸二 油酯、富马酸二乙酯、苹果酸二乙酯或己二酸二乙酯。
157.如权利要求28-30、35-37、53或55所述的基质组合物，其中所 述与水不混溶的溶剂是由脂肪酸和三元醇生成的三酯。
158.如权利要求157所述的基质组合物，其中所述三酯是甘油三酯。
159.如权利要求158所述的基质组合物，其中所述甘油三酯是三油 酸甘油酯或中链甘油三酯油。
160.如权利要求28-30、35-37、53或55所述的基质组合物，其中所 述与水不混溶的溶剂是由脂肪族三羧酸酸和一元醇生成的三酯。
161.如权利要求160所述的基质组合物，其中所述三酯是柠檬酸三 乙酯、柠檬酸三丁酯或异柠檬酸三乙酯。
发明领域
本发明涉及用于提供用作营养补充剂和/或治疗剂的高浓度辅酶Q10 (CoQ10)的可自微乳化的基质组合物的方法和组合物。
发明背景
CoQ10(也称为氧化形式的泛癸利酮或还原形式的泛醌醇)作为人类 营养补充剂的用途是公认的。CoQ10与人类重要的生理功能有关，如：刺 激免疫系统、促进循环、加强心血管系统以及一般促进细胞线粒体的能量 产生。CoQ10缺乏与几种严重的人类疾病有关，如：糖尿病、哮喘、癌症、 阿滋海默症、多发性硬化症、肌肉萎缩症、退行性心脏疾病和智力缺陷。 另外，在身体疲劳的健康人和患有心血管疾病和其他慢性疾病的人以及接 受延长的药物治疗的人中存在一些对CoQ10的需求增加的适应症。因此， 给经受这类状况的患者施用CoQ10补充剂可为治疗上适当的。
在尝试配制用于人类摄食的CoQ10补充剂中遇到的一个困难是 CoQ10几乎不溶于水。由于消化道基本上是水系统的事实，难以提供可生 物利用形式的CoQ10，意味着CoQ10将以会溶解于消化液的形式在消化 道内容易地分散并被机体吸收。
已经有很多提供可生物利用的CoQ10补充剂的尝试。在这方面，配制 具有提高的可生物利用特征的CoQ10的最近一个尝试在美国专利No. 6,056,971中公开。该专利的优选实施方案公开了利用表面活性剂(surfactant) 的混合物作为助溶剂，所述表面活性剂的混合物包括一般可在油中溶解并 分散但不能完全溶于水的SPAN型物质(即脱水山梨糖醇脂肪酸酯)和一 般可在水中溶解并分散的TWEEN型物质(聚乙氧基化的脱水山梨糖醇脂 肪酸酯)。该专利说明Span型物质和Tween型物质的组合允许两种物质相 对量的比例的调整，这可获得溶液化的组合物的适度的水溶性或水不溶 性，即亲水性对亲脂性。该专利进一步公开了“行使避免必须缓慢加入水以 形成水相的重要功能[如现有技术所公开]”的多元醇的用途。通过下述方法 制备液体组合物：将助溶剂和多元醇混合在一起，加热该混合物至温度为 “50℃到60℃”之间，加入CoQ10至所述加热的混合物，最后将一部分所 述混合物冷却之后加入至软胶囊。该专利中的实施例公开了所述工艺能够 制成非水浓度为组合物重量3.55％的CoQ10。
尽管美国专利No.6,056,971可能提供了有用的用于递送非水形式的 CoQ10的液体组合物，但该组合物具有几个不合乎需要的局限性。最显著 的局限性是占总组合物重量3.55％的CoQ10浓度只略高于使用基于油的 组合物所能达到的约3％的浓度。该专利公开的方法的另外一个局限性是 混合物中多元醇的使用，其部分需要使用TWEEN-80(聚山梨酯80)制备， 所述TWEEN-80在室温下与CoQ10一起使用时是相对固态并耐熔，除非 通过加入低分量醇而被细化。该专利公开的方法的另外一个局限性是必须 将助溶剂和多元醇的混合物加热至至少达到纯CoQ10晶体的熔点的较高 温度(约48℃-52℃)，并且在添加CoQ10之后，必须冷却组合物以将其加 入至软胶囊。本发明的发明人已经确定，在液体组合物冷却时，大量的 CoQ10晶体从溶液中沉淀析出。因为沉淀析出的CoQ10晶体不再溶解于 溶液化的组合物，当胶囊被摄入后许多在胶囊中形成的晶体预期不能在胃 肠道内被吸收。因此，CoQ10的有效浓度实际上明显低于原始浓度，这是 因为已经从组合物沉淀析出的晶体将具有低得多的生物利用度，类似于结 晶性的干燥口服CoQ10制剂的生物利用度。
除了口服施用的CoQ10补充剂之外，其他人已经尝试制备胃肠外施用 的CoQ10补充剂。美国专利No.4,824,669描述了临床上可接受的脂肪乳 剂的制备，开始将CoQ10溶于油相中，然后将所述油相与水性介质混合并 通过声裂法或将所述混合物反复通过小孔来进行均匀处理。该方法没有使 用表面活性剂并受困难和令人厌烦的制备步骤的限制。该方法还受较低的 CoQ10浓度的限制，报道的浓度为7.5-30μg/mL，相当于组合物重量的 0.00075％-0.003％。该浓度只比正常人血浆CoQ10浓度(约0.75μg/mL) 高10-40倍。
美国专利No.5,035,895公开了3mg甲基葡胺、27mg甘油、50mg 70％ 的D-山梨醇溶液、10mg CoQ10和10mg蛋黄卵磷脂的复合混合物的使 用。所述混合物经搅拌器处理并加入纯水至1.0ml。该专利公开了所述工 艺能够获得1％CoQ10浓度，但使用了困难的生产方法和离子表面活性剂。 另外，蛋黄卵磷脂作为乳化剂的使用需要遵守严格的灭菌和一个病人使用 (single-patient-use)程序以避免乳剂介质中微生物的生长。
因此，对于口服施用的CoQ10补充剂所需要的是可自微乳化的基质组 合物，其含有不会从基质重结晶并沉淀析出而结果降低CoQ10生物利用度 的高浓度的CoQ10。或者，如果一些CoQ10晶体确实在室温或更低温度 下从组合物中沉淀析出，则需要一种具有在胃肠道内软胶囊溶解并且组合 物开始与消化液接触之前于体温(约37℃)下将CoQ10晶体重新溶入基 质的能力的基质组合物。另外，需要一种不含醇但依然可形成最大CoQ10 分散最佳的具有极小(12nm-25nm)胶束的自微乳化系统的基质。最有用的 是，组合物应该简单(只含有2种或3种成分)并容易制备。
另外，所需要的是由可自微乳化的基质组合物组成的胃肠外施用的 CoQ10补充剂，其包含不会在室温下从基质重结晶并沉淀析出而结果使产 物不适合于胃肠外使用的高浓度的CoQ10。在一些肌内使用中，这样的基 质能够直接注射，或者可以被包装为无菌的无水液体用于制备高浓度的基 于水的适合静脉注射的微乳剂。这些微乳剂能够以与意在用于静脉注射的 冻干制品(例如，抗生素)相同的方式通过加入基于生理水的液体在无菌 瓶中制备，随后温和振荡和搅拌。基质不应该包含含有支持微生物生长的 磷源或氮的乳化剂(如卵磷脂)。对于灭菌，如果基质组合物和由其制成 的微乳可容易地通过超滤灭菌以最小化污染风险，也是有用的。
本发明克服了上述局限性并提供了一种用于制备在口服制剂、局部制 剂和胃肠外制剂中使用的CoQ10基质组合物的有效方法，所述制剂含有明 显高于之前所达到的浓度的CoQ10。
发明概述
本发明大体上提供了提高用于人类和其他哺乳动物的辅酶Q10 (CoQ10)营养补充剂和/或治疗剂的溶出度和可生物利用性质的方法和组 合物。本发明的方法生成了一种可自微乳化的基质组合物，所述可自微乳 化的基质组合物含有浓度达组合物重量的约20％的可生物利用CoQ10。所 述基质组合物可用于生产下述形式的补充剂和/或制剂：以胶囊或液体制剂 口服施用的；以静脉或肌内制剂胃肠外施用的；以洗液、乳膏或软膏制剂 局部施用的；或以滴眼剂经眼施用的。对于这些制剂中的每一种，优选的 基质组合物的基本组成为：以组合物重量的约2％至约20％的量包括在组 合物中的CoQ10；以达组合物的约30％的量包括在组合物中的与水不混溶 的溶剂；和以组合物重量的约60％至约82％的量包括在组合物中的含有 聚乙二醇的非离子表面活性剂。优选地，首先将预定量的与水不混溶的溶 剂加热至约27℃至约40℃的制备温度，然后将预定量的高纯度结晶的 CoQ10搅拌入加热的溶剂中。搅拌溶剂和CoQ10的混合物直至所有的 CoQ10晶体完全溶解于溶剂中。在保持溶剂和CoQ10的温度在大约制备 温度的同时，然后将可以预热至制备温度的预定量的非离子表面活性剂在 充分搅拌下添加至溶剂和溶解的CoQ10中以生成可自微乳化的基质组合 物，该基质组合物是无水、均质、热力学上稳定且外观为橙色的透明液体 (CoQ10溶液的一个特征)。
