竹节参皂苷Iva和其衍生物及其制备方法与其在制药中的应用
阅读：2发布：2022-07-08
专利汇可以提供竹节参皂苷Iva和其衍生物及其制备方法与其在制药中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及医药技术领域，具体涉及一种从人参属 植物 竹节参中分离得到的三萜皂苷类化合物竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa)，其衍 生物 和制备方法与含其的药物组合物及其在制备 治疗 II型糖尿病药物方面的医药新用途。该化合物及其衍生物经过生物活性测试显示显著胰岛素增敏活性，它们可用于制备治疗II-型糖尿病及由此引起的并发症的药物。，下面是竹节参皂苷Iva和其衍生物及其制备方法与其在制药中的应用专利的具体信息内容。
1.如下结构式所示的竹节参皂苷Iva或其衍生物及其药用盐：
其中，R为氢、C1～C6的烷基或氨基。
2.根据权利要求1所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物，其特征在于，R为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
3.根据权利要求1或2所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物，其特征在于，R为氢或氨基。
4.制备权利要求1所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物的方法，包括如下步骤：
1）取新鲜的竹节参根茎切碎，用甲醇或乙醇回流提取，得到提取浸膏；
2）将提取浸膏悬浮于水中，水的混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得到石油醚、乙酸乙酯，正丁醇层和水萃取部位；
3）正丁醇层经大孔树脂柱柱层析，依此用水和含水醇溶液洗脱，醇洗脱液浓缩合并得总皂苷；
4）总皂苷经硅胶柱柱层析，用氯仿-甲醇-水梯度洗脱，得I和II组分；
5）步骤4）中的I组分再经大孔树脂柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得III组分；
6）步骤5）中的III组分再经反相硅胶柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得竹节参皂苷IVa；
7）步骤4）中的II组分再经大孔树脂柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得IV组分；
8）步骤7）中的IV组分再经反相硅胶柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得竹节参皂苷IVa甲酯；
9）竹节参皂苷IVa通过酰化反应、酯化反应，得到其相应的衍生物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤9）的竹节参皂苷IVa与CH2N2反应，得到竹节参皂苷IVa的甲酯化产物。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤9）的竹节参皂苷IVa与乙醇反应，得到竹节参皂苷IVa的乙酯化产物。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤9）的竹节参皂苷IVa与胺或氨反应，得到竹节参皂苷IVa的酰胺产物。
8.如权利要求1所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐；所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
9.降血糖药物，其特征在于含有治疗有效剂量的权利要求1所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物和一种或多种药学上可接受的药物赋形剂，或可与竹节参皂苷IVa或其任意衍生物组方的其它药物。
10.用于制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物，其特征在于含有治疗有效剂量的权利要求1所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物和一种或多种药学上可接受的药物赋形剂，或可与竹节参皂苷IVa或其任意衍生物组方的其它药物。
11.权利要求1所述的竹节参皂苷Iva或其衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
12.权利要求1所述的竹节参皂苷Iva或其衍生物在制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物中的应用。
13.权利要求1所述的竹节参皂苷Iva或其衍生物在制备治疗高血糖症的药物中的应用。
竹节参皂苷Iva和其衍生物及其制备方法与其在制药中的
应用
技术领域：
