一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法
阅读：1032发布：2020-07-07
专利汇可以提供一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓药物合成技术领域。针对传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本 发明 提供了一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，将原料4‑硝基苯基 氨 基 甲酸 叔丁酯与 有机 溶剂 和贵金属钯负载催化剂混合后，与氢气在微通道反应器进行反应制备获得依诺格雷中间体(4‑氨苯基)氨基甲酸叔丁酯。本发明适用于依诺格雷中间体的制备与规模化生产。，下面是一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法专利的具体信息内容。
1.一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤如下：
1)将原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯加入有机溶剂中溶解，随后加入贵金属钯负载催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～
0.3mol/L；所述4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与贵金属钯负载催化剂的质量比为1：(0.01～
0.10)；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯；所述的物料I中4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
1)所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
1)所述的贵金属钯负载催化剂为钯-炭催化剂、钯-分子筛催化剂、钯-沸石催化剂、钯-树脂催化剂中的一种或多种的组合物；其中贵金属钯质量占催化剂总质量的0.5％～5％。
4.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
5.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
2)所述反应的温度为60℃～120℃。
6.根据权利要求5所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
2)所述反应的温度为90℃。
7.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
2)所述降温模块的温度为20℃～30℃。
8.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～50s。
9.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤
1)中4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯在有机溶剂中的浓度为0.25mol/L；4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与贵金属钯负载催化剂的质量比为1:0.05。
10.根据权利要求1所述的微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，其特征在于，步骤2)中所述物料I中4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.2。
一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓药物合成技术领域。
背景技术
[0002] 依诺格雷化学名为N-(5-氯噻吩-1-磺酰基)-N'-{4-[6-氟-7-甲胺基-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基]苯基}脲，是由瑞士诺华公司和美国生物技术公司Portola共同研发的新型抗血栓药。依诺格雷是一种新型的血小板P2Y12受体抑制剂，是第一个既可口服又可静脉给药的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂。临床前试验和早期临床试验均显示依诺格雷有强大的抗血栓活性，且起效快、作用强，这使得它能够快速地实现完整的血小板抑制。其化学结构如下：
[0003]
[0005]
[0006] 目前关于该步硝基还原常用的方法主要有如下几种：1).催化加氢法：以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂，氢气为还原剂在高温及高压下进行氢化还原反应；2).金属还原法：在强酸条件下加入铁、锌等有还原性的金属高温下还原硝基；3).水合肼还原法：在石墨粉或者雷尼镍存在的情况下利用是水合肼的还原性还原硝基为胺基。
发明内容
[0008] 为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，化学反应式如下：
[0009]
[0010] 所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成依诺格雷中间体的方法包括以下步骤：
[0011] 1)将原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯加入有机溶剂中溶解，随后加入贵金属钯负载催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.3mol/L；所述4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与贵金属钯负载催化剂的质量比为1:(0.01～
0.10)；
0.10)；
[0012] 2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯；所述的物料I中4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。
[0013] 进一步地限定，步骤1)中所述的预热温度与步骤2)中的反应温度一致。
[0014] 更优选地，步骤1)中4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯在有机溶剂中的浓度为0.25mol/L；4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与贵金属钯负载催化剂的质量比为1:0.05。
[0015] 更优选地，步骤2)的物料I中4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.2。
[0016] 进一步地限定，步骤1)所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
[0017] 进一步地限定，步骤1)所述的活性贵金属钯负载催化剂为钯-炭催化剂、钯-分子筛催化剂、钯-沸石催化剂、钯-树脂催化剂中的一种或多种的组合物；当催化剂为多种的组合时，各催化剂之间以任意比例混合，其中贵金属钯质量占催化剂总质量的0.5％～5％。
[0018] 进一步地限定，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
[0019] 进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为60℃～120℃，优选为90℃。
[0020] 进一步地限定，步骤2)所述降温模块的温度为20℃～30℃。
[0021] 进一步地限定，步骤2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～50s。
[0022] 进一步地限定，步骤2)所述后处理是指反应液回收催化剂和溶剂后将残余物加入稀盐酸溶解，随后经过活性炭脱色，滤液用NaOH溶液调节体系的pH至接近中性，产品析出后经过过滤、洗涤、干燥后得到目标产物(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0023] 本发明所述微通道反应器，也叫做微反应器。包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组2的第一组单元反应模块，并且氢气不经预热直接进入反应模块组2的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有依诺格雷中间体的溶液，本发明中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。
[0024] 本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本发明中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵A用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计B进入反应模块的第一组单元反应模块。
[0026] 本发明步骤2)所述后处理是指料液回收催化剂与溶剂后将粗品用稀盐酸溶解后经过活性炭脱色，随后加入NaOH溶液析晶，产品经过过滤、洗涤、干燥后得到目标产物依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0027] 有益效果