对于胶囊制剂，将基质组合物的单位剂量加入至可溶解的胶囊(优选 软胶囊)，以形成可口服施用的CoQ10营养补充剂。当含有自微乳化组合 物的胶囊进入消化道时，机体消化液的温度加热所述组合物，致使任何可 能已经从所述组合物重结晶出来的CoQ10在胶囊溶解之前重新溶解于所 述组合物。体温下发生的CoQ10重新溶解保证了更多的CoQ10在胶囊溶 解时是可生物利用的。胶囊一经溶解，自微乳化组合物即开始与消化液接 触并自然形成胶束型可生物利用的微乳剂，所述微乳剂由含有CoQ10的胶 束组成，各胶束直径约12-25纳米。
除了制备可口服施用的胶囊形式的CoQ10补充剂外，本发明的基质组 合物还可用于制备含有CoQ10的饮料或漱口剂。对于饮料，优选地使用两 (2)份温度约40℃至约50℃的水稀释一(1)份基质组合物以形成微乳。 在微乳冷却至室温后，可将预定量的微乳加入至可饮用的饮料或液体中以 形成含有CoQ10的饮料。对于漱口剂，可将预定量的未稀释的基质组合物 直接添加至基于水的漱口剂。
本发明还包括可局部施用的CoQ10补充剂，其中基质组合物能够直接 作为洗液、乳膏或软膏使用。
另外，本发明的基质组合物能够用于制备胃肠外施用的制剂。对于肌 肉内应用，将预定量的基质直接注射入肌肉，其中基质在细胞外液中形成 可生物利用的微乳。对于静脉内和经眼应用，以约一(1)份基质组合物 对约三(3)至四(4)份载体液体的量将预定量的基质加至载体液体，在 载体液体中形成可生物利用的微乳，然后可将所述微乳静脉注射用于静脉 内应用，或者局部应用用于经眼应用。
最后，本发明包括不含溶剂的基质组合物，其也适合用于制备下述形 式的补充剂和/或制剂：以胶囊或液体制剂口服的；以静脉或肌内制剂胃肠 外施用的；以洗液、乳膏或软膏制剂局部施用的；或以滴眼剂经眼施用的。 不含溶剂的可微乳化的基质组合物的基本组成为：以组合物重量的约2％ 至约3％的量包括在组合物中的CoQ10；和以组合物重量的约97％至约98 ％的量包括在组合物中的含有聚乙二醇的液态或熔化的非离子表面活性 剂。
发明详述
本发明大体上提供了提高用于人类和其他哺乳动物的辅酶Q10 (CoQ10)营养补充剂和/或治疗剂的溶出度和可生物利用性质的方法和组 合物。本发明的方法生成一种可自微乳化的基质组合物，所述基质组合物 含有浓度达组合物重量的约20％的CoQ10。所述基质组合物可用于制备下 述形式的补充剂和/或制剂：以胶囊或液体制剂口服的；以静脉或肌内制剂 胃肠外施用的；以洗液、乳膏或软膏制剂局部施用的；或以滴眼剂经眼施 用的。对于这些制剂中的每一种，优选的基质组合物的基本组成为：以组 合物重量的约2％至约20％的量包括在组合物中的CoQ10；以达组合物的 约30％的量包括在组合物中的与水不混溶的溶剂；和以组合物重量的约 60％至约82％的量包括在组合物中的含有聚乙二醇的非离子表面活性剂。
生成可自微乳化的基质组合物的优选的方法由下述步骤组成：加热预 定量的溶剂至约27℃至约40℃的制备温度，然后将预定量的微晶体CoQ10 搅拌入加热的溶剂中。充分搅拌溶剂和CoQ10的混合物直至所有的CoQ10 晶体完全溶解于溶剂中，如通过混合物外观从淡黄色的不透明液体变成橙 色的透明液体所指示的。根据表面活性剂的类型和所使用的溶剂、被溶解 的CoQ10的量和制备温度，溶解CoQ10所需要的时间可以从几分钟到几 小时。保持溶剂和CoQ10的温度在大约制备温度，然后将预定量的非离子 表面活性剂(可以被预热至制备温度)在充分搅拌下添加至溶剂和溶解的 CoQ10中以生成可自乳化的基质组合物，该基质组合物是无水、均质、热 力学上稳定且外观为橙色的透明液体(CoQ10溶液的一个特征)。通常，必 须搅拌CoQ10、溶剂和表面活性剂组分仅约三(3)至五(5)分钟以形成 可自微乳化的基质组合物。
另外，除了优选的制备可自微乳化的基质组合物的方法外，还可通过 将预定量的与水不混溶的溶剂与预定量的熔化或液态非离子表面活性剂 相混合来制备所述基质组合物。搅拌所述混合物约三(3)至五(5)分钟。 然后，在所述混合物的温度在约27℃至约40℃的制备温度的同时，将预 定量的微晶体形式的CoQ10在充分搅拌下添加至所述混合物，约十(10) 至约三十(30)分钟，直至所有CoQ10溶解，如通过混合物外观从淡黄色 的不透明液体变成橙色的透明液体所指示的。生成的可自微乳化的基质组 合物具有与根据优选方法制备的基质组合物相同的性质：热力学上稳定的 CoQ10溶液，其是无水、均质且外观为橙色的透明液体。
在另一个可选方法中，所述基质组合物可以通过在单个步骤中组合下 述组分来制备：预定量的微晶体形式的CoQ10；预定量的与水不混溶的溶 剂；和预定量的熔化或液态非离子表面活性剂。然后，在保持所述组分在 约27℃至约40℃的制备温度的同时，通过搅拌所述组分持续约十(10) 至约三十(30)分钟直至所有CoQ10溶解来制备可自微乳化的基质组合物， 如通过混合物外观从淡黄色的不透明液体变成橙色的透明液体所指示的。 再次，最终结果与优选实施方案的结果相同：可自微乳化的基质组合物， 其热力学上稳定、无水、均质且外观为橙色的透明液体。
通过使用与水不混溶的溶剂和在约37℃至约40℃的制备温度下制备 基质来获得最高浓度为基质组合物重量的约20％的CoQ10，其中，所述溶 剂能够溶解约等于溶剂重量的量的CoQ10，所述制备温度下生成的基质组 合物是一种在大约人类和大多数其他哺乳动物的体温下热力学稳定的溶 液。所述基质组合物表现出热力学的稳定性，因为当所述基质处于约35℃ 至约40℃时，CoQ10可完全溶解于基质，甚至对于浓度为基质重量的约 20％的CoQ10也是如此。本发明利用所述基质组合物的这一重要特征来生 成含有浓度达基质重量约20％的可生物利用的CoQ10的营养补充剂和治 疗剂。
为了在制备本发明的胶囊制剂中利用可自微乳化的基质组合物，直接 将单位剂量的已经根据所述优选的方法或根据所述两(2)种可选方法之 一制备的基质加入至可溶解的胶囊中，该胶囊可以被贮存至待用。然而， 对于包含在约37℃的温度下制备并含有浓度为基质重量约20％的CoQ10 的基质组合物的胶囊，在所述胶囊在低于约37℃温度下(例如室温)贮存 的过程中，一些CoQ10将极有可能从所述基质组合物重结晶析出。然而， 本发明的一个重要特征是所述重结晶的CoQ10包含于基质内良好分散的 微晶体。结果，当胶囊被摄入并与水样的、温度约37℃或更高的消化道内 容物相接触时，所述重结晶的CoQ10在所述胶囊壁溶解之前重新溶解于液 体基质中，正常需要在胶囊被摄入后约三(3)至十(10)分钟。CoQ10 的重新溶解保证了当胶囊破裂时有更多的CoQ10是可生物利用的，所述胶 囊破裂使液体基质组合物与水样的消化道内容物接触。胶囊一经溶解，含 有完全溶解于基质中的CoQ10的可自微乳化的基质组合物与水样的消化 液接触，并且所述基质自然形成胶束型的可生物利用的微乳。这些胶束型 的微乳由含有CoQ10的胶束组成，各胶束直径约12-25纳米。另外，通过 所描述的发明形成的胶束微乳在水中形成典型的光学透明的胶束分散相。 所形成的典型的胶束颗粒可含有仅约300个分子的表面活性剂、150个分 子的CoQ10和1000个分子的溶剂。
当含有浓度为基质(在体温下是热力学稳定的溶液)重量约20％的 CoQ10的胶囊在低于体温的温度(例如室温)下贮存时，一些CoQ10可 以重结晶为黄色的CoQ10微晶体，将使透明的、橙色的液体组合物变成黄 色且不透明的。尽管外观改变没有不利地影响CoQ10晶体重新溶入组合物 的能力，但在一些补充剂或制剂中，防止外观改变可能是合乎需要的。这 一结果可以通过简单地将组合物中的CoQ10的浓度减少约25％并优选地 将溶剂浓度增加约8％来实现。在这种较低的浓度水平(依然比以前使用 现有技术可获得的浓度水平高约3倍)下，CoQ10在室温下(约23℃)没 有从基质中重结晶析出；而是CoQ10保持溶解于基质中，其在外观上没有 改变。
