逆向温敏可逆水凝胶组合物
阅读：955发布：2020-05-08
专利汇可以提供逆向温敏可逆水凝胶组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且包括一种 水 溶性嵌段共聚物和包括至少一种关联凝胶佐剂的一种逆向温敏可逆水凝胶组合物，该 水溶性 嵌段共聚物包括至少两个聚环 氧 乙烷嵌段和一个聚环氧丙烷嵌段，该关联凝胶佐剂在水中的 溶解度 小于0.5g/100ml，优选是小于0.3g/100ml，并有能 力 在水中与水溶性嵌段共聚物形成溶于水的分子间复合物。该水凝胶组合物展示出改进的凝胶效率，对微水溶性和/或非水溶性药物制剂溶解性和/或 稳定性 的改进。该水凝胶组合物可应用于各种各样医药和 化妆品 产品及应用中，如食道， 耳 ， 阴道 ，直肠，眼科，以及各种 皮肤 疾病 和 缺陷 的 治疗 。，下面是逆向温敏可逆水凝胶组合物专利的具体信息内容。
1.一种逆向温敏可逆水凝胶组合物，其特征在于，其具有在4-45℃温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度，其按总重量组成百分比包括:
(a) 一种含量为5-25%包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物；和
(b) 至少一种含量为0.05-10%关联凝胶佐剂，所述关联凝胶佐剂在20℃下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一个具有通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H的三嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，a是在50到150之间，b是在35到70之间；
其中所述关联凝胶佐剂是：选自包括月桂醇聚醚-2、月桂醇聚醚-3、月桂醇聚醚-4、月桂醇聚醚-5、月桂醇聚醚-6、油醇聚醚-2、油醇聚醚-5、和油醇聚醚-10组成的组群的烷氧基化脂肪醇；或选自包括C12-13链烷醇聚醚-2、C12-13链烷醇聚醚-3、C12-13链烷醇聚醚-4、C12-13链烷醇聚醚-5、和C12-13链烷醇聚醚-6组成的组群的烷氧基化烷基醇；或选自包括二聚丙二醇-
2肉豆蔻油醇聚醚-9己二酸酯、二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-10己二酸酯、和二聚丙二醇-
2肉豆蔻油醇聚醚-11己二酸酯组成的组群的烷氧基化脂肪醇酯；
其中所述水凝胶组合物是清澈透明的。
2.如权利要求1所述组合物，其特征在于，其在4-50℃温度范围内具有凝胶形态。
3.如权利要求1所述组合物，其特征在于，其中a是101，b是56。
4.如权利要求1所述组合物，其特征在于，其中a是141，b是44。
5.如权利要求1所述组合物，其特征在于，其中所述至少一种关联凝胶佐剂具有一种在
20摄氏度下水中的溶解度小于0.3克/100毫升。
6.如权利要求l所述组合物，其特征在于，还进一步包括至少一种有效剂量的医药药剂或诊断化合物。
7.如权利要求6所述组合物，其特征在于，所述至少一种医药药剂或诊断化合物系选自抗菌物质，抗组织胺药物，减充血剂，抗炎药物，抗胆索性药物，抗寄生化合物、抗病毒化合物，碳酸酐酶抑制剂，诊断试剂，眼科剂，免疫抑制剂，抗代谢药物，麻醉药，镇痛剂，抗哮喘药物，抗凝血剂，抗惊剂，抗糖尿病药，抗肿瘤药，抗精神病药物，抗高血压药物，肌肉松弛剂，蛋白质，肽，痤疮治疗药物，驱虫剂，以及混合物组成的组群。
8.如权利要求6所述组合物，其特征在于，其中所述至少一种医药药剂或诊断化合物占所述组合物浓度范围为从0.001%至70%，按总组成重量计。
9.如权利要求6所述组合物，其特征在于，其中所述至少一种医药药剂或诊断化合物占所述组合物浓度范围为从0.01%至50%，按总组成重量计。
10.如权利要求6所述组合物，其特征在于，其包括至少一种中草药或中草药提取物水凝胶组合物。
11.如权利要求l所述组合物，其特征在于，还进一步包括至少一种有效剂量的化妆品活性成分。
12.如权利要求11所述组合物，其中所述至少一种化妆品活性成分系选自精油，保湿剂，皮肤美容剂，防晒剂，止汗剂，维生素，氨基酸，抗粉刺剂，防腐剂，抗菌剂，牙齿美白剂，脱毛剂，香精油，抗氧化剂，螯合剂，凉爽剂，盐，着色剂，颗粒填充物，以及混合物组成的组群。
13.如权利要求11所述组合物，其特征在于，其中所述至少一种化妆品活性成分占所述组合物浓度范围为从0.01%至70%，按总组成重量计。
14.如权利要求11所述组合物，其特征在于，其中所述至少一种化妆品活性成分占所述组合物浓度范围为从0.1%至50%，按总组成重量计。
15.如权利要求6所述组合物，其特征在于，所述至少一种医药药剂或诊断化合物是抗真菌化合物。
16.如权利要求6所述组合物，其特征在于，所述至少一种医药药剂或诊断化合物是抗关节炎药物。
17.如权利要求6所述组合物，其特征在于，所述至少一种医药药剂或诊断化合物选自：
缩瞳剂，扩瞳剂，抗青光眼化合物。
18.如权利要求6所述组合物，其特征在于，所述至少一种医药药剂或诊断化合物选自：
杀阿米巴化合物，滴虫剂药。
19.如权利要求6所述组合物，其特征在于，所述至少一种医药药剂或诊断化合物是抗抑郁药。
20.如权利要求11所述组合物，其中所述至少一种化妆品活性成分是锌盐。
21.一种用于制备如权利要求1所述组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a) 在低于20℃温度下，将权利要求1所述的包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；和
(b)与权利要求1所述的至少一种关联凝胶佐剂混合，以形成逆向温敏可逆水凝胶组合物。
22.权利要求21所述的方法，用于制备如权利要求6所述的组合物，其特征在于，其还包括在权利要求21所述的步骤(b)之前的以下步骤：
与其它赋形剂和/或有效量的医药药剂或诊断化合物混合到使所述医药药剂或诊断化合物均匀溶解或分散在水溶液中，
其中形成逆向温敏可逆医药和/或诊断水凝胶组合物。
23.权利要求21所述的方法，用于制备如权利要求13或14所述的组合物，其特征在于，其还包括在权利要求21所述的步骤(b)之前的以下步骤：
与其它赋形剂和/或有效量的至少一种化妆品活性成分混合到使所述化妆品活性成分均匀溶解或分散在水溶液中，
其中形成逆向温敏可逆化妆品水凝胶组合物。
逆向温敏可逆水凝胶组合物
技术领域
[0002] 本发明涉及可应用于多种药物和化妆品产品及应用的逆向温敏可逆水凝胶组合物，尤其是可用于局部和/或黏膜的水凝胶组合物，如食道，耳，阴道，直肠，眼和皮肤疾病及缺陷的治疗。本发明还涉及这种水凝胶组合物的制备和使用方法，以及包含这种水凝胶组合物的套件。
背景技术
[0003] 当然，应用于人和动物局部的活性成分应用领域范围广泛，包括例如，药品及化妆品用活性成分的应用。一种特别理想的状况是以逆向温敏可逆水凝胶的形态提供这种组合物，并与治疗部位保持接触，并可在一段较长的时间内具有控释或缓释活性成分的作用。水凝胶形态的逆向温敏可逆凝胶，似乎在以下方面提供了最佳潜力，方便生产灌装，防止活性成分在储存期可能产生的重结晶或沉淀，使用过程中容易和均匀地涂抹，延长停留时间，和控释或缓释有效成分。
[0004] 被称之为逆向温敏可逆水凝胶系统的溶液粘度是分别随着温度的上升而增加，温度的降低而降低。随着温度的上升，这种系统具有从溶液到凝胶态(sol-gel)的转变过程，这种转变过程将一种低粘度的溶液转变成一种高粘度的凝胶形式；在继续升温的情况下，凝胶系统然后经历一种从凝胶态到溶液(gel-sol)的转换过程，胶凝系统恢复到液体状态。这种逆向温敏可逆水凝胶系统适用于无论是在理想的液体状态下处理组合物，和/或在凝胶状态下利用组合物性能。
[0005] 已知具有这些特性的材料是一种使用聚环氧乙烷和聚环氧丙烷水溶性嵌段共聚物的逆向温敏可逆水凝胶，该市售的普朗尼克 并统称为泊洛沙姆(Poloxamer)而知名的水溶性嵌段共聚物可从巴斯夫(路德维希港，德国)获得。一般来说，约20％重量百分比的普朗尼克F127的水溶液在低于大约25℃时，或加热到温度超过70℃时是液体，但在
30-60℃度温度范围转变成凝胶形态并显示出最高粘度(见2006年巴斯夫技术简报“普朗尼克F127表面活性剂粘度随温度和浓度的函数关系”以及2010年4月“ L和 F
等级”)。通常情况下，普朗尼克F127聚合物的浓度至少需要在18-20％以上重量百分比时，才能产生约25℃左右室温下的溶液到凝胶转变温度。为了达到理想的低于25℃温度的溶液到凝胶转变温度，必须使用较高浓度的泊洛沙姆聚合物，这反过来增加了溶液的粘度并导致使用过程中不良的生理作用。不使用高浓度泊洛沙姆聚合物，在约25℃温度以下产生具有可调节的溶液到凝胶转变温度的自由度是有限的。
30-60℃度温度范围转变成凝胶形态并显示出最高粘度(见2006年巴斯夫技术简报“普朗尼克F127表面活性剂粘度随温度和浓度的函数关系”以及2010年4月“ L和 F
等级”)。通常情况下，普朗尼克F127聚合物的浓度至少需要在18-20％以上重量百分比时，才能产生约25℃左右室温下的溶液到凝胶转变温度。为了达到理想的低于25℃温度的溶液到凝胶转变温度，必须使用较高浓度的泊洛沙姆聚合物，这反过来增加了溶液的粘度并导致使用过程中不良的生理作用。不使用高浓度泊洛沙姆聚合物，在约25℃温度以下产生具有可调节的溶液到凝胶转变温度的自由度是有限的。
[0006] 美国专利4,188,373，4,478,822和4,474,751号公开了泊洛沙姆非离子型嵌段共聚物聚环氧乙烷和聚环氧丙烷药物水溶液组合物的使用。在这些系统中，通过调节聚合物浓度来达到调节所需的溶液到凝胶的转变温度。然而，至少需要18-20％重量百分比的泊洛沙姆聚合物浓度才能产生具有在商业上或生理上有用温度范围内的这种转变温度的组合物。此外，在理想的溶液至凝胶转变温度下，含有超过18-20％按重量计浓度的嵌段共聚物溶液，即使在“流动”状态，通常也很粘稠。此外，高浓度的聚合物可能会造成材料本身与目标组织在使用过程中不利的生理相互作用。
[0007] 美国专利5,256,396授予Piechota等人公开了一种使用普朗尼克F127的水分散型活性成分口腔组合物。这些组合物在82°F(27.8℃)以下具有流动性，但加热至82°F(27.8℃)时凝胶化。
[0008] 美国专利5,252,318号授予乔希等人公开了一种可逆凝胶组合物，其包括一种pH敏感凝胶聚合物和一种温敏凝胶聚合物共混物，如普朗尼克F127。在相对较低的普朗尼克F127高分子浓度下，通过同时改变温度和pH值达到了调整凝胶转变温度的目的。
[0009] 美国专利6,316,011号授予罗恩等人公开了一种逆向温敏水凝胶组合物，其包括一种终端改性的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物；和该组合物可逆凝胶转变温度在22℃至40℃的范围内的。
