多取代氢化萘化合物、其制备方法及用途
专利汇可以提供多取代氢化萘化合物、其制备方法及用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于 有机化学 领域，涉及多取代氢化 萘 化合物、其制备方法及用途，具体涉及 手性 的多取代十氢或/和八氢萘化合物及其合成方法和用途。本发明的目的是：提供手性的多取代十氢或/和八氢萘化合物，并采用齐墩果烷型或乌苏烷型五环三萜类化合物作为原料制备该化合物，本发明的多取代十氢或/和八氢萘化合物用于合成含有多氢萘结构 片段 的药物或者香料以及它们的类似物。本发明方法简单易行，成本低，产率高，可实现工业化。，下面是多取代氢化萘化合物、其制备方法及用途专利的具体信息内容。
1.一种多取代氢化萘化合物，其特征是具有如下结构式：
其中，
编号1为十氢萘化合物，编号2为八氢萘化合物；R1＝α-酰氧基、β-酰氧 基、α-烷氧基、β-烷氧基、α-OH或β-OH；R2＝羧基、甲基、羟甲基、烷 氧甲基、酰氧甲基或甲酰基；R3＝羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧 甲基或甲酰基；R4＝α-甲基或β-甲基；R5＝α-羟基、β-羟基或H；R6＝羟基 或H；R7＝羧基、烷氧羰基、甲基、羟甲基、烷氧甲基或酰氧甲基；R8＝甲基、 羧基、烷氧羰基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或H；R9＝甲基、 羧基、烷氧羰基、羟甲基、烷氧甲基或酰氧甲基；R10＝羟基、甲基或H；R11＝ 甲基、羟基或H。
2.权利要求1所述的氢化萘化合物的制备方法为：以齐墩果烷型(Oleanane) 或乌苏烷型(Ursane)五环三萜类化合物为原料，1)将其羟基酰化和羧基酯 化或羟基醚化和羧基酯化；2)氧化、脱氢将C环转化为含有α，β-不饱 和羰基的环己烯酮；3)然后在酸或者碱催化下用酸酐或者酰卤将环己烯酮 烯醇酯化，得到C环为酰氧基取代的环己二烯；4)进一步光照开环该环己 二烯化合物，得到C环开环的酰氧基取代的三烯；5)最后氧化断裂该三烯 或者其水解产物，得到十氢萘化合物1或/和八氢萘化合物2。
3.权利要求1所述的氢化萘化合物的制备方法为：以齐墩果酸、山楂酸、熊 果酸或马尾柴酸作为原料，制备十氢或/和八氢萘化合物的反应路线如下：
其中：
化合物3分别为R1＝β-OH、R3＝R8＝Me、R5＝R10＝R11＝H、R7＝COOH的齐墩果酸 或R1＝β-OH、R3＝R8＝Me、R5＝α-OH、R10＝R11＝H、R7＝COOH的山楂酸或R1＝β-OH、 R3＝R10＝Me、R5＝R8＝R11＝H、R7＝COOH的熊果酸或R1＝R11＝α-OH、R3＝HOCH2-、R5＝R8＝H、 R10＝Me、R7＝COOH的马尾柴酸；化合物4-10分别为齐墩果酸或山楂酸或熊 果酸或马尾柴酸的进一步反应产物，其基团分别为R1＝β-酰氧基、R3＝R8＝Me、 R5＝R10＝R11＝H、R7＝烷氧羰基或R1＝β-酰氧基、R3＝R8＝Me、R5＝α-OH、R10＝R11＝H、 R7＝烷氧羰基或R1＝β-酰氧基、R3＝R10＝Me、R5＝R8＝R11＝H、R7＝烷氧羰基或 R1＝R11＝α-酰氧基、R3＝酰氧甲基、R5＝R8＝H、R10＝Me、R7＝烷氧羰基；
a：采用酸酐或酰卤/有机碱(如各种吡啶衍生物、各种三级胺或其混 合物)将化合物3的羟基酰化或者采用卤代烃将化合物3的羟基醚化保护， 二氯亚砜/醇或草酰氯/醇或DCC(二环己基碳二亚胺)/醇或酸/醇将化合物3 的羧基酯化；
b：采用过酸(如H2O2/HCOOH、H2O2/CH3COOH、mCPBA等)或无机过酸(如 过硫酸盐、次氯酸盐等)或高锰酸钾氧化化合物4的12位双键为12位羰 基化合物；
c：在HBr催化下，采用Br2脱氢生成9(11)位双键；
