一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
专利汇可以提供一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种制备抗 艾 滋病药物安普那韦中间体的方法，以L-苯丙 氨 酸为原料，采用叔丁基保护并酯化，CuCl2/DMF氯代， 硼 氢化钠作还原剂，三氯化钌络合的联 萘 酚磷胺化合物、(+)-二异松蒎基氯硼烷作催化剂高效不对称合成目标产物(2R,3S)-1,2-环 氧 基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基 丁烷 。本发明以三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)-二异松蒎基氯硼烷作催化剂，大大提高了还原反应产物中赤式结构的比例，避免了原料的浪费，同时缩减了分离成本，经济安全，更适合大规模工业化生产。，下面是一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法专利的具体信息内容。
1.一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取L-苯丙氨酸和氯代叔丁烷，所述的L-苯丙氨酸和氯代叔丁烷的摩尔比为
1:2~5，将L-苯丙氨酸与氯代叔丁烷在乙醇和水的混合溶液中加热回流，同时加入与氯代叔丁烷等当量的碱吸收反应生成的酸，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体的叔丁基保护的(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯；
2）称取(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1~3，乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的体积比为7~8:1，先将乙酸叔丁酯加入到二异丙基氨基锂中，再加入(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯，于-45~-78℃下(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯与乙酸叔丁酯进行claisen缩合，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色液体，重结晶得白色固体(S)-4-叔丁氧酰胺基-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
3）在CuCl2的催化体系中加入(S)-4-叔丁氧酰胺基-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯，于常温下进行反应，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体，重结晶得白色固体(S)-4-叔丁氧酰胺基-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
4）(S)-4-叔丁氧酰胺基-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯与大于20~25当量的酸常温下反应，水解后脱羧，经萃取，干燥，过滤，减压浓缩可得到产物(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮；
5）(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮溶解于溶剂中，-10~0℃下加入等当量的还原剂和催化剂，反应结束后萃取，干燥，过滤，减压浓缩得(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇；
6）将(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇溶解于低级醇中，加入3~4当量的碱环合反应，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得无色液体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷。
2.如权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
步骤1）中，所述的氯代叔丁烷由溴代叔丁烷代替；所述的碱为无机碱。
3.如权利要求2所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
所述的无机碱为K2CO3、NaOH或KOH。
4.如权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
步骤3）中，所述的CuCl2的催化体系为CuCl2/DMF、CuCl2/DMF/rt、CuCl2/EtOAc/Et3N/rt或CuBr2/EtOAc/CHCl3/reflux。
5.如权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
步骤4）中，所述的酸为有机酸或无机酸。
6.如权利要求5所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
所述的有机酸为甲酸或三氟乙酸；所述的无机酸为盐酸或硫酸。
7.如权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
步骤5）中，所述的还原剂为NaBH4、KBH4、NaBH4/CeCl3或KBH4/CeCl3；所述的催化剂为(+)-二异松蒎基氯硼烷、三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物；所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或者一种以上的组合。
8.如权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于：
步骤6）中，所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；所述的碱是KOH、NaOH、Na2CO3或K2CO3中的至少一种。
一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
技术领域
背景技术
根据文献报道的有工业应用价值的合成化合物7的方法主要有以下几种。