[0010] 然而现有技术大多集中在室温或室温以下是液体状态，当应用后升温到体温时转变为凝胶形态，而且不得不采用高浓度聚合物的逆向温敏可逆水凝胶组合物。可是，对于许多医药和化妆品产品和应用，在使用条件下，凝胶形态的水凝胶组合物是更优的选择。此外，在室温下呈现液体状态的这种体系，会给微溶性或不溶性的活性成分在这种水溶液中的溶解性和/或稳定性带来许多挑战。例如，利用水杨酸及其衍生物治疗头皮屑，粉刺，皮肤皱纹，皮肤色素沉着，疣，雀斑或皮肤有关问题在皮肤病和化妆品配方的制备上是众所周知的。水杨酸及其衍生物通常是以晶体的形式存在，不充分溶于水或传统上用作制备皮肤科和化妆品中使用的油类。在使用水杨酸及其衍生物制备皮肤科和化妆品产品时，产生的典型问题是水杨酸及其衍生物往往倾向于从各种组合物中析出晶体，从而大大降低了用来治疗或防止上述皮肤问题的水杨酸及其衍生物的生物利用率。此外，从消费者的角度来看，放置时在溶液中析出晶体和沉淀物的含有水杨酸及其衍生物的配方，这种质地和外观是令人不快的。
[0011] 因此，仍然有需要改进含聚环氧乙烷和聚环氧丙烷水溶性嵌段共聚物的水凝胶组合物，特别是含有这种聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物的具有逆向温敏可逆水凝胶组合物，使其在使用条件下具有更大凝胶形态温度范围，尤其是在低于室温的温度条件下，并且在相对较低的聚合物浓度下，对微溶性或不溶性活性成分具有可以接受的或改进的溶解度和/或稳定性，可应用于药品和化妆品产品和应用，具有剪切敏感胶稠度，并可应用于，例如，局部或粘膜组织。
[0012] 本发明目的是克服现有技术的局限性和满足用户的需求差距。
发明内容
[0013] 本发明的一种逆向温敏可逆水凝胶组合物将理想地具有生物黏附或粘膜粘附性能。优选是组合物将以凝胶或液体形式，最优选是水凝胶组合物将以凝胶态或将以与皮肤或粘膜组织接触后具有胶凝化能力的液态。
[0014] 在更广泛的意义上说，本发明涉及一种逆向温敏可逆水凝胶组合物包括，按总重量组成百分比：
[0015] (a)约5-25％一种包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的水溶性嵌段共聚物；和
[0016] (b)约0.05-10％至少一种关联凝胶佐剂，所述关联凝胶佐剂具有一种在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升,并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
[0017] 本发明还涉及一种逆向温敏可逆水凝胶组合物，在约4-45℃左右，优选是在约8-40℃左右的温度范围内，具有一种可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0018] 本发明还涉及一种逆向温敏可逆水凝胶组合物，在约4-50℃左右，优选是在约8-45℃左右的温度范围内以一种凝胶形态存在。
[0019] 本发明还涉及一种水凝胶组合物具有在低固含量下改进的流动和凝胶特性。该组合物展示优秀的生物粘附性和可应用于多种药物和化妆品产品和应用的水凝胶组合物，尤其是可用于局部和/或黏膜的水凝胶组合物，如食道，耳，阴道，直肠，眼和皮肤疾病及缺陷的治疗。
[0020] 本发明还涉及一种逆向温敏可逆水凝胶组合物，其具有改进微水溶性或非水溶性有效剂量活性成分溶解度和/或稳定性的能力。
[0021] 本发明还涉及逆向温敏可逆水凝胶组合物，其具有改进其他不溶性活性成分的分散和/或悬浮能力。
[0022] 本发明还涉及逆向温敏可逆水凝胶组合物，其可用于具有控释或缓释活性成分的医药和化妆品产品及应用中。
[0023] 仍然，本发明还涉及在审美学上改进的逆向温敏可逆水凝胶组合物。
[0024] 因此，依据本发明，还涉及到一种可用于制备及运送用于局部和/或粘膜的逆向温敏可逆医药及化妆品水凝胶组合物的方法和套件，其包括制备步骤和提供在水凝胶载体中的一种药品和化妆品水凝胶组合物，并应用水凝胶组合物到粘膜。水凝胶组合物被应用到局部和/或黏膜部位，其剂量足以提供一种无毒，药理上有效的药物和/或化妆品活性成分到需要治疗和/或护理/美容部位，并具有控释或缓释各种药物和/或化妆品活性成分的作用。
[0025] 本发明是针对包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂的逆向温敏可逆水凝胶组合物，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
[0026] 本发明还针对具有一种在约4-45℃左右，优选是在约8-40℃左右的温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态转变温度的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
[0027] 本发明还针对具有一种在约4-45℃左右，优选是在约8-40℃左右的温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态转变温度的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物，以及至少一种有效剂量的医药药剂。
[0028] 本发明还针对具有一种在约4-45℃左右，优选是在约8-40℃左右的温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态转变温度的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物，以及至少一种化妆品活性成分。
[0029] 本发明还针对一种在约4-50℃左右，优选是在约8-45℃左右的温度范围内以凝胶形态存在的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
[0030] 本发明还针对一种在约4-50℃左右，优选是在约8-45℃左右的温度范围内以凝胶形态存在的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物，以及至少一种有效剂量的医药药剂。
[0031] 本发明还针对一种在约4-50℃左右，优选是在约8-45℃左右的温度范围内以凝胶态存在的逆向温敏可逆水凝胶组合物，其包括一种水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂，所述水溶性嵌段共聚物包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，所述关联凝胶佐剂，在20摄氏度下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物，以及至少一种化妆品活性成分。
[0032] 在谈到本文中水凝胶组合物时，本文中和所附的权利要求书中所使用的术语“凝胶“意味着组合物是一种固态，胶状物质，它可以具有从弱和软到硬和坚韧的属性。凝胶是一种稀释体系，在稳态状态下，表现为无流动性。
[0033] 溶液到凝胶或凝胶到溶液的转变温度为观察到的一种凝胶熔化温度，该凝胶熔化温度是通过将小瓶倒置方法目测确定。样品瓶被倒置浸在温度缓慢上升或下降的水浴中。凝胶熔化温度被取作为凝胶开始流动的温度点。
[0034] 用于此处的所谓“逆向温敏可逆”凝胶术语，它是指随着温度的升高而不是温度的降低而发生的凝胶化过程。这是违反常理的，因为通常溶液粘度随温度的增加而降低。
[0035] 用于此处的所谓“使用条件”一词是指组合物在使用时所有可能被暴露的条件下，包括运输和储存以及治疗或个人护理使用期间。
[0036] 本文中和所附的权利要求书中所使用的术语“药学上可接受的”“生理学上可以接受的”和“美容学上可接受的”和文法变体等，他们是指电解质(如盐)，碱，稀释剂，防腐剂，缓冲剂和其他辅料可以互换使用，并表示该材料可用于人体皮肤，食道，耳，阴道，直肠，眼局部使用，不会产生不良的生理效应，如刺激性，瘙痒，刺痛，或全身性副作用，如恶心，头晕，等等。
[0037] 本文提及的所有百分比均为重量百分比，除非另有说明。
[0038] 下文就包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物进行说明。
[0039] 术语“聚环氧乙烷“，“PEO”，“EO”，“聚乙二醇”和“PEG”是可以用来互换描述本发明，指下列化学结构表示的环氧乙烷合成高分子：
[0040]
[0041] 其中a是整数，表示单体重复单元的平均数目。
[0042] 术语“聚环氧丙烷“，“PPO”，“PO”，“聚丙二醇”和“PPG”是可以用来互换描述本发明，指下列化学结构表示的环氧丙烷合成高分子：
[0043]
[0044] 其中b是整数，表示单体重复单元的平均数目。
[0045] 聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物是指各种不同分子量，不同类型的聚环氧乙烷嵌段(化学式1)和聚环氧丙烷嵌段(化学式2)的合成共聚物，从线性多嵌段共聚物，侧链接枝嵌段共聚物，和超支嵌段共聚物和到星形嵌段共聚物。聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物还包括各类端基改性和链扩展嵌段共聚物。
[0046] 本发明中特别令人感兴趣的包括至少两个如通式-[EO]a-所示的嵌段聚环氧乙烷和至少一个如通式-[PO]b-所示的嵌段聚环氧丙烷组成的水溶性嵌段共聚物，如通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示，其中a和b各自为在约10-150范围内的整数，代表聚合物中单体重复单元的平均数目。
[0047] 包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的本发明所述水溶性嵌段共聚物的例子是三嵌段共聚物，其市售商品名为普朗尼克，也被称为泊洛沙姆，可从巴斯夫公司(橄榄山，新泽西州)获得。一种优选的泊洛沙姆聚合物是如通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示的普朗尼克 F127嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆407)，相应地，a的平均值约为101，及b的平均值约为56，和普朗尼克 F108(也称为泊洛沙
姆338)，相应地，a的平均值约为141，及b平均值约为44。
姆338)，相应地，a的平均值约为141，及b平均值约为44。
[0048] 其它示范性的包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的本发明所述水溶性嵌段共聚物的例子是通式为HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H的线性多嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b和(PO)c是聚环氧丙烷嵌段，a，b和c各自为约10-150范围内的整数，并且m是大于0的整数。