d：在酸(如各种磺酸或浓硫酸或其混合物)或者碱(如各种吡啶衍生 物、各种三级胺、醋酸盐、DBU或其混合物)催化下，用酸酐或酰卤将12 位羰基烯醇酯化；
e：在石英或者派热克斯(Pyrex)玻璃瓶中，紫外光照射下，8，14位键 断裂，实现C环开环，且当在派热克斯玻璃瓶中照射时，只得到三烯化合 物8，而在石英瓶中照射时，得到三烯化合物8和9的混合物；
f：在无或有酸性催化剂(如各种磺酸、硫酸或它们的混合物)存在下， 采用过酸(如间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸、过氧化硝基苯甲酸、过 氧化三氟醋酸等)作为氧化剂氧化断裂三烯，得到化合物1和2，化合物1 的R4为β-甲基；加入过酸的量≤3倍当量时，化合物2的R6为H，加入过 酸的量大于3倍当量时，化合物2的R6为H和/或OH；
g：碱水解所得的三烯化合物，进一步用酸酐或酰卤将羟基酰化，得到 烯醇酯的水解产物；
h：在无或有酸性催化剂(如各种磺酸、硫酸或它们的混合物)存在下， 采用过酸(如间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸、过氧化硝基苯甲酸、过 氧化三氟醋酸等)作为氧化剂氧化断裂三烯，得到化合物1和2，化合物1 的R2为α-甲基；加入过酸的量≤3倍当量时，化合物2的R6为H，加入过 酸的量大于3倍当量时，化合物2的R6为H和/或OH。
4.权利要求1所述的氢化萘化合物的用途是：用于合成含有多氢萘结构片段 的药物或者香料以及它们的类似物。
5.权利要求1所述的氢化萘化合物的用途是：化合物1用于合成香紫苏内酯 或龙涎香类香精香料或其类似物。
6.权利要求1所述的氢化萘化合物的用途是：化合物1用于合成龙涎香类香 精香料化合物9-表-降龙涎香醚((-)-9-epi-Ambrox)，其合成路线如下：
其中：
a：用Pd/C加氢(氢源为H2或HCONH2)、Mg/CH3OH或NaBH4/NiCl2·6H2O 等立体专一性地还原α，β-不饱和内酯双键得到化合物11；
b：用LiAlH4、LiBH4、NaBH4与锂盐的混合物或KBH4与锂盐的混合物还 原酯，得到的三羟基化合物，经酸(如各种磺酸)或者磺酰氯/吡啶环化得 到化合物12；
c：在I2或酸(如对甲苯磺酸、硫酸、硫酸氢钾等)催化下直接脱水， 或将羟基转化为磺酸酯后在碱(如LiCl、Li2CO3、t-BuOK、吡啶等有机和无 机碱)的作用下间接脱水得到化合物13；
d：Pd/C催化加氢，定量地得到化合物17；
i：在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3等碱的作用下，于甲醇水或者乙醇水 体系中，选择性地水解3位酯基得到化合物14；
ii：在I2或酸(如对甲苯磺酸、硫酸、硫酸氢钾等)催化下直接脱水， 或将羟基转化为磺酸酯后在碱(如LiCl、Li2CO3、t-BuOK、吡啶等有机和无 机碱)的作用下间接脱水得到化合物15；
iii：直接Pd/C催化加氢，或者NaBH4/NiCl2·6H2O还原α，β-不饱和内 酯双键后再Pd/C催化加氢得到化合物16；
iv：用LiAlH4、LiBH4、NaBH4与锂盐的混合物或KBH4与锂盐的混合物还 原内酯，得到的二羟基化合物，经酸(如各种磺酸)或者磺酰氯/吡啶环化 得到化合物17。
7.权利要求1所述的氢化萘化合物的用途是：化合物2用于合成生物活性物 质Avarol或Avarone的类似物，其合成路线如下：
R6＝H或羟基，当R8＝甲基时，R10＝H，当R8＝H时，R10＝甲基
其中：
a：氮气保护下，在质子酸(如硫酸、甲磺酸等)作用下，化合物2与 对苯二酚发生傅克酰化反应得到化合物18；
b：化合物18经过黄鸣龙反应还原羰基为亚甲基，得到Avarol的类似 物19；
c：采用氧化剂氯酸钠或重铬酸钾等氧化对苯二酚化合物为对苯二醌， 得到Avarone的类似物20。
