硝基咪唑类衍生物及其制备和应用
阅读：0发布：2020-08-06
专利汇可以提供硝基咪唑类衍生物及其制备和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及硝基咪唑类衍 生物 及其制备和应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如 说明书 中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在 预防 、缓解和/或 治疗 厌 氧 菌感染所引起的 疾病 方面的用途。，下面是硝基咪唑类衍生物及其制备和应用专利的具体信息内容。
1.一种式I所示化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，R1选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基；
L选自下组：L0、L1-M1-L2，其中，L0为-(CRaRb)m-，L1为-(CRaRb)u-，L2为-(CRaRb)v-；其中，m为选自1、2、3、4、5、6的整数，u为选自0、1、2、3、4、5、6的整数，v为选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
M1选自下组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-N(Rc)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(＝O)-N(Rc)-、-S-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-N(Rc)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)(＝NCN)-、-S(＝O)(＝NRc)-、-S(＝O)(＝N-S(＝O)2-Rc)-；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、环A、C6-C10芳基、环B、羟基、氨基；或者Ra和Rb与它们共同连接的C原子或N原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或环A；环A为含1-3个选自N、S、O的杂原子的3-8元杂环烷基，环B为含1-3个选自N、S、O的杂原子的5-8元杂芳基；所述Ra、Rb、Rc中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基取代的氨基、-M1-Rc、-M1-NRaRb、-NRaRb、-N(Rc)-M1-Rc、-N(Rc)-M1-NRaRb；
R2为取代或未取代的5-15元环结构；
各Ra、Rb、Rc、环A、环B、M1每次出现时独立地相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自取代或未取代的下组基团：单环、并二环、并三环；所述单环选自下组：C3-C8环烷基、环A、苯基、环B；所述并二环选自下组：萘基、苯并C3-C8环烷基、苯并环A、苯并环B、环A并环B、环B并环B、环B并C3-C8环烷基；所述并三环为三个所述单环稠合所成三环结构；
其中，所述R2中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、环C、-L-环C、羟基、氰基、硝基、-M2-Rc、-M2-NRdRe、-M2-N(Rc)-M3-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M3-Rc、-N(Rc)-M3-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2、＝O；且所述R2中的取代基是未取代的或被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-Rc、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-M4-N(Rc)-M5-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe、-N(Rc)-M4-N(Rc)-M5-Rc、-M4-N(Rc)-M5-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2；
M2、M3、M4、M5各自独立地选自下组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-N(Rc)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(＝O)-N(Rc)-、-S-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-N(Rc)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)(＝NCN)-、-S(＝O)(＝NRc)-、-S(＝O)(＝N-S(＝O)2-Rc)-；
各环C独立选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、C6-C10芳基、环A、环B；
Rc、Rd、Re各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、环A、C6-C10芳基、环B、羟基、氨基；或者Rd和Re与它们共同连接的N原子或C原子一起形成取代或未取代的环A；所述Rc、Rd、Re中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基取代的氨基、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe；
各Rc、Rd、Re、环A、环B、环C、M2、M3、M4、M5每次出现时独立地相同或不同。
3.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自下组：
环B选自下组：
4.如权利要求2所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于，并二环选自下组：
其中，R3、R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、环C、-L-环C、羟基、氰基、硝基、-M2-Rc、-M2-NRdRe、-M2-N(Rc)-M3-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M3-Rc、-N(Rc)-M3-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2、＝O；且所述R3、R4和R5中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-Rc、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-M4-N(Rc)-M5-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe、-N(Rc)-M4-N(Rc)-M5-Rc、-M4-N(Rc)-M5-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2；
p、q独立地选自0、1、2、3、4的整数；
并且，环C、L、M2、M3、M4、M5、Rc、Rd、Re如权利要求2所述。
5.如权利要求2所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
其中，k、l、p、q独立地为选自0、1、2、3、4的整数；
R3、R4、R6独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、环C、-L-环C、羟基、氰基、硝基、-M2-Rc、-M2-NRdRe、-M2-N(Rc)-M3-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M3-Rc、-N(Rc)-M3-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2、＝O；且所述R3、R4、R6中的取代基是未取代的或被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-Rc、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-M4-N(Rc)-M5-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe、-N(Rc)-M4-N(Rc)-M5-Rc、-M4-N(Rc)-M5-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2；
X独立地选自下组：无、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-N(Rc)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(＝O)-N(Rc)-、-S-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-N(Rc)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)(＝NCN)-、-S(＝O)(＝NRc)-、-S(＝O)(＝N-S(＝O)2-Rc)-；
独立地为单键或双键；
V、U、W独立地选自下组：C(Rc)、C(Rd)(Re)、C(＝O)、N、N(Rc)；
Y独立地选自下组：C(Rc)、C(Rd)(Re)、O、N、C(＝O)；
Z独立地选自下组：C(Rc)、C(Rd)(Re)、N；
R1、L、环C、M2、M3、M4、M5、Rc、Rd、Re如权利要求2所定义。
6.如权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将 与R2-OH反应，得到式I化合物；
其中，R7选自下组：Ms(甲磺酰基)、氢、Ts(对甲苯磺酰基)；
R1、L、R2如权利要求1所定义。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(1)一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；和
(2)药学上可接受的辅料。
9.一种权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防、缓解和/或治疗厌氧菌感染所引起的疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述厌氧菌感染所引起的疾病选自下组：抗生素相关性腹泻、假膜性肠炎、肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症、气性坏疽、阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、口腔感染、心内膜炎、子宫内膜炎、阴道炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、输卵管炎、脓毒性关节炎、痤疮、肝脓肿、鼻窦炎、肠道手术或创伤后伤口感染、盆腔炎、菌血症。
硝基咪唑类衍生物及其制备和应用
技术领域
背景技术
[0002] 在人类治疗细菌感染性疾病的过程中，由于抗生素的过多使用以及滥用，使得细菌耐药问题日益严重。其中，革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)及耐万古霉素的肠球菌