发明人还发现，通过根据优选的制备方法或者使用两种可选制备方法 之一来制备可自微乳化的基质组合物，制备基质所需要的总时间可以在高 于37℃的温度下被显著减少。CoQ10溶入溶剂的速度基本上是溶剂温度和 其粘度的函数，但在高于37℃的温度下制备的基质组合物将具有与在37℃ 的温度下制备的基质一样的性质。如果将CoQ10晶体添加至热的足以熔化 CoQ10(48℃至约52℃)的溶剂，熔化的CoQ10几乎立刻混合并溶解。 另一方面，在室温条件下，可需要几小时的搅拌以获得在高粘性溶剂(如 甘油三酸酯油)中甚至5％的CoQ10浓度。相比之下，低粘度溶剂，如甜 橙油，可以在室温下几乎立即溶解30％的CoQ10浓度。CoQ10在约48℃ 至约52℃下熔化并然后可高浓度溶解于广泛的仅中度疏水性的介质(如乙 醇)中的事实被转移来设计在室温或体温下的高浓度CoQ10溶液。许多在 熔化的CoQ10的高温下容易形成的不同高浓度CoQ10溶液在体温下是不 稳定的，或者是亚稳定的。然而，本发明的一个特别的特征是制备温度不 需要被升高至CoQ10的熔点，该熔点对于高级晶体CoQ10约为48℃-52℃。
虽然本发明公开了基质组合物必须在制备温度或略高于体温的温度 下制备以获得为基质重量的约20％的CoQ10浓度，但本发明还包括低于 体温的制备温度，低至约27℃。如果用来制备20％CoQ10浓度的相同的 溶剂和表面活性剂也用来在低于体温的温度下制备基质，那么必须降低预 定量的CoQ10浓度以保证所有的CoQ10溶解于基质组合物，或者如果任 何CoQ10在低于制备温度的温度下从基质重结晶析出，以保证晶体在组合 物温度回到其制备温度时会重新溶解于基质。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是可将浓度高于20％的CoQ10 加至所述基质组合物而不脱离本发明的描述。然而，较高的CoQ10浓度不 代表较高浓度的CoQ10在于胃肠道中形成的微乳中是可生物利用的，因为 CoQ10浓度的升高必然需要表面活性剂浓度的相应降低。表明活性剂量的 减少将同样减少微乳中含有CoQ10的胶束的数目并因此将减少在消化道 内可生物利用的CoQ10的浓度。
本发明的胶囊制剂公开了包含含有聚乙二醇的非离子表面活性剂(下 文一般称为“含有PEG的表面活性剂”)的基质组合物，所述表面活性剂可 与水完全混溶，意味着所述表面活性剂对水具有高亲和力并易溶于水，其 中所述表面活性剂形成光学澄清的胶束溶液。正是此形成胶束溶液的特征 使表面活性剂和CoQ10的稳定化组合物(含有或不含有与水混溶的溶剂) 在水中形成胶束微乳。
总体上，本发明的发明人已经发现在水中形成可接受的CoQ10微乳的 含有PEG的表面活性剂分子具有的特征是每个表面活性剂分子(不论是线 性的或非线性的)中的聚乙二醇部分的总长度比所述分子中疏水烃部分的 长度长2-6倍。该比值下降至2以下时一般生成不能在水中形成胶束溶液 的表面活性剂，该表面活性剂也不能形成CoQ10微乳，尽管该表面活性剂 可以形成常规的乳剂。表面活性剂分子中聚乙二醇部分与疏水部分的长度 比值高于6时将允许胶束溶液和微乳形成，但还将升高该表面活性剂的粘 度和熔点，显著增加制备所述基质组合物所需的时间。该较高的比值还将 降低表面活性剂的负载指数，所述表面活性剂的负载指数定义为给定重量 的表面活性剂能够增溶于水以形成澄清微乳的CoQ10或疏水溶剂的量。
作为CoQ10增溶剂在胶囊制剂中使用的最可接受的含有PEG的表面 活性剂具有下述共同的特征：1)它们是非离子的并且它们对水的高度亲和 力和在水中的溶解度依赖于PEG(聚乙氧基)组分；2)表面活性剂的疏水 R基团必须是生物相容的并具有接近或低于体温的熔点；和3)PEG链或连 接于R基团一端的链必须整体上足够长以限制水中表面活性剂胶束聚集物 的大小。最后一个特征保证在水中形成的小胶束聚集物(或者在规模上与 胶束聚集物相似的光学澄清的微乳)是热力学上稳定的。通常，优选的纯 表面活性剂在水中的浊点浓度非常高或不存在。
更特别地，在用于本发明胶囊制剂的基质组合物的制备中使用的最优 选的含有PEG的表面活性剂能够被定义为属于下述两类中的一类。第一类 含有PEG的表面活性剂具有[POE(n)]m-R′-R的一般结构；其中POE是单体 (-mer)数为n的聚氧乙烯部分(也称为聚乙二醇或PEG部分)，并有m 个这些POE官能团连接于R′；其中m值为1-3；其中R′是连接部分，具体 为甘油基、脱水山梨糖醇、酯、氨基或酯(氧)官能团；且其中R是由饱 和或不饱和的烷基或烷基苯基组成的疏水部分。该第一类中的非离子表面 活性剂的例子是聚氧乙烯单烷基酯、聚氧乙烯烷基苯酚、聚乙二醇脂肪酸 单酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙 烯固醇。任何这些化学基团的混合物还作为用于本发明的目的的良好表面 活性剂起作用。
第一类含PEG的表面活性剂中有用并优选的亚类包括具有通过A与B 的比值介于约0.7和4之间来进一步定义的结构的表面活性剂，其中，A 是表面活性剂中的POE单体单元的总数目(由每个分子中单体数n和总 PEG链数m的乘积给出)，B是疏水官能团R中的碳数目；优选地，A/B 的范围为约1-2。该亚类中非离子表面活性剂的例子是PEG-15单月桂酸 酯、PEG-20单月桂酸酯、PEG-32单月桂酸酯、PEG-48单月桂酸酯、PEG-13 单油酸酯、PEG-15单油酸酯、PEG-20单油酸酯、PEG-32单油酸酯、PEG-72 单油酸酯、PEG-15单硬脂酸酯、PEG-66015-羟基硬脂酸酯(BASF公司 “Solutol”)、PEG-23单硬脂酸酯、PEG-40单硬脂酸酯、PEG-72单硬脂酸 酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、 PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油单油酸酯、PEG-30甘油单月桂酸酯、 PEG-40甘油单月桂酸酯、PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80， 吐温80)、PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)、PEG-20脱水山梨糖 醇单棕榈酸酯(吐温40)、PEG-20脱水山梨糖醇硬脂酸酯(吐温60)、PEG-40 脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇单月桂酸酯、POE-23月桂 基醚、POE-20油基醚、PEG 30-60壬基苯酚系列(Triton N系列)、PEG 30-55 辛基苯酚系列(Triton X系列，特别是X-305(POE 30)和X-405(POE 40))。 任何这些表面活性剂的混合物也作用良好。
第二类含有PEG的表面活性剂衍生于甘油三酯油并具有[R′-(POE) n]3-甘油酯的一般结构，其中POE是单体(-mer)数为n的聚氧乙烯部分 (也称为聚乙二醇或PEG部分)，插入在脂肪酸酰基残基R′和甘油残基(甘 油酯)之间，所述甘油残基在聚乙氧基化之前已经作为共有的甘油三酯被 直接连至酰基残基。在该第二类中的非离子表面活性剂的例子是聚乙氧基 化的植物油，如聚乙氧基化的玉米油或聚乙氧基化的蓖麻油。这些聚乙氧 基化的植物油的混合物也可以作为用于本发明目的的良好的表面活性剂 起作用。