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及多取代氢化萘化合物、其制备方法及用途， 具体涉及手性的多取代十氢或/和八氢萘化合物及其合成方法和用途。
背景技术
这些含有十氢或/和八氢萘结构的化合物本身在植物中分布很广，但它们 的含量低，直接提取困难。由于这类化合物一般含多个手性中心及取代基， 全合成往往存在路线长、试剂昂贵、反应条件苛刻、反应立体选择性差等问 题，目前主要通过含十氢萘结构的天然二萜或倍半萜半合成得到。比如以香 紫苏内酯合成血管生成抑制剂(a.Eur.J.Org.Chem.2002，4169；b. Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2009)、以香紫苏醇合成降龙涎醚(a. Synth.Comm.2001，31，749；b.Tetrahedron 2001，57，5657and 5663)、 以松香酸合成具有抗菌、抗真菌、拒食、抗病毒和抗肿瘤等活性的海洋天然 产物(J.Org.Chem.2003，68，1242)等。迄今为止，多数半合成使用的 原料稀少且价格高昂，并且使用了昂贵且剧毒的金属氧化物等。
齐墩果烷型(Oleanane)以及乌苏烷型(Ursane)五环三萜是来源极其丰富 的天然资源，如属于齐墩果烷型的齐墩果酸(Oleanic acid)、山楂酸(Maslinic acid)以及属于乌苏烷型的熊果酸(Ursolic acid)、马尾柴酸(Barbinervic acid)等。这些三萜化合物及其衍生物虽然具有广泛的生物活性，但活性强度 不高，很少进入临床使用，附加值相对比较低，并未得到充分的开发利用。 许多具有生物活性的天然产物、名贵的香精香料或药物都具有与齐墩果烷型 以及乌苏烷型五环三萜类化合物的AB环或者DE环类似的多取代、多手性中 心的十氢萘结构。比如香料化合物降龙涎醚((-)-Ambrox)及9-表-降龙涎醚 ((-)-9-epi-Ambrox)(Ohloff G，Fragrance Chemistry，Theimer，E.T.， Ed.；Academic Press：New York，1982，pp.535)，Drimane型倍半萜(Nat. Prod.Rep.2004，21，449)、Labdane型二萜(Planta Med.1999，65，2)和 Labdane型生物碱(Bioorg.Med.Chem.2006，14，6954)等都具有与齐墩 果烷型以及乌苏烷型五环三萜类化合物的AB环类似的结构单元；具有抗肿 瘤、抗病毒、抗菌、免疫调节、抑制HIV及抑制醛糖还原酶等多种生物活性 的Avarol和Avarone(a.J.Am.Chem.Soc.2002，124，12261；b.Angew. Chem.Int.Ed.1999，38，3089)以及一些具有灵猫香香气的香料化合物 (Ger.1057108(1959))具有齐墩果烷型以及乌苏烷型五环三萜类化合物的 DE环类似的结构单元。因此采用简单易行的方法，低成本高产率地实现齐墩 果烷型以及乌苏烷型五环三萜类化合物的C环开环断裂，得到以AB和DE环 为骨架的十氢或/和八氢萘手性合成子是很有必要的。
目前，García-Granados等对齐墩果酸的C环开环断裂进行了研究 (Tetrahedron 2004，60，3831)。但他们所采用的方法产率很低，产物复杂， 而且采用了价格昂贵而且剧毒的过渡金属氯化物。Falck等则采用热解裂解甘 草次酸(Glycyrrhetenic acid)C环或者采用臭氧氧化断裂甘草次酸C环开环 的三烯的方法来断裂C环，但只得到AB环产物，热解温度高，臭氧反应则很难 控制(a.Chem.Commun.1987，1324；b.Tetrahedron Lett.1994，35，2013)。