(Vancomycin-resistant Enterococcu，VRE)等，这些耐药菌的出现严重降低了现有药物的疗效，导致患者治疗时间的显著延长和死亡率的提高。
(Vancomycin-resistant Enterococcu，VRE)等，这些耐药菌的出现严重降低了现有药物的疗效，导致患者治疗时间的显著延长和死亡率的提高。
[0003] 厌氧菌(anaerobic bacteria)是一类在无氧条件下生长，而不能在空气(含18％氧气)和/或10％二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌。这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行。厌氧菌主要包括：革兰氏阳性厌氧球菌(消化链球菌
Peptostreptococcus、微单胞菌Finegoldia、厌氧球菌Anaerococcus、嗜胨菌
Peptoniphilus、韦永氏球菌Veillonella等)，革兰氏阴性厌氧球菌(韦荣球菌
Veillonella)，革兰氏阳性厌氧杆菌(丙酸杆菌Propionibacterium、乳酸杆菌
lactobacillus、放线菌Actinomyces、真细菌Eubacterium、埃格特菌Eggerthella、阿托波菌Atopobium、双歧杆菌Bifidobactrium、动弯杆菌Mobiluncus等)，及革兰氏阴性厌氧杆菌(拟杆菌Bacteroides、幽门螺杆菌Helicobactor、卟啉单胞菌Porphyromonas、普雷沃菌Prevotella、梭形杆菌Fusobacterium等)。
Peptostreptococcus、微单胞菌Finegoldia、厌氧球菌Anaerococcus、嗜胨菌
Peptoniphilus、韦永氏球菌Veillonella等)，革兰氏阴性厌氧球菌(韦荣球菌
Veillonella)，革兰氏阳性厌氧杆菌(丙酸杆菌Propionibacterium、乳酸杆菌
lactobacillus、放线菌Actinomyces、真细菌Eubacterium、埃格特菌Eggerthella、阿托波菌Atopobium、双歧杆菌Bifidobactrium、动弯杆菌Mobiluncus等)，及革兰氏阴性厌氧杆菌(拟杆菌Bacteroides、幽门螺杆菌Helicobactor、卟啉单胞菌Porphyromonas、普雷沃菌Prevotella、梭形杆菌Fusobacterium等)。
[0004] 艰难梭菌(Clostridium difficile)是一种革兰氏阳性厌氧菌，能产生孢子，一般寄生在人的肠道内。艰难梭菌感染(CDI)已经成为医院内老年患者发病和死亡的一个主要因素。在发达国家它是医院内感染的一个重要组成部分，它导致抗生素性相关性腹泻和伪膜性肠炎。在美国每年有至少50万人感染艰难梭菌，造成15000-20000人死亡。2013年美国传染病防治中心将该病原菌标记为“紧迫的威胁”。更糟的是，由于一种流行性和高致病性的新菌株，NAP-1/027的出现，艰难梭菌感染的发病率，流行性和严重性在最近几年有增长的趋势。对于艰难梭菌感染的治疗，在过去的三十多年几乎没有什么变化。甲硝唑被用于轻度和中度感染的患者的治疗，每日3次，每次400-500mg，而较严重的感染则使用万古霉素，每日4次，每次125mg。非达霉素是近年来被美国FDA批准的唯一一款治疗艰难梭菌感染的大环内酯小分子新药。2016年一种能够中和艰难梭菌B型毒素人源化单克隆抗体bezlotoxumab在美国获批用于艰难梭菌感染复发的治疗。由于艰难梭菌感染发病率的持续增加，对获得疗效更好的治疗艰难梭菌感染的药物的需求也变得更为紧迫。
[0005] 甲硝唑对厌氧杆菌和厌氧球菌都有较强的抗菌作用，对脆弱的厌氧杆菌感染尤为敏感。临床主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器和下呼吸道等部位的感染。对受幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及艰难梭菌所致的抗生素相关性腹泻和假膜性肠炎
有特殊的疗效，该药在全球是抗厌氧菌的首选药物，但也有越来越普遍的耐药菌产生和药物的副作用问题。经口服给药后，甲硝唑的口服生物利用度可达80-90％，而且它可广泛分布于身体组织和体液中，包括骨骼、精液、中枢神经系统液等。甲硝唑的高口服生物利用度导致了剂量依赖的副作用包括中枢神经系统的副作用。然而，对于肠道的艰难梭菌感染性疾病，具有低口服生物利用度以及更强的抑菌活性的硝基咪唑类衍生物将能降低系统毒
性，并成为更有吸引力的治疗艰难梭菌感染的药物。
有特殊的疗效，该药在全球是抗厌氧菌的首选药物，但也有越来越普遍的耐药菌产生和药物的副作用问题。经口服给药后，甲硝唑的口服生物利用度可达80-90％，而且它可广泛分布于身体组织和体液中，包括骨骼、精液、中枢神经系统液等。甲硝唑的高口服生物利用度导致了剂量依赖的副作用包括中枢神经系统的副作用。然而，对于肠道的艰难梭菌感染性疾病，具有低口服生物利用度以及更强的抑菌活性的硝基咪唑类衍生物将能降低系统毒
性，并成为更有吸引力的治疗艰难梭菌感染的药物。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其在抗厌氧菌中的用途。
[0008]
[0009] 其中，R1选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基；
[0010] L选自下组：L0、L1-M1-L2，其中，L0为-(CRaRb)m-，L1为-(CRaRb)u-，L2为-(CRaRb)v-；其中，m为选自1、2、3、4、5、6的整数，u为选自0、1、2、3、4、5、6的整数，v为选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
[0011] M1选自下组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-N(Rc)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(＝O)-N(Rc)-、-S-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-N(Rc)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)(＝NCN)-、-S(＝O)(＝NRc)-、-S(＝O)(＝N-S(＝O)2-Rc)-；
[0012] Ra、Rb、Rc各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、环A、C6-C10芳基、环B、羟基、氨基；或者Ra和Rb与它们共同连接的C原子或N原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基或环A；环A为含1-3个选自N、S、O的杂原子的3-8元杂环烷基，环B为含1-3个选自N、S、O的杂原子的5-8元杂芳基；所述Ra、Rb、Rc中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基取代的氨基、-M1-Rc、-M1-NRaRb、-NRaRb、-N(Rc)-M1-Rc、-N(Rc)-M1-NRaRb；
[0013] R2为取代或未取代的5-15元环结构；
[0014] 各Ra、Rb、Rc、环A、环B、M1每次出现时独立地相同或不同。
[0015] 在另一优选例中，R1为未取代或卤素取代的C1-C6烷基，如-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
[0016] 在另一优选例中，R2选自取代或未取代的下组基团：单环、并二环、并三环；所述单环选自下组：C3-C8环烷基、环A、苯基、环B；所述并二环选自下组：萘基、苯并C3-C8环烷基、苯并环A、苯并环B、环A并环B、环B并环B、环B并C3-C8环烷基；所述并三环为三个所述单环稠合所成三环结构；
[0017] 其中，所述R2中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、环C、-L-环C、羟基、氰基、硝基、-M2-Rc、-M2-NRdRe、-M2-N(Rc)-M3-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M3-Rc、-N(Rc)-M3-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2、＝O；且所述R2中的取代基是未取代的或被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-Rc、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-M4-N(Rc)-M5-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe、-N(Rc)-M4-N(Rc)-M5-Rc、-M4-N(Rc)-M5-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2；
[0018] M2、M3、M4、M5各自独立地选自下组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-N(Rc)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(＝O)-N(Rc)-、-S-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-N(Rc)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)(＝NCN)-、-S(＝O)(＝NRc)-、-S(＝O)(＝N-S(＝O)2-Rc)-；
[0019] 各环C独立选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、C6-C10芳基、环A、环B；
[0020] Rc、Rd、Re各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、环A、C6-C10芳基、环B、羟基、氨基；或者Rd和Re与它们共同连接的N原子或C原子一起形成取代或未取代的环A；所述Rc、Rd、Re中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基取代的氨基、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe；
[0021] 各Rc、Rd、Re、环A、环B、环C、M2、M3、M4、M5每次出现时独立地相同或不同。
[0022] 在另一优选例中，环A选自下组：
[0023] 环B选自下组：
[0024]
[0025] 在另一优选例中，并二环选自下组：
[0026]
[0027]
[0028] 其中，R3、R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、环C、-L-环C、羟基、氰基、硝基、-M2-Rc、-M2-NRdRe、-M2-N(Rc)-M3-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M3-Rc、-N(Rc)-M3-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2、＝O；且所述R3、R4和R5中的取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-Rc、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-M4-N(Rc)-M5-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe、-N(Rc)-M4-N(Rc)-M5-Rc、-M4-N(Rc)-M5-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2；