在第二类含有PEG的表面活性剂中优选的亚类包括具有通过A与B 的值介于约0.5和3之间来进一步定义的结构的表面活性剂，其中，A是 表面活性剂中的POE单体单元的总数目(由每个分子中单体数n和总PEG 链数3的乘积给出)，B是3脂肪酸R′残基的碳数目；优选地，A/B的范围 为约0.6-1.5。该亚类中非离子表面活性剂的例子是PEG-40棕榈仁油、 PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油(例如， Cremaphor-35)、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻 油和PEG-60玉米油。这些表面活性剂的混合物用于本发明的目的也作用 良好。
类似于上述两类的第三类含有PEG的表面活性剂理论上能够通过由 生物相容的二元醇(如丙二醇)的脂肪酸酯组成的二酯化合物的聚乙氧基 化来生产。本发明的发明人预期这些化合物将具有与前两类含有PEG的表 面活性剂中描述的那些化合物基本相同的性质，只要残基R脂肪酸碳和 PEG单体数目的比值保持在0.5到4之间。
最后，要注意两类化学定义的含有PEG的表面活性剂的混合物也在本 发明中作用良好。所有优选的含有PEG的表面活性剂是生物相容的并在作 为混合物使用时作用良好，但本发明的特征是在微乳生产中不需要或不优 选特定的混合物，并且已选择优选的表面活性剂作为单独制剂起作用，相 比之下，在先发明指定某些表面活性剂混合物，旨在达到对于两种或更多 种表面活性剂的混合物的特定“HLB”(疏水亲脂平衡)比例。
加入优选的含有PEG的表面活性剂(例如BASF公司的Solutol，其 形成达30％Solutol而没有显著的粘性增加的“溶液”)至水中，导致直径 为约12nm的自我聚集的表面活性剂簇的胶束溶液的形成。所述溶液形成 光学澄清的分散相，类似于微乳，但技术上不是微乳，因为该溶液仅含有 一种除水之外的组分。由于疏水性客体溶质(如CoQ10)或疏水性CoQ10 溶剂(如右旋柑橘精油或油酸乙酯)的加入(如下所述)，这种胶束溶液 一般被描述为“微乳”。然而，分子结构是否始终是含有由表面活性剂“包裹 的”疏水物质小滴的经典的双组分水包油乳剂的分子结构是可疑的。由本发 明的发明人完成的多普勒(Doppler)光散射研究表明，由本发明描述的所 有类型的表面活性剂形成的微乳具有小至12nm(120埃)的直径，意味着 颗粒半径为刚好小于单个未缠绕的表面活性剂分子的长度(约7nm)。这 种小而简单的结构没有用于经典的乳剂疏水液滴核心的空间，但必须在相 对混杂的由表面活性剂总体的疏水性头紧密相互编织的核心中包含它们 的内含溶剂和疏水性客体分子(如CoQ10)，所述核心是连锁的并很可能从 胶束的对侧接触。例如，本发明的发明人已经发现，Solutol的简单胶束 溶液中的“空”聚集物和当Solutol与疏水性溶剂客体分子(如油酸乙酯) 形成微乳时所形成的“微乳”颗粒的直径没有差别。
含有浓度为基质重量约20％的CoQ10的本发明的基质组合物的重要 性质是，所述基质在约37℃或更高温度下是热力学稳定的CoQ10溶液， 所述温度包括人类和大多数其他哺乳动物的体温。因此，部分选择了如上 所述的可接受用于制备含有20％CoQ10浓度的基质组合物的含有PEG的 表面活性剂，以保证所述基质在体温下是稳定的溶液。在这方面，优选地， 被选择用于制备基质的与水不混溶的CoQ10溶剂还有助于形成在体温下 热力学稳定的基质。满足这些标准的溶剂在文献中有时被称为“助溶剂”， 因为该溶剂与表面活性剂一起来形成具有所需性质的基质。然而，本发明 的发明人已经发现，使用优选组的非离子表面活性剂，溶剂最最重要的相 互作用是直接与CoQ10的相互作用，以保持其免于从基质结晶析出。
在选择可接受的与水不混溶的溶剂中的主要考量与选择可接受的表 面活性剂有一定的相似性。除了生物相容性、低毒性以及良好味道和气味 的基本要求外，溶剂必须具有处于或大约人类和大多数其他哺乳动物温度 的熔点(约37℃)，并在低于体温的情况下能够溶解大量的CoQ10。甘油 三酯油一般不符合这些标准，因为在体温下难于将超过约5％(按重量) 的CoQ10溶入它们之中。因为CoQ10易于从多数普通的生物相容性溶剂 (植物油、MCT、丁酸甘油酯、乙醇、丙二醇、司盘-80(Span-80)等)重结晶， 在构建高浓度CoQ10微乳基质中的主要挑战是寻找能够在或约体温下溶 解高浓度CoQ10的气味宜人的生物相容的疏水性溶剂。一旦这样的溶剂得 到鉴定，然后测定该溶剂在体温下对CoQ10的饱和容量，并降低CoQ10 浓度以保证CoQ10和溶剂与疏水性较强的表面活性剂的混合物不会导致 CoQ10沉淀。一般，为了避免CoQ10沉淀，需要将CoQ10浓度降低约10 ％。在于溶剂中制备适当浓度的CoQ10后，然后可将优选组的含有PEG 的表面活性剂用来与这种CoQ10溶剂溶液以适当比例形成微乳基质和自 微乳化系统。
本发明中使用的可接受的与水不混溶的溶剂一般可以选自下述三(3) 组酯中的一组：单酯、二酯和三酯。所述酯由脂肪族(饱和的和不饱和的； 直链和支链)酸或醇残基组成的一组液体形成。单酯由来自一元醇和一元 酸的残基组成。二酯由来自一元酸和二元醇、或来自二元酸和一元醇的残 基组成。三酯由来自一元酸和三醇、或来自三酸和一元醇的残基组成。
对于单酯，优选的饱和或不饱和的脂肪酸残基选自包含乙酸、丙酸或 其他饱和或不饱和的生物相容的脂肪酸的组。由于短链脂肪酸和含有它们 的酯制剂的令人厌恶的味道和气味，具有长度为C8或更长的偶数碳的脂肪 酸是优选的。用于所述酯的饱和或不饱和的脂肪醇残基优选地选自包含乙 醇、正丙醇或其他饱和或不饱和的生物相容的脂肪醇的组。许多这样的醇 是8个或更多碳的直链一元醇，如正辛醇。具有偶数碳的烷基醇是优选的。 单酯溶剂的优选例子是油酸乙酯、二辛酸丙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、月 桂酸乙酯、油酸丁酯、醋酸油酯、丙酸油酯、辛酸辛酯、癸酸辛酯和油酸 油酯。
优选的二酯还因从酯残基衍生的醇和羧酸的生物相容性以及形成在 接近体温下为液体的酯的残基的选择而被选择。每个残基将优选地对应于 生物相容的羧酸或醇。二酯可以由与一个二羟基醇缩合的两个羧酸残基组 成，或者由与两个一元醇缩合的一个二羧酸残基组成。
对于衍生自二元醇和一元酸的二酯，优选的二元醇选自生物相容的小 二羟基醇，如丙二醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。优选的脂肪族一元酸选自 包含乙酸或丙酸或者脂肪酸，所述脂肪酸是具有长度为C8或更长的偶数碳 的脂肪酸。基于二元醇和一元酸的这类液体二酯的优选例子是丙二醇二月 桂酸酯、丙二醇二油酸酯、丙二醇二辛酸酯和1，2-丁二醇二油酸酯。
对于衍生自二元酸和一元醇的二酯，所述二元酸一般可以选自二羧 酸，其中脂肪酸残基是生物相容的脂肪族的饱和或不饱和二羧酸，如琥珀 酸、富马酸、苹果酸、丙二酸、戊二酸、2-酮戊二酸，或更长链的二羧酸， 如癸二酸。对于衍生自一元醇的二酯，用于与短的二元酸(如琥珀酸、富 马酸、苹果酸、丙二酸、戊二酸、2-酮戊二酸)一起使用的一元醇选自生 物相容的10碳或更长的单羟基醇，辛醇和油醇因为形成具有足够低的熔 点和足够低的组织刺激性以及可接受的味道的酯而受到特别关注。这通常 需要具有16个或更多总碳数的酯。这类基于二元酸和一元醇的液体二酯 的优选例子是富马酸二油酯、丙二酸二油酯和癸二酸二丙酯。混合酯如琥 珀酸辛油酯也是适合的。
生物相容的三酯可以由生物相容的三醇(如甘油)和一元酸组成。或 者，三酯也可以由生物相容的三羧酸(如柠檬酸和异柠檬酸)和一元醇的 酯制成。优选的三醇三酯包括液态天然甘油三酯和其他合成的甘油三酯。 这些三酯包括但不限于三油酸甘油酯、中链甘油三酯油和混酸甘油酯，其 中，衍生自辛酸和油酸的酰基是优选的。衍生自三羧酸和一元醇的相应的 液态三酯包括但不限于柠檬酸三辛酯、柠檬酸三油酯、异柠檬酸三辛酯、 异柠檬酸三油酯和柠檬酸和异柠檬酸的混合醇酯。
