(一)技术领域

本发明涉及一种核苷类似物的合成方法，具体为拉米夫定和恩曲他滨 的合成方法。

(二)背景技术

核苷和它们的类似物及基衍生物是一种良好的治疗剂。其中如下式的 顺式核苷类似物(X＝H，拉米夫定，化合物IA；X＝F，恩曲他滨，化合 物IB)为核苷类逆转录酶抑制剂，是艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV 的高效选择性抑制剂，临床上已广泛应用于抗艾滋病及乙肝的治疗。

X＝H，拉米夫定，化合物IA

X＝F，恩曲他滨，化合物IB

有关拉米夫定合成的文献报道很多，主要的有：(1)Beach，J.et al，J. Org.Chem.，57(8)，2217-19(1992)；(2)Humber，David C.et al Tetrahedron Lett.，33(32)，4625-28(1992)；(3)David C.，et al，Tetrahedron Lett.，33(32)，4625-28(1992)；(4)Haolun J.et al，J.Org.Chem.，60，2621-23 (1992)；(5)Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995)；(6)Shah，C.S.et al， WO03027106(2003)。

有关恩曲他滨合成文献报道主要的有：(1)Mansour T，et al EP： 515157(1992)，(2)Jeong L.，et al.J Med Chem，36(2)：181-195(1 993)；(3)Keshava M.，et al.，US：6380388，(2002)；(4)Cleary D.，et al.， WO：00/09494(2000)；(5)Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995)；(6) 孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005)。

其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)为手性源，经不 对称合成而得拉米夫定及恩曲他滨的路线是目前最为经济实用，也是现工 业生产中最常使用的一条方法，过程如下：

X＝H，拉米夫定，化合物IA

X＝F，恩曲他滨，化合物IB

该方法通常称为的“水杨酸法”。现有工业生产中，化合物V[V-A： X＝H，(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯； V-B：X＝F，(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L- 薄荷基酯]经硼氢化还原后，因其还原的选择性差，过程中产生杂质多， 生成的目标产物纯度不够高，同时影响产物的析出，因而生产上均采用先 经水杨酸成盐(化合物VI)[(Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995)；Shah， C.S.et al，WO03027106(2003)；Gharpure，M.M.，IN 2005MU01570 (2005))，而后用三乙胺将化合物I的水杨酸盐游离出来的纯化过程，即经 过：

第一步：由化合物V先制得化合物I的粗品；

第二步：化合物I粗品与水杨酸成盐，形成水杨酸盐化合物VI，此 过程可除去一部分杂质；

第三步：化合物VI在溶剂中经三乙胺碱化，游离得到纯度相对较好 的化合物I。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种不需要经过水杨酸成盐和三乙胺游离的过程， 直接在锂离子试剂催化剂的作用下，高选择性还原化合物V，所得产物直 接由反应体系中析出的一种核苷类似物的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(I)所示的核苷类似物的合成方法，所述方法包括： 以结构如(V)所示的化合物为反应底物，以锂离子试剂为催化剂，以碱 金属硼氢酸盐为还原剂，在乙醇和水的混合溶剂中进行选择性还原反应， 还原反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I)所示的核苷类似物；

式(I)、(V)中，X为H或F。

现有技术中，已有将化合物(V)直接经LiAlH4还原得到所述化合 物(I)的报道，如中国专利CN200510015609.7，由于采用价格昂贵的 LiAlH4为原料，且因LiAlH4活性非常好，极易燃烧，需无氧无水环境， 该工艺中使用的四氢呋南价格比乙醇贵得多，生产操作安全性差，操作成 本及生产成本高，不利于工业化生产；而本发明是以安全的硼氢酸盐为还 原剂，以锂离子试剂为催化剂，进行高选择性还原反应，得到所述式(I) 所示的核苷类似物，大大降低了成本，适合工业化生产。