龙涎香是世界上最名贵的四大动物香料之一，被誉为海洋中灰色的金子， 来源于抹香鲸的分泌物。随着全球抹香鲸数量的减少及禁猎等保护方案的实 施，该香料的获取不得不寻找替代品。含有十氢萘结构的降龙涎醚 ((-)-Ambrox)是龙涎香中的主要香气成分，已经作为天然龙涎香的主要替代 品用于香水和烟草工业。目前，瑞士Firmenich公司、德国Henkel和Dragoco 公司、美国IFF和Refolds烟草公司以及英国和荷兰的Quit公司都以香紫苏醇 (Sclareol)为原料生产降龙涎醚。但是合成降龙涎醚时，香紫苏醇侧链的氧 化降解仍比较复杂，用Cr(VI)，Mn(VII)等金属离子做氧化剂会产生Cr(III)， Mn(II)等有害废物；此外，酸催化脱水环化过程容易导致降龙涎醚的异构化 及其它副产物的形成。构效关系研究发现，在降龙涎醚所有立体异构体中，9- 表-降龙涎醚((-)-9-epi-Ambrox)具有最强香味和最低门限浓度值(0.15 ppb)。但到目前为止，很少有9-表-降龙涎醚的合成报道，且反应试剂昂贵、 反应条件苛刻，无法实现工业化。灵猫香也是世界上最名贵的四大动物香料 之一。一些含十氢萘结构的内酯化合物(Ger.1057108(1959))具有良好的灵 猫香香味，但这些化合物主要通过萜烯化合物(如月桂烯等)与亲双烯体环加 成制备，存在立体和区域选择性问题，往往是几个化合物的混合物，品质无 法保证。
发明内容
其中，编号1为十氢萘化合物，编号2为八氢萘化合物；R1＝α-酰氧基、β-酰氧基、 α-烷氧基、β-烷氧基、α-OH或β-OH；R2＝羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基 或甲酰基；R3＝羧基、甲基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基或甲酰基；R4＝α-甲基或β- 甲基；R5＝α-羟基、β-羟基或H；R6＝羟基或H；R7＝羧基、烷氧羰基、甲基、羟甲基、烷氧 甲基或酰氧甲基；R8＝甲基、羧基、烷氧羰基、羟甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲酰基或H； R9＝甲基、羧基、烷氧羰基、羟甲基、烷氧甲基或酰氧甲基；R10＝羟基、甲基或H；R11＝甲基、 羟基或H。
本发明的另一目的是提供上述十氢或/和八氢萘化合物的制备方法，即采 用齐墩果烷型或乌苏烷型五环三萜类化合物作为原料，将其C环开环断裂后得 到十氢萘化合物1或/和八氢萘化合物2。具体方法为：1)将其羟基酰化和羧 基酯化或羟基醚化和羧基酯化；2)氧化、脱氢将C环转化为含有α，β-不饱 和羰基的环己烯酮；3)然后在酸或者碱催化下用酸酐或者酰卤将环己烯酮烯 醇酯化，得到C环为酰氧基取代的环己二烯；4)进一步光照开环该环己二烯 化合物，得到C环开环的酰氧基取代的三烯；5)最后氧化断裂该三烯或者其 水解产物，得到十氢萘化合物1或/和八氢萘化合物2。
以属于齐墩果烷型三萜的齐墩果酸、山楂酸以及属于乌苏烷型三萜的熊果 酸、马尾柴酸作为原料，制备十氢或/和八氢萘化合物的反应路线如下：
其中：
化合物3分别为R1＝β-OH、R3＝R8＝Me、R5＝R10＝R11＝H、R7＝COOH的齐墩果酸或R1＝β-OH、 R3＝R8＝Me、R5＝α-OH、R10＝R11＝H、R7＝COOH的山楂酸或R1＝β-OH、R3＝R10＝Me、R5＝R8＝R11＝H、R7＝COOH 的熊果酸或R1＝R11＝α-OH、R3＝HOCH2-、R5＝R8＝H、R10＝Me、R7＝COOH的马尾柴酸；化合物4-10 分别为齐墩果酸或山楂酸或熊果酸或马尾柴酸的进一步反应产物，其基团分别为R1＝β-酰 氧基、R3＝R8＝Me、R5＝R10＝R11＝H、R7＝烷氧羰基或R1＝β-酰氧基、R3＝R8＝Me、R5＝α-OH、R10＝R11＝H、 R7＝烷氧羰基或R1＝β-酰氧基、R3＝R10＝Me、R5＝R8＝R11＝H、R7＝烷氧羰基或R1＝R11＝α-酰氧基、R3＝ 酰氧甲基、R5＝R8＝H、R10＝Me、R7＝烷氧羰基；
