熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用
阅读：155发布：2020-05-08
专利汇可以提供熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用。对熊胆滴丸进行了抗菌药效活性的研究，进行了熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌以及 肺 炎链球菌致小鼠感染模型的实验研究。通过对熊胆滴丸对小鼠金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌感染模型影响的动物实验， 申请 人 意外地发现，熊胆滴丸可延长动物的生存时间，提高动物的生存率，降低肺指数、减少肺病变率，由此揭示了熊胆滴丸在制备抗菌药物中的用途前景。，下面是熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用专利的具体信息内容。
1.熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的菌包括金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌中的至少一种。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的应用，其特征在于：所述熊胆滴丸是通过如下方法制备的，将熊胆粉加入已熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000基质中，搅匀，滴制成滴丸，沥尽冷却剂，即得。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所用的基质包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、明胶。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所用的冷却剂包括但不限于液体石蜡、植物油、二甲基硅油。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述熊胆滴丸的主要成分和质量控制如下，每粒熊胆滴丸以牛磺熊去氧胆酸计算，不得少于2.0mg。
熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用
技术领域
背景技术
[0002] 熊胆，由熊科动物黑熊或棕熊干燥胆囊胆汁得到，具有清热、平肝、明目的功效，其主要成分是牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)。熊胆是四大名贵动物药之一，有2000余年的入药历史，有大量的处方都含有熊胆成分。
[0003] 目前现有的熊胆粉的剂型为熊胆胶囊，被收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第13 册》。现有一般加工成普通胶囊剂使用，生物利用度低，临床需要一种高效、方便的剂型，改成滴丸具有服用方便、疗效迅速等特点。
[0004] 本发明的申请人已于2004年向专利局提交了发明名称为“一种熊胆滴丸及其制备方法(申请号 200410040574.8、申请公布号CN1742750A)”的发明专利申请，该发明专利申请的内容以全文引用的方式并入本申请中，并与2006年3月8日公开。
[0005] 上述发明专利申请200410040574.8中，提供了熊胆滴丸及其制备方法，将熊胆粉加入已熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000等基质中，搅匀，滴制成滴丸，沥尽冷却剂，即得。目前，有关于熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用尚未见报道，本申请所提供的就是该种熊胆滴丸在抗菌药物中的用途。
发明内容
[0007] 为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0008] 熊胆滴丸在制备抗菌药物中的应用。
[0009] 进一步的，所述的菌包括金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌中的至少一种。
[0010] 进一步的，所述熊胆滴丸是通过如下方法制备的，将熊胆粉加入已熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇 4000基质中，搅匀，滴制成滴丸，沥尽冷却剂，即得。
[0011] 进一步的，所用的基质包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、明胶。
[0013] 进一步的，所述熊胆滴丸的主要成分和质量控制如下，每粒熊胆滴丸以牛磺熊去氧胆酸计算，不得少于2.0mg。
[0014] 本发明的有益效果为：对熊胆滴丸进行了抗菌药效活性的研究，进行了熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌致小鼠感染模型的实验研究。实验采用金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌诱导小鼠感染，金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌是公认的导致上呼吸道感染的外源性病原体之一，它能够使机体多个器官产生感染，尤其是肺部产生严重的炎症，甚至引起动物死亡。此外，林可霉素为抗菌药，作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，从而对细菌起到抑制作用。申请人以林可霉素作为阳性药。
