一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯
烷的制备方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及医药技术领域，具体是一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法。
背景技术
[0002] 阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，为西班牙爱美罗公司研发的一种5-HT1B/1D受体激动剂，临床主要用于偏头痛的
治疗，其结构式如下：
[0003]
[0004] 现有的合成技术中，WO2008151584、WO2009016414均使用了吲哚合成方法来合成阿莫曲坦，且都从1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷为起始化合物，经过重氮反应、还原，腙形式保护以及环合、甲基化得到产物。合成路线如下：
[0005]
[0006] WO2006129190中公开了一中Heck连接合成了阿莫曲坦，依旧从1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷中开始经过卤代、偶联以获得产物，但是此方法需要正丁基锂等昂贵的
试剂、以及后处理困难等，不合适大规模的工业化等。合成路线如下：
[0007]
[0008] 综上：阿莫曲坦合成的方法较多，但是大多都是从1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷为起始化合物，所以提出一种该关键的中间体合成方法，使其具有合成经济性、环境友好性、工艺简便性是十分有必要的。
发明内容
[0009] 本发明的目的在于提供一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
[0010] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0011] 一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其主要步骤如下：
[0012] 步骤一：以三光气(BTC)和N-二甲基甲酰胺(DMF)制备Vilsmeier试剂备用，对硝基苯甲磺酸为原料，在
碱催化条件下与Vilsmeier试剂磺酰化反应，用TLC监测反应
进程，生成对硝基苯甲磺酰氯；
[0013] 步骤二：以步骤一得到的对硝基苯磺酰氯为原料，在碱催化下与吡咯进行亲核加成-消除反应，用TLC监测反应，反应后通过饱和
碳酸氢钠、饱和食盐
水萃取后，有机相用无水
硫酸钠干燥后减压蒸馏得到1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷；
[0014] 步骤三：上述反应得到的1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷，在金属催化剂下通入氢气进行催化加氢反应，反应结束后调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷。
[0015] 作为本发明进一步的方案：所述步骤一中BTC和DMF反应的
溶剂化选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二
氧六环、氯仿中的一种或者几种混合溶剂。
[0016] 作为本发明再进一步的方案：所述的步骤一中对硝基苯甲磺酸与Vilsmeier试剂进行的磺酰化反应溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯的一种或者几种的混合溶剂。
[0017] 作为本发明再进一步的方案：所述的步骤二对硝基苯甲磺酰氯与吡咯进行的亲核加成-消除反应的溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯、氯苯、
甲苯中的一种或者几种的混合溶剂。
[0018] 作为本发明再进一步的方案：所述的步骤三硝基的还原反应的溶剂选择甲醇、
乙醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯、甲苯的一种或者几种的混合溶剂。
[0019] 作为本发明再进一步的方案：所述步骤一中Vilsmeier试剂制备的
温度为-10℃-0℃，所述的步骤一中磺酰化反应的反应温度在25-60℃，所述的步骤二中亲核加成-消除反应的温度为45-80℃，所述的步骤三中硝基还原反应的温度为35-60℃。
[0020] 作为本发明再进一步的方案：所述步骤一中Vilsmeier试剂制备的反应时间为30-60min；所述步骤一中磺酰化反应的反应时间为60min-4h；所述的步骤二中亲核加成-消除反应的反应时间为30min-6h；所述的步骤三中硝基还原反应的反应时间为30min-12h。
[0021] 作为本发明再进一步的方案：所述步骤一中Vilsmeier试剂制备中三光气和DMF的比例在0.33∶1-1.2。
[0022] 作为本发明再进一步的方案：，所述的步骤二中对硝基苯甲磺酸和吡咯的比例在1∶1-2。
[0023] 与
现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提出了通过中间体合成阿莫曲坦的制备方法，使其具有合成经济性、环境友好性、工艺简便性的特点。
具体实施方式
[0024] 下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
[0025] 一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其主要步骤如下：
[0026] 步骤一：以三光气(BTC)和N-二甲基甲酰胺(DMF)制备Vilsmeier试剂备用，对硝基苯甲磺酸为原料，在碱催化条件下与Vilsmeier试剂磺酰化反应，用TLC监测反应进程，生成对硝基苯甲磺酰氯(式1)，不做处理直接进行下一步反应；
[0027]
[0028] 步骤二：以步骤一得到的对硝基苯磺酰氯为原料，在碱催化下与吡咯进行亲核加成-消除反应，用TLC监测反应，反应后通过饱和
碳酸氢钠、饱和食盐水萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(式2)；
[0029] 1HNMR(CDCl3)：1.87-1.92(m，4H)，3.25-3.28(t，4H)，4.35(s，2H)，7.59-7.61(d，2H)，8.25-8.27(d，2H)，MS(ESI)；271(100)([M+100]+)