a：采用酸酐或酰卤/有机碱(如各种吡啶衍生物、各种三级胺或其混合 物)将化合物3的羟基酰化或者采用卤代烃将化合物3的羟基醚化保护，二氯 亚砜/醇或草酰氯/醇或DCC(二环己基碳二亚胺)/醇或酸/醇将化合物3的羧基 酯化；
b：采用过酸(如H2O2/HCOOH、H2O2/CH3COOH、mCPBA等)或无机过酸(如过 硫酸盐、次氯酸盐等)或高锰酸钾氧化化合物4的12位双键为12位羰基化合物；
c：在HBr催化下，采用Br2脱氢生成9(11)位双键；
d：在酸(如各种磺酸或浓硫酸或其混合物)或者碱(如各种吡啶衍生物、 各种三级胺、醋酸盐、DBU或其混合物)催化下，用酸酐或酰卤将12位羰基烯 醇酯化；
e：在石英或者派热克斯(Pyrex)玻璃瓶中，紫外光照射下，8，14位键断 裂，实现C环开环，且当在派热克斯玻璃瓶中照射时，只得到三烯化合物8， 而在石英瓶中照射时，得到三烯化合物8和9的混合物；
f：在无或有酸性催化剂(如各种磺酸、硫酸或它们的混合物)存在下， 采用过酸(如间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸、过氧化硝基苯甲酸、过氧 化三氟醋酸等)作为氧化剂氧化断裂三烯，得到化合物1和2，化合物1的R4为 β-甲基；加入过酸的量≤3倍当量时，化合物2的R6为H，加入过酸的量大于3 倍当量时，化合物2的R6为H和/或OH；
g：碱水解所得的三烯化合物，进一步用酸酐或酰卤将羟基酰化，得到烯 醇酯的水解产物；
h：在无或有酸性催化剂(如各种磺酸、硫酸或它们的混合物)存在下， 采用过酸(如间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸、过氧化硝基苯甲酸、过氧 化三氟醋酸等)作为氧化剂氧化断裂三烯，得到化合物1和2，化合物1的R2为 α-甲基；加入过酸的量≤3倍当量时，化合物2的R6为H，加入过酸的量大于3 倍当量时，化合物2的R6为H和/或OH。
本发明还提供了上述十氢或/和八氢萘化合物的用途，用于合成含有多氢 萘结构片段的药物或者香料以及它们的类似物。
本发明的十氢或/和八氢萘化合物1用于合成龙涎香类香料(-)-9-表-降 龙涎醚，反应式如下：
其中：
a：用Pd/C加氢(氢源为H2或HCONH2)、Mg/CH3OH或NaBH4/NiCl2·6H2O等立体 专一性地还原α，β-不饱和内酯双键得到化合物11；
b：用LiAlH4、LiBH4、NaBH4与锂盐的混合物或KBH4与锂盐的混合物还原酯， 得到的三羟基化合物，经酸(如各种磺酸)或者磺酰氯/吡啶环化得到化合物 12；
c：在I2或酸(如对甲苯磺酸、硫酸、硫酸氢钾等)催化下直接脱水，或 将羟基转化为磺酸酯后在碱(如LiCl、Li2CO3、t-BuOK、吡啶等有机和无机碱) 的作用下间接脱水得到化合物13；
d：Pd/C催化加氢，定量地得到化合物17；
i：在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3等碱的作用下，于甲醇水或者乙醇水体系 中，选择性地水解3位酯基得到化合物14；
ii：在I2或酸(如对甲苯磺酸、硫酸、硫酸氢钾等)催化下直接脱水，或 将羟基转化为磺酸酯后在碱(如LiCl、Li2CO3、t-BuOK、吡啶等有机和无机碱) 的作用下间接脱水得到化合物15；
iii：直接Pd/C催化加氢，或者NaBH4/NiCl2·6H2O还原α，β-不饱和内酯双 键后再Pd/C催化加氢得到化合物16；
iv：用LiAlH4、LiBH4、NaBH4与锂盐的混合物或KBH4与锂盐的混合物还原 内酯，得到的二羟基化合物，经酸(如各种磺酸)或者磺酰氯/吡啶环化得到 化合物17。