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一种从人参属植物竹节参(Panax japonicus C.A.Mey.)中分离得到的化合物竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa)及其衍生物，或天然、合成、半合成的富含竹节参皂苷IVa或其任意衍生物的混合物的组合物，它们的制备方法，以及经过生物活性测试显示其显著胰岛素增敏活性，从而用于制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物。背景技术：
[0002] 糖尿病(diabetes mellitus)是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少(即“三多一少”)，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。糖尿病发病率日益增高，已成为世界性的常见病、多发病。通常糖尿病分为I型和II型（非胰岛素依赖型糖尿病），其中90%以上患者是II型糖尿病。II型糖尿病发生和发展过程中的关键因素是胰岛素抵抗。研究表明，胰岛素作用于肌肉和脂肪细胞后激活其信号通路、最终调动葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）从胞内转运到胞膜的过程是该组织执行葡萄糖摄取这一功能的必要步骤。胰岛素信号通路和GLUT4转运上膜过程的受损是机体产生胰岛素抵抗和II型糖尿病的重要原因。因此，在研究肌肉和脂肪细胞内胰岛素信号传导途径的基础上，研发胰岛素增敏剂，以改善胰岛素抵抗状态，是目前II型糖尿病新药研究的重要方向。
[0003] 竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa，oleanolic acid3-O-β-D-glucurono-pyranosyl-28-O-β-D-glucopyranoside,CAS登录号：51415-02-2)是齐墩果烷类五环三萜配糖体。主要来源于五加科人参属植物。迄今，已有部分专利涉及从珠子参中分离制备竹节参皂苷IVa及竹节参皂苷IVa保肝降酶、治疗骨质疏松、抗炎，抑制角质形成细胞的凋亡，可用于治疗与炎症相关的皮肤病等方面的医药用途。迄今，未发现竹节参皂苷IVa或其衍生物具胰岛素增敏活性或以其为原料制备药物制剂用于II型糖尿病症的报道及专利。发明内容：
[0004] 本发明的目的在于提供一种从人参属植物竹节参(Panax japonicus C. A.Mey.)中分离得到的化合物竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa)及其衍生物，或天然、合成、半合成的富含竹节参皂苷IVa或其任意衍生物的混合物的组合物，它们的制备方法，以及经过生物活性测试显示其显著胰岛素增敏活性，从而用于制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物及其应用。
[0005] 本发明的下述技术方案是用于达到上述的技术目的的：
[0006] 如下结构式所示的竹节参皂苷Iva或其衍生物及其药用盐：
[0007]
[0008] 其中，R为氢、C1～C6的烷基或氨基。
[0009] 所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物，R为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
[0010] 所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物，R为氢或氨基。
[0011] 所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物的方法，包括如下步骤：
[0012] 1）取新鲜的竹节参根茎切碎，用甲醇或乙醇回流提取，得到提取浸膏；
[0013] 2）将提取浸膏悬浮于水中，水的混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得到石油醚、乙酸乙酯，正丁醇层和水萃取部位；
[0014] 3）正丁醇层经大孔树脂柱柱层析，依此用水和含水醇溶液洗脱，醇洗脱液浓缩合并得总皂苷；
[0016] 5）步骤4）中的I组分再经大孔树脂柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得III组分；
[0017] 6）步骤5）中的III组分再经反相硅胶柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得竹节参皂苷IVa；
[0018] 7）步骤4）中的II组分再经大孔树脂柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得IV组分；
[0019] 8）步骤7）中的IV组分再经反相硅胶柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得竹节参皂苷IVa甲酯；