[0029] p、q独立地选自0、1、2、3、4的整数；
[0030] 并且，环C、L、M2、M3、M4、M5、Rc、Rd、Re如上文所述。
[0031] 在另一优选例中，并三环选自下组：
[0032]
[0033] 在另一优选例中，所述化合物选自下组：
[0034]
[0035] 其中，k、l、p、q独立地为选自0、1、2、3、4的整数；
[0036] R3、R4、R6独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、环C、-L-环C、羟基、氰基、硝基、-M2-Rc、-M2-NRdRe、-M2-N(Rc)-M3-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M3-Rc、-N(Rc)-M3-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2、＝O；且所述R3、R4、R6中的取代基是未取代的或被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、硝基、-Rc、-M4-Rc、-M4-NRdRe、-M4-N(Rc)-M5-Rc、-NRdRe、-N(Rc)-M5-Rc、-N(Rc)-M5-NRdRe、-N(Rc)-M4-N(Rc)-M5-Rc、-M4-N(Rc)-M5-NRdRe、-P(＝O)(ORc)2、-O-P(＝O)-(ORc)2、-B(ORc)2；
[0037] X独立地选自下组：无、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-N(Rc)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(＝O)-N(Rc)-、-S-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-N(Rc)-S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-S(＝O)2-N(Rc)-、-N(Rc)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C2-C6亚炔基)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)(＝NCN)-、-S(＝O)(＝NRc)-、-S(＝O)(＝N-S(＝O)2-Rc)-；
[0038] 独立地为单键或双键；
[0039] V、U、W独立地选自下组：C(Rc)、C(Rd)(Re)、C(＝O)、N、N(Rc)；
[0040] Y独立地选自下组：C(Rc)、C(Rd)(Re)、O、N、C(＝O)；
[0041] Z独立地选自下组：C(Rc)、C(Rd)(Re)、N；
[0042] R1、L、环C、M2、M3、M4、M5、Rc、Rd、Re如上文所定义。
[0043] 在另一优选例中， 为双键，V和W为C(Rc)，U为N。
[0044] 在另一优选例中，(i)R6不为氢且(ii)p＝q＝0。
[0045] 在另一优选例中，(i)R6为氢且(ii)p≠0，R4不为氢。
[0046] 在另一优选例中，Ra、Rb、R3、R4、R5和R6独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、环戊基、环丁基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苄基、氰基、甲氧基、乙氧基、氨基、
[0047]
[0048]
[0049] 在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
[0050] 本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：
[0051]
[0052] 将 与R2-OH反应，得到式I化合物；
[0053] 其中，R7选自下组：Ms(甲磺酰基)、氢、Ts(对甲苯磺酰基)；
[0054] R1、L、R2如本发明第一方面所定义。
[0055] 本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含：
[0056] (1)一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；和
[0057] (2)药学上可接受的辅料。
[0059] 在另一优选例中，所述细菌为厌氧菌。
[0060] 在另一优选例中，所述药学上可接受的辅料选自下组：药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂。
[0061] 本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防、缓解和/或治疗厌氧菌感染所引起的疾病。
[0062] 在另一优选例中，所述厌氧菌选自下组：艰難梭菌、产气荚膜梭菌、消化链球菌、韦荣球菌、丙酸杆菌、放线菌、动弯杆菌、幽门螺杆菌、卟啉单胞菌、梭形杆菌。
[0063] 在另一优选例中，所述厌氧菌感染所引起的疾病选自下组：抗生素相关性腹泻、假膜性肠炎、肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症、气性坏疽、阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、口腔感染、心内膜炎、子宫内膜炎、阴道炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、输卵管炎、脓毒性关节炎、痤疮、肝脓肿、鼻窦炎、肠道手术或创伤后伤口感染、盆腔炎、菌血症。
[0064] 本发明的第五方面，提供了一种预防、缓解和/或治疗厌氧菌感染所引起的疾病的方法，将一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物施用于所需患者。
[0065] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0067] 术语
[0068] 在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
[0069] 在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
[0070] 在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
[0071] 在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
[0072] 在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
[0073] 在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“C3-C10杂芳基”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及3-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0074] 在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
[0075] 在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
[0076] 在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
[0077] 在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
[0078] 在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
[0079] 化合物
[0080] 本发明提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
[0081]
[0082] 其中，R1、R2、L如上文所定义。
[0083] 在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、L中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
[0084] 在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
[0085] 在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
[0086] 表1
[0087]
[0088]
[0089]
[0090] 盐型
[0091] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
[0092] 另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
[0093] 术语“溶剂化物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
[0094] 术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式I的一类化合物，或式I的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
[0095] 制备方法
[0096] 下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
[0097] 典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
[0098] 具体地，如式I所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述如式(I)所示化合物的制备方法为如下任一方法：
[0099] 方法1包括下列步骤：将如式Ia所示的化合物与R2OH进行如下所示的Mitsunobu反应，制得所述如式I所示化合物；
[0100]
[0101] 方法2包括下列步骤：将如式Ib所示的化合物与R2OH进行如下所示的取代反应，制得所述如式(I)所示化合物；
[0102]
[0103] 其中所述R1、R2和L的定义均同如前所述。
[0104] 方法1中，所述的Mitsunobu反应的条件和步骤可为本领域常规的反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：氮气保护下，所述溶剂优选四氢呋喃，或者四氢呋喃/乙醇，所述Mitsunobu试剂优选三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，或者三丁基膦和偶氮二甲酰二哌啶，所述化合物Ia或Ib的用量在混合溶液中的浓度优选1～50mL/mmol，所述反应时间优选0-24小时，温度优选室温到溶剂回流，更优选为20-30℃，化合物Ia与Mitsunobu试剂的摩尔比优选1:1～1:2。
[0105] 所述如式(I)所示化合物，其药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
[0106] 一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
[0107] 药物组合物
[0108] 本发明还提供了一种药物组合物，包含：
[0109] (1)一种或多种治疗有效量的所述的化合物、或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；和