[0049] 其它本发明水溶性多嵌段共聚物是化学式为{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的链延伸、超支链、或星形链嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，a和b各自为约10-150范围内的整数，A是一种单体重复单元，E是一个扩展链或交联剂，n是一个从0到50，优选是1到20(0到20为非生物降解材料)，更优选是2到16(0到16如果是非生物降解材料的情况下)，范围内的整数，和m是共聚物分子重复单元数目，是一个等于或大于2的整数(在实用范围内，高达约100,000万或更高)，最好是从约2至约500，更优选为约3至约100。因此，如果n为0，本发明设想的聚合物结构式为{[(EO)a(PO)b(EO)a]E}m。
[0050] 其它示范性水溶性嵌段共聚物是一种端基改性嵌段共聚物，具有通式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，G系选自包括C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O，Si-O基团组成的组群，R为具有一种烷基链长在C8-C36之间的烷基和芳烷基，a是在约50到约150之间，b是在约35到约70之间。
[0051] 示范性的水溶性端基改性嵌段共聚物是烷基或芳烷基端基改性嵌段共聚物，其包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，该端基改性嵌段共聚物是一个与终端烷基或芳烷基醇缩合反应的产物。该烷基集团应该有如丁基，正己基之类的疏水基团。烷基泊洛沙姆可能具有通式R-[(EO)a(PO)b(EO)a]m-R’,其中其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，R和R'是非极性侧基，如具有链长C6-C36范围内烷基和芳烷基，以及m是在1-10的范围内。
[0052] 其它示范性的包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的侧链接枝嵌段共聚物通式为[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，a和b各自为约10-150范围内的整数，A是一种主链单体重复单元,可以是选自乙烯，酯，酰胺，酰亚胺，聚醚，硅氧烷等重复单元链接，m是共聚物分子重复单元数目，是一个等于或大于2的整数。其他本发明水溶性多嵌段共聚物是化学式为{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m的链扩展聚酯嵌段共聚物，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，A是一种单体重复单元，如前定义，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，和(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，E是一个扩展链或交联剂，n是一个从0到50，优选是1到20(0到20为非生物降解材料)，更优选是2到16(0到16如果是非生物降解材料的情况下)，范围内的整数，和m是共聚物分子重复单元数目，是一个等于或大于2的整数(在实用范围内，高达约100,000万或更高)，最好是从约2至约500，更优选为约3至约100。因此，如果n为0，本发明设想的聚合物结构式为{[(EO)a(PO)b(EO)a]E}m。
[0053] 上述单体重复单元可能是来源于脂肪族羟基羧酸或相关酯，内酯，二聚酯，碳酸脂，酸酐，二氧环己酮，酰胺，或相关单体，并且优选来源于脂肪族α-羟基羧酸衍生物或相关酯类，这些重复单元可源自下例：包括，例如，乳酸，乳酸酯，乙醇酸，乙醇酸酯，或相关的脂肪族羟基羧酸，酯(内酯)，二聚酸或相关的化合物，例如β-丙内酯，ε-己内酯，δ-戊二内酯，δ-戊内酯，β-丁内酯，新戊内酯，α，α-二乙基丙内酯，碳酸乙烯酯，三亚甲基碳酸酯，γ-丁内酯，p-二氧环己酮，1,5-二氧杂环庚烷-2-酮，三甲基-1,4-二氧-2,5-二酮，3,3，-二甲基-1-4-二氧-2,5-二酮，α-羟丁酸，α-羟戊酸环酯，α-羟异戊酸，α-羟基酸，α-羟基-α-乙基酸，α-羟异己酸，α-羟基-α-甲基戊酸，α-羟庚酸，α-羟基硬脂酸酸，α-羟廿四酸，水杨酸酸及其混合物等等。在本发明中对α-羟基酸及其相应环状二聚体酯，尤其是丙交酯，乙交酯和己内酯的使用是优选的。值得注意的是在使用根据本发明所描述的单体时，所产生的单体单元并不特指酯类，而可能包括像碳酸酯(聚碳酸酯)，氨基酸类(用来生产聚酰胺)及源自上面描述的单体或包含亲核基团和亲电基团可聚合相关基团。不言而喻，术语聚酯应包括由所有上述这些单体派生的共聚物，这些实际上产生酯单元为优选。
[0054] 术语“聚(羟基羧酸)”或“聚(α-羟基羧酸)”是用来描述根据本发明聚合物组成的多嵌段{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m中某些聚酯A嵌段，其中A是来源于羟基羧酸或相关的酯，或二聚体酯，优选是源自脂肪族α-羟基羧酸或相关的酯，包括一种环状二聚酯，例如，像乳酸，丙交酯，乙醇酸，甘醇酸，或相关的脂肪族羟基酸或酯(内酯)，例如，像ε-己内酯，δ-戊二内酯，δ-戊内酯，γ-丁内酯和混合物，其中，许多其它的在此处所述规定。使用α-羟基羧类及其相应环状二聚酯，特别是本发明中乳酸和乙醇酸酯是首选。
[0055] 其他合适的端基改性化合物可能包括，但不仅限于，离子型聚合物。本发明中的离子型聚合物包括线性，分支和/或交联型聚合物。特别令人感兴趣的是羧基乙烯基聚合物单体如丙烯酸，甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，苯基丙烯酸，戊烯酸等等。聚(丙烯酸)及其盐类是羧基乙烯基聚合物的首选。一个或多个聚羧基乙烯基聚合物，可用于本发明聚醚组合物中。如仅举例，共聚物仅仅含丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物也可以考虑。
[0056] 不用说，所属领域的技术人员将会选择合适的包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的水溶性嵌段共聚物，以至于对符合本发明水凝胶组合物的有利特性没有，或没有大幅度的不利影响。
[0057] 下文就关联凝胶佐剂进行说明。
[0058] 所谓“关联凝胶佐剂”是指选自一组可改性其它胶凝剂的凝胶作用，同时，当他们单独存在时，对水溶液的粘度几乎没有任何直接影响的佐剂。从本质上讲，关联凝胶佐剂自身在水中具有非常有限的溶解度，且通常在20℃水中的溶解度小于0.5克/100毫升，优选是小于0.3克/100毫升，并且它自身在水中并没有增稠或凝胶的能力。
[0059] 用目前市售泊洛沙姆聚合物，想获得在低于室温下的溶液到凝胶转变温度，同时保持聚合物在相对较低浓度下的能力是有限的。与此同时，在一个低固含量的组合物中，至关重要的是系统要能够承载并稳定有效剂量的，可用于控释和缓释的活性成分。
[0060] 例如，在水中需要约20％重量百分比的普朗尼克F127才能具有在约25℃左右的溶液至凝胶转变温度。为了扩展至远低于25℃的溶液至凝胶转变温度，必须使用高浓度的嵌段共聚物。事实上，需要高达35％重量百分比的普朗尼克F127才能具有约8℃左右的溶液至凝胶转变温度。相反地，仅仅需要约18.5％的普朗尼克F127结合约8％重量百分比的月桂醇聚醚-4，就具有相同的溶液至凝胶转变温度。由于聚合物浓度大大减少，溶液粘度低得多，以及由此产生的水凝胶是不发粘的，更少残留物，更好的剪切敏感特性和美容效果。
[0061] 根据本发明，令人惊讶地发现，通过添加少量至少一种关联凝胶佐剂，包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的水溶性嵌段共聚物的胶凝效率大大提高。已经发现，虽然用来形成理想温度的逆向温敏可逆水凝胶的聚合物的相对用量已大大减少，由此产生的水凝胶组合物在溶解和/或稳定有效剂量的微水溶性或非水溶性药物和化妆品活性成分的能力却得以改进。
[0062] 令人惊讶地发现还有，本发明所述这种包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的水溶性嵌段共聚物的逆向温敏可逆水凝胶组合物的溶液到凝胶转变温度是可以通过添加有效剂量的至少一种关联凝胶佐剂或在相对较大的使用温度范围内来调控。这种在相对较低高分子浓度的条件下，调控水凝胶组合物溶液到凝胶转变温度的能力，克服了现有技术的限制，并且，在一种理想的液态或凝胶态，无论是从性能或处理的角度考虑都是重要的和非常有用的。特别是，本发明提供药品，化妆品和个人护理用品组合物，具有以上提出的性能，用来控释或缓释有效剂量的活性成分。
[0063] 虽然不希望被任何特定的理论约束，此处现建议：关联凝胶佐剂和包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段水溶性嵌段共聚物之间的分子间的相互作用，如氢键相互作用，导致在水中形成水溶性分子间复合物，这是本发明中观察到的凝胶效率提高的原因。
[0064] 关联凝胶佐剂的例子包括，但不仅限于，烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯；烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羟基羧酸，脂肪族羟基羧酸酯，芳香族羟基羧酸，聚(羟基羧酸)，烷氧基化山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及类似品。
[0065] 适合于使用本关联凝胶佐剂包括，但不仅限于，月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-5，月桂醇聚醚-6，及类似品；油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，油醇聚醚-10，及类似品；C12-13链烷醇聚醚-2，C12-13链烷醇聚醚-3，C12-13链烷醇聚醚-4，C12-13链烷醇聚醚-5，C12-13链烷醇聚醚-6，及类似品；二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-9己二酸酯，二聚丙二醇-
2肉豆蔻醇聚醚-10己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-11己二酸酯，及类似品；水杨酸及其衍生物；尼泊金甲基，尼泊金乙基，尼泊金丙基，尼泊金丁酯，及类似品。
2肉豆蔻醇聚醚-10己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻醇聚醚-11己二酸酯，及类似品；水杨酸及其衍生物；尼泊金甲基，尼泊金乙基，尼泊金丙基，尼泊金丁酯，及类似品。