一是以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙醛为原料，经过两步反应得到化合物3(J.Org.Chem.1997,62,8902)，合成路线如下：
二是以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙醛为原料，经过两步反应得到化合物3(J.Org.Chem.1996,61,3635)，合成路线如下：
上述两种方法的路线较为简单，但工业生产上一般不将醛做为起始原料，而且以L-苯丙氨酸为原料合成醛本身就需要几个步骤，最简单的操作步骤如下：
并且上述两种路线第一步的还原反应产物中，对赤式构型的选择性不高，从而导致总产率不高，原料不能充分利用，增加了生产成本，同时污染环境。
四是以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯为原料，经过多步反应得到产物7(J.Org.Chem.1999,64,5048)，合成路线如下：
述两种方法相似，但反应中用到了比较昂贵的试剂二卤代甲烷和LiAlH4，其中LiAlH4操作过程比NaBH4危险很多，且反应的温度都很低，同样在还原反应步骤中存在赤式构型选择性不高的问题，不是大规模工业化生产的理想条件。
发明内容
本发明提供了一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，包括以下步骤：
1)称取L-苯丙氨酸和卤代叔丁烷，所述的L-苯丙氨酸和卤代叔丁烷的摩尔比为
1:2～5，将L-苯丙氨酸与卤代叔丁烷在乙醇和水的混合溶液中加热回流，同时加入碱吸收反应生成的酸，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体的叔丁基保护的(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯；
2)称取(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1～3，乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的体积比为1：7～8，先将乙酸叔丁酯加入到二异丙基氨基锂中，再加入(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯，于-30～-90℃下(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯与乙酸叔丁酯进行claisen缩合，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色液体，重结晶得白色固体(S)-4-叔丁氧酰胺基-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
3)在CuCl2的催化体系中加入(S)-4-叔丁氧酰胺基-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯，于常温下进行反应，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体，重结晶得白色固体(S)-4-叔丁氧酰胺基-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
4)(S)-4-叔丁氧酰胺基-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯与大于20～25当量的酸常温下反应，水解后脱羧，反应结束后萃取，干燥，过滤，减压浓缩可得到产物(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮；
5)(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮溶解于溶剂中，-10～0℃下加入等当量的还原剂和催化剂，反应结束后萃取，干燥，过滤，减压浓缩得(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇；
6)将(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇溶解于低级醇中，加入3～
4当量的碱环合反应，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得无色液体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷。
进一步的，步骤1)中，所述的氯代叔丁烷由溴代叔丁烷代替；所述的碱为无机碱，乙醇和水的体积比为1～2:2，所述的碱与氯代叔丁烷等当量。
进一步的，所述的无机碱为K2CO3、NaOH或KOH。
进一步的，步骤2)中的反应温度优选为-45～-78℃，该步骤中，乙酸叔丁酯采用滴加方式加入，以进一步降低副产物的生成。
进一步的，步骤3)中，所述的CuCl2的催化体系为CuCl2/DMF、CuCl2/DMF/rt、CuCl2/EtOAc/Et3N/rt或CuBr2/EtOAc/CHCl3/reflux。
进一步的，步骤4)中，所述的酸为有机酸或无机酸。
进一步的，所述的有机酸为甲酸或三氟乙酸；所述的无机酸为盐酸或硫酸。
进一步的，步骤5)中，所述的还原剂为NaBH4、KBH4、NaBH4/CeCl3或KBH4/CeCl3；所述的催化剂为(+)-二异松蒎基氯硼烷、三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物；所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或者一种以上的组合。
进一步的，步骤6)中，所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；所述的碱是KOH、NaOH、Na2CO3或K2CO3中的至少一种。
上述方法的制备过程如下所示：
本发明以L-苯丙氨酸为原料，采用叔丁基保护并酯化，CuCl2/DMF氯代，硼氢化钠作还原剂，三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)-Dip Chloride作催化剂高效不对称合成目标产物。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明采用了三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)-DIP Chloride作催化剂，大大提高了还原反应产物中赤式结构的比例，避免了原料的浪费，同时缩减了分离成本，经济安全。本发明的制备方法成本低，反应简单，产物选择性高，收率高，易于工业化生产。