[0028] 本发明提供了一种本质安全和绿色环保的硝基还原为氨基的催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯。
[0029] 催化氢化反应常用的还原剂有甲酸、甲酸铵、氢气等，这其中氢气由于价格低廉、副反应少、原子经济性高等特点应用十分广泛，硝基氢化还原若采用氢气为还原剂主要副产物是水，在溶剂与催化剂反应循环利用的情况下不产生其他工业废弃物，是目前十分提倡的一种绿色、环保的生产方式。但是这类有氢气参加的氢化反应一般需要在Pd、Pt、Ni等贵金属催化的作用下才能完成，由于这类催化剂无法溶解在反应溶剂中，因此催化加氢反应属于典型的气-液-固三相混合反应，在传统搅拌设备逐渐放大的情况下，三相混合效率十分低下，故催化加氢反应大多必须在长时间高温高压下进行，否则很难保证原料完全反应。而氢气固有的易燃易爆属性使得若反应过程中出现氢气泄漏或者温度失控则很容易发生生产事故，因此，在大规模工业化生产过程中该类氢化反应被定义为“高危”化学反应，而同时高温下过长的反应时间也会导致体系中产生大量的降解及过度氢化的副产物，影响最终产品的纯度与收率，反应过程中附着在活性炭上的贵金属催化剂也会因为过度摩擦等原因活性不断降低，回收套用难度变大。
[0030] 本发明所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同，能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：
[0031] 1).微通道反应器特征尺寸小，单位面上的传热、传质能力、反应速率显著增强。反应时间可以缩短为30秒左右，能耗大幅降低；
[0032] 2).反应器特有的在线降温技术，热量可以快速地及时导出，反应温度可以有效的控制在安全范围内，使失控的风险降到最低，同时连续流反应的特点，即使发生不测，由于在线的化学品量极少，造成的伤害也可以忽略不计；
[0033] 3).精准的控制反应停留时间，实现物料的快速混合、快速反应、快速降温，从而有效的减少了原料及产物的高温分解，提高了反应的收率及产品的品质；
[0034] 4).较短的停留时间使催化剂的表面结构没有发生很大的改变，最大限度的保留了催化剂的活性，实验结果显示催化剂在循环套用8次后依然有很高的活性，催化剂的经济成本大幅降低；
[0036] 图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
[0037] 图2为催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中A为浆料泵，B为气体流量计，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-5分别为心型单进单出反应模块，6为心型结构的单进单出模块，用于高温反应料液的降温。
具体实施方式
[0038] 下述实施例中，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，如图1和图2所示，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成。
[0039] 本发明中物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。当反应在微通道反应器中进行时，预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述预热温度与反应温度相一致，所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块，降温模块为单进单出的单个模块；物料1经过浆料泵A进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计B进入反应模块2。
[0040] 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
[0041] 实施例1：本实施例提供了一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，具体步骤如下：
[0042] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水甲醇中，随后加入15g的钯(Pd)质量含量为5％的钯-炭催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0043] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为30.0g/min，调节H2气体流量计的流速为630ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为60℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为32s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，再加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯224.67g，收率85.67％，纯度99.59％。
[0044] 实施例2：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法。
[0045] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水乙醇中，随后加入12g的钯(Pd)质量含量为3％的钯-沸石催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0046] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为30.0g/min，调节H2气体流量计的流速为580ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为70℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为34s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，再加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯227.08g，收率86.59％，纯度97.41％。
[0047] 实施例3：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法。
[0048] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水乙醇中，随后加入10g的钯(Pd)Pt质量含量为5％的钯-分子筛催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0049] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min，调节H2气体流量计的流速为800ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.5，反应温度为80℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为36s，反应压力为1.0MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，再加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯233.50g，收率89.04％，纯度99.11％。
[0050] 实施例4：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法。
[0051] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水甲醇中，随后加入30g的钯(Pd)质量含量为2％的钯-炭催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0052] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为42.0g/min，调节H2气体流量计的流速为870ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为20s，反应压力为0.8MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，再加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯234.95g，收率89.59％，纯度99.50％。
[0053] 实施例5：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法。
[0054] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水甲醇中，随后加入15g的钯(Pd)质量含量为0.5％的钯-炭催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0055] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为18.0g/min，调节H2气体流量计的流速为400ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.5，反应温度为100℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为50s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，再加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯228.78g，收率87.24％，纯度98.41％。
