技术领域
[0001] 本
发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术
[0002] 6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛是一种新型的卤代烟酸衍
生物。卤代烟酸衍生物具有其特殊的药用活性和化学性质，应用前景非常广阔。卤代烟酸衍生物可抑制细菌辅酶的合成；可用作抗脂肪分解剂，降低血液中的胆固醇。卤代烟酸衍生物可抑制异丙肾上腺素-
酒石酸盐对心肌的破坏，保护心脏；可合成新颖的脑部化学传递系统，等等。因此，开发高效、低成本、绿色环保的卤代烟酸衍生物合成工艺，使其能应用于工业化，意义深远。
发明内容
[0003] 发明目的：针对
现有技术中存在的不足，本发明提供了一种6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，大大缩短了合成路线，除纯化过程中产生少量的
活性炭残渣外，无其它不污染环境的三废产生，且产品收率高、
质量好，便于工业化生产等优点。
[0004] 技术方案：本发明提供了一种6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0005] （1）关环：2-
氧代
戊二酸二甲酯与原
甲酸三乙酯反应得4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯；
[0006] （2）氯化：所述4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯与三氯氧磷反应得4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯；
[0007] （3）醚化：所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯与甲醇和甲醇钠反应得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯；
[0008] （4）还原：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯与
硼氢化钠反应得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇；
[0009] （5）氧化：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇与2-碘酰基
苯甲酸反应得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛；
[0010] （6）
水解：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛与氢卤酸反应得所述6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛。
[0011] 本发明所述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，合成方法简单、易操作，通过关环、氯化、醚化、还原、氧化和水解六步反应得到最终产物6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛。为该产品的合成提供了一条合成路径，为工业化生产提供理论和实验依据，合成过程无污染环境的三废产生，十分环保，适合大规模工业化生产。并且合成的产品纯度高，产率高，生产成本低。
[0012] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述关环步骤中，以乙酸酐为
溶剂，先将2-氧代戊二酸二甲酯与原甲酸三乙酯以摩尔比1：1 1.5混合于乙酸酐中，又~经加热、搅拌，浓缩反应液后，再加入过量的
氨水搅拌和
盐酸酸化；反应结束后，混合物经过滤、干燥得所述4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯。
[0013] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述氯化步骤中，以N，N-二甲基苯胺为溶剂，将所述4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯溶于N，N-二甲基苯胺后，加入至过量的三氯氧磷中，回流反应4 6 h；反应结束后，浓缩反应混合物；将浓缩残余物倒入水中，~再通过乙酸乙酯萃取、干燥和
硅胶层析柱纯化后，得所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯。
[0014] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述醚化步骤中，以甲醇为溶剂，将所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶于甲醇后，0 5℃下将甲醇钠以摩尔比0.5 1:1~ ~缓慢滴加至4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶液后，室温下搅拌4 6 h进行反应；反应混合物经~
水/乙酸乙酯混合溶液稀释后，再经乙酸乙酯萃取、干燥和硅胶层析柱纯化后，得所述6-氯-
4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。
[0015] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述还原步骤中，以
乙醇为溶剂，将所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯溶于乙醇后，以摩尔比1 2:1加入硼氢化~钠；混合物40 60℃下搅拌反应过夜后，浓缩溶剂并使用硅胶层析柱纯化后，得所述6-氯-4-~
甲氧基吡啶-3-甲醇。
[0016] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述氧化步骤中，以乙腈为溶剂，将所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇溶于乙腈后，以摩尔比1 3:1加入2-碘酰基苯甲~酸；混合物在40 60℃下搅拌过夜后，冷却至室温、过滤；滤液浓缩、干燥和使用硅胶层析柱~
纯化后，得所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛。