[0015] 通过对熊胆滴丸对小鼠金黄色葡萄球菌以及肺炎链球菌感染模型影响的动物实验，申请人意外地发现，熊胆滴丸可延长动物的生存时间，提高动物的生存率，降低肺指数、减少肺病变率，由此揭示了熊胆滴丸在制备抗菌药物中的用途前景。附图说明
[0016]
[0017] 图1是根据实施例2的熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌致小鼠感染生存率的影响结果。
[0018] 图2是根据实施例3的熊胆滴丸对肺炎链球菌致小鼠感染肺指数的影响结果。
具体实施方式
[0019] 为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0020] 实施例一：熊胆滴丸的制备
[0021] 按照发明专利申请200410040574.8中的制备方法进行熊胆滴丸的制备。本发明所采用的制备原料熊胆粉为熊胆科动物黑熊或棕熊的干燥胆。
[0022] 本实施例以制备熊胆滴丸为例，步骤具体如下：
[0023] 1、熊胆粉的制备
[0024] 取熊胆汁，干燥，粉碎，放置干燥器中保存备用。
[0025] 2、熊胆滴丸的制备
[0026] (1)将熊胆粉加入已熔融的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000基质中，搅匀，滴制成滴丸，沥尽冷却剂，即得；
[0027] (2)所用的机制包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、明胶；
[0028] (3)所用的冷却剂包括但不限于液体石蜡、植物油、二甲基硅油。
[0029] 所发明的熊胆滴丸能掩蔽熊胆粉的苦味，防止其吸潮，提供高生物利用度，发挥速效、长效的治疗作用。
[0030] 实施例二：熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌致小鼠感染模型的影响
[0031] 1.材料
[0032] 1.1实验动物
[0033] 1.1.1基本情况
[0034] (1)动物种系：ICR小鼠。
[0035] (2)年龄：4-6周龄。
[0036] (3)性别：雌雄各半
[0037] (4)体重范围：18-24g。
[0038] (5)来源：湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
[0039] (6)等级：SPF级。
[0040] (7)实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2016-0002(有效期至2021年09月30日)，湖南省科学技术厅签发。实验动物质量合格证明号：43004700047690、43004700048152、43004700049697、43004700051843。
[0041] 1.1.2动物分组方法：
[0042] 检疫结束后，选用检疫观察合格的小鼠，根据体重、性别均衡随机分成6组即：分别为阴性对照组，模型组、熊胆滴丸低剂量组、熊胆滴丸低剂量组、熊胆滴丸高剂量组、阳性对照药组，各组均20只小鼠。
[0043] 1.2阴性对照品及溶媒
[0044] 1.2.1阴性对照品：
[0046] 1.2.2配制方法：
[0047] (1)配制环境要求：配制时，无特殊温湿度限制。
[0048] (2)配制：称取CMC-Na，加超纯水溶解，配成浓度为0.5％CMC-Na溶液。
[0049] (3)配制后保存条件及期限：常温保存，无湿度限制；保存期为7天。
[0050] 1.2.3溶媒：①配置受试物及对照品溶媒均为0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(分析纯)，规格为500g/ 瓶，批号为20150806，生产厂家为天津市大茂化学试剂厂；
[0051] 2.试验方法
[0052] 2.1试验设计
[0053] 2.1.1剂量和组别设计
[0054] 试验共设6组，即：阴性对照组、模型组、熊胆滴丸低、中、高剂量组、阳性对照药林可霉素组，雌雄各半，详见表1。
[0055] 表1组别、剂量设计一览表
[0056]
[0057]
[0058] 注：①各组均以20mL/kg给药。②阴性对照组、模型组给予0.5％CMC-Na溶液。
[0059] 2.1.2受试物和对照品的给药途径、给药频率、给药期限
[0060] 均为灌胃给药，给药容积为20mL/kg，检疫结束分组合格动物后，各组均每天给药1次，连续7天。
[0061] 2.2试验方法综述
[0062] 选用检疫合格的ICR小鼠120只，按体重、性别随机分为6个组，分别为阴性对照组，模型组，熊胆滴丸低、中、高剂量组，阳性对照药林可霉素组。阴性对照组和模型组给予溶媒。
[0064] 给药和观察：染菌后连续给药7天，连续观察7天，记录动物的死亡时间和数量，计算每个菌株的死亡保护率。
[0065] 2.3统计分析方法：
[0066] 所有数据用SPSS22.0软件进行统计分析。生存率采用one-wayANOVA统计方法进行比较，P小于0.05，认为存在统计学差异。生存率比较采用卡方检验，P值小于0.05，认为存在统计学差异。
[0067] 3.试验结果
[0068] 3.1试验结果
[0069] 熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌致小鼠感染模型动物生存生存率的影响试验结果，详见统计表2和图1。
[0070] 表2熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌致小鼠感染模型生存率的影响
[0071]
[0072] 注：与阴性对照组相比，#表示p<0.05,##表示p<0.01；与模型组相比，*表示p<＝0.05。