[0056] 实施例6：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法。
[0057] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水乙醇中，随后加入15g的钯(Pd)质量含量为2％的钯-树脂催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0058] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为45.0g/min，调节H2气体流量计的流速为870ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为110℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为12s，反应压力为0.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯220.08g，收率83.92％，纯度97.26％。
[0059] 实施例7：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法。
[0060] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水甲醇中，随后加入12g的钯(Pd)质量含量为5％的钯-沸石催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0061] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为25.0g/min，调节H2气体流量计的流速为480ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为120℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为40s，反应压力为0.8MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯212.92g，收率81.19％，纯度95.21％。
[0062] 一、考察反应温度对依诺格雷中间体的收率及纯度的影响：
[0063] 实施例8：微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法，具体步骤如下：
[0064] 1).称取原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯300g溶解与5L的无水甲醇中，随后加入15g的钯(Pd)质量含量为5％的Pd-炭催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
[0065] 2).将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为30.0g/min，调节H2气体流量计的流速为630ml/min，原料4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.2MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入至1.2L的水中，加入120ml的浓盐酸，搅拌溶解，加入活性炭30g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体(4-氨苯基)氨基甲酸叔丁酯234.74g，收率89.51％，纯度99.49％。
[0066] 实施例9：重复实施例8，本实施例与实施例8的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为60℃。
[0067] 实施例10：重复实施例8，本实施例与实施例8的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为70℃。
[0068] 实施例11：重复实施例8，本实施例与实施例8的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为80℃。
[0069] 实施例12：重复实施例8，本实施例与实施例8的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为100℃。
[0070] 实施例13：重复实施例8，本实施例与实施例8的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为110℃。
[0071] 实施例14：重复实施例8，本实施例与实施例8的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为120℃。
[0072] 实施例8至实施例14为考察反应温度对依诺格雷中间体的收率及纯度的影响，实验结果如表1所示。
[0073] 表1不同反应温度下本方法获得依诺格雷中间体的收率及纯度统计[0074]实验组 反应温度 收率(％) 纯度(％)
实施例8 90℃ 89.51 99.49
实施例9 60℃ 85.24 96.52
实施例10 70℃ 86.71 97.39
实施例11 80℃ 88.93 99.04
实施例12 100℃ 87.15 98.36
实施例13 110℃ 84.09 97.18
实施例14 120℃ 81.31 95.30
实施例8 90℃ 89.51 99.49
实施例9 60℃ 85.24 96.52
实施例10 70℃ 86.71 97.39
实施例11 80℃ 88.93 99.04
实施例12 100℃ 87.15 98.36
实施例13 110℃ 84.09 97.18
实施例14 120℃ 81.31 95.30
[0075] 由表1可知，反应温度对目标产物的收率与纯度影响很大，在反应温度比较低的情况下原料有剩余，而温度过高则会有大量的副产物生成，因此反应温度是该步反应的关键工艺参数，反应温度为90℃最为合适。
[0076] 二、为考察催化剂的循环套用效率:
[0077] 本试验在实施例8的基础上，重点考查了循环套用多次的Pd-炭催化剂与反应收率、产物纯度间的关系，具体方法如下：
[0078] 以钯-炭催化剂Pd/C为催化剂为例，共进行8次循环套用实验，即：将催化剂Pd/C用于实施例8为第一次套用试验，然后将经过第一次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例8即为第二次套用试验，将经过第二次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例8即为第三次套用试验，以此类推，共进行八次循环套用实验；每次套用试验均按照实施例8进行，保证反应温度、催化剂用量、氢气用量、停留时间等关键工艺参数相同的情况下，循环套用实验结果如表2所示：
[0079] 表2Pd/C催化剂循环套用实验
[0080]
[0081]
[0082] 结果显示，经过多次循环套用的Pd-炭催化剂在使用过程中反应的转化率都没有出现明显的下降，说明催化剂经过8次循环套用依然有很高的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。
[0083] 对比例1：本对比例提供了一种常规高压反应釜生产依诺格雷中间体的方法，具体方法如下：
[0084] 向5L的高压搅拌反应釜内加入4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯150g，随后加入2.5L的无水甲醇，搅拌溶解后加入30g的Pd质量含量为5％的Pd-炭催化剂，充分搅拌混合后向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为3.0MPa，升温至120℃并保温反应10小时左右，反应完毕降至室温进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，随后将残余物加入600mL水中，再加入60ml的浓盐酸，搅拌溶解加入活性炭15g，升温至40℃搅拌1h，过滤，滤液用1mol/L的NaOH溶液调节体系的pH＝8.0～9.0，室温下保温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下真空干燥10小时后得到依诺格雷中间体94.87g，收率72.35％，纯度87.93％。
[0085] 通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应器反应时间仅需要30s左右，而高压釜的反应时间需要10h；并且反应釜持液体积很大，长时间的高压加氢反应十分危险，而微通道反应器由于持液量小(不到50ml)，即便有少量氢气泄露也不会有太大危险；由于反应时间过长会导致原料与产物发生不同程度的高温降解，反应收率明显偏低，而微通道反应器由于反应时间控制十分精确，主反应完成后可以随时在线降温，产品的收率与纯度都有了提高。因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中过度氢化副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。
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