[0017] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述水解步骤中，将所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛溶于过量的氢卤酸中，于100 120℃下搅拌过夜；将混合溶液pH~
调至2 3；再经乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩和硅胶层析柱纯化后，得所述6-氯-4-羟基吡啶-3-~
甲醛。
[0018] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述纯化为硅胶层析柱纯化。
[0019] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述氢卤酸包括盐酸和
氢溴酸。
[0020] 进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述室温为15 25℃；所述~过夜指处理10-24 h。
[0021] 有益效果：本发明具有以下优点：本发明所述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，合成方法简单、易操作，提供了一条制备6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的合成途径，为工业化生产提供理论和实验依据，合成过程无污染环境的三废产生，十分环保，适合大规模工业化生产。并且合成的产品纯度高，产率高，生产成本低。
附图说明
[0022] 图1为本发明所述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的合成路线图；
[0023] 图2为本发明所述核磁检测结果。
具体实施方式
[0024] 下面将通过几个具体
实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
[0025] 实施例1
[0026] 如图1所示6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0027] （1）关环
[0028] 将2-氧代戊二酸二甲酯（A）（460.0g，2.64mol）与原甲酸三乙酯（391.0g，2.64mol）溶于380mL乙酸酐中，130℃下搅拌3小时后，85℃下将反应混合物体积浓缩至300mL。搅拌下缓慢加入700mLNH3·H2O，1h后，反应混合物用1800mL，6mol/L的HCl进行酸化。过滤、收集沉淀，干燥得230g产物4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯（B），产率52%。
[0029] （2）氯化
[0030] 将4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯（B）（230.0g，1.36mol）溶于N，N-二甲基苯胺（329.0g，2.72mol）后，加入至1.5L三氯氧磷（POCl3）中，混合物回流反应。5 h后将反应混合物浓缩，将残余物倒入至水中，使用乙酸乙酯萃取，萃取3次，每次1L（1L×3）。有机层干燥后，浓缩到520mL后使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=50:1）纯化后得到170.0g产物4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯（C），产率61%。
[0031] （3）醚化
[0032] 将4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯（C）（160.0g，0.78mol）溶于1.5L甲醇后，0℃下将甲醇钠（NaOCH3）（42.0g，0.78mol）缓慢滴加至上述溶液后，混合物在室温下搅拌。5小时后，使用1.6L水/乙酸乙酯稀释上述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取，萃取3次，每次1.5L。有机层干燥后使用硅胶层析柱（流动相为石油醚：乙酸乙酯=20:1）纯化后得到90.0g产物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯（D），产率57%。
[0033] （4）还原
[0034] 将产物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯（D）（20.0g，0.100mol）溶于500mL乙醇后，加入NaBH（4 5.7g，0.149mol）。反应混合物在50℃下搅拌10小时后，浓缩溶剂至100mL、使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=2:1）纯化后得到9.2g产物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇（E），产率53%。
[0035] （5）氧化
[0036] 将产物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇（E）（9.2g，0.053mol）溶于50mL乙腈后，加入2-碘酰基苯甲酸（IBX）（31.6g，0.106mol）。混合物在50℃下搅拌12 h后，冷却至室温、过滤。得到的滤液浓缩、干燥和使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=8:1）纯化后得到7.2g产物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛（F），产率79%。
[0037] （6）水解
[0038] 将产物6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛（F）（7.2g，0.042mol）溶于400mL的48%HCl中，混合物在120℃下搅拌过夜后，将混合物pH调至3。反应混合物乙酸乙酯萃取，萃取3次，每次500mL，有机层经干燥、浓缩后使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=2:1）纯化后得到