在由化合物1合成9-表-降龙涎醚(17)过程中，所获得的化合物12和13为 9-表-降龙涎醚的类似物，也具有龙涎香类香味，而化合物16则是香料化合物 香紫苏内酯的9-表异构体。
本发明的十氢或/和八氢萘化合物用于具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、免疫 调节、抑制HIV及抑制醛糖还原酶等多种生物活性的Avarol和Avarone的类似 物的合成，反应式如下：
R6＝H或羟基，当R8＝甲基时，R10＝H，当R8＝H时，R10＝甲基
其中：
a：氮气保护下，在质子酸(如硫酸、甲磺酸等)作用下，化合物2与对 苯二酚发生傅克酰化反应得到化合物18；
b：化合物18经过黄鸣龙反应还原羰基为亚甲基，得到Avarol的类似物19；
c：采用氧化剂氯酸钠或重铬酸钾等氧化对苯二酚化合物为对苯二醌，得 到Avarone的类似物20。
本发明的特点是：方法简单易行，成本低，产率高，可实现工业化。
具体实施方式
实施例1以齐墩果酸为原料，合成化合物1和2
1)化合物4的制备：
将5g化合物3溶于20mL干燥氯仿中，加入10mL无水甲醇以及1mL浓硫酸， 然后加热让其缓慢回流6h。冷却，反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠以及 饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压蒸馏，得到的固体再 真空干燥。然后将其溶于20mL干燥氯仿中，加入5mL干燥吡啶以及3mL醋酸酐， 室温下搅拌12h。反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食 盐水洗。经无水硫酸镁干燥后减压蒸馏得白色固体，该固体不经分离纯化直 接用于下步反应。
2)化合物5的制备
将化合物4(2g，3.9mmol)溶于10mL CHCl3中，加入2mL HCOOH。油浴 加热至50℃，然后将2mL H2O2(30％)滴加进入。滴加完毕后，保持该温度继 续搅拌，而且每隔2h需向反应体系补加少量的H2O2(30％)(0.5mL/次)以促使 反应完成，大概需要20h。反应原料消失后(TLC分析)，反应混合物直接分液， 所得到的有机层再依次用水、饱和NaHCO3水溶液、水以及饱和食盐水洗，MgSO4 干燥。减压蒸干后得白色固体，该固体不经分离纯化直接用于下步反应。
3)化合物6的制备
向化合物5(2g，3.8mmol)的冰醋酸(10mL)溶液，加入一滴HBr的醋酸 溶液(40％)。然后将0.23mL(4.5mmol)Br2溶于5mL醋酸中，于室温下滴加。 加料完毕后，反应混合物于室温下继续搅拌5h。将反应液直接倾入50mL冰 水混合物中，析出淡黄色固体。抽滤固体并依次用饱和NaHCO3、饱和NaHSO3以 及水洗。将所得的固体减压烘干，用乙酸乙酯重结晶得到白色化合物6(1.831 g，92％)。
4)化合物7的制备
将0.5g(0.95mmol)化合物6加入5mL Ac2O中，加入一滴浓硫酸后化合 物5溶于Ac2O生成淡棕红色的溶液，然后再加入10mg对甲苯磺酸。所得棕红 色反应混合物在室温下继续搅拌10h。然后将反应液直接倾入50mL冰水混合 物。抽滤析出的固体并依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗。真空烘干后经乙酸乙 酯重结晶得到0.470g化合物7(87％)。
5)化合物8的制备
将化合物7(200mg，0.35mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，置于Pyrex玻 璃瓶中。在氩气保护下，采用500W高压汞灯照射。光照时保持室温，8小时 后原料消失。将反应液蒸干后得到油状剩余物，通过硅胶柱层析(Petroleum ether/EtOAc 25∶1)得到化合物8(188mg，94％)。