[0020] 9）竹节参皂苷IVa通过酰化反应、酯化反应，得到其相应的衍生物。
[0021] 所述的制备方法，步骤9）的竹节参皂苷IVa与CH2N2反应，得到竹节参皂苷IVa的甲酯化产物。
[0022] 所述的制备方法，步骤9）的竹节参皂苷IVa与乙醇反应，得到竹节参皂苷IVa的乙酯化产物。
[0023] 所述的制备方法，步骤9）的竹节参皂苷IVa与胺或氨反应，得到竹节参皂苷IVa的酰胺产物。
[0024] 所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐；所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
[0025] 本发明还提供一种降血糖药物，其含有治疗有效剂量的上述的竹节参皂苷IVa或其衍生物和一种或多种药学上可接受的药物赋形剂，或可与竹节参皂苷IVa或其任意衍生物组方的其它药物。
[0026] 以及，用于制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物，其含有治疗有效剂量的上述的竹节参皂苷IVa或其衍生物和一种或多种药学上可接受的药物赋形剂，或可与竹节参皂苷IVa或其任意衍生物组方的其它药物。
[0027] 本发明同时提供竹节参皂苷Iva或其衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
[0028] 以及，竹节参皂苷Iva或其衍生物在制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物中的应用。
[0029] 和竹节参皂苷Iva或其衍生物在制备治疗高血糖症的药物中的应用。
[0030] 本发明是从人参属植物竹节参(Panax japonicus C.A.Mey.)中分离得到化合物竹节参皂苷IVa、其衍生物及制备其衍生物，在胰岛素敏感性模型（GLUT4靶点）中，显示有显著增敏活性。
[0031]
[0032] 本发明化合物经过生物活性测试，在胰岛素敏感性模型（GLUT4靶点）中，化合物在10uM浓度下作用20小时后，显示有显著增敏活性，可作为胰岛素增敏剂，用于治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症。
[0033] 本发明的药物组合含有1%-99%的竹节参皂苷IVa或其任意衍生物和99%-1%的药用赋形剂（包括其它配用的药物）。优选95%-99%的竹节参皂苷IVa或其衍生物和5%-1%的药用赋形剂（包括其它配用的药物），亦可选含有20%-80%的竹节参皂苷IVa或其任意衍生物和80%-20%的或药用赋形剂（包括其它配用的药物），或者含有60%-70%的竹节参皂苷IVa和40%－30%的药用赋形剂（包括其它配用的药物）。
[0034] 本发明中涉及的竹节参皂苷IVa组合物包括使用含有竹节参皂苷IVa的植物提取物，植物或其果实的工业处理的副产物的提取物，或者是含有比原始存在于植物中的更高浓度的竹节参皂苷IVa植物的工业副产品，但并不局限于此。除了上述类型的竹节参皂苷IVa，也可以使用其衍生物，其中在本发明中的衍生物指它们药学中接受的盐、酯、酰氨的衍生物。
[0035] 上述任一项所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
[0036] 按药剂学方法，可以将本发明中的竹节参皂苷IVa或其任意衍生物制备成多种临床药物剂型作为胰岛素增敏剂药物，包括口服制剂或非肠道给药制剂。所说的口服制剂选自于包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体中的任何一种；所说的非肠道给药制剂选自于包括注射剂、气雾剂、栓剂或是皮下给药剂型当中的任何一种。
[0038] 本发明的胰岛素增敏剂药物中的其它配伍用的药物，指的是含有效剂量的竹节参皂苷IVa为一定的药物原料，再配伍其它中药或是已允许合用的化学药品。
[0040] 图1为本发明化合物结构图；
[0041] 图2为本发明化合物的胰岛素敏感性模型（GLUT4靶点）的药效学实验结果，胰岛素敏感性，即GLUT4膜转运率=Cy3荧光/GFP荧光（图中表示为Surface/Total GLUT4或S/T GLUT4）。具体实施方式：
[0042] 下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但本发明的内容并不局限于此。
[0043] 实施例1：
[0044] 竹节参皂苷IVa的提取与分离：
[0045] 新鲜的竹节参根茎(18kg)切碎，用工业甲醇回流提取3次，每次2小时。提取液减压浓缩得粗浸膏(2.3kg)；
[0046] 将1.8kg粗浸膏溶于适量水中，依次用乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到乙酸乙酯层（25g），正丁醇层（1.2kg）和水层（1.6kg）；
[0047] 正丁醇层（1.2kg）经大孔树脂柱大孔树脂柱D101（90×8.5cm）柱层析，依次用60-100%甲醇水洗脱，甲醇洗脱液浓缩合并得总皂苷（约600g）；