所述锂离子试剂中起催化作用的是锂离子，其阴离子选择不受限制， 可为本领域常见的锂盐及其碱，主要包括：硝酸锂，氯化锂，溴化锂，氟 化锂，醋酸锂，硫酸锂，高氯酸锂，磷酸锂，磷酸二氢锂，碳酸锂，氢氧 化锂等，优选为硝酸锂，氯化锂，溴化锂，所述碱金属硼氢酸盐优选为硼 氢化钠。

所述还原反应优选在15～25℃下进行。

所述化合物(V)、碱金属硼氢酸盐、锂离子试剂质量之比为100∶ 10～20∶0.05～0.2。

所述化合物(V)、乙醇、水用量之比为：100g∶600～800mL∶300～500g。

为防止碱金属硼氢酸盐分解，所述还原反应中通常还需添加磷酸盐缓 冲液，本发明中，所述缓冲液为磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲液，所述还原 反应在磷酸氢二钾和氢氧化钠存在下进行，所述化合物(V)、磷酸氢二 钾、氢氧化钠质量之比为100∶100～150∶0.2～1.0。

所述分离纯化可按本领域常规方法进行，本发明中所述产物分离纯化 方法如下：反应结束后，反应液静置分层，取上层有机层(下层为饱和盐 水层)调pH为4～5，搅拌0.5～2.0小时，再调pH为7.0，蒸馏回收乙醇， 回收乙醇后的残液冷却至20～30℃，以甲苯萃取，分离萃取液和水层，萃 取液水洗，水洗液及水层合并减压蒸浓缩，降温至0～5℃过夜(其过程中 可添加乙醇以促进晶体析出)，析出晶体干燥至恒重，得到所述核苷类似 物。

具体的，所述方法按如下步骤进行：

(1)于反应容器中加入和水，搅拌至溶解，10～20℃下加入化合物 (V)、乙醇和锂离子试剂，搅拌使其充分分散，控制温度为 15～25℃，2小时内滴加溶有氢氧化钠和硼氢化钠的水溶液，于 15～25℃下进行选择性还原反应至完全反应，所述锂离子试剂为 硝酸锂、溴化锂或氯化锂；

所述化合物(V)、磷酸氢二钾、锂离子试剂、氢氧化钠、硼氢 化钠质量之比为100∶100～150∶0.05～0.2∶0.2～1.0∶10～20； 所述化合物(V)、乙醇、总用水量之比为：100g∶600～800mL∶ 300～500g；

(2)反应结束后，反应液于15℃静置分层，上层有机层用盐酸溶液 调pH为4～5，搅拌30分钟，用质量浓度10％的氢氧化钠溶液 调pH为7，蒸馏回收乙醇，回收乙醇后的残液冷却至20～30℃， 以甲苯萃取，萃取液水洗，水洗液减压浓缩，降温至0～5℃过夜， 析出晶体干燥至恒重，得到所述核苷类似物。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1)本发明中硼氢化还原反应用以锂离子试剂，优选硝酸锂，氯化锂， 溴化锂为催化剂进行还原，使得反应的选择性大幅度提高，反应收率及产 物纯度大幅度提高。

2)本发明合成过程由原来的三步反应，缩短至一步反应，使得反应 步骤简化，节约了生产成本，对于工业生产意义重大。

3)本发明在减少物料的同时，避免了使用剌激性气味的三乙胺和酯， 大大减少了车间空气中废气的排放，使工人操作环境得到了明显改善。

4)与CN 200510015609.7相比，由于采用稳定性高，操作方便的硼 氢酸盐为原料，同时用价格便宜的乙醇代替四氢呋喃，大大降低了成本， 利于工业化生产。

综上，本发明所述的拉米夫定及恩曲他滨合成方法具有操作安全可 靠、工艺步骤简化、生产成本低、环境友好等特点，是一种更为理想的适 合工业化生产的合成方法。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 并不仅限于此：