5.0g最终产物6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛（G），产率76%。并且如图2所示，最终产物6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的纯度为95%。
[0039] 实施例2
[0040] 一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0041] (1)关环
[0042] 将A(460.0 g，2.64 mol)与原甲酸三乙酯(586.5 g，3.96 mol)溶于690mL乙酸酐中，150℃下搅拌4小时后，100℃下将反应混合物体积浓缩至600 mL。搅拌下缓慢加入920 mL NH3·H2O,1 小时后，反应混合物用2.3 L 5 mol/L的HCl进行酸化。过滤、收集沉淀，干燥得243.0 g产物B，产率 55%。
[0043] (2)氯化
[0044] 将B(243.0 g，1.44 mol)溶于N,N-二甲基苯胺(486.0 g，4.02 mol)后，加入至2 L三氯氧磷(POCl3)中，混合物回流反应。6 h后将反应混合物浓缩，将残余物倒入至水中，使用乙酸乙酯萃取（800 mL×3）。有机层干燥后，浓缩到500 mL后使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=50:1）纯化后得到176.0 g产物C，产率 60%。
[0045] （3）醚化
[0046] 将C(176.0 g，0.86 mol)溶于2.1 L甲醇后，3℃下将甲醇钠(NaOCH3)(23.0 g，0.43 mol)缓慢滴加至上述溶液后，混合物在室温下搅拌。6 小时后，使用2.5 L水/乙酸乙酯稀释上述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(2.0 L×3)。有机层干燥后使用硅胶层析柱（流动相为石油醚：乙酸乙酯=25:1）纯化后得到104.0 g产物D，产率 60%。
[0047] (4)还原
[0048] 将产物D(20.0 g，0.100 mol)溶于400 mL 乙醇后，加入NaBH4(7.6 g，0.200 mol)。反应混合物在40℃下搅拌10 h后，浓缩溶剂至100 mL、使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=3:1）纯化后得到10.4 g产物E，产率 60%。
[0049] (5)氧化
[0050] 将产物E(10.0 g，0.058 mol)溶于80 mL乙腈后，加入2-碘酰基苯甲酸(IBX) (51.9 g，0.174 mol)。混合物在60℃下搅拌12 h后，冷却至室温、过滤。得到的滤液浓缩、干燥和使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=10:1）纯化后得到7.9 g产物F，产率 80%。
[0051] (6)水解
[0052] 将产物F(7.0 g，0.040 mol)溶于420 mL 40% HCl中，混合物在120℃下搅拌12 h后，将混合物pH调至3。乙酸乙酯(500 mL×3)萃取反应混合物,有机层经干燥、浓缩后使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=4:1）纯化后得到5.0 g最终产物G, 产率 80%。
[0053] 实施例3
[0054] 一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0055] (1)关环
[0056] 将A(460.0 g，2.64 mol)与原甲酸三乙酯(488.0 g，3.30 mol)溶于500 mL乙酸酐中，100℃下搅拌2 h后，80℃下将反应混合物体积浓缩至450 mL。搅拌下缓慢加入700 mL NH3·H2O,1小时后，反应混合物用2.0 L 6 mol/L的 HCl进行酸化。过滤、收集沉淀，干燥得199.0 g 产物B，产率 45%。
[0057] (2)氯化
[0058] 将B(199.0 g，1.18 mol)溶于N,N-二甲基苯胺(285.4 g，2.36 mol)后，加入至1.6 L三氯氧磷(POCl3)中.混合物回流反应。4 h后将反应混合物浓缩，将残余物倒入至水中，使用乙酸乙酯萃取（1.0 L×3）。有机层干燥后，浓缩到500 mL后使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=60:1）纯化后得到168.7 g产物C，产率 70%。
[0059] （3）醚化
[0060] 将C(168.7 g，0.82 mol)溶于1.35 L甲醇后，5℃下将甲醇钠(NaOCH3)（33.2 g，0.62 mol）缓慢滴加至上述溶液后，混合物在室温下搅拌。4小时后，使用水/乙酸乙酯1.7 L稀释上述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(1.2 L×3)。有机层干燥后使用硅胶层析柱（流动相为石油醚：乙酸乙酯=15:1）纯化后得到83.3 g产物D，产率 51%。
[0061] (4)还原
[0062] 将产物D(20.0 g，0.10 mol)溶于600 mL 乙醇后，加入NaBH4(3.8 g，0.10 mol)。反应混合物在60℃下搅拌12 h后，浓缩溶剂至120mL、使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=2:1）纯化后得到8.68g产物E，产率 50%。
[0063] (5)氧化
[0064] 将产物E(8.0 g，0.046 mol)溶于40 mL乙腈后，加入2-碘酰基苯甲酸(IBX) (13.7 g，0.046 mol)。混合物在40℃下搅拌12 h后，冷却至室温、过滤。得到的滤液浓缩、干燥和使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=6:1）纯化后得到5.5 g产物F，产率 70%。
[0065] (6)水解
[0066] 将产物F(5.0 g，0.029 mol)溶于200 mL 50% HCl中，混合物在100℃下搅拌10 h后，将混合物pH调至2。乙酸乙酯(250 mL×3)萃取反应混合物,有机层经干燥、浓缩后使用硅胶层析柱（流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1）纯化后得到3.2 g最终产物G, 产率 70%。
[0067] 以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