6)化合物9的制备
将200mg(0.35mmol)化合物7的30mL乙酸乙酯溶液置于石英烧瓶中， 在室温和氩气保护的条件下，用500w高压汞灯照射4h。减压蒸出溶剂后硅胶 柱层析(Petroleum ether/EtOAc 25∶1)得到化合物8(98mg，49％)和9(69mg， 35％)。
7)目标化合物1和2的制备
将化合物8(100mg，0.18mmol)及少量的对甲苯磺酸加入5mL CH2Cl2中， 于室温下搅拌5分钟。然后加入mCPBA(93mg，0.54mmol)。室温下搅拌12h 后，向反应体系中加入5mL饱和NaHSO3水溶液，继续搅拌10分钟，然后分液。 所得到的有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和食盐水洗，用无水MgSO4 干燥。旋转蒸干溶剂所得剩余物通过硅胶柱分离纯化得到化合物1(44mg，82％) 和2(29mg，67％)。
8)化合物10的制备
将化合物8(100mg，0.18mmol)溶于2mL甲醇中，然后加入KOH(15mg， 0.27mmol)和水(0.2mL)，于室温下搅拌12h。反应混合物中加入5mL水， 然后用CH2Cl2萃取三次。将CH2Cl2萃取液依次用水和饱和食盐水洗，无水MgSO4 干燥。将MgSO4过滤除去以后，直接加入0.5mL吡啶及0.2mL Ac2O，于室温下 搅拌5h。所得反应混合物依次用水、饱和NaHCO3以及饱和食盐水洗，最后用 无水MgSO4干燥。蒸除溶剂后通过硅胶柱层析得到化合物10(84mg，91％)。
9)化合物1’和2的制备
将化合物10(82mg，0.16mmol)及少量的对甲苯磺酸加入5mL CH2Cl2中， 于室温下搅拌5分钟，溶液变成淡黄色。然后加入mCPBA(83mg，0.48mmol)， 反应体系逐渐变成浅绿，最后变成暗绿色。室温下搅拌12h后，向反应体系 中加入5mL饱和NaHSO3水溶液，继续搅拌10分钟，然后分液。所得到的有机层 依次用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和食盐水洗，用无水MgSO4干燥。旋转蒸干 溶剂所得剩余物通过硅胶柱分离纯化(Petroleum ether/AcOEt 10∶1 and then petroleum ether/AcOEt 4∶1)得到化合物1’(33mg，69％)，2(22mg， 56％)。
实施例2以山楂酸为原料，合成化合物1和2
采用如实施1所述的操作步骤，以山楂酸为原料，得到的化合物1和2如下：
实施例3以熊果酸为原料，合成化合物1和2
采用如实施1所述的操作步骤，以熊果酸为原料，得到的化合物1和2如下：
实施例4以马尾柴酸为原料，合成化合物1和2
采用如实施1所述的操作步骤，以马尾柴酸为原料，得到的化合物1和2如 下：
实施例5以化合物1合成9-表-降龙涎醚
1)化合物11的合成
将化合物1(50mg，0.16mmol)溶于2mL乙酸乙酯中，然后加入10mg 10％ Pd/C，置于高压釜中。用N2排除高压釜中的空气，然后通入氢气排除釜中的N2， 最后保持氢气压力为3MPa，于室温下反应10h。反应完毕，通入N2排除反应 釜中的氢气，然后取出反应液，滤除Pd/C，蒸干后得到纯的化合物11(100％)。
2)化合物12的合成
将50mg(0.16mmol)化合物11溶于2mL无水THF中，在氩气保护下滴加 进入LAH(19mg，0.50mmol)的THF(3mL)溶液中。滴加完毕，加热并保持 缓慢回流，该温度下反应2h。让反应混合物自然冷却到室温，加入冷的饱和 Na2SO4水溶液以及少量的烯盐酸，迅速用乙醚萃取三次。合并乙醚层，依次用 饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2SO4水溶液洗，然后用无水Na2SO4干燥。在较低温度 下减压蒸出溶剂，得到无色油状物。直接加入5mL硝基甲烷以及19mg(0.10 mmol)TsOH，然后于室温下反应6h。反应完毕，加入乙醚稀释，依次用饱和 NaHCO3和饱和食盐水洗。减压蒸出溶剂，硅胶柱层析得到化合物12(32mg， 77％)。