[0066] 本发明的一个重要方面是，水凝胶组合物的溶液至凝胶相转变温度可以在相对较低的高分子浓度下通过调节水溶性嵌段共聚物与关联凝胶佐剂的相对比例在约4-45℃，优选是在约8-40℃的温度范围内控制。这种调节水凝胶组合物溶液至凝胶相转变温度的能力克服了现有技术的限制，无论是从性能或操作需要液体或凝胶状态的角度来说是重要和非常有益的。
[0067] 优选是，水凝胶组合物将是以一种凝胶或一种液体形态，最优选是，水凝胶组合物将是以一种凝胶态存在或一种经与皮肤或粘膜组织接触后具有胶凝化能力的液体形态存在。
[0068] 对于某些应用，这种逆向温敏可逆水凝胶组合物的实际好处是，配方可在常温下作为流动液体实施。经与人体组织接触后形成胶体，从而改变其流动性，更重要的是，它从敷用位置被清除的机会大幅减少。
[0069] 对于某些其它应用，这种逆向温敏可逆水凝胶组合物的实际好处是，配方可在常温下作为凝胶态实施。本发明低固含量水凝胶组合物拥有一种剪切敏感特性以及可以方便地应用于皮肤或粘膜组织，保持在敷用位置一长段时间作为有效活性成分的控制或缓释。
[0070] 在本发明凝胶形态的水凝胶组合物，不仅方便了在一些需要应用配方中的实施，但也有助于溶解和/或稳定微水溶性或非水溶性的活性成分。例如，利用水杨酸及其衍生物治疗头皮屑，粉刺，皮肤皱纹，皮肤色素沉着，疣，雀斑或皮肤有关问题在皮肤病和化妆品配方的制备上是众所周知的。水杨酸及其衍生物通常是以晶体的形式存在，不充分溶于水或传统上用作制备皮肤科和化妆品中使用的油类。在使用水杨酸及其衍生物制备皮肤科和化妆品产品时，产生的典型问题是水杨酸及其衍生物往往倾向于从各种组合物中析出晶体，从而大大降低了用来治疗或防止上述皮肤问题的水杨酸及其衍生物的生物利用率。本发明水凝胶组合物不仅帮助溶解微水溶性水杨酸及其衍生物，该凝胶态水凝胶组合物还防止了水杨酸及其衍生物从组合物中结晶出来，这大大提高了用于治疗或预防上述皮肤问题的水杨酸及其衍生物的生物利用度。
[0071] 从工艺的角度来看，在低温下，当组合物是在一种低粘度状态时，可制备一种组合物。在低粘度状态下混合不同成分可望更容易，从而简化了生产工艺。
[0072] 本发明水凝胶组合物表现出很多优点。由于在相对较低的聚合物浓度条件下改进了所需生理适宜使用温度范围内的凝胶效率，形成的该水凝胶组合物清澈和透明并且在较低固体含量下具备有适当稠度，滋润和美容效果。本发明水凝胶组合物在触发环境变化的前后保持清澈和透明。此外，施用脱水后很少有残留物形成，这对某些应用可能非常重要。此外，水凝胶组合物对其他不溶性活性成分的溶解和/或稳定的能力得以提高。现已发现许多通常不溶于水的药物和化妆品有效成分其实可以被溶解和/或稳定和/或分散和/或悬浮在本发明水凝胶组合物中。由于本发明凝胶组合物增强的溶解性和/或稳定性能力，在许多情况下，可配制无酒精水凝胶组合物。在某些情况下，添加一些其它辅助增溶剂/相容剂被认为是有帮助的。但是，所需关键的溶液到凝胶转变温度得以维持。
[0073] 本发明同时提供一种用于制备该水凝胶组合物的方法，包括以下步骤：
[0074] (a)在低于20℃温度下，将包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
[0075] (b)在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成所需水凝胶组合物。
[0076] 不用说，所属领域的技术人员将会选择合适的、能和包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段组成的水溶性嵌段共聚物形成水溶性复合物的关联凝胶佐剂，以至于对符合本发明的该水凝胶组合物的有利特性没有，或没有大幅度的不利影响。
[0077] 下文就医药药剂进行说明。
[0078] 所属领域的技术人员应理解，本发明水凝胶组合物可以作为许多医药药剂和诊断化合物的药物缓释载体。
[0079] 适用于纳入本发明水凝胶给药组合物的医药药剂和诊断化合物可以是水溶性的，微水溶性的和非水溶性的医药药剂。可以由本发明水凝胶组合物给药的示范性医药药剂，治疗药物或诊断试剂，包括，但不仅限于：
[0080] 1)抗菌物质，如β-内酰胺类抗生素，如头孢西丁，n-亚胺甲基硫霉素和其他硫霉素衍生物，四环素，氯霉素，新霉素，羧苄青霉素，多粘菌素，青霉素G，多粘菌素B，万古霉素，头孢唑啉，先锋霉素II，利福霉素SV钠，短杆菌肽，杆菌肽，磺胺类，氨基糖甙类抗生素，如庆大霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，西索米星和妥布霉素；萘啶酸和类似物如诺氟沙星和flucalanine/戊齐酮(戊胺唑酮)抗菌组合物；喹赛多，及类似品；
[0081] 2)抗组胺药，如拉明，扑尔敏，四氢唑啉，安他唑啉减充血剂，以及类似药品；
[0082] 3)抗炎药，如可的松，氢化可的松，醋酸氢化可的松，倍他米松，地塞米松，地塞米松磷酸钠，强的松，甲基强的松龙，甲羟松，艾氟，氟可龙，波尼松龙，波尼松龙磷酸钠，曲，吲哚美辛，舒林酸，其盐及其相应的硫化物，及类似品；
[0083] 4)缩瞳剂，如乙膦硫胆碱，毛果芸香碱，水杨酸毒扁豆碱，二异丙基氟磷酸，肾上腺素，dipivolyl epinephraine，新斯的明，依可碘酯，地美溴铵，卡巴，胆碱，胆碱抗胆碱药物，及类似品；
[0085] 6)抗青光眼药物，例如，betaxalol，匹罗卡品，噻吗洛尔，尤其是在马来酸盐和R-噻吗洛尔和一种噻吗洛尔或R-噻吗洛尔和匹罗卡品的组合。还包括肾上腺素和肾上腺素复合物或药物前体，如酒石酸，硼酸，酸地匹福林衍生物和高渗剂如甘油，甘露醇和尿素；
[0086] 7)抗寄生虫化合物和/或抗原虫性化合物如伊维菌素反原虫化合物；乙胺嘧啶，三重磺胺嘧啶，克林霉素和皮质类固醇制剂；
[0087] 8)抗病毒有效成分，如阿昔洛韦，5-碘-2'-脱氧尿苷(IDU)，阿糖腺苷(阿糖胞苷-A)，三氟胸苷，和干扰素及干扰素诱导剂如多聚肌苷酸；
[0088] 9)碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，双氯非那胺，2-(对羟基苯基)硫代-5-噻吩磺酰胺，6-羟基-2-苯并噻唑次磺酰胺和6-特戊酰氧-2-苯并噻唑次磺酰胺；
[0089] 10)抗真菌剂，如两性霉素B，制霉菌素，氟胞嘧啶，纳他霉素，和咪康唑；
[0090] 11)麻醉剂，如依替卡因可卡因，henoxinate，盐酸辛可卡因，盐酸达克罗宁，纳依卡因，非那卡因，皮珀罗卡因，盐酸丙美卡因，盐酸丁卡因，海克卡因，丁哌卡因，利多卡因，马比佛卡因和丙胺卡因；
[0091] 12)眼科诊断试剂，例如：(a)那些用于检查视网膜和氯化物钠荧光素；(b)那些用于检查结膜，角膜和泪腺仪器如荧光素和玫瑰红泪器，以及(c)那些使用审查瞳孔异常反应如醋甲胆碱，可卡因，肾上腺素，阿托品，羟基苯丙胺和匹鲁卡品；
[0092] 13)用于眼科手术辅助制剂，如alpha糜蛋白酶和透明质酸酶；
[0094] 15)免疫抑制剂和抗代谢物，如甲氨蝶呤，环磷酰胺，6巯基嘌呤，和咪唑硫嘌呤；
[0095] 16)肽和蛋白质，如心钠素，降钙素基因相关因子，产生黄体的激素，释放激素，neuroterisin，血管活性肠肽，抗利尿激素，环孢素，肉毒杆菌毒素，干扰素，P物质脑啡肽，表皮生长因子，眼源性生长因子，纤维连接蛋白，胰岛素类生长因子和中胚层生长因子；
[0096] 17)治疗痤疮药物，如水杨酸及其衍生物，硫，乳酸，甘醇酸，丙酮酸，壬酸，尿素，间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，维生素A和维生素A酸等，及其衍生物，抗生素及类似品；
[0097] 18)润滑剂，如透明质酸钠或聚乙烯醇；及
[0098] 19)以上所述组合如抗生素/抗炎在如硫酸新霉素-地塞米松磷酸钠中，如伴随抗青光眼治疗噻吗洛尔马来酸醋克利定。
[0099] 所属领域的技术人员应理解，上述列出的药物化合物仅是示范。因为本发明药物给药组合物特别适合用于被利用在各种各样生理学应用上如眼，口腔，鼻腔，直肠或药物化合物的皮下注射等，种类繁多医药药剂可以被纳入其中。相应地，上述本发明所列出的制药药物并不仅限于此范围，这里仅仅是示范。
[0100] 本发明水凝胶给药组合物最适合这些已知生物利用度差，如左布诺洛尔，匹鲁卡品，地匹福林及其它的药物。
[0101] 当作为滴剂，口服或注射用水凝胶给药载体，本发明优选水凝胶组合物可以被改进为包括由约0.0001％至70％，优选是0.001％至50％，按重量计的医药药剂或诊断试剂。要制备根据本发明教导的水凝胶给药载体，在组合物配方温度和pH值下，将选择的适当有效剂量药物化合物简单地添加到水凝胶组合物中。最好是，选择的化合物在溶液中会溶解或将被均匀地分散。水溶性药物化合物将会被很容易地溶于水凝胶组合物中，但对不溶性化合物，最好是将其粉碎均匀分散在水凝胶组合物中。按照这种思路，还设想在本发明的范围内，将那些在所属领域已知的不溶性或侵蚀微型颗粒给药系统纳入水凝胶组合物。在这种方式下，控释给药系统可纳入本发明水凝胶组合物中并且能够保留滴剂或注射剂在原位。
[0102] 在一些实施方案中，水凝胶组合物可能包括传统的中草药或中草药提取液。传统的中草药可被粉碎，均匀地被分散和/或被悬浮在水凝胶组合物中。水凝胶组合物不仅可能作为药物给药载体的有效分散和/或悬浮介质，而且有提取各种传统中草药药物活性成分的能力。
[0103] 本发明药物水凝胶组合物可以包含药学上可接受的辅料，包括，但不仅限于，如生理上能承受的表面活性剂，溶剂，保湿剂，润肤剂，促渗剂，着色剂，香料，等等，这些都是在该领域众所周知的，其中有些在后面的上下文中会被描述。水凝胶组合物具有一个优选的约1到12范围内的pH值。其他优选实施例可能在约3.5到10的pH值范围内。
[0104] 一些特别的医药制剂的应用和配方如下。
[0105] 食道，口腔和口的应用：该水凝胶组合物为食道内层提供了合适的给药载体；眼科应用：本发明水凝胶配方，可作为滴剂在接触病人眼部凝胶化或作为一种剪切敏感凝胶应用。由于凝胶化可以在低浓度的聚合物下完成，可以尽量减少在滴剂滴加后眼睛的模糊；鼻应用：水凝胶配方组合物可以很容易地在低温下喷洒；凝胶随后在施用配方后，并仅在施用部位发生；阴道/直肠应用：水凝胶将增加配方的滞留时间，防止像现有配方那样典型的回漏不良影响。
[0106] 兽医应用：本发明逆向温敏可逆水凝胶组合物也可能在不只是人类疾病治疗，也可能提供有益的动物保健治疗。兽医产品，水凝胶组合物被用于皮肤外用产品，如抗菌，抗真菌，止痒，和抗皮脂溢，抗气味和防腐/伤口愈合的药物制备。耳朵产品将包括含或不含活性成分的耳清洁剂，如抗真菌活性。眼科产品将包括眼睛保湿剂或抗菌制剂。
[0107] 片剂辅料或胶囊。本发明的水凝胶组合物可能会随活性成分及其它成分以粉末状被引入口服片剂。水凝胶组合物也可能会随活性成分及其它成分可以被封装。
[0108] 注射液：可制备一种贮库制剂，并且在低粘度下进行皮下或肌肉注射，该贮库制剂将持续缓慢或长时间的释放活性成分；另外，为了悬浮配方中的微球或颗粒，本发明的水凝胶组合物可能会被制备成凝胶形态。然后可以利用水凝胶组合物剪切变稀的配方性能优势。因此，注射时，配方受到剪切应力而降低粘度，并允许在常态下粘稠的配方被注射进病人。剪切应力的终止导致配方高粘度凝胶的重新形成，从而使活性剂，可由此缓慢释放。