另外，用于本发明的与水不混溶的生物相容的溶剂一般可以选自液体 植物精油(其不是甘油三酯)。更具体地说，所述溶剂可以选自下述：1)基 于萜类化合物的液体植物精油，含有作为主要成分的单萜(如柠檬烯和月 桂烯)或倍半萜(如雪松烯或法呢烯)；2)基于萜酮的液体植物精油，如 基于香芹酮的精油(例如留兰香油、钓樟油)、基于茴香酮的油(例如茴香油) 或基于樟脑的油(例如迷迭香油)；3)含有萜醇的植物精油(如芳樟醇、香叶 醇、香茅醇或法呢醇)和它们的衍生物(如乙酸酯、丁酸酯、苯甲酸酯、邻 氨基苯甲酸酯)；4)含有萜醛的植物精油(如柠檬醛、香茅醛或香叶醛)；5) 柑橘类植物(Citrus)衍生的植物精油，包括但不限于：eau de brouts oil、 petigraine oil、橙花油和苦橙油(全部来自柑橘橙黄)、甜橙油(甜橙的不挥发 油，其是优选的)、白柠檬油、葡萄柚油、柠檬油、红橘油、蜜桔油(C. reticulata)、柑柚(C.reticulata或C.paradisi)油或其他柑橘类植物的精油； 6)非柑橘类植物的生物相容的植物精油，包括但不限于下述的精油：冷杉 属(Abies Alba)、ale(各种松树种)、秋葵子(ambrette seed)、白芷子(angelica seed)、安息香(Styrax安息香)、香柠檬(C.bergamia)、香柠檬薄荷(M. citrata)、红檀香、依兰、胡萝卜子(carrot seed)、加斯加利拉树(cascarilla)、 阿特拉斯雪松木(C.atlantica)、德克萨斯雪松木(J.mexicana)、维吉尼亚雪 松木(J.virginiana)、芹实(celery seed)、德国甘菊(C.recutita)、罗马甘菊(A. nobilis)、香茅(C.nardus)、法国快乐鼠尾草(S.sclarea)、古巴香脂(copaiba)、 cuceb、柏树(cypress)、davana、deertongue、胡卢巴种(fenugreek)、加 拿大枞叶(A.balsamea)、白松香(galbanum)、天竺葵(P.graviolens)、姜 (ginger)、古芸香胶(gurjun)、干草(hay)、血柏木(hibawood)、蜡菊 (immortelle)、茉莉(jasmine)、杜松(juniperberry)、劳丹脂(labdanum)、 杂种熏衣草(lavandin)、熏衣草(lavender)、芸香草(C.citratus或C.flexosis)、 里那油(linaloe)、西班牙墨角兰(T.masticina)、山鸡椒(may chang)、含 羞草(mimosa)、桃金娘(myrtle)、玫瑰草(palmarosa)、绿叶刺蕊草 (patchouli)、黑胡椒(black pepper)、秘鲁香脂(Peru balsam)、秘鲁胡椒 (S.molle)、腓尼基杜松(J.phoenicea)、苏格兰松(P.sylvestris)、保加利亚或 摩洛哥玫瑰(R.damascena)、迷迭香、西班牙鼠尾草(Spanish sage)(S. lavandulaefolia)、蛇根(snakeroot)、留兰香(spearmint)、铁杉油(hemlock spruce oil)(包含T.canadensis、P.mariana、P.glauca)、姜黄(turmeric)、 香水树(ylang-ylang)；7)完全的(即，溶剂提取的)植物油，包括但不限于： 金雀花油(S.junceum)、乳香脂油(P.lentiscus)、马鞭草油(verbena oil)(L. citriodora)、水仙花油(narcissus oil)、橙花油(orange flower oil)、西洋蔷 薇油(R.centifolia)、烟草叶油(N.affinis)；和8)在植物精油中发现的纯化的 生物相容的化学物质，特别是右旋柠檬烯(其是优选的)、左旋柠檬烯、右 旋香芹酮、左旋香芹酮、左旋乙酸芳樟酯(l-linalyl acetate)、左旋芳樟醇、 乙酸牛龙牛儿酯、法呢醇、乙酸法呢酯，和其他化学相关的生物相容的与 水不混溶的液态萜类化合物(单萜和倍半萜)、萜酮、萜醇、萜醇酯和萜 醛。
最后，用于本发明的与水不混溶的生物相容的溶剂还可以选自乙醇、 正丙醇、异丙醇和苯甲醇的苯甲酸酯。
对于本领域技术人员显而易见的是，除了上述溶剂之外，任何所述溶 剂可以与任何其他溶剂混合而不脱离本发明的范围。
作为本发明制备用于胶囊制剂的浓度为基质组合物重量约20％的完 全溶解的CoQ10的能力的例子，最优选的是使用含有活性成分右旋柠檬烯 的甜橙油作为CoQ10的与水不混溶的生物相容的溶剂。通过使用该溶剂， 在体温下热力学稳定的CoQ10浓度可能达到约55％。因为优选的表面活性 剂(如Cremophor-35)能够在亲脂溶液中增溶至其重量的66％(即，至 60％表面活性剂的最终混合物，CoQ10/溶剂为40％的疏水混合物)，这遵 循，6份Cremaphor能够用来增溶4份50％的CoQ10液体溶液以形成稳 定的微乳基质，该基质有20％(按重量)的CoQ10。而该基质在37℃下是 于水中的自微乳化系统。当使用甜橙油作为溶剂时，CoQ10浓度下降至约 50％，足以在37℃或高于37℃的温度下抑制来自基质组合物的沉淀。
本发明容易区别于已经用于制备乳剂基质的先有方法，因为本发明的 制剂不包括使用与水混溶的醇或多元醇，如乙醇、丙二醇、正丙醇、甘油、 叔丁醇等。这些醇的一些讨论是有序的。用于亲脂性非常强的物质(如 CoQ10)的乳剂基质中的这些物质的作用不是主要溶剂或甚至“助溶剂”的 作用，因为纵使这样的亲水性醇可以在CoQ10的熔点温度下溶解大量 CoQ10，但它们在生物系统的温度特征下是CoQ10的非常差的溶剂。或者， 这类醇在预制乳剂基质中的作用不是化学溶剂的作用，而是通过降低乳剂 基质的粘度以细化乳剂基质并刺激热效应的小分子的作用。醇还可以制备 用于水进入以形成乳剂的表面活性剂系统，其通过与表面活性剂分子的亲 水部分预先相互作用以分离它们。然而，本发明的发明人已经确定，一旦 这些乳剂或胶束微乳形成，则这类小的可溶于水的醇在它们的热力学稳定 中不再起作用。因此，乳剂或微乳一旦已经形成，醇可以被省却，并且如 果乳剂能够不需要借助于醇而形成，那么醇不提高CoQ10浓度或在乳剂中 的稳定性。因此，本发明的发明人已经揭示了谨慎选择的生物相容的含有 PEG的表面活性剂的重要性，所有所述表面活性剂对水具有较高的亲和力 以及低的粘度，以允许在本发明所述的较低的生成温度下与水极好的混 合。因此，小分子量醇的加入对于从表面活性剂形成CoQ10乳剂或微乳剂 中的任何阶段而言都不是必需的，甚至在较低的温度如室温或体温下也是 如此。
除了提供含有CoQ10浓度达组合物重量20％的胶囊制剂外，本发明 的方法和组合物还包括包含不同于CoQ10的CoQ物质的胶囊制剂。具体 地说，所述胶囊制剂还包括使用任何下述CoQ物质：CoQ1、CoQ2、CoQ3、 CoQ4、CoQ5、CoQ6、CoQ7、CoQ8或CoQ9(下文各自称为“CoQ物质(CoQ substance)”和总称为“CoQ物质(CoQ substance)”)。可以使用与含有CoQ10 的胶囊制剂有关的那些方法相同的制备方法，差别仅为将优选实施方案中 所指定的浓度范围的CoQ10替换为相同浓度范围的一种CoQ物质。另外， 被公开用于制备用于胶囊制剂的CoQ10基质组合物的任何含有PEG的表 面活性剂和与水不混溶的溶剂可以被用来制备含有任何CoQ物质的基质； 然而，优选的含有PEG的表面活性剂是PEG-35蓖麻油，并且优选的与水 不混溶的溶剂是甜橙油。由此生成的含有任何一种完全溶解的CoQ物质的 基质组合物具有与含有CoQ10的基质组合物相同的特征，因为可自微乳化 的基质组合物是热力学稳定的溶液，其是无水、均质且外观为橙色的透明 液体。类似地，可以将所述组合物的单位剂量加入至可溶解的胶囊(优选 为软胶囊)，以形成含有CoQ物质的可口服的营养补充剂。当胶囊在消化 道内一经溶解，含有完全溶解的CoQ物质的基质组合物即与消化液接触并 自然形成胶束型的高生物相容的微乳。
