技术领域
[0001] 本
发明属于药物合成领域，具体涉及一种类甲硫酸新斯的明化合物、制备方法及用途。
背景技术
[0002] 甲硫酸新斯的明为新斯的明的注射制剂。常用于严重和紧急的重症肌无
力、手术后的腹气胀、尿潴留，可用于竞争型肌松药的过量中毒、阵发性室上性心动过速，亦用于脑外伤后的
运动障碍、结核性脑膜炎、脊髓灰白质炎及脑炎等病恢复期的瘫痪、视神经萎缩及神经炎等症，以及其它内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。
[0003] 甲硫酸新斯的明的制备工艺路线简述如下，参见IN1078MUM2014A。过程中会产生工艺杂质，例如3-羟基-N,N,N-三甲基苯胺硫酸单酯盐，但有关于甲硫酸新斯的明的其他形式的杂质的鲜有报道。
[0004]
[0005] 间
氨基
苯酚与硫酸二甲酯反应步骤中极易生成单甲基化杂质3-(甲胺基)苯酚，此杂质在后续反应中会衍生出本发明所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，因其与主产物结构类似，很容易残留在甲硫酸新斯的明中。此两种杂质均含有芳香胺特征基团，文献(SZEKELY G，AMORES de SOUSAMC，GIL M，et a1.Genotoxicimpurities in pharmaceutical manufacturing：sources，regulations，and mitigation[J].Chem Rev，2015，115(8)：8182)中指出芳香胺类化合物具有致癌性和致突变性，这类化合物是已知的潜在基因毒性杂质，必须根据ICH M7《评估和控制药物中DNA
反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌
风险》指导原则进行必要的研究及控制，因此制备高纯度的新形式的杂质作为对照品对于甲硫酸新斯的明的
质量研究和杂质检测很有必要。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种类甲硫酸新斯的明化合物，通过对其进行结构验证，可用于甲硫酸新斯的明的质量管控。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供一种类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，该制备方法工艺简单，所得产品纯度高，适合作为检测对照品。
[0008] 本发明的第三个目的在于提供一种类甲硫酸新斯的明化合物作为甲硫酸新斯的明杂质检测对照品的用途，以使甲硫酸新斯的明的质量控制得到进一步的加强从而保证药品质量及用药安全。
[0009] 为实现上述目的，本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的具体技术方案为：
[0010] 一种类甲硫酸新斯的明化合物，为如下结构式的化合物及其盐：
[0011]
[0012] 其中R为-H或-CON(CH3)2，R为-H时，记为化合物Ⅰ，R为-CON(CH3)2时，记为化合物Ⅱ。
[0013] 本发明提供的类甲硫酸新斯的明化合物，通过对其进行结构验证，可用于甲硫酸新斯的明生产过程的质量管控。相对于常温状态下为液态的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ来讲，其对应的盐在常温状态下为固体，更易保存及方便使用。
[0014] 上述盐为由化合物Ⅰ、化合物Ⅱ所制备的甲
硫酸盐、
盐酸盐、硫酸盐、
草酸盐、枸橼酸盐、
氢溴酸盐、
氢碘酸盐。上述种类的盐原料易得、制备过程简单，方便用于甲硫酸新斯的明生产过程的质量管控。
[0015] 本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法的具体技术方案为：
[0016] 一种类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017] 将3-(甲胺基)苯酚、二甲氨基甲酰氯、缚酸剂在
溶剂中反应，控制3-(甲胺基)苯酚、二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:(0.5～1.1)，经分离纯化，得到化合物Ⅰ；
[0018] 将3-(甲胺基)苯酚、二甲氨基甲酰氯、缚酸剂在溶剂中反应，控制3-(甲胺基)苯酚、二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:(1.8～2.3)，经分离纯化，得到化合物Ⅱ；
[0019] 或者，将化合物Ⅰ、二甲氨基甲酰氯、缚酸剂在溶剂中反应，化合物Ⅰ、二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:(0.5～2.2)，经分离纯化，得到化合物Ⅱ。
[0020] 本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，3-(甲胺基)苯酚(即3-羟基-N-甲基苯胺)和二甲氨基甲酰氯在缚酸剂的作用下，生成化合物Ⅰ或化合物Ⅱ。本发明的制备方法对甲硫酸新斯的明的杂质研究起到了有益作用，为甲硫酸新斯的明的质量研究、标准制定、
稳定性研究、药品不良反应的机制研究带来了很好的便利。具体的反应式如下：
[0021]