[0109] 制备的药用组合物，可通过参照任何制药行业可以获取的制药配方指南和行业期刊来实现。这些参考资料提供可供通过增加或替代的逆向温敏可逆水凝胶组合物标准配方。适用的指南包括制药和化妆品杂志，卷111(1996年3月)；处方集：个人护理理念；和大公司，帕西帕尼市，新泽西州(1993年)；和Pharmaceuticon：制药处方集，巴斯夫，现予其全部纳入参考。
[0110] 该药物组合物可以是任何形式。适当形式将部分取决于旨在模式和应用部位。眼科，耳配方优选是以液滴或液体形式给药；鼻腔制剂优选是以液滴或喷雾形式，或以粉末(作为鼻烟)给药；阴道和直肠制剂优选是以凝胶或粘稠液体形式给药；兽医制剂，可作为一种凝胶体，液体，霜，乳液，或喷雾；食道和口/口腔应用，优选是以溶液或粉末给药；成膜应用或经皮的应用可能是作为液体，霜，乳液，软凝胶，硬凝胶棒，滚珠剂型，或垫应用配方。
[0111] 示范性药物或疗法给药传递系统可使用本发明凝胶组合物的包括，但不仅限于，黏膜疗法，如食道，耳，直肠，口腔，口，阴道和泌尿系统的应用；局部治疗，如伤口护理，皮肤护理和乳头倾角疗法；静脉/皮下注射治疗，如肌注，内骨(如关节)，脊柱和皮下治疗，组织补充，粘连预防和静脉给药。此外，进一步应用包括透皮给药和药物注射后形成的贮库。医药药物是最适合通过皮肤或粘膜吸收。
[0112] 本发明同时提供一种用于制备该药物水凝胶组合物的方法，包括以下步骤：
[0113] (a)在低于20℃温度下，将包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
[0114] (b)然后，在合适温度下混合其它辅料及至少一种有效剂量的医药药剂或诊断化合物，直至溶解或将不溶性药剂分散均匀；
[0115] (c)最后，在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成所需水凝胶药物或诊断组合物。
[0116] 下文就化妆品活性成分进行说明。
[0117] 所属领域的技术人员应理解，本发明水凝胶组合物可能会进一步包括由约0.01-70％，优选是约0.1-50％，组成的化妆品活性成分，按总组成重量计。化妆品可能是护肤产品，如面部凝胶，护手和护脚水凝胶，治疗痤疮水凝胶，剃须水凝胶，清洁水凝胶，止汗，脱毛水凝胶，牙齿美白水凝胶，彩妆化妆品如粉底，粉底霜水凝胶，眼影，眼线，腮红，防晒水凝胶，驱虫剂，等等。
[0118] 用于纳入本发明水凝胶组合物的适用化妆品活性成分可以是精油，保湿剂，皮肤美容剂，防晒剂，止汗剂，维生素，氨基酸，抗粉刺剂，防腐剂或抗菌剂，锌盐，牙齿美白剂，脱毛剂，香精油，驱虫剂，抗氧化剂，螯合剂，凉爽剂，抗炎药物，盐，着色剂，颗粒填充物。用于纳入本发明水凝胶组合物的化妆品活性成分例子包括，但不仅限于：
[0119] 1)精油包括，但不仅限于，杏仁油，依兰油，橙花油，檀香油，乳香油，薄荷油，薰衣草油，茉莉绝对油，波旁天竺葵油，绿薄荷油，丁香油，香茅油，雪松木油，香脂油，茶树油和橘子油。另外，本发明提供了精油中发现的活性成分的使用包括，但不仅限于，1-香茅醇，α-戊基肉桂醛，新铃兰醛，香叶醇，金合欢醇，羟基香予醛，异丁香酚，丁香酚，尤加利精油和桉树脑，柠檬油，芳樟醇，和柠檬醛。除了作为香味或调味剂，这些化合物还可以用在本发明作为抗菌剂用。精油或精油分离出的成分浓度可能在约0.3和1％之间或约0.1和0.5％之间或约0.5和2％之间，按重量计。
[0120] 2)保湿性剂包括甘油，山梨醇，丙二醇，二丙二醇，1,3丁二醇，戊基乙二醇，葡萄糖，木糖醇，麦芽糖醇，聚乙二醇，透明质酸，硫酸软骨素，吡咯烷酮羧酸酯，聚氧乙烯苷和聚氧丙烯甲基糖苷，及类似品；
[0121] 3)护肤美容剂包括美白剂，如胎盘提取物，熊果苷，谷胱甘肽和木下优提取物，曲酸，胎盘提取物，硫，鞣花酸，亚油酸，氨甲环酸，细胞活化剂，如蜂王浆，光敏剂，胆固醇衍生物，小牛血提取物，α-羟基酸和β-羟基酸；粗糙和干燥皮肤改良剂，血液循环改良剂，如香草酰胺壬基酸，烟酸苄酯，烟酸丁氧基乙酯，辣椒素，姜酮，斑蝥酊，鱼石脂，咖啡因，单宁酸，α-冰片，维生素E烟酸酯，烟酸肌醇酯，环扁桃酯，桂利嗪，苄唑啉，乙酰胆碱，维拉帕米，千金藤素和γ-谷维素，皮肤收敛剂，如氧化锌和单宁酸，和抗脂溢性剂，如硫和二甲硫蒽；和皮肤着色剂，如α-羟基丙酮，及类似品；
[0122] 4)防晒剂包括苯甲酸酯(盐)类紫外线吸收剂，如P-氨基苯甲酸，乙基二羟基P-氨基苯甲酸酯，甘油基P-氨基苯甲酸酯，和辛基P-二甲基氨基苯甲酸酯和邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂，如对甲氧基肉桂酸辛酯，对甲氧基肉桂酸二乙基氨盐，二甲氧基肉桂酸甘油酯/异辛酸甘油酯，二苯甲酮类紫外线吸收剂，如2，4-二羟基二苯甲酮，2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮5-磺酸，2，2-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮，和2-羟基-4-N-辛氧基二苯甲酮；咪唑丙烯酸类紫外线吸收剂，如乙基咪唑丙烯酸；二苯甲酰甲烷紫外线吸收剂，如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，4-异丙基二苯甲酰甲烷，3-(对甲苯基亚甲基)樟脑，辛基三嗪酮，2-氰基－3，3－二苯基丙烯酸－2－乙基己基酯，二苯基苯并咪唑-5-硫酸盐,4-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-2,5-二氧-1-咪唑烷，和2-乙基己基丙酸酯。上述紫外线吸收剂，可被包裹在一种聚合物粉末中。其中吸收或散射紫外线的上述粉末可能被使用，例如，二氧化钛超细粉末，含铁二氧化钛超细粉末，氧化锌微粉，氧化铈细粉及这些超细粉的混合物，及类似品；
[0124] 6)维生素包括维生素A如维生素A油，视黄醇，视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯，维生素B2如核黄素，核黄素四丁酸酯和黃素腺核苷酸，维生素B6如盐酸吡哆醇，吡哆醇二己酸脂，吡哆醇三棕榈酸酯等，维生素B12及其衍生物，维生素B15及其衍生物；维生素C如L-抗坏血酸酸，L-抗坏血酸二棕榈酸酯，钠(L-抗坏血酸)-2-硫酸脂和二钾L-抗坏血酸二磷酸脂；维生素D，如钙化醇和维生素D，维生素E，如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚和DL-α-维生素E醋酸酯和DL-α-维生素E烟酸和DL-α-维生素E琥珀酸酯，维生素H，维生素P，烟碱酸，如烟酸，烟酸苄酯和烟酸苄酰胺；泛酸酸，如泛酸钙，d-泛醇，泛醇乙醚及乙酰泛醇乙醚；生物素，及类似品；
[0125] 7)氨基酸包括甘氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，苯基阿拉明，藻蛋白碱，赖氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸和色氨酸；核酸的例子包括脱氧核糖核酸；以及荷尔蒙的例子包括雌二醇和乙烯基雌二醇，等等；
[0127] 9)防腐剂或抗菌剂包括对烷基苯甲酸酯(盐)，苯甲酸，苯甲酸钠，山梨酸，山梨酸钾和苯氧基乙醇也可使用。对于抗菌剂，苯甲酸，过氧化苯甲酰，水杨酸及其衍生物，石炭酸，山梨酸，对烷基苯甲酸酯，对氯甲基酚，六氯酚，苯扎氯铵，氯己二炔氯，三氯碳酰替苯胺，三氯生，光敏剂，苯氧乙醇，等等；
[0128] 10)作为抗病毒和抗菌剂的锌盐，也可用于减少或防止皮肤过敏。锌盐的例子包括醋酸锌，乳酸锌，丙酸锌，葡萄糖酸锌和美国专利号5,208,031所描述的氧化锌，其披露以引用的方式并入本文中。锌盐的浓度是在0.5-25％之间。
[0129] 11)牙齿美白剂包括，但不仅限于，双氧水，过氧化异氰酸脂，过氧化钙，过碳酸盐，过碳酸钠，过硼酸，过硫酸盐，及其混合物。草酸，丙二酸，酒石酸及其盐。适合的二羧酸盐包括，但不仅限于，钠，钾，锌，铁，钙，镁，铜的盐，如草酸，丙二酸和酒石酸。
[0130] 12)脱毛剂包括，但不仅限于，硫醇基类脱毛剂如一个或多个硫醇酸(如巯基，硫代乳酸和β-巯基丙酸)或碱和/或这些酸的碱土金属盐类。此外，其他活性硫醇剂都可以使用。这包括β-巯基乙醇，硫代甘油，1,3-二硫代-2-丙醇，1,4二硫代-2-丁醇，1,4二巯-2,3-丁二醇，1,3-二硫杂环乙烷-2-甲丙醚，1,3二巯-2-丙胺，1,4二巯-2,3-丁二胺，氨基乙硫醇，及相关硫醇有效活性成分，及类似品；
[0131] 13)香精油包括源自合成，天然，及其二者混合物。香水水凝胶组合物可用于无论是一种涂抹式水凝胶或是一种喷雾式，在有酒精或无酒精存在的情况下，用作清香气味的缓释。
[0132] 14)驱虫剂包括丁基乙酰氨基丙酸乙酯(避蚊脂)，N，N-二乙基间甲苯酰胺(避蚊胺)，N，N-二乙基苯甲酰胺，二甲基植酸，驱蚊醇，避蚊酮，二环庚烯二羰基，四氢糠醛，等等。
[0133] 15)抗氧化剂包括维生素E，丁基羟基茴香醚和植酸；
[0134] 16)螯合剂的例子包括丙氨酸，依地酸二钠，多聚磷酸钠，偏磷酸钠和磷酸；
[0135] 17)凉爽剂的例子包括L-薄荷脑和樟脑；
[0137] 19)盐类如无机盐，有机酸盐，胺盐和氨基酸盐。无机盐的例子包括钠，钾，镁，钙，铝，锆，和锌的盐酸盐，硫酸盐，碳酸酸盐和硝酸盐。有机酸盐的例子包括醋酸盐，脱氢乙酸，柠檬酸，马来酸，琥珀酸，抗坏血酸，和硬脂酸。胺盐的例子是三乙醇胺盐及氨基酸盐是谷氨酸盐。其他的例子是透明质酸盐，硫酸软骨素盐，铝锆甘氨酸复合物和被允许加入化妆品中的酸碱反应制成的盐。
[0138] 20)着色剂包括各种染料，有机和无机颜料。染料的例子包括偶氮，靛，三苯甲烷类，蒽醌，和黄嘌呤染料，其被指定为D&C和FD&C蓝色，棕色，绿色，橙色，红色，黄色，等。有机颜料一般由认证的不溶性金属盐类颜色添加剂组成，简称为色淀，特别是D&C和FD&C颜色；和碳黑。无机颜料包括铁的氧化物，群青色料，铬，铬氢氧化色彩，及其混合物。合适的无机颜料包括氧化铁。
[0139] 还可以提到具有某种效果的着色剂，包括如天然或人工合成，有机或矿物基片颗粒，如玻璃，丙烯酸树脂，聚酯，聚氨酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，陶瓷或氧化铝，该基片可以是无金属物镀层或有金属物镀层，例如铝，金，银，铂，铜或青铜，或被金属氧化物，例如二氧化钛，氧化铁或铬氧化物，及其混合物。干涉颜料，尤其是液晶或多层干涉颜料也可使用。
[0140] 水溶性染料，例如，甜菜根果汁或亚甲基蓝。
[0141] 其它着色剂可能是被水溶性或不溶于水的材料包裹着。产品如由Sunjin化工公司提供SUNSIL用有机硅包裹的材料。Sunjin化工公司也提供尼龙或聚甲基丙烯酸甲酯包裹的其他染料。