除了以胶囊形式制备的可口服施用的CoQ10营养补充剂外，本发明还 包括能够以含有CoQ10的饮料或漱口剂的液体制剂口服施用的CoQ10营 养补充剂。一般，所述液体制剂的提供是通过使用本发明优选的基质组合 物并将预定量的所述基质组合物分散入可饮用的液体或饮料中以生成含 有CoQ10的饮料。为此目的，所述基质组合物的制备是通过使用与制备用 于可溶解胶囊制剂的基质组合物的同样的优选方法，或者通过使用制备用 于可溶解胶囊的基质的两种可选方法之一。在液体制剂的一个实施方案 中，CoQ10以基质重量约15％的量包括在基质中，含有PEG的表面活性 剂以基质重量约60％的量包括在基质中，与水不混溶的溶剂以基质重量约 25％的量包括在基质中。尽管能够用来制备胶囊制剂的基质组合物的任何 在先公开的表面活性剂和溶剂可被接受用于制备液体制剂，但优选的用于 本发明液体剂型的表面活性剂是PEG-66015-羟基硬脂酸酯(BASF公司的 Solutol)、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬脂酸酯或PEG-23单肉豆蔻酸 酯，这是因为它们可接受的味道和气味。另外，最优选的溶剂是甜橙油和 其他柑橘精油，这是因为它们的生物相容性和可接受的味道。其他可接受 的溶剂是酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸酯或丙二醇二辛酸酯，这也是因为它 们的生物相容性和可接受的味道。基于柠檬油溶剂的组合物比基于油酸乙 酯的组合物可以溶解更高浓度的CoQ10。为了制备含有CoQ10的饮料， 在一个实施方案中，首先使用约二(2)份约40℃至约50℃的水稀释一(1) 份含有上述浓度的基质组合物；然后搅拌稀释的混合物约五(5)至十(10) 分钟以形成温的微乳。在所述微乳冷却至室温后，可以将预定量的微乳加 入至可饮用的饮料或液体(其可以是基于水的饮料或甚至是达80proof的 基于醇的饮料)以形成含有CoQ10的饮料。在另一个的用途中，预定量的 未稀释的基质组合物可以被直接加入至基于水的漱口剂中，并在充分搅拌 后在漱口剂中形成微乳。
含有CoQ10的微乳的液体制剂可以包括在饮料中，以致CoQ10的浓 度达饮料重量的约10％，并在室温下表现良好的稳定性，但是这样高浓度 的CoQ10在商品化使用中可能出现含有PEG的表面活性剂在高于10克或 更高剂量下的胃肠轻泻性质所产生的问题。然而，类似的对能够包含在漱 口剂(其中，基质形成微乳)中的基质组合物的量的限制是不需要的，因 为不足量的漱口剂进入胃肠道。对于液体制剂，酯(如油酸乙酯、肉豆蔻 酸异丙酯或丙二醇二辛酸酯)可以作为制备基质组合物的溶剂而被自由使 用，但传统的植物精油实践提示限制柑橘精油的摄取至每天少于约1克。
本发明可以进一步被用来提供局部制剂，其中本发明的优选的基质组 合物可以被直接应用于皮肤，作为例如洗液、乳膏或软膏。对于局部制剂， 最优选的是使用还原形式的CoQ10(即，泛醇)。另外，尽管能够用来制 备胶囊制剂的基质组合物的任何在先公开的含有PEG的表面活性剂和与 水不混溶的溶剂可被接受用于制备局部制剂，但优选的用于本发明局部剂 型的表面活性剂是PEG-66015-羟基硬脂酸酯(Solutol)、PEG-15单油酸 酯、PEG-23单硬脂酸酯或PEG-23单肉豆蔻酸酯，这是因为它们可接受的 味道和气味。并且最优选的与水不混溶的溶剂是薄荷油、留兰香油、甜橙 油和其他精油，或者油酸乙酯、丙二醇二辛酸酯、肉豆蔻酸异丙酯，其中 香味和生物相容性在溶剂选择中再次起重要作用。在下面的“实施例”部分 给出一些局部应用的例子。局部应用可以直接用于皮肤上而没有与水预混 合。像这样，所述应用是非油腻洗液或乳膏，然而因为它们形成乳剂的性 质，它们在皮肤上形成可以之后单独用水轻易洗掉的保护层。这一特征产 生了完全适合于在夜间保养皮肤的护理产品，因为剩余的非离子表面活性 剂和所有“无油脂的”残余物可以在早上通过简单的水洗被轻易去除。乳剂 基质产品的特征，即在夜间为皮肤细胞提供疏水性CoQ10并在水洗中随水 从皮肤轻易去除的能力，使该产品完全适于化妆品用途。本发明的发明人 注意到，基于Solutol的局部产品必须使用在约45℃下熔化的Solutol制 备，但此后可以在室温或体温下贮存或使用，如洗液或乳膏样制剂。
除了利用本发明来制备可口服或局部施用的CoQ10营养补充剂外，本 发明还能用来制备可胃肠外施用的治疗剂，如静脉或肌肉内的液体注射 剂，或者经眼施用的治疗剂，如滴眼剂。在静脉和局部眼应用中，治疗液 体的制备一般通过将一定量的本发明的优选的基质组合物分散于另一载 体液体中，如等渗(0.9％)盐水或5％右旋糖(用于肌肉内应用)水溶液等。 对于肌肉内注射剂，将基质温热至体温并然后直接注射入肌肉中，其中所 述基质在机体的细胞外液体中形成微乳，所述细胞外液体运送CoQ10进入 淋巴系统并因此进入机体。
用于本发明的胃肠外剂型和经眼剂型的优选的含有PEG的表面活性 剂是Solutol和Cremophor，这是由于它们的可接受的生物相容性和作为 胃肠外增溶剂的历史应用。Cremaphor可优选用于肌肉内使用；而 Solutol，在较高温度下是液体，并因此必须在注射前与温水预混合，优 选用于静脉内使用并作为滴眼剂。另外，尽管Cremophor和Solutol是优 选的，但能够用来制备胶囊制剂的基质组合物的任何在先公开的表面活性 剂可被接受用于制备胃肠外或经眼制剂。对于胃肠外或经眼应用，优选的 溶剂是油酸乙酯，其作为N.F.(国家处方集)物质被批准用于胃肠外应用。 除了油酸乙酯以外，除了植物精油外，能够用来制备胶囊制剂的基质组合 物的任何在先公开的溶剂可被接受用于制备胃肠外制剂或经眼制剂。对于 大多数胃肠外和经眼应用，含有约2％CoQ10浓度的基质组合物可能获得 良好的稳定性。可以使用3份0.9％的温盐水稀释基质以形成0.5％的 CoQ10水澄清微乳，用于静脉注射或局部经眼施用。
通过使用本发明的优选的基质组合物提供胃肠外和经眼制剂，并通过 使用与制备用于可溶解胶囊的基质组合物的相同的优选方法或者通过使 用制备用于可溶解胶囊的基质组合物的两种可选方法之一来制备制剂。在 胃肠外或经眼制剂的一个实施方案中，CoQ10以基质重量约2％的量包括 在基质中，作为含有PEG的表面活性剂的Solutol以基质重量约82％的 量包括在基质中，作为与水不混溶的溶剂的油酸乙酯以基质重量约16％的 量包括在基质中。对于静脉和经眼应用，一(1)份CoQ10基质组合物与 约三(3)至四(4)份载体液体如生理盐水或5％右旋糖水溶液混合，其 中所述液体已经温热至约40℃和约45℃之间的温度。由此生成的含有微 乳重量约0.5％的CoQ10浓度的预定量的微乳其温度冷却至体温和室温之 间(约37℃和约23℃之间)后适合于静脉或经眼施用。对于肌肉内应用， CoQ10基质组合物被温热至体温(约37℃和约40℃之间)，然后可以被直 接注射入肌肉，其中所述基质在机体细胞外液体中形成微乳。
本发明公开了含有PEG的表面活性剂和与水不混溶的溶剂在制备含 有达组合物重量约20％的CoQ10浓度的口服施用的补充剂和达约2.5％的 CoQ10浓度的胃肠外施用的制剂中的使用。然而，本发明的发明人已经进 一步确定了，可接受的达基质重量约3％的现有技术水平的CoQ10浓度可 以通过使用含有PEG的表面活性剂而不需使用任何溶剂来制备，即不使用 单独的用于增溶CoQ10的疏水性液体。只有在需要较高的CoQ10浓度时， 与水不混溶的溶剂的使用才是必需的。因此，本发明包括不含溶剂的可微 乳化的基质组合物，其基本组成为：CoQ10，其以所述组合物重量约2％ 至约3％的量包含在所述组合物中；和液态或熔化的含有PEG的表面活性 剂，其以所述组合物重量约97％至约98％的量包含在所述组合物中。