[0048] 总皂苷经200目硅胶柱柱层析，用CHCl3-MeOH-H2O(75:25:5→70:30:5→60:50:5→50:50:10)梯度洗脱，250mL/份，共得10个组分，薄层层析检测，展开剂为氯仿/甲醇/水（75:25:5），其中第5份Rf值在0.3-0.4之间，减压浓缩，即为I组分。第8份Rf值在0.5-0.6之间，减压浓缩，即为II组分
[0049] I组分(50g)再经大孔树脂柱MCI-gel CHP20P柱层析，依次用60-100%甲醇水洗脱，80%甲醇水洗脱部分，薄层层析检测，展开剂为氯仿/甲醇/水（75:25:5），Rf值在0.3-0.4之间，合并减压浓缩，即为III组分（10g）。
[0050] III组分（10g）再经反相硅胶柱Rp-18柱层析，70%醇水溶液洗脱，即得到本发明的化合物竹节参皂苷IVa（5.75g）；
[0051] II组分(30g)再经大孔树脂柱MCI-gel CHP20P柱层析，依次用60-100%甲醇水洗脱，85%甲醇水洗脱部分，薄层层析检测，展开剂为氯仿/甲醇/水（75:25:5），Rf值在0.5-0.6之间，合并减压浓缩，即为IV组分（200mg）。
[0052] IV组分（200mg）再经反相硅胶柱Rp-18柱层析，60%醇水溶液洗脱，即得到本发明的化合物竹节参皂苷IVa甲酯（10mg）。
[0053] 竹节参皂甙IVa
[0054] ESI-MS(负)m/z:793[M-H]-
[0055] 1HNMR(pyridine-d5,400M):δH0.79(3H,s,Me-25),0.86(3H,s,Me-29),0.90(3H,s,Me-24),0.96(3H,s,Me-30),1.07(3H,s,Me-26),1.26(3H,s,Me-23),1.27(3H,s,Me-27),-4.80(1H,d,J=7.2Hz,GlcH-1'),6.42(1H,d,J=7.6Hz,Glc H-1''),5.42(1H,br.s,H-12);
[0056] 13CNMR(pyridine-d5,100M):δC38.7(C-1),26.4(C-2),89.4(C-3),39.7(C-4),55.9(C-5),18.6(C-6),33.3(C-7),40.0(C-8),48.1(C-9),37.0(C-10),23.7(C-11),123.0(C-
12),144.2(C-13),41.9(C-14),28.4(C-15),23.7(C-16),47.2(C-17),42.2(C-18),46.3(C-19),31.0(C-20),34.0(C-21),32.6(C-22),28.4(C-23),17.1(C-24),15.6(C-25),17.5(C-26),26.1(C-27),176.6(C-28),33.6(C-29),23.7(C-30)。106.0(C-1'),82.7(C-2'),78.2(C-3'),72.8(C-4'),78.0(C-5'),170.0(C-6'),95.7(C-1''),74.1(C-2''),78.3(C-3''),7
1.2(C-4''),79.2(C-5''),62.4(C-6'')。
12),144.2(C-13),41.9(C-14),28.4(C-15),23.7(C-16),47.2(C-17),42.2(C-18),46.3(C-19),31.0(C-20),34.0(C-21),32.6(C-22),28.4(C-23),17.1(C-24),15.6(C-25),17.5(C-26),26.1(C-27),176.6(C-28),33.6(C-29),23.7(C-30)。106.0(C-1'),82.7(C-2'),78.2(C-3'),72.8(C-4'),78.0(C-5'),170.0(C-6'),95.7(C-1''),74.1(C-2''),78.3(C-3''),7
1.2(C-4''),79.2(C-5''),62.4(C-6'')。
[0057] 竹节参皂甙IVa甲酯
[0058] ESI-MS(负)m/z:807[M-H]-
[0059] 1H NMR(pyridine-d5,100M):δH0.76(3H,s,Me-25),0.87(3H,s,Me-29),0.90(3H,s,Me-24),0.96(3H,s,Me-30),1.08(3H,s,Me-26),1.25(3H,s,Me-23),1.29(3H,s,Me-27),3.75(3H,s,OMe),4.98(1H,d,J=7.6Hz,Glc H-1'),6.32(1H,d,J=7.6Hz,Glc H-1''),5.41(1H,br.s,H-12);
[0060] 13C-NMR(pyridine-d5,400M):δC38.7(C-1),26.6(C-2),89.2(C-3),39.6(C-4),55.8(C-5),18.5(C-6),33.3(C-7),40.0(C-8),48.2(C-9),37.2(C-10),23.7(C-11),123.0-(C-12),144.2(C-13),42.0(C-14),28.3(C-15),23.6(C-16),47.1(C-17),41.9(C-18),4