[0142] 21)微粒填料可能是有色彩的是无色彩的(无色彩涵义为无色或白色)，颗粒填料的微粒尺寸优选是0.02至100，优选是0.5至50微米。合适的微粒填料包括氯氧化铋，镀钛云母，白炭黑，球形硅胶，硅胶粉，聚甲基丙烯酸甲酯，微粉化的聚四氟乙烯，氮化硼，丙烯酸酯共聚物，铝硅酸盐，铝辛烯基琥珀酸淀粉，膨润土，硅酸钙，纤维素，白垩，玉米淀粉，硅藻土，漂白土，甘油淀粉，锂皂石，白炭黑，高岭土，镁铝硅酸盐，三硅酸镁，麦芽糊精，蒙脱石，微晶纤维素，米淀粉，蚕丝粉，硅石，滑石，云母，二氧化钛，月桂酸锌，肉豆蔻锌，松脂酸锌，氧化铝，硅镁土，碳酸钙，硅酸钙，葡聚糖，高岭土，尼龙，甲硅烷基化硅石，绢云母，大豆粉，氧化锡，氢氧化钛，三碱磷酸镁，核桃壳粉，或他们的混合物。
[0143] 22)上述颜料和填料的颗粒可用卵磷脂，氨基酸，矿物油，硅油或其他各种制剂单独或组合对颗粒表面进行处理。用于表面处理所使用的涂料可以是亲油性或亲水性质。
[0144] 所属领域的技术人员应理解，上述列出的化妆品活性成分仅是示范。因为本发明化妆品水凝胶组合物特别适合用于各种各样美容化妆品和个人护理用品产品及应用。
[0145] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还包括药学上和/或生理学上可以接受的保湿剂，其浓度优选是在从约0.01％到约40％，优选是从约0.1％到约30％，优选是从约0.5％到约25％的水平上。优选保湿剂化合物包括，但不仅限于，选自多元醇，山梨醇，甘油，尿素，甜菜碱，D-泛醇，DL-泛醇，泛酸钙，蜂王浆，双泛酰硫乙胺，泛酰巯基乙胺，泛醇基乙基醚，泮加酸，吡哆醇，泛酰乳糖复合维生素B，吡咯烷酮羧酸钠，己烷-1，2，6，-三醇，胍或它的衍生物，及其混合物。
[0146] 适合此处使用的多元醇包括，但不仅限于聚亚烷基二醇，优选是烯多元醇及其衍生物，包括丙二醇，二丙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇及其衍生物，山梨糖醇，羟丙基山梨醇，赤藓，苏糖醇，季戊四醇，木糖醇，山梨醇，甘露醇，戊二醇，乙二醇，丁二醇(如1，3-丁二醇)，己烷三醇(例如，1，2，6-乙三醇)，三羟甲基丙烷，新戊二醇，甘油，乙氧基甘油，1，3-丙二醇，丙氧基甘油及其混合物。上述多元醇烷氧基衍生物也适合此处使用。本发明首选多元醇均选自甘油，丁二醇，丙二醇，戊二醇，乙二醇，二丙二醇，聚乙二醇，己三醇，甘油和丙氧基甘油及其混合物。
[0147] 适合此处使用的保湿剂还包括钠2-吡咯烷酮-5-羧酸(NaPCA)，胍；乙醇酸及乙醇酸盐(如铵和季铵盐烷基铵)，乳酸和乳酸盐(如铵和季铵盐烷基铵)；各种形式的(如，芦荟凝胶)；透明质酸及其衍生物(如盐衍生物，如透明质酸钠)；乳酸胺乙醇胺，乙醇胺乙酰胺，尿素，甜菜碱，泛醇及其衍生物；及其混合物。
[0148] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物包括还药学上和/或生理学上可以接受的润肤剂，其浓度优选是从约0.01％到约20％，优选是从约0.1％到约15％，优选是从0.5％到约10％的水平。润肤剂的例子有羊毛脂，蓖麻油，矿物油，硅产品和凡士林。作为润肤剂使用的其他成分包括高油酸葵花籽油及其衍生物，澳洲坚果油及其衍生物，葡萄籽油，榛果油，橄榄油，芝麻油等天然种子和坚果油，如霍霍巴油，及其衍生物。最后，作为润肤剂使用的其他成分包括玉米油，棉籽油，玫瑰水膏，杏仁油，鳄梨油，可可油，杏仁油，肉豆寇醇。此外，一些从植物或动物来源的脂肪酸被用作润肤剂。用于化妆品配方中的脂肪酸包括硬脂酸，油酸，肉豆蔻酸和棕榈酸。其他典型的脂肪酸包括亚油酸，辣木子油酸，棕榈油酸。脂肪醇也被用作润肤剂。作为润肤剂使用的脂肪醇的例子是月桂醇，鲸蜡醇，硬脂醇，霍霍巴醇和油醇。此外，脂肪酯用作润肤剂。脂肪酯的例子包括棕榈酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸甘油酯。此外，非生物降解的润肤剂如碳氢化合物或有机硅(如甲基硅)是众所周知，并在化妆品和个人护理中用作润肤剂使用。
[0149] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还进一步包括表面活性剂，其浓度优选是从约0.01％到约15％，优选是从约0.1％到约10％的水平。表面活性剂可能是一种阴离子，或阳离子，或两性，或非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的例子包括多元醇脂肪酸酯，例如山梨醇或甘油单，双，三或四油酸盐或硬脂酸，甘油和聚乙二醇月桂酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯或单月桂酸酯)；聚氧乙烯醚化山梨醇脂肪酸脂(硬脂酸脂或油酸脂)；聚氧乙烯醚化烷基醚(十二烷基，十六，十八烷基或辛烷基)。阴离子表面活性剂的例子包括羧酸脂(盐)(钠2-(2-羟烷氧基)醋酸盐)，氨基酸衍生物(N-酰基谷氨酸，N-乙酰甘氨酸或酰基氨基酸)，烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐及氧乙烯醚醚化衍生物，磺酸盐，羟基乙磺酸盐和N-酰基羟乙磺酸盐，牛磺酸盐和N-酰基N–甲基牛磺酸盐，磺基琥珀酸酯，烷基磺基乙酸盐，磷酸盐和烷基磷酸盐。多肽，烷基多糖苷(酰基D-半乳糖苷糖醛酸脂)，和脂肪酸肥皂，及其混合物。两性和两性离子的例子包括甜菜碱，N-烷基酰胺甜菜碱及其衍生物，甘氨酸衍生物，烷基酰氨基丙基羟基磺基，烷基聚氨基羧酸和烷基苯丙胺醋酸酯，及其混合物。
[0150] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还进一步包括流变学改性剂，其浓度优选是从约0.01％到约6％的水平，流变学改性剂的例子包括，但不仅限于，卡波姆，丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖，天然树胶，黏土如南粘土制品公司(冈萨雷斯，德克萨斯州)出品的等等。
[0151] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还进一步包括一个或多个成分，其作用是促进通过上层角质层屏障到皮肤下层的渗透。皮肤渗透促进剂的例子包括，但不仅限于，丙二醇，氮酮，乙氧基化二丙二醇，二硝酸异山梨，尿素，乙醇，二甲基亚砜，等等。
[0152] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还包括水溶性成膜聚合物包括，但不仅限于，两性，阴离子，阳离子，和非离子型聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮类聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；醋酸乙烯醚型酸性聚合物，如甲基乙烯基醚/烷基马来酸酐半酯共聚物；醋酸乙烯等酸性聚合物如聚醋酸乙烯酯/巴豆酸的共聚物；甲基丙烯酸酸性聚合物如(甲基)丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物，(甲基)丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸脂/烷基丙烯酰胺共聚物,及两性丙烯酸聚合物，如N-甲(基)丙烯酰基乙基-N,N-二甲铵,α-N-甲基羧基内铵盐/烷基丙烯酸脂共聚物，羟丙基(甲基)丙烯酸酯/丁氨乙基丙烯酸甲酯/辛基酰胺丙烯酸共聚物。适合水溶性聚合物也优选选自蛋白质，比如植物蛋白质来源，如小麦和大豆蛋白；动物性蛋白质，如角蛋白，角蛋白水解物和磺酸角蛋白，阴离子，阳离子，两性或非离子型甲壳素或壳聚糖聚合物；纤维素聚合物，如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，以及季铵盐纤维素衍生物；天然来源的聚合物，其可选择性地改性，如：卡拉牙胶，藻酸盐和卡拉胶；多糖，透明质酸及其衍生物；虫胶，香松树胶，达玛树脂，榄香脂胶和柯巴树脂；脱氧核糖核酸；粘多糖如透明质酸和硫酸软骨素，及其混合物。
[0153] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还包括防腐剂。生理学上耐受的防腐剂例子包括，但不仅限于，抑菌剂，防腐剂，抑制剂，以及类似品；如对羟基苯甲酸(尼泊金类)甲酯，乙酯，丙酯和丁酯；五倍子酸丙酯，山梨酸及其钠和钾盐；丙酸及其钙和钠盐类；6-乙酰-2，4-二甲基-邻-二恶烷；2-溴-2-硝基-1,3-二醇；水杨酰如二溴水杨酰和三溴水杨酰；六氯酚；钠苯甲酸；乙二胺四乙酸(EDTA)，柠檬酸，其碱金属盐类，酚类化合物如叔丁基对羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，氯和溴甲酚，和氯和溴oxylenols；季铵盐如苯扎氯铵；如2-苯乙醇和苯甲醇；氯丁醇；喹啉衍生物如氯碘喹(啉)；等等。
[0154] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还包括pH调节剂，如乳酸，柠檬酸，乙醇酸，琥珀酸，酒石酸，DL-苹果酸，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢铵；根据需要，酸或碱也可用于调整这些配方的pH值。不同pH值的调节剂和pH值调节手段都可以使用，只要由此产生的制备产物是药学上和美容上可以接受的。水凝胶组合物的pH值优选在约1到12的范围内。其他首选实施例可能在约3.5到10的范围内。
[0155] 在一些实施例中，本发明水凝胶组合物还包括头发染色剂包括，但不仅限于，氧化染料，摄影染料，酸性染料，中性染料，活性染料，阳离子染料，还原染料，及混合物，正如美国专利发表编号：2004/0158941号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。此处优选头发染色剂是氧化染色剂。根据本发明，水凝胶组合物中氧化染色剂的总浓度由约0.001％至约5％左右，优选是从约0.01％到约4％，更优选是约0.1％至3％左右，最优选是从0.1％到1％，按重量计。
[0156] 在本发明染发水凝胶组合物中最好还包括至少一种氧化剂，这可以是无机或有机氧化剂，正如美国专利发表编号：2004/0158941号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。含有的氧化剂优选浓度是从约0.01％到约10％，优选是从约0.1％至约6％左右，更优选是从约1％至约4％，按重量计。
[0157] 本发明实施例还可能包括各种额外的添加剂，包括，但不仅限于，如硅油(如二甲基硅氧烷或环甲基硅油)，水溶性聚二甲基硅氧烷共聚醇，硅弹性体，和自乳化硅弹性体，及类似品。合适的有机硅弹性体的例子包括由信越销售商品名为KSG，道康宁的Trefil E-505C，Trefil E-506C，DC9506或DC9701，和那些在美国专利5，266，321号描述的，其披露以引用的方式并入本文中。自乳化硅弹性体如由信越销售冠以KSG-210，KSG-30，KSG-31，KSG-
32，KSG-33，KSG-40，KSG-41，KSG-42，KSG-43，KSG-44和KSG-710名称，或带涂层的弹性体，例如由信越销售冠以KSP名称的产品(如，KSP-100，KSP-200，KSP-300)和/或在美国专利5，