[0110] (2)药学上可接受的辅料。
[0111] 根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
[0112] 为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
[0113] 为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
[0114] 为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
[0115] 为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
[0116] 本发明中，所述的如式I所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种、和/或其他治疗剂在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
[0117] 本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；栓剂为给药到直肠。
[0118] 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
[0119] “药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0120] 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
[0121] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0122] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0123] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
[0124] 除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0126] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0127] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
[0128] 本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗炎药物)联合给药。
[0129] 本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
[0130] 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0131] 与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
[0132] (1)所述化合物对艰难梭菌具有相当强的抗菌活性；
[0133] (2)所述化合物对耐药艰難梭菌BI/NAP-1/027菌株的抑菌活性要显著强于甲硝唑和万古霉素；
[0134] (3)所述化合物为窄谱厌氧抗菌化合物，对需氧革兰氏阳性菌和需氧革兰氏阴性菌均无活性；
[0135] (4)所述化合物对系统(尤其是中枢神经系统)的毒性极低，因此安全性好。
[0136] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0137] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0138] 制备实施例
[0139] 实施例1
[0140] 化合物1合成路线：
[0141]
[0142] 1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)丙-2-醇
[0143]
[0144] 将100毫升反应烧瓶装入15毫升醋酸，搅拌加入1毫升浓硫酸，继续搅拌1小时。加入2-甲基-5-硝基-1H-咪唑(1克，7.87毫摩尔)，搅拌冷却至15℃，缓慢滴加2-(氯甲基)环氧乙烷(1.5克，16.2毫摩尔)。将反应溶液的温度控制在10℃～20℃，2小时后，将反应混合物减压浓缩，加入水中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，用柱层析(硅胶，用30％乙酸乙酯/石油醚到100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，得到无色油状的1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-醇(770毫克，44.5％)。
[0145] LC-MS(ESI):m/z 220.3(M+1)+；
[0146] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),5.66(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),4.19(dd,J＝14.2,9.6Hz,1H),4.09-3.95(m,1H),3.75-3.64(m,2H),2.45(s,3H).
[0147] 1-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-3-吗啉丙烷-2-醇
[0148]
[0149] 将氯-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(500毫克，2.28毫摩尔)，碳酸钾(380毫克，2.75毫摩尔)和吗啉(320毫克，3.67毫摩尔)一起加到乙醇(10毫升)中，混合体系回流6小时。反应液降温，旋掉乙醇后柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-醇(330毫克，53.5％)。
[0150] LC-MS(ESI):m/z 271.2(M+1)+；
[0151] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.15-3.99(m,2H),3.78-3.64(m,4H),2.71-2.62(m,2H),2.61-2.54(m,4H),2.50-2.41(m,2H),2.38-2.35(m,
1H).
1H).
[0152] 1-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-3-吗啉丙烷-2-基甲基磺酸
[0153]
[0154] 在0℃条件下，向1-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-3-吗啉丙烷-2-醇(100毫克,0.37毫摩尔)和三乙胺(187毫克,1.85毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)的搅拌液中加入甲基磺酰氯(126.7毫克,1.1毫摩尔)。反应体系经过30分钟后缓慢升温至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液15毫升，用10毫升二氯甲烷萃取有机相，然后有机相浓缩、柱层析纯化(洗脱剂：
石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-吗啉丙烷-2-基甲基磺酸(80毫克，62.1％)
石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-吗啉丙烷-2-基甲基磺酸(80毫克，62.1％)
[0155] LC-MS(ESI):m/z 349.1(M+1)+；
[0156] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),5.11-5.08(m,1H),4.86(dd,J＝14.9,2.3Hz,1H),4.37-4.16(m,1H),3.73-3.70(m,4H),2.94(s,3H),2.89-2.75(m,1H),2.74-2.49(m,
8H).
8H).
[0157] 化合物1：
[0158] 4-(3-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-2-(6-氨基喹啉氧基)吗啉
[0159]
[0160] 向叔丁醇(10毫升)溶剂中分别加入1-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-3-吗啉丙烷-2-基甲基磺酸(400毫克,1.15毫摩尔),碳酸铯(400毫克,1.23毫摩尔)和6-羟基喹啉
(200毫克,1.38毫摩尔)，混合体系在氮气保护下回流6小时。体系降温，旋掉叔丁醇后，混合固体柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到一个重排产物，即化合物1：4-(3-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-2-(6-氨基喹啉氧基)吗啉(132毫克,28.9％).
(200毫克,1.38毫摩尔)，混合体系在氮气保护下回流6小时。体系降温，旋掉叔丁醇后，混合固体柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到一个重排产物，即化合物1：4-(3-(2-甲基-5-硝基-1氢-咪唑-1-基)-2-(6-氨基喹啉氧基)吗啉(132毫克,28.9％).
[0161] LC-MS(ESI):m/z 398.4(M+1)+；
[0162] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.06(t,J＝9.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.40(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),4.67(dd,J＝14.2,8.8Hz,1H),4.49(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),4.27(d,J＝4.8Hz,2H),3.68-
3.59(m,4H),3.13(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),2.97-2.89(m,2H),2.59-2.53(m,5H).
3.59(m,4H),3.13(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),2.97-2.89(m,2H),2.59-2.53(m,5H).
[0163] 实施例2
[0164] 化合物2：
[0165] 2-氯-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉
[0166] 化合物2合成路线：
[0167]
[0168] 2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醇(210毫克，1.23毫摩尔)溶解在THF(50毫升)溶液中。在氮气，0℃条件下向反应液中加入2-氯-喹啉-6-醇(200毫克，1.11毫摩尔)，三苯基膦(350.7毫克，1.34毫摩尔)，偶氮二甲酸二乙酯(233毫克，1.34毫摩尔)。半小时后恢复到室温，室温下搅拌反应过夜。将反应液混合物浓缩，用硅胶柱层析纯化。洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(3/5)，得到化合物2(120毫克，32.4％)，白色固体。
[0169] LC-MS(ESI+):m/z 333.1(M+H)+.
