6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途
阅读：0发布：2020-09-13
专利汇可以提供6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了式I所示的6H-1,3-恶唑啉-6- 酮 类化合物或其药学上可接受的盐， 通过体外对大鼠脑组织中去甲肾上腺素含量的影响；体内幼年期SHR大鼠ADHD模型开场试验、Y迷宫试验的影响、生理指标的检测；以及对大鼠脑组织神经元损伤修复的影响发现，所述化合物具有良好的降低大鼠脑组织中去甲肾上腺素的含量，能够显著抑 制模 型鼠的多动行为，提高模型鼠的学习记忆能 力 ，并且能够快速且高效的修复受损的脑神经元；不影响受试大鼠的生长及血压，无躁狂症状出现。，下面是6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途专利的具体信息内容。
1.6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：
其中Ar选自哌嗪基、苯胺基、4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、
4-甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、4-氰基苯胺基、4-甲酸乙酯基苯胺基、
3-氟苯胺基、3-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-甲基苯胺基、3-甲氧基苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、3-氰基苯胺基、3-甲酸乙酯基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、2-溴苯胺基、2-甲基苯胺基、2-甲氧基苯胺基、2-三氟甲基苯胺基、2-氰基苯胺基、2-甲酸乙酯基苯胺基、噻吩-3-胺基、噻吩-2-胺基、吡啶-2-胺基、吡啶-3-胺基、吡啶-4-胺基、吗啉基。
2.如权利要求1所述的6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体结构为：
3.如权利要求1所述的6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐作为治疗注意力缺陷多动障碍药物中的应用。
4.如权利要求1所述的6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：步骤一：3-苯基丙酸叔丁酯(式II)、5-溴-1,2-苯并异恶唑(式III)和催化量的IPrAuCl、AgNTf2加热反应，得到中间体1；步骤二：所得到的中间体1与碘甲烷在碱性条件下加热反应，得到中间体2；步骤三：所得到的中间体2与胺类化合物在CuI、K3PO4及配体作用下加热反应，得到式I结构产物，反应过程如下：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：制备式I结构产物(步骤三)所采用的配体为N，N′-双(呋喃-2-甲基)草酰胺、N，N′-双(2，4，6-三甲氧基苯基)-草酰胺、吡咯-2-羧酸、六氢吡啶-α-羧酸中的一种。
6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障
碍药物中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途。
背景技术
[0002] 注意缺陷多动障碍(Attention Deficit Disorder with Hyperactivity，ADHD)在我国称为多动症，是儿童期常见的一类心理障碍。表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中和注意时间短暂、活动过度和行为冲动，常伴有学习困难、品行障碍和适应不良。国内外调查发现患病率3％-7％，男女比为4-9：1。部分患儿成年后仍有症状，明显影响患者学业、身心健康以及成年后的家庭生活和社交能力。
[0003] 目前批准上市的治疗注意力缺陷多动障碍药物主要有：1、中枢兴奋药：(1)多巴胺转运体(DAT)抑制剂，代表药物为1954年批准上市苯丙胺衍生物盐酸哌甲酯；(2)多巴胺再摄取抑制剂及去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如2007年批准上市的甲磺酸赖氨酸安非他命；另外，有一些其他苯丙胺类化合物盐酸甲基苯丙胺、硫酸右旋苯异丙胺、硫酸苯丙胺被批准上市用于治疗注意力缺陷多动障碍，批准时间分别为1943年、1975年、2016年。2、去甲肾上腺素转运体(NET)抑制剂，代表药物为2003年批准上市的盐酸托莫西汀；3、α2肾上腺素受体激动剂，如2009年批准上市的盐酸胍法新、2011年批准上市的可乐定。其中，盐酸哌甲酯与盐酸托莫西汀为临床常用药物，但这两个药物的不良反应比较明显且突出。如，中枢兴奋药盐酸哌甲酯长期滥用会导致成瘾性，盐酸托莫西汀会有自伤倾向情况出现。同时这两个药均影响儿童及青少年身高体重发育迟缓，且对血压会产生不良影响。
[0004] 本发明提供的6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物具有与以上类型药物完全不同的骨架，药理实验发现体外通过抑制脑组织中去甲肾上腺素含量，为多动症药物的研发提供了一种新的方向。
发明内容
[0005] 本发明提供了一种6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物，其结构如式I所示：