[0073] 此外，图1是熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌致小鼠感染模型动物生存率的影响。
[0074] 实验结果显示，与阴性对照组比较，模型组动物平均生存率明显减少(P<0.01)，表明金黄色葡萄球菌感染小鼠模型制备成功。与模型组相比，熊胆滴丸390mg/kg组动物生存率明显提高(P<0.05)。表明熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌感染模型小鼠具有保护作用。
[0075] 以上药效实验数据表明，熊胆滴丸对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有一定的保护作用。
[0076] 实施例三：熊胆滴丸对肺炎链球菌致小鼠感染模型的影响
[0077] 1.材料
[0078] 1.1实验动物
[0079] 1.1.1基本情况
[0080] (1)动物种系：ICR小鼠。
[0081] (2)年龄：4-6周龄。
[0082] (3)性别：雌雄各半
[0083] (4)体重范围：18-24g。
[0084] (5)来源：湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
[0085] (6)等级：SPF级。
[0086] (7)实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2016-0002(有效期至2021年09月30日)，湖南省科学技术厅签发。实验动物质量合格证明号：43004700047690、43004700048152、43004700049697、43004700051843。
[0087] 1.1.2动物分组方法：
[0088] 检疫结束后，选用检疫观察合格的小鼠，根据体重、性别均衡随机分成6组即：分别为阴性对照组，模型组、熊胆滴丸低剂量组、熊胆滴丸低剂量组、熊胆滴丸高剂量组、阳性对照药组，各组均20只小鼠。
[0089] 1.2阴性对照品及溶媒
[0090] 1.2.1阴性对照品：
[0091] 0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(分析纯)，规格为500g/瓶，批号为20150806，生产厂家为天津市大茂化学试剂厂。
[0092] 1.2.2配制方法：
[0093] (1)配制环境要求：配制时，无特殊温湿度限制。
[0094] (2)配制：称取CMC-Na，加超纯水溶解，配成浓度为0.5％CMC-Na溶液。
[0095] (3)配制后保存条件及期限：常温保存，无湿度限制；保存期为7天。
[0096] 1.2.3溶媒：①配置受试物及对照品溶媒均为0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(分析纯)，规格为500g/ 瓶，批号为20150806，生产厂家为天津市大茂化学试剂厂；
[0097] 2.试验方法
[0098] 2.1试验设计
[0099] 2.1.1剂量和组别设计
[0100] 试验共设6组，即：阴性对照组、模型组、熊胆滴丸低、中、高剂量组、阳性对照组，雌雄各半，详见表3。
[0101] 表3组别、剂量设计一览表
[0102]
[0103] 注：①各组均以10mL/kg给药。②阴性对照组、模型组给予0.5％CMC-Na溶液。
[0104] 2.1.2受试物和对照品的给药途径、给药频率、给药期限
[0105] 均为灌胃给药，给药容积为20mL/kg，检疫结束分组合格动物后，各组均每天给药1次，连续7天。
[0106] 2.2试验方法综述
[0107] 选用检疫合格的ICR小鼠120只，按体重、性别随机分为6个组，分别为阴性对照组，模型组，熊胆滴丸低、中、高剂量组，阳性对照药林可霉素组。阴性对照组和模型组给予溶媒。
[0108] 细菌染菌：除正常对照组外，动物均鼻腔滴入含临床肺炎链球菌液浓度约为1×108CFU/mL的5％干酵母0.9％氯化钠溶液0.05ml，连续造模3天。
[0109] 给药和观察：首次染菌后连续给药7天，连续观察7天，记录动物的死亡时间和数量，于末次给药后一天，称量体重后，脱颈椎处死，肺泡灌洗液细菌收集后摘取肺，定性滤纸吸干体液，计算肺指数。
[0110] 2.3统计分析方法：
[0111] 所有数据用SPSS22.0软件进行统计分析。肺指数采用one-wayANOVA统计方法进行比较，P小于0.05，认为存在统计学差异。生存率比较采用卡方检验，P值小于0.05，认为存在统计学差异。
[0112] 3.试验结果
[0113] 3.1试验结果
[0114] 熊胆滴丸对肺炎链球菌致小鼠感染模型动物肺指数的影响试验结果，详见统计表4和图2。
[0115] 表4熊胆滴丸对肺炎链球菌致小鼠感染模型肺指数的影响
[0116]
[0117]
[0118] 注：与阴性对照组相比，#表示p<0.05,##表示p<0.01；与模型组相比，*表示p<＝0.05，**表示p<0.01。
[0119] 此外，图2是熊胆滴丸对肺炎链球菌致小鼠感染模型动物肺指数的影响。
[0120] 实验结果显示，与阴性对照组比较，模型组动物肺指数明显升高(P<0.01)，表明肺炎链球菌感染小鼠模型制备成功。与模型组相比，熊胆滴丸130、390mg/kg组动物肺指数明显降低(P<0.05)。表明熊胆滴丸对肺炎链球菌感染模型小鼠具有保护作用。
[0121] 以上药效实验数据表明，熊胆滴丸对肺炎链球菌感染小鼠具有一定的保护作用。
[0122] 以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，只是本发明的实施方式之一，实际的实施方式并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的实施例，均应属于本发明的保护范围。
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