[0170] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝12Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝10.2Hz,1H),4.80(t,J＝
5.0Hz,2H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),2.57(s,3H).
5.0Hz,2H),4.49(t,J＝5.0Hz,2H),2.57(s,3H).
[0171] 实施例3
[0172] 化合物3：
[0173] 2-甲氧基-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉
[0174] 化合物3合成路线:
[0175]
[0176] 钠(41.6毫克，1.81毫摩尔)分批加入3毫升甲醇中，搅拌10分钟后，加入化合物2(2-氯-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉)(200毫克，0.602毫摩尔)。反应在75℃下加热5小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，硅胶板)表明原料完全消耗。反应混合物真空浓缩，混合物用柱层析纯化，得到黄色固体化合物3(20.3毫克，产率10.3％)。
[0177] LC-MS(ESI+):m/z 329.2(M+H)+.
[0178] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(t,J＝5.0Hz,2H),4.43(t,J＝5.0Hz,2H),3.94(s,3H),2.56(s,3H).
[0179] 实施例4
[0180] 化合物4合成路线
[0181] 化合物4：
[0182] 2-甲基-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉
[0183]
[0184] 2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醇(483毫克，2.82毫摩尔)溶解在THF(10毫升)溶液中。在氮气，0℃条件下向反应液中加入2-甲基-喹啉-6-醇(300毫克，1.88毫摩尔)，三苯基膦(986毫克，3.76毫摩尔)，偶氮二甲酸二乙酯(655毫克，3.76毫摩尔)。半小时后恢复到室温，室温下搅拌反应过夜。将反应液混合物浓缩，用硅胶柱层析纯化。洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(1/1)，得到化合物4(55.6毫克，9.5％)，白色固体
[0185] LC-MS(ESI+):m/z 313.39(M+H)+.
[0186] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.7Hz,1H),7.27(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),4.78(t,J＝5.0Hz,2H),4.46(t,J＝5.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.57(s,3H).
[0187] 实施例5
[0188] 化合物5合成路线
[0189] 化合物5：
[0190] 4-(6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)吗啉
[0191]
[0192] 向N-甲基吡咯烷酮(2毫升)中加入2-氯-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉(150毫克，0.45毫摩尔)，吗啉(347毫克，3.98毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(178毫克，1.38毫摩尔)后，混合体系在微波下160℃，反应1小时。将反应液倒入10毫升水中，用
30毫升乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，浓缩柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到化合物
5：4-(6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)吗啉(52毫克，30.1％)。
30毫升乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，浓缩柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到化合物
5：4-(6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)吗啉(52毫克，30.1％)。
[0193] LC-MS(ESI):m/z 384.1(M+1)+；
[0194] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.13(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),4.76(t,J＝4.9Hz,2H),4.39
(t,J＝5.0Hz,2H),3.75-3.69(m,4H),3.60-3.52(m,4H),2.56(s,3H).
(t,J＝5.0Hz,2H),3.75-3.69(m,4H),3.60-3.52(m,4H),2.56(s,3H).
[0195] 实施例6
[0196] 化合物6合成路线：
[0197]
[0198] 6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-甲醛
[0199]
[0200] 在三口瓶中，加入二氧六环(1毫升)，然后依次加入2-甲基-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉(30毫克,0.096毫摩尔)和二氧化硒(13毫克，0.117毫摩
尔)，混合体系加热至75℃反应6小时。反应液冷却到室温，过滤掉固体残渣，滤液浓缩后柱层析纯化得到6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-甲醛(24毫克，
76.6％)。
尔)，混合体系加热至75℃反应6小时。反应液冷却到室温，过滤掉固体残渣，滤液浓缩后柱层析纯化得到6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-甲醛(24毫克，
76.6％)。
[0201] LC-MS(ESI+):m/z 327.3(M+1)+；
[0202] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),8.16(dd,J＝11.0,9.1Hz,2H),8.04-7.98(m,2H),7.37(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),4.83(t,J＝4.8Hz,2H),4.51
(t,J＝4.8Hz,2H),2.69(s,4H).
(t,J＝4.8Hz,2H),2.69(s,4H).
[0203] 化合物6：
[0204] (6-(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)甲醇
[0205]
[0206] 将6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-甲醛(24毫克，0.074毫摩尔)溶解在2毫升四氢呋喃中，降温到0℃后加入硼氢化钠(6毫克，0.158毫摩尔)，然后体系缓慢升温至室温搅拌6小时。反应液用冰水淬灭，旋蒸掉四氢呋喃溶液后，用二氯甲烷20毫升分两次萃取，合并有机相浓缩，柱层析纯化得到化合物6：(6-(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-
1-基)乙氧基)喹啉-2-基)甲醇(14毫克,55.9％)。
1-基)乙氧基)喹啉-2-基)甲醇(14毫克,55.9％)。
[0207] LC-MS(ESI+):m/z 329.3(M+1)+；
[0208] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),4.88(d,J＝5.2Hz,2H),4.81(s,2H),4.51
(t,J＝4.9Hz,2H),2.63(s,3H).
(t,J＝4.9Hz,2H),2.63(s,3H).
[0209] 实施例7
[0210] 化合物7的合成路线
[0211]
[0212] 1,3-双(苄氧基)丙烷基甲基磺酸酯
[0213]
[0214] 将1,3-双(苯氧基)丙-2-醇(2克，7.34毫摩尔)和三乙胺(1.1克，10.9毫摩尔)溶解在15毫升二氯甲烷中，降温到0度缓慢滴加甲磺酸氯(1.26克，11.03毫摩尔)。混合体系自然升温到室温反应3小时后，加入30毫升水淬灭，用50毫升二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析(洗脱剂梯度：20％乙酸乙酯～100％乙酸乙酯)纯化得到1,3-双(苄氧基)丙烷基甲基磺酸酯(2.4克，93.3％)
[0215] LC-MS(ESI+):351.1(M+1)+；
[0216] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.24(m,10H),4.92-4.88(m,1H),4.64-4.45(m,4H),3.79-3.63(m,4H),3.02(s,3H).