[0022] 优选的，制备化合物Ⅰ时，3-(甲胺基)苯酚、二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:1.0；制备化合物Ⅱ时，3-(甲胺基)苯酚、二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:2.4，或者化合物Ⅰ、二甲氨基甲酰氯的摩尔比为1:1.1。
[0023] 制备化合物Ⅰ、化合物Ⅱ的反应
温度为0-120℃，优选为110℃。
[0024] 进一步的，为使反应进行充分，二甲氨基甲酰氯以滴加的方式加入。
[0025] 缚酸剂的加入量依据反应生成的HCl确定，制备化合物Ⅰ时，3-(甲胺基)苯酚、缚酸剂的摩尔比为1:(0.5～3)，优选为1:2.3；以3-(甲胺基)苯酚制备化合物Ⅱ时，3-(甲胺基)苯酚、缚酸剂的摩尔比为1:(2.5～4.5)，优选为1:3.4；以化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ时，化合物Ⅰ、缚酸剂的摩尔比为1:(1～2.5)，优选为1:2。
[0026] 缚酸剂选择能够与酰化反应生成的HCl反应的物质，例如可以为氢
氧化
钾、氢氧化钠、氨
水、三乙胺、二乙胺、
碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
[0027] 分离纯化包括柱层析纯化步骤，分离纯化化合物Ⅰ时，以乙酸乙酯:石油醚＝1:1～20为洗脱剂，优选的比例为1:15；分离纯化化合物Ⅱ时，以乙酸乙酯:石油醚＝1:1～12为洗脱剂，优选的比例为1:4。
[0028] 柱层析所用填充柱的填料为
硅胶，硅胶的目数为100～300目，优选为200～300目。
[0029] 溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、
甲苯、苯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或几种。
[0030] 本发明还提供类甲硫酸新斯的明化合物作为甲硫酸新斯的明杂质检测对照品的用途，此系列化合物包括化合物Ⅰ、化合物Ⅱ以及由化合物Ⅰ、化合物Ⅱ两种物质所能够制备的甲硫酸盐、盐酸盐、硫氨酸盐、草酸盐、枸橼酸盐，该系列化合物能够使甲硫酸新斯的明的质量控制得到进一步的加强从而保证药品质量及用药安全。
附图说明
[0031] 图1本发明
实施例3中制得的化合物Ⅰ的MS图；
[0032] 图2本发明实施例4中制得的化合物Ⅱ的MS图。
具体实施方式
[0033] 一、本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的具体实施例
[0034] 实施例1
[0035] 类甲硫酸新斯的明化合物的化合物Ⅰ的结构式如下：
[0036]
[0037] 实施例2
[0038] 类甲硫酸新斯的明化合物Ⅱ的结构式如下：
[0039]
[0040] 在其他实施例中，类甲硫酸新斯的明化合物是由化合物Ⅰ或化合物Ⅱ制成的甲硫酸盐、盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐以及各种形式的
无机酸盐及
有机酸盐。
[0041] 二、本发明的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法的具体实施例
[0042] 实施例3
[0043] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例1中化合物Ⅰ的制备进行说明，具体制备过程为：称取3-(甲胺基)苯酚20.0g(约0.162mol)、氢氧化钠14.7g(约0.366mol)、甲苯200ml加入500ml反应瓶中，升温至110℃，缓慢滴加17.4g(约0.162mol)二甲氨基甲酰氯，滴加过程保温110℃，滴加完成后保温反应2小时，反应结束，降至室温，加入约40g硅胶，用
旋转蒸发仪减压浓缩成干燥粉末，加入到200-300目的硅胶填充层析柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：15为洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅰ17.0g，HPLC纯度为98.7％，其MS图如图1所示，MS-ESI(m/z)：195.2(M+H)+。
[0044] 实施例4
[0045] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例2中化合物Ⅱ的制备进行说明，具体制备过程为：称取3-(甲胺基)苯酚20.0g(约0.162mol)、氢氧化钠22.0g(约0.550mol)、甲苯240ml加入500ml反应瓶中，升温至110℃，缓慢滴加41.4g(约0.385mol)二甲氨基甲酰氯，滴加过程保温110℃，滴加完成后保温反应2小时，反应结束，降至室温，加入约60g硅胶，用
旋转蒸发仪减压浓缩成干燥粉末，加入到200-300目的硅胶填充层析柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：4为洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅱ30.6g，HPLC纯度为96.2％，其MS图如图2+
所示，MS-ESI(m/z)：266.3(M+H) 。