具体实施方式
步骤1 (S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯2
将 L- 苯 丙 氨 酸 1(40.5g，245.4mmol)、K2CO3(170.0g，1.23mol)、H2O(180ml)、EtOH(90ml)、BocCl(82.6g，613.5mol)混合液加热到90℃，15小时后停止反应。反应结束后除去水层，向有机层加入150ml正己烷并用800ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物2(83.4g，93％)。
步骤2 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯3
-45℃下，向LDA溶液(60ml，新制备)中加入乙酸叔丁酯(8ml，20mmol)。0.5小时后向体系中加入化合物2(7.3g，20mmol，in 30ml THF中)，1h后结束反应。水层用EtOAc(2×80ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得淡黄色液体，异丙醇重结晶得到白色固体化合物3(5.2g，90％)。
步骤3 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯4
将氯化铜(1.4g，8.0mmol)溶解于DMF中(8ml)，室温下，向体系中逐滴加入化合物3溶液(0.7g，2.2mmol，in 5ml DMF)搅拌2.5h后停止反应。反应结束后，向体系中加入水(20ml)，所得溶液用Et2O(5×20ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物4(0.6g，87％)。
步骤4 (S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮5
将化合物4(3.5g，10mmol)溶解于甲酸中(20ml，90％)，常温下搅拌15h后停止反应。
反应结束后，直接旋干得到淡黄色固体化合物5(2.7g，91％)。
步骤5 (2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇6
化合物5溶液(7.4g，25mmol，in 40ml EtOH)置于-3℃下的冰浴中，用恒压滴液漏斗向体系中滴加特殊的三氯化钌络合物催化剂(17g，30mmol)，再分批缓慢滴加NaBH4(1.0g，
25mmol)，加毕继续反应0.5h后停止反应。将所得的溶液旋干后用40mlCH2Cl2溶解，并用水
1
(2×20ml)洗涤，干燥，过滤，旋干得粗产物化合物6(7.2g，96％)。H-NMR(300MHz,CDCl3):
δ1.38(s,9H),2.91(dd,J＝8.1,13.2Hz,1H),3.01(dd,J＝7.1,13.2Hz,1H),3.14(d,J＝
4.0Hz,1H),3.53(s,1H),3.55(d,J＝ 2.3Hz,1H),3.70-3.77(m,1H),3.79-3.89(m,1H),4.8
8(bd,1H),7.19-7.35(m,5H)ppm.
步骤6 (2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷7
将步骤5中所得的粗产物化合物6(3g，10mmol)用甲醇(150ml)溶解，向体系中加入KOH(0.78g，20mmol)，室温下搅拌1h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(40ml)和盐酸溶液(30ml，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(40ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得无色溶
1
液体化合物7(2.5g，93.4％)。Mp:51.56℃；H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(s,9H),2.59(s,1H),2.70(dd,1H,J＝3.9Hz),2.91(m,2H,J＝6.6Hz),3.01(m,1H,J＝3.6Hz)；4.13(d,1H,J＝7.8Hz),4.49(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(br m,5H)ppm.
实施例2
步骤1 (S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯2
将L-苯丙氨酸1(121.5g，736.2mmol)、NaOH(58.9g，1.47mol)K2CO3溶解于H2O(800ml)中，加热到95℃，N2保护下，将BocCl(298g，2.21mol)缓慢加入体系中，滴加完毕后，再在此温度下反应10h。反应结束后加入甲苯(3×250ml)，有机层依次用水，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物2(259.0g，96.2％)。
步骤2 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯3
同实施例1。
步骤3 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯4
将氯化铜(1.4g，8.0mmol)、化合物3溶液(0.7g，2.2mmol)和三乙胺(3.4ml，2.4g，
24mmol)溶解于乙酸乙酯中(8ml)，室温下，搅拌两天后停止反应。反应结束后，向体系中加入水(20ml)，所得溶液用Et2O(3×20ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物4(0.4g，50.6％)。
步骤4 (S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮5
将化合物4(3.5g，10mmol)溶解于盐酸中(20ml，37％)，常温下搅拌2.5h后停止反应。
反应结束后，向体系中加入30ml水，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有几成，干燥，过滤，旋干得到淡黄色固体化合物5(1.8g，61.9％)。
步骤5 (2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇6
化合物5溶液(7.4g，25mmol，in 40ml EtOH)置于-3℃下的冰浴中，用恒压滴液漏斗
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