实施例1：拉米夫定(化合物I-A)的合成

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L- 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，硝酸锂0.1克，搅拌30分钟使 其尽量分散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.5克氢氧化钠 和20克硼氢化钠的150克水溶液，并在此温度下，反应约2小时至原料 点消失。15℃左右静止分层，上层有机层用稀盐酸调pH＝4，搅拌30分 钟，然后用10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余 300mL左右，冷至20℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水层和水洗液，减压蒸去水100mL，降温至0℃过夜，过滤，干 燥至恒重，得白色固体：48.2克，HPLC纯度：99.56％，外标含量：99.35％， 收率：80.20％，[α]22 D＝-143.2°(c 1.01，MeOH)。

实施例2：拉米夫定(化合物I-A)的合成

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L- 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，溴化锂0.1克，搅拌30分钟使 其尽量分散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.5克氢氧化钠 和20克硼氢化钠的150克水溶液，并在此温度下，反应约1小时至原料 点消失。15℃左右静止分层，上层有机层用稀盐酸调pH＝4，搅拌30分 钟，然后用10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余 300mL左右，冷至30℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水层和水洗液，减压蒸去水100mL，降温至5℃过夜，过滤，干 燥至恒重，得白色固体：47.3克，HPLC纯度：99.51％，外标含量：99.33％， 收率：78.70％，[α]22 D＝-143.0°(c 1.01，MeOH)。

实施例3：拉米夫定(化合物I-A)的合成

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L- 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，氯化锂0.1克，搅拌30分钟使 其尽量分散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.5克氢氧化钠 和20克硼氢化钠的150克水溶液，并在此温度下，反应约2小时至原料 点消失。15℃左右静止分层，上层有机层用稀盐酸调pH＝5，搅拌30分 钟，然后用10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余 300mL左右，冷至30℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水层和水洗液，减压蒸去水100mL，降温至5℃过夜，过滤，干 燥至恒重，得白色固体：47.8克，HPLC纯度：99.58％，外标含量：99.51％， 收率：79.53％，[α]22 D＝-143.5°(c 1.01，MeOH)。

对比例1：拉米夫定(化合物I-A)的合成(水杨酸法)

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L- 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，搅拌30分钟使其尽量分散，控 制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.5克氢氧化钠和20克硼氢化钠 的150克水溶液，并在此温度下，反应约3小时至原料点消失。15℃左右 静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝5，搅拌30分钟，然后用10％氢氧 化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余300mL左右，冷至20℃， 用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水层和水洗液， 水层升温75℃，加水杨酸36克，降至55℃左右，加拉米夫定水杨酸盐晶 种，然后5℃左右过夜，过滤，得白色固体的拉米夫定水杨酸盐，干燥。

上步产物加入800mL乙酸乙酯，加热至回流，滴加三乙胺30mL， 继续回流30分钟，慢慢冷至30℃搅拌1小时，降温至5℃过夜，过滤， 得白色固体：44.3克，HPLC纯度：98.82％，外标含量：98.75％，收率： 73.58％，[α]22 D＝-140.1°(c 1.01，MeOH)。

对比例2：拉米夫定(化合物I-A)的合成(实施例1～3不加催化剂)

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L- 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，搅拌30分钟使其尽量分散，控 制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.5克氢氧化钠和20克硼氢化钠 的150克水溶液，并在此温度下，反应约3小时至原料点消失。15℃左右 静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝5，搅拌30分钟，然后用10％氢氧 化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余300mL左右，冷至30℃， 用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水层和水洗液， 减压蒸去水100mL，降温至5℃过夜，过滤，干燥至恒重，得白色固体： 38.3克，HPLC纯度：98.12％，外标含量：98.06％，收率：63.62％， [α]22 D＝-138.3°(c 1.01，MeOH)。