[0217] 6-(1,3-双(苯氧基)丙烷-2-基氧基)喹啉
[0218]
[0219] 向40毫升叔丁醇中依次加入1,3-双(苄氧基)丙烷基甲基磺酸酯(2.4g,6.86毫摩尔)，碳酸铯(2.89克,8.89毫摩尔)和6-羟基喹啉(1.19克,8.2毫摩尔)，氮气保护下加热回流6小时。冷却，减压旋蒸掉叔丁醇后，混合物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到6-(1,3-双(苯氧基)丙烷-2-基氧基)喹啉(2克，73.0％)。
[0220] LC-MS(ESI+):400.3(M+1)+；
[0221] 2-(6-喹啉氧基)丙烷-1，3-二醇
[0222]
[0223] 将6-(1,3-双(苯氧基)丙烷-2-基氧基)喹啉(2克，5.01毫摩尔)溶解在10毫升苯甲醚中，冰浴下缓慢滴加10毫升甲磺酸。然后保持冰浴搅拌1.5小时后，将反应液倾入冰水中，水相用60毫升石油醚反萃三次，再用碳酸氢钠水溶液碱化到pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，浓缩柱层析纯化得到2-(6-喹啉氧基)丙烷-1，3-二醇(1.08克，98.2％)。
[0224] LC-MS(ESI+):220.3(M+1)+；
[0225] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.21(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.99-7.86(m,1H),7.50-7.39(m,3H),4.86(t,J＝5.7Hz,2H),4.48-4.44(m,1H),3.75-
3.58(m,4H).
3.58(m,4H).
[0226] 3-羟基-2-(喹啉-6-氧基)甲基磺酸丙酯
[0227]
[0228] 在0℃条件下，向2-(6-喹啉氧基)丙烷-1，3-二醇(300毫克,1.37毫摩尔)和三乙胺(276毫克,2.73毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)的搅拌液中加入甲基磺酰氯(156毫克,1.36毫摩尔)。反应体系经过30分钟后缓慢升温至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液30毫升，用50毫升二氯甲烷萃取有机相，然后有机相浓缩、柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20％)得到3-羟基-2-(喹啉-6-氧基)甲基磺酸丙酯(80毫克，19.6％)。
[0229] LC-MS(ESI+):298.1(M+1)+；
[0230] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.59-7.35(m,3H),5.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.80(dd,J＝5.5,
3.1Hz,1H),4.56(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),4.48(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),3.72(t,J＝
5.4Hz,2H),3.21(s,3H).
3.1Hz,1H),4.56(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),4.48(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),3.72(t,J＝
5.4Hz,2H),3.21(s,3H).
[0231] 化合物7：
[0232] 3-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-喹啉基氧基)丙烷-1-醇
[0233]
[0234] 向N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶剂中分别加入3-羟基-2-(喹啉-6-氧基)甲基磺酸丙酯(40毫克,0.13毫摩尔),碳酸钾(37毫克,0.27毫摩尔)和2-甲基-5-硝基咪唑(17毫克,0.134毫摩尔)，混合体系在氮气保护下60度反应6小时。体系降温，反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩旋干，得到混合固体柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物7：3-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-喹啉基氧基)丙烷-1-醇
(15毫克,35.1％).
(15毫克,35.1％).
[0235] LC-MS(ESI+):329.3(M+1)+；
[0236] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.38(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.22(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.76-4.73(m,1H),4.50-4.36(m,2H),3.94(dd,J＝11.6,3.9Hz,
1H),3.86(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),2.51(s,3H).
1H),3.86(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),2.51(s,3H).
[0237] 实施例8和实施例9
[0238] 化合物8和化合物9的合成路线：
[0239]
[0240] 2-甲基-5-硝基(1–环氧乙烷基)-1H-咪唑
[0241]
[0242] 将溶于10毫升丙酮的1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-醇(800毫克，3.65毫摩尔)溶液，在0度氮气保护下，分部加入氢氧化钠(222毫克,5.55毫摩尔)的水(2.6毫升)溶液，反应液在室温下搅拌一个小时。反应液过滤，滤液分散于10毫升水中，用乙酸乙酯50毫升萃取，萃取2次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后得到黄色固体产品650毫克，97.2％的收率。
[0243] 1-(二甲氨基)-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-醇
[0244]
[0245] 将N,N-二异丙基乙胺(795毫克，6.15毫摩尔)加入溶有2-甲基-5-硝基(1–环氧乙烷基)-1H-咪唑(650毫克，3.53毫摩尔)的30％二甲基胺的乙醇溶液中。反应液在室温下搅拌4个小时，过滤，浓缩干后，粗品用正相硅胶柱，柱层析纯化，洗脱剂(二氯甲烷/甲醇10/1),纯化后得黄色固体产品350毫克，收率43.3％。
[0246] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),4.56(dd,J＝13.8,2.0Hz,1H),4.13-3.88(m,2H),2.57(s,3H),2.46-2.34(m,2H),2.30(s,6H),1.25(s,1H).
[0247] 1-(二甲氨基)-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-甲磺酸酯
[0248]
[0249] 将三乙胺(232毫克，2.3毫摩尔)和甲基磺酰氯(263毫克，2.3毫摩尔)加入溶有1-(二甲氨基)-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-醇(350毫克，1.53毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中.反应液在室温下搅拌2个小时。100毫升水加入反应液中，反应液再用400毫升二氯甲烷萃取，有机浓缩干后，粗品用正相硅胶柱，柱层析纯化，洗脱剂(二氯甲烷/甲醇10/1),纯化后得无色油状体产品200毫克，收率42.7％。
[0250] LC-MS(ESI+):m/z 307.4(M+H)+.
[0251] 化合物8和化合物9：
[0252]
[0253] 将1-(二甲氨基)-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-甲磺酸甲酯(100毫克，0.33毫摩尔)，溶于5毫升叔丁醇，溶液中再加入6-羟基喹啉(56.7毫克，0.39毫摩尔)和碳酸铯(138.1毫克，0.42毫摩尔)。反应液在氮气保护下，80℃搅拌过夜。反应液降温后过滤，滤液直接用反相快速制备仪纯化，洗脱剂极性(水：甲醇＝1：2)，纯化后得一个黄色油状重排化合物8(25mg,收率21.3％)和黄色油状化合物9(9.5mg,收率8.1％)。
[0254] 化合物8：LC-MS(ESI+):m/z 356.4(M+H)+.
[0255] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.96(s,1H),7.39-7.32(m,2H)7.07(d,J＝2.8Hz 1H),4.52(qd,J＝4.8,14.0Hz,2H),4.21(qd,J＝
2.8,10.0Hz,2H),3.21-3.18(m,1H),2.51(s,3H),2.44(s,6H).
2.8,10.0Hz,2H),3.21-3.18(m,1H),2.51(s,3H),2.44(s,6H).
[0256] 化合物9:LC-MS(ESI+):m/z 356.4(M+H)+.
[0257] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝1.2,4.0Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.86(s,1H),7.34(q,J＝4.0Hz 1H),7.16(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.91(d,J＝2.8Hz,1H),5.03-
4.93(m,2H),4.46-4.41(m,1H),2.75(qd,J＝4.4,13.2Hz,2H),2.60(s,3H),2.38(s,6H).