[0046] 实施例5
[0047] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例2中化合物Ⅱ的制备进行说明，具体制备过程为：称取化合物Ⅰ10.0g(约0.052mol)、氢氧化钠4.1g(约0.103mol)、甲苯20ml加入50ml反应瓶中，升温至110℃，缓慢滴加6.1g(约0.056mol)二甲氨基甲酰氯，滴加过程保温110℃，滴加完成后保温反应2小时，反应结束，降至室温，加入约
20g硅胶，用旋转蒸发仪减压浓缩成干燥粉末，加入到200-300目的硅胶填充层析柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：4为洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅱ10.4g，HPLC纯度为97.6％。
[0048] 实施例6
[0049] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例1中化合物Ⅰ的制备进行说明，具体制备过程为：称取3-(甲胺基)苯酚20.0g(约0.162mol)、氢氧化钠9.1g(约0.226mol)、甲苯200ml加入500ml反应瓶中，升温至110℃，缓慢滴加12.1g(约0.113mol)二甲氨基甲酰氯，滴加过程保温110℃，滴加完成后保温反应2小时，反应结束，降至室温，加入约40g硅胶，用旋转蒸发仪减压浓缩成干燥粉末，加入到200-300目的硅胶填充层析柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：14为洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅰ10.7g，HPLC纯度为96.7％。
[0050] 实施例7
[0051] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例2中化合物Ⅱ的制备进行说明，具体制备过程为：称取3-(甲胺基)苯酚20.0g(约0.162mol)、氢氧化钠27.2g(约0.680mol)、甲苯240ml加入500ml反应瓶中，升温至110℃，缓慢滴加36.4g(约0.340mol)二甲氨基甲酰氯，滴加过程保温110℃，滴加完成后保温反应2小时，反应结束，降至室温，加入约60g硅胶，用旋转蒸发仪减压浓缩成干燥粉末，加入到200-300目的硅胶填充层析柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：5为洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅱ23.5g，HPLC纯度为95.3％。
[0052] 实施例8
[0053] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例2中化合物Ⅱ的制备进行说明，具体制备过程为：称取化合物Ⅰ10.0g(约0.052mol)、氢氧化钠3.4g(约0.085mol)、甲苯20ml加入50ml反应瓶中，升温至110℃，缓慢滴加4.5g(约0.042mol)二甲氨基甲酰氯，滴加过程保温110℃，滴加完成后保温反应2小时，反应结束，降至室温，加入约
20g硅胶，用旋转蒸发仪减压浓缩成干燥粉末，加入到200-300目的硅胶填充层析柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：8为洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅱ7.6g，HPLC纯度为98.4％。
[0054] 实施例9
[0055] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例1中化合物Ⅰ的草酸盐制备进行说明，具体制备过程为：称取化合物Ⅰ10.0g(约0.052mol)溶于40ml无水
乙醇，加入5.16g草酸，室温搅拌2小时，用旋转蒸发仪减压浓缩成固体，加入30ml乙酸乙酯室温打浆3小时过滤，除去游离的草酸，取
滤饼50℃
真空干燥8小时，得到化合物Ⅰ的草酸盐8.4g，HPLC纯度为99.2％。
[0056] 实施例10
[0057] 本实施例的类甲硫酸新斯的明化合物的制备方法，对实施例2中化合物Ⅱ的盐酸盐制备进行说明，具体制备过程为：称取化合物Ⅱ5.0g(约0.019mol)分批加入40ml盐酸乙酸乙酯溶液中，室温搅拌2.5小时，过滤，取滤饼50℃真空干燥8小时，得到化合物Ⅱ的盐酸盐4.3g，HPLC纯度为98.9％。
[0058] 在其他实施例中，化合物Ⅰ或化合物Ⅱ的甲硫酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐的制备方法为向化合物(化合物Ⅰ或化合物Ⅱ)的乙醇、甲醇或乙酸乙酯溶液中滴加上文所述酸(硫酸二甲酯、硫酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸)的乙醇、甲醇或乙酸乙酯溶液，充分搅拌成盐后，过滤干燥即得。
[0059] 以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ或其盐作为甲硫酸新斯的明杂质检测对照品，对甲硫酸新斯的明合成过程中的杂质含量进行测定即可。