优选地，对于胶囊制剂，不含溶剂的基质组合物的形成是通过向预定 量的液态或熔化的表面活性剂(优选为Cremophor或Solutol)中加入预 定量的CoQ10，然后充分搅拌CoQ10和表面活性剂以将CoQ10溶入表面 活性剂；根据所使用的表面活性剂，该过程的可以用仅几分钟至几小时来 完成。无溶剂的基质组合物，正如在含有溶剂的优选基质的情况中，是无 水、均质、热力学稳定的溶液，并外观为透明的橙色液体，此为CoQ10 溶液的特征。无溶剂的基质组合物然后可以通过加入单位剂量的无溶剂的 基质至可溶解的胶囊用来制备胶囊制剂，当基质与水样的胃液接触时，无 溶剂的基质以与优选的基质组合物相同的方式形成微乳。
无溶剂的基质组合物还能够用于制备可饮用的饮料或漱口剂。所述饮 料的制备可以通过将一(1)份无溶剂基质与约两(2)份水混合以稀释基 质组合物，所述水的温度为约40℃至约50℃。然后，搅拌稀释的无溶剂 的基质几分钟以形成微乳，然后可以将预定量的微乳加入至可饮用的饮 料。然而，对于漱口剂，可以将未稀释的形式的无溶剂的基质直接加入至 基于水的漱口剂，在充分搅拌后，微乳在漱口剂中形成。用于饮料或漱口 剂的优选的表面活性剂是PEG-66015-羟基硬脂酸酯(BASF公司的 Solutol)、PEG-15单油酸酯、PEG-23单硬脂酸酯和PEG-23单肉豆蔻酸 酯，这是因为它们可接受的味道和气味。
类似地，无溶剂的基质组合物可以用于制备胃肠外或经眼施用的制 剂。对于这些制剂，优选的表面活性剂是Cremaphor或Solutol。如果包 括在无溶剂基质中的表面活性剂是Cremaphor，那么所述微乳的制备是 通过将约一(1)份无溶剂基质与约三(3)至约四(4)份载体液体混合， 所述微乳然后能作为静脉制剂或以滴眼剂来使用。另一方面，如果表面活 性剂是Solutol，那么所述微乳的制备是通过将约一(1)份无溶剂基质与 约五(5)份载体液体混合。另外，未稀释的无溶剂基质组合物可以作为 肌肉内施用制剂被直接注射。未稀释的无溶剂基质还可以作为洗液、乳膏 或软膏形式的局部应用制剂被直接使用。对于局部应用的制剂，优选的表 面活性剂是PEG-66015-羟基硬脂酸酯(Solutol)、PEG-15单油酸酯、 PEG-23单硬脂酸酯或PEG-23单肉豆蔻酸酯，这因为它们可接受的味道和 气味。
除了上述优选的表面活性剂，任何适用于胶囊制剂的含有PEG的表面 活性剂也可以用于制备无溶剂的基质组合物，其中溶剂包括在所述胶囊制 剂的基质中。
关于经证明的无溶剂基质组合物形成CoQ10微乳的能力的一些评论 似乎是适当的。然而，在这方面，本发明的发明人提出，无溶剂基质组合 物的有效性并非依赖于关于无溶剂基质能够形成CoQ10微乳的原因的任 何理论的准确性。总体而言，本发明的发明人相信，无溶剂的CoQ10微乳 的轻易形成(至少对于达基质的3％的CoQ10浓度)可由下述基本观察解 释：胶束微乳的形成并非依赖于任何非水和适宜的表面活性剂本身的材料 的存在。因此低CoQ10浓度的无溶剂胶束型微乳是可能的，因为事实上， 不含其他组分的含有PEG的表面活性剂的微乳是可能的。在水中，通过优 选类别的含有PEG的表面活性剂所自动形成的胶束溶液不需要存在由客 体疏水物构成的内部脂滴。更正确地说，胶束表面活性剂的疏水部分用于 此目的，如最小胶束的尺寸所表明的，其半径约为典型的表面活性剂分子 的长度(约7nm)。本发明中优选的含有PEG的表面活性剂的胶束溶液的 光散射研究显示，这些胶束和胶束溶液以非常低的浓度在水中形成，甚至 在表面活性剂单独与水混合时也是如此。例如，SolutolHS-15在纯水中 的“临界胶束浓度”由生产商(BASF)以“0.005和0.002％”提供。这些浓度 接近仪器的检测限并小的足以形成如下假设：任意小量的纯Solutol HS-15的水溶液含有胶束。这些胶束在携带疏水性客体分子时是微乳。这 些胶束的核心在不含有疏水性客体分子时很可能不是空的，而只是(如它 们的约12nm的尺寸所表明的)含有7nn长的表面活性剂分子的2nm的疏 水尾；因此，可以预期12nm的胶束具有直径小至4nm的核心。
本发明的含有溶剂的微乳不含有使所述溶剂作为液滴存在于标准两 相乳剂的中心的足够的溶剂，在所述液滴中，CoQ10分子可以自由移动。 而在胶束微乳中，被包裹的CoQ10分子似乎被紧密包裹于直径为12-25nm 的胶束的核心中，所述胶束具有直径小至6nm(单个CoQ10分子的近似长 度)的亲脂性核心。结果，在微乳化过程中，溶剂的作用似乎主要是在微乳 形成时在CoQ10能够被锁入较小的微乳核心之前防止CoQ10从基质结晶 出来。然而，在较低浓度的CoQ10溶解于无溶剂的表面活性剂中的情况下， 微乳胶束可以通过添加水而形成，其中CoQ10分子被锁入胶束的亲脂性核 心，没有任何溶剂包裹。单独从表面活性剂制备的表面活性剂胶束的基本 的水稳定性是这种胶束可以被用来“增溶”和携带客体疏水性分子(如 CoQ10)的原因，不论是否使用相关的“溶剂”。
其遵循，本发明中溶剂的目的不是形成乳剂液滴的核心，因为没有这 样的核心可以存在于小胶束微乳中。而本发明的发明人假设，本发明中的 溶剂作用是单独包裹高亲脂性和自身相互作用的CoQ10分子，以减少它们 彼此间的相互作用。这由下述事实所表明：在优选事实方案中，溶剂与 CoQ10的最高摩尔比是约7∶1，这接近溶剂分子包裹CoQ10分子外表面 所需的比例，其比典型的溶剂分子长度的两倍多一点。长并线性的π键富 集的CoQ10分子尾容易形成晶体，但与CoQ10疏水性相互作用的小分子 亲脂溶剂防止这些晶体形成，所述小分子亲脂溶剂自身含有弯曲或纽结的 非线性分子如酮基和双键的类型防止这些分子良好堆积于晶体中。
对于本发明的所有实施方案，除了局部应用的实施方案，优选的是 CoQ10以氧化形式(泛醌)被使用；或者，CoQ10可以以还原形式(泛醇) 被使用。然而，对于局部应用的实施方案，优选的是CoQ10以还原形式被 使用。如果使用还原形式的CoQ10，那么当预期含有CoQ10的补充剂将 与空气经延长的时间(数周或更长)接触时，必须向基质组合物中加入抗氧 化剂，如丁羟甲苯(BHT)或未酯化的维生素E(右旋-α生育酚，或其他 生育酚拟维生素)。抗氧化剂应该以约千分之一份的量被加入至基质，以 防止还原形式被空气氧化成氧化形式。值得注意的是，明胶液体充填的胶 囊一般是相对不透氧的，所以在使用泛醇时对抗氧化剂的需求在该用途中 可以得到缓解。
最后，本发明的特征是优选的基质组合物和无溶剂的基质组合物两者 都容易通过使未稀释形式(即，在其形成微乳前)或稀释形式(即在其形 成微乳后)的各基质通过0.2微米的过滤器而被灭菌。
下述实施例进一步描述和说明了本发明：
实施例1：
选择该实施例以进一步揭示：本发明的方法能够制备含有基质重量20 ％的CoQ10浓度的基质组合物，并且所述基质在37℃下稳定并适合在单 位剂量的胶囊中使用。首先，将400mg的晶体CoQ10溶解于400mg的 37-40℃温热的橙油中以形成50％的CoQ10溶液；然后在充分搅拌下将该 溶液与1200mg 37-40℃温热的cremophor混合以使它们完全混合。发现 温热的液体基质组合物具有透明的橙色外观。将单位剂量的基质在其依然 温热时装入透明的胶囊。
现在，使充填好的CoQ10胶囊在降低的温度下(如商品化的冰箱)冷 却过夜以使多余量的CoQ10从溶液中重结晶。将其返回室温保持几小时， 保证液体不再是CoQ10过饱和的。