3)化合物13的合成
将化合物12(50mg，0.20mmol)溶于吡啶(0.2mL)以及CH2Cl2(3mL) 的混合溶液中，冰盐浴冷却。于-5→0℃温度下，加入甲磺酰氯(0.05mL)。 于该温度下反应2h，加入CH2Cl2。所得溶液依次经过5％HCl(aq.)，水，饱和 NaHCO3以及饱和食盐水洗。用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体。将该 固体溶于8mL DMF，加入无水LiCl(20mg，0.47mmol)。反应混合物于100 ℃下反应4h，冷却至室温。加入乙酸乙酯后，依次经水(3次)和饱和食盐 水洗，用MgSO4干燥。过滤浓缩后硅胶柱层析(n-hexane-AcOEt，50∶1)得13(37 mg，80％)。
4)化合物9-表-降龙涎醚(17)的合成
于20mL的高压釜中，加入13(50mg)、乙酸乙酯(5mL)以及10％Pd/C (10mg)。然后，用H2置换高压釜中的空气三次，保持氢气压力为4MPa。反 应12h，停止搅拌，并缓慢放出氢气。过滤除去Pd/C，减压浓缩定量地得到 化合物17。
实施例6用化合物2合成Avarol和Avarone的类似物
1)化合物18的合成
化合物2(500mg，2mmol)溶于20mL甲醇中，加入1mL水以及NaOH(96mg， 2.4mmol)。室温下反应10h，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，经饱和碳酸氢钠、 水和饱和食盐水洗。经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到化合物2的酯水解的固 体产物。该固体化合物经真空干燥后，溶于干燥乙醚(10mL)，与对苯二酚 (264mg，2.4mmol)的10mL干燥乙醚溶液一起滴加到CH3SO3H/P2O5(10∶1)的 混合物中，需要1h左右。滴加完毕后再在室温反应4h。反应混合物经水和饱 和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到固体状化合物，经硅胶柱层 析得到化合物18(295mg，45％)。
2)化合物19的合成
将化合物18(328mg，1mmol)溶于10mL一缩二乙二醇中，加入0.6mL水 合肼(80％)。在氮气保护下，加热回流2h后，蒸出水和未反应的水合肼。停 止加热，待体系冷却后，向体系中加入120mg(3mmol)NaOH，在100℃下收 集反应生成的水，3h后停止加热。冷却后，加入稀盐酸调节体系pH为酸性， 用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗。 经无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，所得固体经乙醇水重结晶得到化合物 19(246mg，82％)。
3)化合物20的合成
化合物19(150mg，0.5mmol)、V2O5(5mg)以及NaClO3(30mg，0.28mmol) 溶于3mL 2％硫酸水溶液。剧烈搅拌，然后升温到40℃，并于该温度下反应3.5h。 反应液冷却后，过滤得到所需要的二醌化合物，并用冷水洗。真空干燥得到 化合物20(137mg，92％)。
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