[0030]
[0031] 步骤三：上述反应得到的1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷，在金属催化剂下通入氢气进行催化加氢反应，反应结束后调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(式3)；
[0032] 1HNMR(CDCl3)：1.85-1.87(m，4H)，3.15-3.21(t，4H)，4.12(s，2H)，7.21-7.28(d，2H)，7.86-8.10(d，2H)，MS(ESI)；241(100)([M+100]+)
[0033]
[0034] 所述步骤一中BTC和DMF反应的溶剂化选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿中的一种或者几种混合溶剂；
[0035] 所述的步骤一中对硝基苯甲磺酸与Vilsmeier试剂进行的磺酰化反应溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯的一种或者几种的混合溶剂；
[0036] 所述的步骤二对硝基苯甲磺酰氯与吡咯进行的亲核加成-消除反应的溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯、氯苯、甲苯中的一种或者几种的混合溶剂；
[0037] 所述的步骤三硝基的还原反应的溶剂选择甲醇、乙醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯、甲苯的一种或者几种的混合溶剂。
[0038] 所述步骤一中Vilsmeier试剂制备的温度为-10℃-0℃，所述的步骤一中磺酰化反应的反应温度在25-60℃，所述的步骤二中亲核加成-消除反应的温度为45-80℃，所述的步骤三中硝基还原反应的温度为35-60℃；
[0039] 所述步骤一中碱性催化剂选择三乙胺、吡啶中的一种；所述的步骤二中亲核加成-消除反应中碱性催化剂选择三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化
钾、氨基锂中的一种或几种，所述的步骤三中金属催化剂选自于Pb/C、
铁粉或锌粉。
[0040] 在上述的步骤一中Vilsmeier试剂制备的反应时间为30-60min；上述步骤一中磺酰化反应的反应时间为60min-4h；所述的步骤二中亲核加成-消除反应的反应时间为30min-6h；所述的步骤三中硝基还原反应的反应时间为30min-12h。
[0041] 在上述的步骤(1)中Vilsmeier试剂制备中三光气和DMF的比例在0.33∶1-1.2，所述的步骤(2)中对硝基苯甲磺酸和吡咯的比例在1∶1-2。
[0043] 步骤一：制备对硝基苯甲磺酰氯：
[0044] 取7.3gDMF(0.1mol)
冰浴下降温至0℃以下，磁
力搅拌，9.86g三光色BTC(0.033mol)溶于10ml的无水二氯甲烷中，缓慢滴入DMF中，反应控制在0℃以下，滴加完毕后搅拌反应30min，见白色固体产生即为Vilsmeier试剂；21.6g对硝基苯甲磺酸(0.1mol)用10ml无水二氯甲烷溶解，缓慢滴入Vilsmeier试剂体系，60℃反应，TLC检测(展开相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)反应2h后，体系冷却后，浓缩为10ml的体系备用；
[0045] 步骤二：1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备：
[0046] 取步骤一的对硝基苯甲磺酰氯体系10ml，加入三乙胺10.1g(0.1mol)，吡咯6.7g(0.1mol)溶于二氯甲烷10ml，滴入对硝基苯甲磺酰氯体系，30min滴加完成后，60℃保温反应2h，TLC检测，展开相(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)，反应完成后放冷体系，依次用水萃取2-3次，饱和碳酸氢钠萃取2-3次，饱和食盐水萃取2-3次，无水硫酸钠干燥有机相，检验蒸馏得到淡黄色固体，干燥后得23.76g，产量88％；
[0047] 步骤三：1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备：
[0048] 取26.5g步骤二中的1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(0.1mol)用20ml甲醇溶解，加入5％钯碳，氢气为4个
大气压，反应1h，过滤除去钯碳，调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到白色固体19.7g，产率82.12％。
[0049] 实施例二：
[0050] 步骤一：对硝基苯甲磺酰氯的制备：
[0051] 取7.3gDMF(0.1mol)冰浴下降温至0℃以下，磁力搅拌，9.86gBTC(0.033mol)溶于10ml的无水四氢呋喃中，缓慢滴入DMF中，反应控制在0℃以下，滴加完毕后搅拌反应30min。
21.6g对硝基苯甲磺酸(0.1mol)用10ml无水四氢呋喃溶解，缓慢滴入Vilsmeier试剂体系，
40℃反应，TLC检测(展开相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)反应3.5h后，体系冷却后，浓缩为
10ml的体系备用；
[0052] 步骤二：1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0053] 取步骤一的对硝基苯甲磺酰氯体系10ml，加入吡啶7.91g(0.1mol)，吡咯6.7g(0.1mol)溶于二氯甲烷10ml，滴入对硝基苯甲磺酰氯体系，30min滴加完成后，60℃保温反应2h，TLC检测，展开相(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)，反应完成后放冷体系，依次用水萃取2-3次，饱和碳酸氢钠萃取2-3次，饱和食盐水萃取2-3次，无水硫酸钠干燥有机相，检验蒸馏得到淡黄色固体，干燥后得20.43g，产量90％；
[0054] 步骤三：1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备：