538，793号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。这些商业产品的混合物也可使用。如果使用的话，弹性体化合物优选在0.01％至15％，优选是从0.1％至10％范围内使用。
32，KSG-33，KSG-40，KSG-41，KSG-42，KSG-43，KSG-44和KSG-710名称，或带涂层的弹性体，例如由信越销售冠以KSP名称的产品(如，KSP-100，KSP-200，KSP-300)和/或在美国专利5，
538，793号中所描述的，其披露以引用的方式并入本文中。这些商业产品的混合物也可使用。如果使用的话，弹性体化合物优选在0.01％至15％，优选是从0.1％至10％范围内使用。
[0158] 还有一些本发明实施例中，水凝胶组合物可以被制备成和被用作软或硬的凝胶，液体，喷雾，气溶胶，滚搽式配方，垫用配方，和成膜配方。
[0159] 本发明同时提供一种用于制备该化妆品水凝胶组合物的方法，包括以下步骤：
[0160] (a)在低于20℃温度下，将包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
[0161] (b)然后，在合适温度下混合其它辅料及至少一种有效剂量的化妆品活性成分，直至溶解或分散均匀；
[0162] (c)最后，在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成所需水凝胶化妆品组合物。
[0163] 不用说，所属领域的技术人员将会选择合适的这个或这些可选的其他组份和/或用量，以至于对符合本发明该水凝胶组合物的有利特性没有，或没有大幅度的不利影响。
[0164] 还有一些本发明实施例中，还涉及到为制备和提供逆向温敏可逆医药和化妆品水凝胶组合物的一种方法和套件，其局部和/或黏膜应用包括制备步骤和提供医药和化妆品水凝胶组合物的水凝胶载体；并且应用水凝胶组合物到黏膜。水凝胶组合物被应用到局部和/或黏膜部位，其用量足以提供一种无毒，药理药剂有效的医药药剂和/或化妆品活性成分到需要治疗和/或护理和/或美容的部位，用作控释或缓释各种医药药剂和/或化妆品有效成分。
[0165] 一些特别的美容化妆品和个人护理用品的应用和配方如下。
[0166] 逆向温敏可逆水凝胶组合物可被用于美容化妆品及个人护理的示范应用包括，但不仅限于，婴儿用品，如婴儿洗发水，乳液，和霜；沐浴用品，如沐浴油，片剂和盐，泡泡浴，沐浴香水和沐浴胶囊；眼部化妆品，如眉笔，眼线笔，眼影，眼露，眼部卸妆液和睫毛膏；香水用品，如古龙水和花露水，粉末和袋装；非染色头发用品，如护发素，发胶，头发拉直，永久烫发，冲洗洗发水，生发水，敷料和其他梳洗用品；彩色化妆品；染发用品如染发剂，头发染色，洗发香波，发色喷雾剂，染发剂美白和头发漂白剂；化妆品，如粉底霜，腿和身体涂抹霜，口红，粉底，胭脂和定妆用品；口腔卫生用品如牙膏和漱口水；个人清洁，如沐浴肥皂和洗涤剂，除臭剂，灌洗和女性卫生用品；剃须用品如须后乳液，胡子软化剂，剃须膏，剃须皂和预剃须乳液；护肤用品如清洁制剂，皮肤消毒剂，脱毛，面部和颈部清洁剂，身体和手清洁剂，保湿剂；贴面具，皮肤清爽剂；和晒黑用品如晒黑霜，凝胶和乳液，室内晒黑用品。
[0167] 制备上述化妆品及其它组合物，可通过参照任何化妆品行业可以获取的化妆品配方指南和行业期刊来实现。这些参考资料提供可供通过增加或替代的逆向温敏可逆水凝胶组合物标准配方。适用的指南包括化妆品和化妆用具杂志，卷111(1996年3月)；处方集：个人护理理念；和大公司，帕西帕尼市，新泽西州(1993年)；和Cosmeticon：化妆品处方集，巴斯夫，现予其全部纳入参考。该化妆品组合物可以任何形式。适合的形式包括，但不仅限于，液体，凝胶，乳液，膏霜，硬凝胶棒，滚珠配方，摩丝，喷雾剂，垫应用配方，和成膜配方。
[0168] 除另有注明外，所有数字表达的成分数量，反应条件，等等用在说明和权利要求书中，在所有情况下，被修改定义的这个词的理解都被视为是“约”。因此，除非有相反的表示，数值参数中规定的下列规范和所附的权利要求是近似，这可能因本发明设法获得所需的属性而定。
[0169] 本申请涉及以下项：
[0170] 项1.一种逆向温敏可逆水凝胶组合物包括，按总重量组成百分比：
[0171] (a)一种含量为约5-25％包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物；和
[0172] (b)至少一种含量为约0.05-10％关联凝胶佐剂，所述关联凝胶佐剂在20℃下水中的溶解度小于0.5克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
[0173] 项2.项1所述组合物，具有在约4-45℃左右温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0174] 项3.项2所述组合物，具有在约8-40℃左右温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0175] 项4.项1所述组合物，在约4-50℃左右温度范围内具有凝胶形态。
[0176] 项5.项4所述组合物，在约8-45℃左右温度范围内具有凝胶形态。
[0177] 项6.项1所述组合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一个三嵌段共聚物，如通式HO-(EO)a(PO)b(EO)a-H所示，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，a是在约50到约150之间，b是在约35到约70之间。
[0178] 项7.项6所述组合物，其中a是约101，b是约56。
[0179] 项8.项6所述组合物，其中a是约141，b是约44。
[0180] 项9.项1所述组合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一种线性多嵌段共聚物，具有通式HO-[(PO)b(EO)a]m(PO)c[(EO)a(PO)b]m-H，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b和(PO)c是聚环氧丙烷嵌段，a是在约50到约150之间，b和c是在约35到约70之间，m为整数值并大于0。
[0181] 项10.项1所述组合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一种链延伸，超支化，或星形嵌段共聚物，如通式{[An(EO)a(PO)b(EO)aAn]E}m所示，其中A系选自包括酯类，羟基酯类，碳酸酯类，醚类，硅氧烷类，酰胺类单体组成的组群，(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，E为一种链延伸或交联剂，a是在约50到约150之间，b是在约35到约70之间，n是一个从约0到约50之间的整数，和m是聚合物分子重复单元数目，是一个整数等于或大于2，优选约2至约500，更优选约3至100。
[0182] 项11.项1所述组合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是一种端基改性嵌段共聚物，具有通式R-G-(EO)a(PO)b(EO)a-G-R，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，G系选自包括C-C，C-O，C(O)NH，S-C，C(O)-O，Si-O基团组成的组群，R为具有一种烷基链长在C8-C36之间的烷基和芳烷基，a是在约50到约150之间，b是在约35到约70之间。
[0183] 项12.项1所述组合物，其中所述水溶性嵌段共聚物是接枝嵌段共聚物，包括一种接枝嵌段侧链，包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段，并具有通式[A(EO)a(PO)b(EO)a]m，其中(EO)a是聚环氧乙烷嵌段，(PO)b是聚环氧丙烷嵌段，a和b各自为约10-150范围内的整数，A是一种选自乙烯，酯，酰胺，酰亚胺，聚醚，硅氧烷等重复单元链接的主链单体重复单元，m是共聚物分子重复单元数目，是一个等于或大于2的整数。
[0184] 项13.项1所述组合物，其中所述至少一种所述关联凝胶佐剂在20℃下水中的溶解度小于0.3克/100毫升，并能与上述水溶性嵌段共聚物形成水溶性分子间复合物。
[0185] 项14.项1所述组合物，其中所述至少一种关联凝胶佐剂系选自包括烷氧基化脂肪醇，烷氧基化脂肪醇酯，烷氧基化烷基醇，烷氧基化烷基醇酯，烷氧基化芳烷基醇，脂肪族羟基羧酸，脂肪族羟基羧酸酯，芳香族羟基羧酸，芳香族羟基羧酸酯，聚(羟基羧酸)，烷氧基化失水山梨醇酯，烷氧基化甘油三酯，烷氧基化甘油基酯，烷氧基化山梨醇酯，多元醇酯，失水山梨醇酯，及混合物组成的组群。
[0186] 项15.项14所述组合物，其中所述烷氧基化脂肪醇系选自包括月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-5，和月桂醇聚醚-6；油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，和油醇聚醚-10等组成的组群。
[0187] 项16.项14所述组合物，其中所述烷氧基化烷基醇系选自包括C12-13链烷醇聚醚-2，C12-13链烷醇聚醚-3，C12-13链烷醇聚醚-4，C12-13链烷醇聚醚-5，和C12-13链烷醇聚醚-6等组成的组群。
[0188] 项17.项14所述组合物，其中所述烷氧基化脂肪醇酯系选自包括二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-9己二酸酯，二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-10己二酸酯，和二聚丙二醇-2肉豆蔻油醇聚醚-11己二酸酯等组成的组群。
[0189] 项18.项14所述组合物，其中所述芳香族羟基羧酸系选自包括水杨酸及其衍生物组成的组群。
[0190] 项19.项14所述组合物，其中所述芳香族羟基羧酸脂系选自包括尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，和尼泊金丁酯等组成的组群。
[0191] 项20.一种用于制备项1所述组合物的方法，包括以下步骤：
[0192] (c)在低于20℃温度下，将包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
[0193] (d)在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成所需水凝胶组合物。
[0194] 项21.项1所述组合物，还进一步包括至少一种有效剂量的医药药剂或诊断化合物。