6.3(C-19),30.9(C-20),34.1(C-21),32.6(C-22),28.2(C-23),17.0(C-24),15.7(C-25)-,17.6(C-26),26.1(C-27),176.5(C-28),33.1(C-29),23.7(C-30),107.3(C-1'),75.1(C-2'),77.5(C-3'),73.2(C-4'),79.3(C-5'),170.9(C-6')95.8(C-1''),74.1(C-2''),78.9(C-3''),71.2(C-4''),79.2(C-5''),62.4(C-6'')。
6.3(C-19),30.9(C-20),34.1(C-21),32.6(C-22),28.2(C-23),17.0(C-24),15.7(C-25)-,17.6(C-26),26.1(C-27),176.5(C-28),33.1(C-29),23.7(C-30),107.3(C-1'),75.1(C-2'),77.5(C-3'),73.2(C-4'),79.3(C-5'),170.9(C-6')95.8(C-1''),74.1(C-2''),78.9(C-3''),71.2(C-4''),79.2(C-5''),62.4(C-6'')。
[0061] 实施例2：
[0062] 竹节参皂苷IVa衍生物的制备：
[0063] 1、竹节参皂苷IVa甲酯的制备（R为甲基）的制备
[0064] 竹节参皂苷IVa样品10mg于20mL圆底烧瓶中，加入溶有3mg CH2N2的乙醚溶液4mL，室温反应12小时，减压除去乙醚和CH2N2，得到竹节参皂苷IVa甲酯（R=CH3）。
[0065] 2、竹节参皂苷IVa酰氨化物（R为胺基）的制备
[0066] 竹节参皂苷IVa样品10mg于20mL圆底烧瓶中，加入无水吡啶和氨，室温反应18小时，减压除去无水吡啶，得到竹节参皂苷IVa酰氨（R=NH3）。
[0067] 实施例3：
[0068] 竹节参皂苷IVa胰岛素增敏活性实验
[0069] 1、检测原理：
[0070] 不同的胰岛素刺激浓度和GLUT4在胞膜上的表达量呈线性关系，故而检测GLUT4在细胞膜上的表达量即为检测胰岛素敏感性的指标。
[0071] 通过基因工程方法在GLUT4的N-端胞外段和C-端末尾处分别添加HA和GFP标签（HA-GLUT4-GFP）。细胞膜上的GLUT4表达量通过免疫荧光染色HA标签来实现；细胞的总GLUT4表达量则通过量化GFP来完成。
[0072] 2、实验方法：
[0073] 2.1.构建过表达HA-GLUT4-GFP的脂肪细胞：
[0075] 2.2.化合物孵育：
[0076] 细胞接种6小时后分别用10uM化合物预孵育过夜。
[0077] 2.3.胰岛素刺激：
[0078] 对照细胞分别用0、1或100nM的胰岛素孵育30分钟。化合物处理过的细胞用1nM胰岛素刺激30分钟。
[0079] 2.4.细胞免疫荧光染色：
[0080] 4%多聚甲醛固定细胞8分钟，之后用一抗（anti-HA）和二抗（Cy3-conjugatedgoat anti-mouse IgG）对细胞染色。
[0081] 2.5.荧光显微镜下采集图像：
[0082] 利用全自动NIKON Ti-E荧光显微镜采集GFP阳性细胞在GFP通道和Cy3通道的荧光强度。
[0083] 2.6.分析数据：
[0085] 表1本发明化合物胰岛素敏感性结果
[0086]
[0087] 结果示于表1及图1中。结果表明，在此胰岛素敏感性模型（GLUT4靶点）中，在10uM浓度下作用20小时后，竹节参皂苷IVa甲酯、竹节参皂苷IVa酰氨显示有一定的胰岛素增敏活性，竹节参皂苷IVa显示有显著增敏活性。
[0088] 制剂实施例1：
[0089] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
[0090] 制剂实施例2：
[0091] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐,将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
[0092] 制剂实施例3：
[0093] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
[0094] 制剂实施例4：
[0095] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
[0096] 制剂实施例5：
[0097] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
[0098] 制剂实施例6：
[0099] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
[0100] 制剂实施例7：
[0101] 按实施例1-2的方法先制得本发明的上述化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
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