[0055] 取26.5g步骤二产物的1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(0.1mol)，用20ml乙醇溶解，加入5％钯碳，氢气为4个大气压，反应2h，过滤除去钯碳，调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到白色固体21.65g，产率90.21％。
[0056] 实施例三：
[0057] 步骤一：对硝基苯甲磺酰氯的制备
[0058] 取8.76gDMF(0.121mol)冰浴下降温至0℃以下，磁力搅拌，9.86gBTC(0.033mol)溶于10ml的无水二氯乙烷中，缓慢滴入DMF中，反应控制在0℃以下，滴加完毕后搅拌反应45min。21.6g对硝基苯甲磺酸(0.1mol)用10ml无水二氯乙烷溶解，缓慢滴入Vilsmeier试剂体系，60℃反应，TLC检测(展开相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)反应3.5h后，体系冷却后，浓缩为10ml的体系备用；
[0059] 步骤二：1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0060] 去步骤一的产物对硝基苯甲磺酰氯体系10ml，加入三乙胺11.1g(0.11mol)，吡咯7.37g(0.11mol)溶于二氯乙烷10ml，滴入对硝基苯甲磺酰氯体系，30min滴加完成后，60℃保温反应2.52h，TLC检测，展开相(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)，反应完成后放冷体系，依次用水萃取2-3次，饱和碳酸氢钠萃取2-3次，饱和食盐水萃取2-3次，无水硫酸钠干燥有机相，检验蒸馏得到淡黄色固体，干燥后得25.4g，产量94％；
[0061] 步骤三：1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0062] 取26.5g步骤二的产物1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(0.1mol)用20ml乙醇溶解，加入0.1当量的铁粉，氢气为4个大气压，反应2h，过滤除去铁粉，调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到白色固体18.0g，产率75.1％。
[0063] 实施例四：
[0064] 步骤一：对硝基苯甲磺酰氯的制备
[0065] 取8.76gDMF(0.12mol)冰浴下降温至0℃以下，磁力搅拌，9.86gBTC(0.033mol)溶于10ml的无水二氧六环中，缓慢滴入DMF中，反应控制在0℃以下，滴加完毕后搅拌反应45min。21.6g对硝基苯甲磺酸(0.1mol)用10ml无水二氧六环溶解，缓慢滴入Vilsmeier试剂体系，60℃反应，TLC检测(展开相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)反应4h后，体系冷却后，浓缩为10ml的体系备用；
[0066] 步骤二：1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0067] 取步骤一的产物对硝基苯甲磺酰氯体系10ml，加入三乙胺11.1g(0.11mol)，吡咯7.37g(0.11mol)溶于二氧六环10ml，滴入对硝基苯甲磺酰氯体系，30min滴加完成后，70℃保温反应2h，TLC检测，展开相(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)，反应完成后放冷体系，依次用水萃取2-3次，饱和碳酸氢钠萃取2-3次，饱和食盐水萃取2-3次，无水硫酸钠干燥有机相，检验蒸馏得到淡黄色固体，干燥后得23.89g，产量88.5％；
[0068] 步骤三：1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0069] 取26.5g步骤二的产物1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(0.1mol)用20ml乙醇溶解，加入0.15当量的铁粉，氢气为4个大气压，反应8h，过滤除去铁粉，调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到白色固体19.23g，产率80.2％。
[0070] 实施例五：
[0071] 步骤一：对硝基苯甲磺酰氯的制备
[0072] 取8.76gDMF(0.12mol)冰浴下降温至0℃以下，磁力搅拌，9.86gBTC(0.033mol)溶于10ml的无水氯仿中，缓慢滴入DMF中，反应控制在0℃以下，滴加完毕后搅拌反应45min。21.6g对硝基苯甲磺酸(0.1mol)用10ml无水氯仿溶解，缓慢滴入Vilsmeier试剂体系，60℃反应，TLC检测(展开相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)反应4h后，体系冷却后，浓缩为10ml的体系备用；
[0073] 步骤二：1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0074] 取步骤一的产物对硝基苯甲磺酰氯体系10ml，加入三乙胺11.1g(0.11mol)，吡咯7.37g(0.11mol)溶于氯仿10ml，滴入对硝基苯甲磺酰氯体系，30min滴加完成后，60℃保温反应2h，TLC检测，展开相(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)，反应完成后放冷体系，依次用水萃取2-
3次，饱和碳酸氢钠萃取2-3次，饱和食盐水萃取2-3次，无水硫酸钠干燥有机相，检验蒸馏得到淡黄色固体，干燥后得24.0g，产量89％；
[0075] 步骤三：1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
[0076] 取26.5g步骤二的产物1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷(0.1mol)用20ml乙醇溶解，加入0.1当量的锌粉，氢气为4个大气压，反应8h，过滤除去锌粉，调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到白色固体18.86g，产率78.6％。
[0077] 上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