实施例4：恩曲他滨(化合物I-B)的合成

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，硝酸锂0.1克，搅拌30分 钟使其尽量分散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.45克氢氧 化钠和18克硼氢化钠的130克水溶液，并在此温度下，反应约2小时至 原料点消失。15℃左右静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝4，搅拌30 分钟，然后用10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余 300mL左右，冷至30℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水层和水洗液，减压蒸去水200mL，加入乙醇800mL，降温至 5℃过夜，过滤，干燥至恒重，得白色固体：50.9克，HPLC纯度：99.38％， 外标含量：99.39％，收率：78.52％，[α]22 D＝-133.0°(c 0.23，MeOH)。

实施例5：恩曲他滨(化合物I-B)的合成

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，溴化锂0.1克，搅拌30分 钟使其尽量分散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.45克氢氧 化钠和18克硼氢化钠的130克水溶液，并在此温度下，反应约1小时至 原料点消失。15℃左右静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝4，搅拌30 分钟，然后用10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余 300mL左右，冷至30℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水层和水洗液，减压蒸去水200mL，加入乙醇800mL，降温至 5℃过夜，过滤，干燥至恒重，得白色固体：50.1克，HPLC纯度：99.29％， 外标含量：99.29％，收率：77.28％，[α]22 D＝-132.8°(c 0.23，MeOH)。

实施例6：恩曲他滨(化合物I-B)的合成

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，氯化锂0.1克，搅拌30分 钟使其尽量分散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.45克氢氧 化钠和18克硼氢化钠的130克水溶液，并在此温度下，反应约2小时至 原料点消失。15℃左右静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝4，搅拌30 分钟，然后用10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余 300mL左右，冷至20℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水层和水洗液，减压蒸去水200mL，加入乙醇800mL，降温至 5℃过夜，过滤，干燥至恒重，得白色固体：49.2克，HPLC纯度：99.42％， 外标含量：99.35％，收率：75.89％，[α]22 D＝-133.5°(c 0.23，MeOH)。

对比例3：恩曲他滨(化合物I-B)的合成(水杨酸法)

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，搅拌30分钟使其尽量分 散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.45克氢氧化钠和18克 硼氢化钠的130克水溶液，并在此温度下，反应约1小时至原料点消失。 15℃左右静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝4，搅拌30分钟，然后用 10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余300mL左右， 冷至20℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水层 和水洗液，减压蒸去水200mL，水层升温至65℃，加水杨酸34克，降至 55℃左右，加恩曲他滨水杨酸盐晶种，然后0℃左右过夜，过滤，得白色 固体的恩曲他滨杨酸盐，干燥。

上步产物加入800mL乙酸乙酯，加热至回流，滴加三乙胺28mL， 继续回流30分钟，慢慢冷至30℃搅拌1小时，降温至5℃过夜，过滤， 得白色固体：42.5克，HPLC纯度：98.80％，外标含量：98.91％，，收率： 65.59％，[α]22 D＝-131.2°(c 0.23，MeOH)。

对比例4：恩曲他滨(化合物I-B)的合成(实施例4～6不加催化剂)

在三颈烧瓶中，加入磷酸氢二钾136克，水250克，搅拌至溶解，20℃ 以下加入100克(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，搅拌30分钟使其尽量分 散，控制温度15～25℃之间，2小时内滴加溶有0.45克氢氧化钠和18克 硼氢化钠的130克水溶液，并在此温度下，反应约2小时至原料点消失。 15℃左右静止分层，上层有机层用盐酸调pH＝4，搅拌30分钟，然后用 10％氢氧化钠调pH＝7.0左右，蒸乙醇至温度明显升高，余300mL左右， 冷至30℃，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水层 和水洗液，减压蒸去水200mL，加入乙醇800mL，降温至0℃过夜，过 滤，干燥至恒重，得白色固体：40.0克，HPLC纯度：98.36％，外标含量： 98.29％，收率：61.71％，[α]22 D＝-131.1°(c 0.23，MeOH)。