4.93(m,2H),4.46-4.41(m,1H),2.75(qd,J＝4.4,13.2Hz,2H),2.60(s,3H),2.38(s,6H).
[0258] 实施例10
[0259] 2-(氟甲基)-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉
[0260]
[0261] 将(6-(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-基)甲醇(12毫克,0.036毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中，降温至0℃，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(9毫克,0.056毫摩尔，稀释在2毫升二氯甲烷中)，然后反应体系保持0℃反应2小时。用饱和的20毫升碳酸氢钠水溶液淬灭，30毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物10：2-(氟甲基)-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉(9.4毫克,79.0％)。
[0262] LC-MS(ESI+):m/z 331.2(M+1)+.
[0263] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),5.68-5.57(m,2H),
4.81(t,J＝4.8Hz,2H),4.47(t,J＝4.8Hz,2H),2.68(s,3H).
4.81(t,J＝4.8Hz,2H),4.47(t,J＝4.8Hz,2H),2.68(s,3H).
[0264] 实施例11
[0265] 化合物11的合成路线:
[0266]
[0267] 2-氯-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉
[0268]
[0269] 在2-氯喹啉-6-醇(1.07g，5.56毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入碳酸铯(2.739g，8.40毫摩尔)，然后在0℃下滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.134g，7.24毫摩尔)。加入后，将混合物在室温搅拌2小时，用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取反应液，去离子水洗有机相。将有机层分离、合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。混合物用硅胶层析柱纯化，洗脱液(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需化合物(889毫克，53.3％收率)为白色固体。
[0270] LC-MS(ESI+):m/z 300.1(M+H)+.
[0271] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(ddd,J＝12.0,10.0,2.7Hz,3H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.16(s,
2H),3.77(s,3H).
2H),3.77(s,3H).
[0272] 6-(4-甲氧基苄基)氧基)－2－(4－甲基哌嗪-1-基)喹啉
[0273]
[0274] 室温下在2-氯-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(833.2毫克，2.787毫摩尔)的N-甲基吡咯烷酮(10毫升)溶液中，加入1-甲基哌嗪(837.2毫克，8.360毫摩尔)和二异丙基乙胺(720.3毫克，5.573毫摩尔)。反应混合物在175℃微波加热4h，TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温，用水稀释，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将有机层分离、组合，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用硅胶柱层析纯化混合物，洗脱液(石油醚/EtOTAC＝1/1)，得到所需化合物(700毫克，69.2％收率)为白色固体。
[0275] LC-MS(ESI+):m/z 364.3(M+H)+.
[0276] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(dd,J＝17.9,8.8Hz,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.06(s,2H),3.76(s,3H),3.63–3.56(m,4H),2.45–2.36(m,4H),2.23(s,3H).
[0277] 步骤C:2－(4－甲基哌嗪-1-基)喹啉－6醇
[0278]
[0279] 将6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉(700毫克，1.93毫摩尔)在甲醇(100毫升)的搅拌溶液中，在氮气保护下于室温下加入Pd/C(100毫克)。反应混合物在真空下脱气并用氢气置换3次。反应在室温下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。对反应混合物进行过滤，并将滤液真空浓缩，得到所需的黄色固体化合物(460毫克，产率98.5％)。
[0280] 质谱LC-MS(ESI+):m/z 244.2(M+H)+.
[0281] 化合物11：
[0282] 6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)－2－(4－甲基哌嗪-1-基)喹啉
[0283]
[0284] 在氮气保护，0℃条件下，将2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-醇(200毫克，0.823毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中依次加入2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基-1-醇(154.8毫克，0.905毫摩尔)，三苯基膦(322.6毫克，1.23毫摩尔)和偶氮二甲酸二乙酯(215.1毫克，1.23毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌12小时，反应混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将有机层分离、组合，用硫酸镁干燥，真空浓缩。混合物物经反相柱层析纯化，用(乙腈/水＝10/1)洗脱，然后进行制备薄层色谱，得到化合物11(22.3毫克，6.8％)白色固体。
[0285] LC-MS(ESI+):m/z 397.2(M+H)+.
[0286] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.11(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),
4.76(t,J＝4.8Hz,2H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),3.97–3.59(m,4H),2.91–2.55(m,7H),2.44(s,3H).
4.76(t,J＝4.8Hz,2H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),3.97–3.59(m,4H),2.91–2.55(m,7H),2.44(s,3H).
[0287] 实施例12
[0288] 化合物12的合成路线
[0289] 化合物12：
[0290] 6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-胺
[0291]
[0292] 在5毫升微波管中，2毫升甲苯中依次加入2-氯-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉(50毫克，0.15毫摩尔)，氨基甲酸叔丁酯(35毫克，0.299毫摩尔)，醋酸钯(10毫克，0.015毫摩尔)，叔丁醇钾(50毫克，0.45毫摩尔)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(30毫克，0.07毫摩尔)，然后反应体系微波140℃下反应1.5小时。减压旋蒸掉甲苯溶剂后，固体倾入水相中，用乙酸乙酯30毫升分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)得到化合物12：6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉-2-胺(10.6毫克，22.3％)。
[0293] LC-MS(ESI):m/z 314.1(M+1)+；
[0294] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98-7.85(m,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(t,J＝5.0Hz,2H),
4.43(t,J＝4.9Hz,2H),2.61(s,3H).
4.43(t,J＝4.9Hz,2H),2.61(s,3H).
[0295] 实施例13
[0296] 化合物13的合成路线
[0297]
[0298] 2-氯-6-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)喹啉(70毫克,0.21毫摩尔)溶于10毫升醋酸中，溶液加热到100度，搅拌过夜。反应结束后，反应液浓缩干，加入30毫升饱和碳酸氢钠溶液，用30毫升乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗产品用正相硅胶柱，柱层析纯化，洗脱剂(二氯甲烷/甲醇100/1～20/1)，纯化后得白色固体化合物13(58毫克，收率87％)。
[0299] LC-MS(ESI+):m/z 315.3(M+H)+.
[0300] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.22-7.20(m,2H),7.10-7.07(m,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(t,J＝4.8Hz,2H),4.35(t,J＝
4.8Hz,2H),2.54(s,3H).
4.8Hz,2H),2.54(s,3H).