[0195] 项22.项21所述组合物，具有在约4-45℃左右温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0196] 项23.项22所述组合物，具有在约8-40℃左右温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0197] 项24.项21所述组合物，在约4-50℃左右温度范围内具有凝胶形态。
[0198] 项25.项24所述组合物，在约8-45℃左右温度范围内具有凝胶形态。
[0199] 项26.项21所述组合物，其中所述至少一种医药药剂或诊断药物化合物系选自抗菌物质，抗组织胺，减充血剂，抗炎，缩瞳剂，抗胆索性药物，扩瞳剂，抗青光眼化合物，抗寄生、抗病毒药物，碳酸酐酶抑制剂，诊断试剂，眼科剂，螯合剂，免疫抑制剂，抗代谢物，麻醉药，抗真菌化合物，杀阿米巴化合物，滴虫剂药，镇痛剂，抗关节炎，抗哮喘药物，抗凝血剂，抗惊剂，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗肿瘤药，抗精神病药物，抗高血压药物，肌肉松弛剂，蛋白质，肽，痤疮治疗药物，润滑剂，以及混合物组成的组群。
[0200] 项27.项21所述组合物，其中所述至少有一种医药药剂或诊断药物化合物被纳入微粒给药系统。
[0201] 项28.项21所述组合物，其中所述至少一种医药药剂或诊断化合物占所述组合物浓度范围从约0.001％至约70％之间，优选从约0.01％至50％之间，按总组成重量计。
[0202] 项29.项21所述组合物，还进一步包括一种或多种药学上和/或皮肤病学上可以接受的保湿剂，润肤剂，表面活性剂，流变学改性剂，皮肤渗透促进剂，调味剂，水溶性成膜聚合物，防腐剂，pH值调节剂，或香料。
[0203] 项30.项21所述组合物，系选自采用软或硬的凝胶，液体，乳液，乳霜，滚珠剂型，喷雾剂，气雾剂，垫应用配方，成膜配方，和面膜形式组成的组群。
[0204] 项31.项21所述组合物，其中所述至少一种医药药剂是通过皮肤或粘膜吸收。
[0205] 项32.项21所述组合物，其中所述至少一种医药药剂是通过阴道粘膜、鼻腔黏膜、直肠黏膜、耳黏膜、眼睛黏膜、食管黏膜、或口腔黏膜之一吸收。
[0206] 项33.项21所述组合物，其中所述药物组合物是采用滴剂、喷雾剂、口服片剂、或注射剂之一的形式。
[0207] 项34.项21所述组合物，包括治疗痤疮药物水凝胶组合物。
[0208] 项35.项34所述组合物，包括至少一种治疗治疗痤疮药物，选自水杨酸及其衍生物，硫磺，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，壬二酸，尿素，间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，维生素A类及其衍生物，抗生素以及混合物组成的组群。
[0209] 项36.项35所述组合物，其中治疗痤疮药物是水杨酸，或水杨酸衍生物。
[0210] 项37.项34所述组合物，其中治疗痤疮的药物水凝胶包括一种不含酒精组合物。
[0211] 项38.项21所述组合物，包括一种中草药或中草药提取物水凝胶组合物。
[0212] 项39.一种用于制备项21所述组合物的方法，包括以下步骤：
[0213] (a)在低于20℃温度下，将包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
[0214] (b)然后，在合适温度下混合其它辅料及至少一种有效剂量的医药药剂或诊断化合物，直至溶解或将不溶性药剂分散均匀；
[0215] (c)最后，在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成所需水凝胶药物或诊断组合物。
[0216] 项40.一种用于治疗皮肤和/或黏膜的方法，包括施用项21所述药物组合物到皮肤和/或粘膜。
[0217] 项41.一种用于治疗皮肤和/或黏膜的套件，包括施用项21所述药物组合物到皮肤和/或粘膜。
[0218] 项42.项1所述组合物，还进一步包括至少一种有效剂量的化妆品活性成分。
[0219] 项43.项42所述组合物，具有在约4-45℃左右温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0220] 项44.项43所述组合物，具有在约8-40℃左右温度范围内，可调控的从溶液到凝胶态的转变温度。
[0221] 项45.项42所述组合物，在约4-50℃左右温度范围内具有凝胶形态。
[0222] 项46.项45所述组合物，在约8-45℃左右温度范围内具有凝胶形态。
[0223] 项47.项42所述组合物，其中所述至少一种化妆品活性成分系选自精油，保湿剂，皮肤美容剂，防晒剂，止汗剂，维生素，氨基酸，抗粉刺剂，防腐剂或抗菌剂，锌盐，牙齿美白剂，脱毛剂，香精油，驱虫剂，抗氧化剂，螯合剂，凉爽剂，抗炎药物，盐，着色剂，颗粒填充物,以及混合物组成的组群。
[0224] 项48.项42所述组合物，其中所述至少一种化妆品活性成分占所述组合物浓度范围从约0.01％至约70％之间，优选从约0.1％至50％之间，按总组成重量计。
[0225] 项49.项42所述组合物，还进一步包括一个或多个生理学上可以接受的保湿剂，润肤剂，表面活性剂，流变学改性剂，皮肤渗透促进剂，调味剂，水溶性成膜聚合物，硅成分，防腐剂，pH值调节剂，香料，或混合物。
[0226] 项50.项42所述组合物，系选自采用软或硬的凝胶，液体，乳液，乳霜，滚珠剂型，喷雾剂，气雾剂，垫应用配方，成膜配方，和面膜形式组成的组群。
[0227] 项51.项42所述组合物，系选自护肤品，彩妆化妆品，牙齿美白，消毒和抗菌水，脱毛，止汗或除臭，驱虫，香水，防晒，婴儿尿布疹，剃须，染发，和祛痘美容化妆品水凝胶组合物等组成的组群。
[0228] 项52.项51所述组合物，其中所述祛痘美容化妆品水凝胶组合物包括至少一种祛痘剂，选自水杨酸及其衍生物，硫磺，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，壬二酸，尿素，茶树油，间苯二酚和N-乙酰半胱氨酸，维生素A类及其衍生物，以及混合物组成的组群。
[0229] 项53.项52所述祛痘美容化妆品水凝胶组合物，其中祛痘剂是水杨酸，或水杨酸衍生物。
[0230] 项54.项42所述组合物，其中化妆品水凝胶组合物包括一种不含酒精组合物。
[0231] 项55.一种用于制备项42所述组合物的方法，包括以下步骤：
[0232] (a)在低于20℃温度下，将包括至少两个聚环氧乙烷嵌段和至少一个聚环氧丙烷嵌段的水溶性嵌段共聚物溶于水中；
[0233] (b)然后，在合适温度下混合其它辅料及至少一种有效剂量的化妆品活性成分，直至溶解或分散均匀；
[0234] (c)最后，在合适温度下混合至少一种关联凝胶佐剂，以形成所需水凝胶化妆品组合物。
[0235] 项56.一种用于护理或治疗一种角质材料的方法，包括运用项42所述化妆品组合物到角质材料。
[0236] 项57.项56所述方法，其中角质材料包括皮肤。
[0237] 项58.项56所述方法，其中角质材料包括唇。
[0238] 项59.项56所述方法，其中角质材料包括角质纤维。
[0239] 项60.一种用于护理或治疗角质材料的套件，包括施用项42所述化妆品组合物至角质材料。
具体实施方式
[0240] 以下提供非限制性的例子是为了对本发明示范组合物的属性说明。在下面的例子中，浓度均以重量百分比(wt.％)表示，和去离子水被用来制备配方。除非另有说明，配方制备温度为22℃左右的室温。
[0241] 实施例1
[0242] 以下是在不同的浓度下，包括水溶性嵌段共聚物和关联凝胶佐剂的水凝胶载体的制备：
[0243]
[0244] 1.溶液到凝胶的转变温度。
[0245] 2.凝胶到溶液的转变温度。
[0246] 3.来自位于美国新泽西州爱迪生市的禾大公司。
[0247] 4.没有测量.
[0248] 制备方法：首先，在低于10℃的温度下，将普朗尼克F127搅拌溶解在水中。在形成均匀溶液后，在4℃左右，在搅拌下添加一种关联凝胶佐剂到聚合物溶液中。所有形成的水凝胶组合物都是清澈和透明的。
[0249] 实施例2
[0250] 以下是用于粉刺治疗的水凝胶组合物的制备：
[0251]
[0252] 制备方法：将成分A相混合，然后在低于10℃的温度下，搅拌加入成分B相。形成均匀溶液后，加入成分C相，在室温下继续搅拌至C溶解。将D相滴加至上述搅拌溶液中。其在室温下形成清澈和透明的水凝胶。配方I在约9℃到约30℃的温度范围内以凝胶的形式存在，配方II在约0℃到约38℃的温度范围内以凝胶的形式存在。
[0253] 实施例3
[0254] 以下是氢化可的松水凝胶组合物的制备：
[0255]
[0256] 制备方法：将成分A相混合在一个烧杯中，加入B相，并且在低于10℃的温度下搅拌。形成均匀溶液后，加入C相，并且在室温下搅拌至溶解。加入D相，混合至均匀。最后，滴加入E相并搅拌至均匀。
[0257] 实施例4
[0258] 以下是盐酸苄达明水凝胶组合物的制备：
[0259]
[0260] 制备方法：将成分A相混合在一个烧杯中，加入B相，并且在低于10℃的温度下搅拌。形成均匀溶液后，加入C相，并且在室温下搅拌至溶解。加入D相，混合至均匀。最后，滴加入E相并搅拌至均匀。
[0261] 实施例5
[0262] 以下是抗衰老护肤品水凝胶组合物的制备：
[0263]
[0264] 制备方法：将成分A相混合在一个烧杯中，加入B相，并且在低于10℃的温度下搅拌。形成均匀溶液后，加入C相，并且在室温下搅拌至溶解。加入D相，混合至均匀。然后，滴加入E相并搅拌。最后，加入F相，并搅拌至均匀。
[0265] 实施例6
[0266] 以下是粉底液水凝胶组合物的制备：
[0267]
[0268] 制备方法：将成分A相混合，然后，在低于10℃的温度下搅拌加入B相。形成均匀溶液后，加入C相，并且在室温下搅拌至均匀。加入D相，均质混合20分钟。加入E相并混合至均匀。加入预先混合好的F相并混合至均匀。加入G相，并混合至均匀。最后，在室温下滴加入H相，并混合至均匀。
[0269] 实施例7
[0270] 以下是不含酒精的驱虫剂喷雾水凝胶组合物的制备：
[0271]
[0272] 制备方法：将成分A相混合，然后，在低于10℃的温度下搅拌加入B相。形成均匀溶液后，加入C相，并且在室温下搅拌至均匀。加入D相，混合至均匀。滴加入E相并搅拌，并在室温下混合至均匀。最后，加入F相，并搅拌至均匀。
[0273] 实施例8
[0274] 以下是防晒喷雾水凝胶组合物的制备：
[0275]
[0276] 制备方法：将成分A相混合，然后，在低于10℃的温度下搅拌加入B相。形成均匀溶液后，加入C相，并且在室温下搅拌至均匀。加入D相，混合至均匀。滴加入E相并搅拌，并在室温下混合至均匀。最后，加入F相，并搅拌至均匀。预计防晒指数为15至25。
[0277] 本发明结合上述典型实施例进行了详细描述，各种选择、修改、变化、改进和/或基本的等同技术，目前已知的或者是(可能)未知的内容，对本领域的普通技术人员是熟知的。因此，本发明的上述的典型实施例，在与阐明而不在于限制本发明。在不脱离本发明的精神和范围之内可以做多种改变。因此，本发明可以包含所有已知的或者以后发展的选择、修改、变化、改进和/或基本的等同技术。
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