如下进行微乳化实验：将125ml的蒸馏水在37±1℃下放入带有磁力搅 拌棒的150ml锥形瓶(Erlenmeyer flask)中，然后将一个CoQ10胶囊放入 温水中，充分搅拌以获得良好搅拌作用。在搅拌10分钟后，观察胶囊及 其内容物完全溶解成透明的黄色液体混合物，其表现为真实的化学“溶液”。 然而，在暗室中，通过将5mW 630～670nm的红色二极管激光束穿过这 种“溶液”可以证明其为微乳。激光沿柱线高角度Rayleigh-Tyndall反向散射 的外观，类似于Cremaphor-35胶束溶液中所看到的外观，证明胶束聚集 物大小的微乳已经形成。因此，表明橙油/CoQ10组合物不是“溶解”于水中， 而是通过表面活性剂“微乳化”于温水中。
实施例2：
胶囊中含有10％CoQ10浓度的基质。该实施例描述了在单位剂量的胶 囊中结合使用溶剂油酸乙酯和表面活性剂Cremaphor。首先，将1.0g的 CoQ10溶解于3.0g的37-40℃油酸乙酯以形成25％CoQ10溶液，然后在 充分搅拌下将该溶液与6.0g的37-40℃温热的cremophor混合，使它们完 全混合。所述温热的液体含有基质重量10％的CoQ10。观察到其具有透明 橙色外观。将单位剂量的基质在其依然温热时装入透明的胶囊。在室温下 一定时间后，可以显示CoQ10的重结晶，但在体温(37℃)下，这些晶体 将在几分钟内溶解于溶液中，使该混合物作为软胶囊的充填物使用，其在 与体温水一起搅拌时依然生成良好的微乳。
在商品化的冰箱中放置几小时以保证结晶之后，加热至室温(23℃) 持续几小时，所有胶囊将显示结晶，但多数CoQ10重新溶入液体中。在胶 囊与37℃水接触后，剩余的晶体将首先熔化，然后分散为澄清的微乳。
实施例3：
高浓度(15％)的含有CoQ10的胶囊的实施例。使用Cremaphor-35的 CoQ10微乳基质在室温(23℃)下稳定并适合单位剂量的胶囊用途，其中 澄清的液体胶囊是所想要的。首先，将1.5g的CoQ10首先在27℃下溶解 于2.25克橙油中，然后加入6.25克Cremaphor-35，搅拌直至完全混合。 发现温热的液体具有透明的橙色外观。其可以被冷却至室温而没有重结 晶，如果重结晶在较低温度(即，低于25℃)下发生，其将在室温下重新 溶解。该组合物适合于在室温(23℃)或以上温度下制备CoQ10微乳。
在商品化的冰箱中放置几小时以保证结晶之后，使升至室温(23℃)， 保持几小时，大多数CoQ10将重新溶解于基质液体。在胶囊与37℃的水 接触后，剩余晶体将在所述基质与温水接触时首先熔化，然后分散为澄清 的微乳。
实施例4：
高浓度(15％)CoQ10微乳基质的实施例，其在高室温(25℃-27℃) 下稳定抵抗重结晶，并且适合在饮料中使用。首先，将1.5g的CoQ10溶 解于2.5克40℃的橙油；然后加入6.0克熔化的Solutol液体，搅拌直至 所有固体颗粒溶解。发现温热的液体基质组合物具有透明的橙色外观。其 可以被冷却至室温而没有重结晶，或者其可以被冷却至更低温度(产生 CoQ10微晶悬浮液的外观)并然后恢复至27℃，全部悬浮的CoQ10沉淀 消失。该基质将在27℃或更高温度下于水溶液中微乳化。其适合加入至液 体饮料，其中其赋予了令人愉悦的橙香味。基于Solutol的液体基质方例可 以在静置后显示液体的相分离，这可能是由于Solutol的PEG组分造成， 但这些相可以在加入水之前重新混合而不防碍微乳化过程。
实施例5：
12％CoQ10制剂的制备，其在室温(23℃)下是稳定的，并且适合用 于透明的胶囊制剂或者用于局部制剂。首先，在40℃下将1.2g的CoQ10 溶解于2.0克的橙油；然后加入6.8克熔化的Solutol液体，搅拌直至所有 CoQ10颗粒溶解。发现温热液体具有透明的橙色外观。另外，基于Solutol 的液体基质方例可以在静置后显示液体的相分离，这可能是由于Solutol 的已知非活性的未酯化的PEG组分造成，但这些相可以在加入水之前或过 程中重新混合而不防碍微乳过程。
实施例6：
使用溶剂油酸乙酯和表面活性剂Cremaphor用于2.5％的CoQ10产品 的实施例，该CoQ10产品在室温下稳定并适合用于胃肠外使用。首先，将 110mg的CoQ10溶解于890mg的37-40℃温热的油酸乙酯以形成11％的 CoQ10溶液；然后在充分搅拌下将该溶液与3.4克37-40℃温热的 Cremophor混合，使它们完全混合。发现温热的液体具有透明的橙色外观。 在升至体温后所述液体可以在哺乳动物中被直接肌肉内注射，或者其可以 1份基质对4份盐水的比例被混合入生理盐水，用于胃肠外微乳，其有0.5％ 的CoQ10(按重量)并适合于静脉施用。
当上述基质用于单位剂量的胶囊时，可以通过下述方法对其进行测 试：将其放置于商品化的冰箱持续几小时以保证结晶，然后升至室温 (23℃)几小时。会发现多数CoQ10重新溶解为半液体。在胶囊与37℃ 水接触后，剩余的晶体将首先溶解，然后分散为澄清的微乳。
实施例7：
使用溶剂油酸乙酯和表面活性剂Solutol用于2％的CoQ10产品的实 施例，该CoQ10产品在室温下稳定并适合用于局部或静脉的胃肠外使用。 首先，将110mg的CoQ10首先溶解于890mg的37-40℃温热的油酸乙酯 以形成11％的CoQ10溶液；然后将该溶液与4.5g温热至45℃的Solutol 混合并充分搅拌以使它们完全混合。发现温热的液体具有透明的橙色外 观。该液体可以被冷却至室温(23℃)并保持液态，以该形式，其可以作 为2％的局部CoQ10治疗方例使用。对于I.V.胃肠外使用，其可以在40℃ 下以1份基质对3份盐水的比例被混合入生理盐水，用于胃肠外微乳，其 在体温下(37℃)稳定并有0.5％的CoQ10(按重量)并适合于静脉施用。
如果将上述组合物于商品化的冰箱放置几小时以保证CoQ10结晶，然 后升至室温(23℃-25℃)，维持几小时，则多数CoQ10重新溶解为半液 体。在胶囊与37℃水接触后，剩余的晶体将首先溶解，然后分散为澄清的 微乳。
实施例8：
仅使用表面活性剂Cremaphor-35而不使用溶剂来制备2％CoQ10产 品的实施例，该CoQ10产品在室温下稳定并适合用于I.M.或I.V.胃肠外使 用。首先，将110mg的CoQ10溶解于4900mg的40-45℃温热的 Cremaphor，充分搅拌以形成2％的CoQ10溶液。这需要5-10分种。发 现温热的液体具有透明的橙色外观。在CoQ10晶体溶解后，混合物可以被 冷却至室温，在该温度下其仍为透明的橙色液体。对于I.V.(静脉的)胃 肠外使用，其可以于40-45℃再次熔化并在40-45℃下以1份基质对3份水 的比例被混合入生理盐水，用于胃肠外微乳，其在体温下稳定并有0.5％的 CoQ10(按重量)并适合于静脉施用。对于I.M.(肌肉的)胃肠外使用， 其可以作为(无水的)2％CoQ10乳剂基质被直接注射入肌肉。
实施例9：
仅使用表面活性剂Solutol而不使用溶剂来制备3％CoQ10产品的实 施例，该CoQ10产品在室温下稳定并适合用于局部或静脉的胃肠外使用。 首先，将150mg的CoQ10溶解于4850mg的40-45℃温热的Solutol， 充分搅拌以形成3％的CoQ10溶液。这需要5-10分种。发现温热的液体具 有透明的橙色外观。应该注意，不使用溶剂(如本实施例和下面的实施例 中)的情况下所需要的最低的溶液温度比使用溶剂的实施例所需要的最低 的溶液温度要高几个℃。在CoQ10溶解后，混合物可以被冷却至室温，在 室温下其变成糊状的橙色洗液。对于I.V.胃肠外使用，其可以于40-45℃再 次熔化并在40-45℃下以1份基质对5份水的比例被混合入生理盐水，用 于胃肠外微乳，其在体温下稳定并有0.5％的CoQ10(按重量)并适合于静 脉施用。
尽管在优选实施方案和某些其他实施方案中描述了本发明，但本领域 技术人员应该理解，可以在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的 情况下提供其他实施方案和特征。
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