[0301] 测试实施例
[0302] 化合物体外抗菌生物活性测试
[0303] 实施例中，分别对化合物1，3，4，5进行标准菌株的体外抗菌活性测试，以说明其一般的抗菌的能力。
[0304] 本实施例先使用11株标准菌株进行体外抗菌活性测试，11个菌株均来自于美国标准菌种保藏中心(ATCC)。
[0305] 冻存于-80℃低温冰箱，使用需要提前2天复苏。
[0306] 在测试前，幽门螺杆菌被接种到胰酶大豆琼脂固体培养基平皿上(Becton Dickinson[BD],Sparks,MD；Lot No.6333797)，加入5％绵羊血(Hemostat Laboratories；
Dixon,CA；Lot No.452424)。放入合适的气体培养环境中，在35℃培养72小时。
Dixon,CA；Lot No.452424)。放入合适的气体培养环境中，在35℃培养72小时。
[0307] 需氧微生物则用无菌接种环刮取少许冻存的细菌接种到胰酶大豆琼脂固体培养基平皿上(BD；Lot No.8235998)，加入5％绵羊血。培养皿在35℃过夜培养。厌氧微生物接种到布鲁氏琼脂中并加入5％绵羊血，血品素和维生素K1(BD/BBL；Lot No.7128995)。
[0308] 本实施例中的培养基包括如下：离子校正的马-欣二氏肉汤(MHB II；BD；Lot No.8096574)或马-欣二氏琼脂(MHA；BD；Lot No.8024807)分别用于测试需氧菌株和幽门螺杆菌的最小抑菌浓度(MIC)。
[0309] 厌氧菌株的最小抑菌浓度则使用以下培养基：布鲁氏琼脂(BD；Lot No.7128995)、血品素(Sigma,St.Louis,MO；Lot No.SLBD5720V)、维生素K1(Sigma；Lot No.MKCG2073)、以及5％裂解马血(Hemostat；Lot No.399694)。
[0310] 本实施例的体外抗菌活性测试测定化合物的最低抑菌浓度(Minimum InhibitoryConcentration，MIC)，并按美国临床和实验室标准研究所(Clinical and
Laboratory StandardsInstitute,CLSI)推荐的标准方法进行。
Laboratory StandardsInstitute,CLSI)推荐的标准方法进行。
[0311] 测试结果如下表2所示：
[0312] 表2受试化合物对革兰氏阳性菌的最小抑菌浓度(MIC)
[0313]
[0314]
[0315] 其中，VSE，万古霉素敏感粪肠球菌(vancomycin-susceptible Enterococcus)；
[0316] VRE，万古霉素耐药粪肠球菌(vancomycin-resistant Enterococcus)；
[0317] MSSA，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptible S.aureus；)；
[0318] MRSA，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus)；
[0319] C.perfringens，产气荚膜梭菌；
[0320] C.difficile，艰难梭菌；
[0321] MET，甲硝唑(metronidazole)；IMI,亚胺培南(imipenem)；CLR，克拉霉素(clarithromycin)；
[0322] NT,未测。
[0323] 从上表2可知：受试化合物1，3，4和5对需氧革兰氏阳性菌包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，万古霉素敏感粪肠球菌和万古霉素耐药粪肠球菌均无抑制活性，而对厌氧菌艰難梭菌和产气荚膜杆菌的抑制活性较强。化合物3，4和5的抑菌活性甚至强于甲硝唑。
[0324] 表3受试化合物对革兰氏阴性菌的最小抑菌浓度(MIC)
[0325]
[0326]
[0327] 其中，E.coli，大肠杆菌；K.pneumoniae，肺炎克雷伯杆菌；P.aeruginosa，铜绿假单胞菌；A.baumannii，鲍曼不动杆菌；H.pylori，幽门螺旋杆菌。
[0328] 从上表3可知：受试化合物1，3，4和5对需氧革兰氏阴性菌包括大肠杆菌，肺炎克雷伯杆菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌均无抑制活性。而对微需氧菌幽门螺旋杆菌，除了化合物1未显示抑制活性外，化合物3，4和5显示了一定的抑制活性(MIC为4，或8μg/mL)，而甲硝唑对幽门螺旋杆菌菌株(ATCC43504)无抑制活性。
[0329] 本实施例是测试化合物对两种艰难梭菌的体外抑菌活性，一种为艰难梭菌菌株ATCC 7500057，另一种为BI/NAP/027菌株UK6，以说明化合物对艰难梭菌的抑制效果。
[0330] 艰难梭菌菌株接种到含50％羊血的布鲁氏琼脂培养基上，厌氧条件下35摄氏度培养24-48小时后，选单一菌落制成混悬液-80摄氏度冻存。检测前，将细菌接种到相同的琼脂培养基上，35摄氏度厌氧培养48小时。
[0331] 本实施例选用的对照品和培养基如下：甲硝唑化合物在检测当天配成40倍浓度的储存液。培养基为含5μg/mL血红素、1μg/mL维生素K1和5％溶解羊血的布鲁氏琼脂，接种菌悬浮液用阳离子调节的MH培养液中。
[0332] 表4受试化合物对艰难梭菌的最小抑菌浓度(MIC)
[0333]
[0334]
[0335] 从上表4可知：除了化合物7以外，其它受试化合物对艰难梭菌菌株ATCC7500057的抑制活性与甲硝唑相当。而化合物2，3，4和10对BI/NAP/027菌株UK6的抑制活性(MIC值为0.25μg/mL)是甲硝唑(MIC值为1μg/mL)的4倍；除了化合物7和9以外，其它受试化合物也都显示了强于或相当于甲硝唑的抑制BI/NAP/027菌株UK6的活性。
[0336] 本实施例中，选取了31株艰难梭菌进行测试，31株艰难梭菌株来自于美国标准菌种保藏中心(ATCC)。
[0337] 化合物的MIC50,MIC90以及最小抑菌浓度范围如表5所示。
[0338] 表5
[0339]
[0340]
[0341] 其中，Vancomycin为万古霉素，Moxifloxacin为莫西沙星，Rifaximin为利福昔明，Fidaxomicin为非达霉素。
[0342] 从上表5可知：针对31种艰難梭菌菌株，化合物3的MIC50值为0.12μg/mL，比甲硝唑抑菌活性强4倍(MIC50＝0.5μg/mL)，比万古霉素的活性(MIC50＝1μg/mL)强8倍。化合物4的MIC50值为0.12μg/mL，比甲硝唑抑菌活性强4倍(MIC50＝0.5μg/mL)，比万古霉素的活性(MIC50＝1μg/mL)强8倍。化合物3的MIC90值为0.5μg/mL，比甲硝唑抑菌活性强8倍(MIC50＝4μg/mL)，比万古霉素的活性(MIC50＝2μg/mL)强4倍。化合物4的MIC90值为2μg/mL，比甲硝唑抑菌活性强2倍(MIC90＝4μg/mL)，与万古霉素的活性(MIC50＝2μg/mL)相当。化合物3和4的MIC范围也均优于甲硝唑和万古霉素。化合物5、8和13的MIC50/MIC90值均优于甲硝唑和万古霉素。
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