[0006] 其中Ar选自哌嗪基、苯胺基、4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、4-氰基苯胺基、4-甲酸乙酯基苯胺基、3-氟苯胺基、3-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-甲基苯胺基、3-甲氧基苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、3-氰基苯胺基、3-甲酸乙酯基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、2-溴苯胺基、2-甲基苯胺基、2-甲氧基苯胺基、2-三氟甲基苯胺基、2-氰基苯胺基、2-甲酸乙酯基苯胺基、噻吩-3-胺基、噻吩-2-胺基、吡啶-2-胺基、吡啶-3-胺基、吡啶-4-胺基、吗啉基。
[0007] 进一步地，所述6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物式I药学上可接受的盐。
[0008] 进一步地，所述6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物式I选自化合物1-32，结构如下所示：
[0009]
[0010]
[0011] 本发明还提供了所述6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：步骤一：3-苯基丙酸叔丁酯(式II)、5-溴-1,2-苯并异恶唑(式III)和催化量的IPrAuCl、AgNTf2加热反应，得到中间体1；步骤二：所得到的中间体1与碘甲烷在碱性条件下加热反应，得到中间体2；步骤三：所得到的中间体2与胺类化合物在CuI、K3PO4及配体作用下加热反应，得到式I结构产物，反应过程如下：
[0012]
[0013] 进一步地，制备式I结构产物(步骤三)所采用的配体为N,N′-双(呋喃-2-甲基)草酰胺、N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)-草酰胺、吡咯-2-羧酸、六氢吡啶-α-羧酸中的一种。
[0014] 本发明还提供了所述化合物体外对大鼠脑组织中去甲肾上腺素含量的影响；体内幼年期SHR大鼠ADHD模型开场试验、Y迷宫试验的影响；以及对大鼠脑组织神经元损伤修复的影响发现，所述化合物具有良好的降低大鼠脑组织中去甲肾上腺素的含量，能够显著抑制模型鼠的多动行为，提高模型鼠的学习记忆能力，并且能够快速且高效的修复受损的脑神经元；不影响受试大鼠的生长及血压，无躁狂症状出现。
具体实施方式
[0015] 实施例1：中间体1的合成
[0016]
[0017] 干燥的圆底烧瓶中加入IPrAuCl(0.050mmoL)、AgNTf2(0.050mmoL)和干燥的DCE(1.0mL)。混合液室温搅拌10min后滴加3-苯基丙酸叔丁酯(1.0mmoL)与5-溴-1,2-苯并异恶唑(1.2mmoL)的干燥的DCE溶液(5mL)。滴加完毕，反应液缓慢升温至80℃加热反应2d。TLC监测反应完全后，冷却至室温。反应液硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷淋洗，合并后的滤液浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得到中间体1。黄色固体，收率87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.45(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.59-7.52(m,4H),6.95(d,J＝8.8Hz,
1H),6.53(s,1H)。ESI-MS(m/z)＝345.2[M+H]+.
1H),6.53(s,1H)。ESI-MS(m/z)＝345.2[M+H]+.
[0018] 实施例2：中间体2的合成
[0019]
[0020] 圆底烧瓶中加入中间体1(1.0mmoL)和丙酮(8mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(5.0mmoL)。室温搅拌10min后加入碘甲烷(1.3mmoL)。反应液回流加热搅拌10h。TLC监测反应完全后加入饱和食盐水和二氯甲烷，分液萃取。合并后的有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸浓缩，残余物柱层析纯化(PE/EA＝5/1)得到中间体2。黄色固体，收率92％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.60-7.51(m,4H),6.94(d,J＝+8.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.81(s,3H)。ESI-MS(m/z)＝359.2[M+H] .
[0021] 实施例3：化合物1的合成
[0022]
[0023] 封管吹5min氮气后加入中间体2(4.0mmoL)、哌嗪(4.8mmoL)、CuI(0.02mmoL)、K3PO4(8.0mmoL)、N,N′-双(呋喃-2-甲基)草酰胺(BFMO，0.02mmoL)和乙醇(4mL)，氮气吹5min后立即旋紧瓶塞。混合液80℃加热反应10h，TLC监测反应完全后，冷却至室温。反应液硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷淋洗，合并后的滤液浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝2/1)得到化合物1。黄色固体，收率65％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.48(m,4H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),3.62(s,3H),3.41-3.38(m,4H),2.98-2.88(m,4H)。ESI-MS(m/z)＝364.4[M+H]+.
[0024] 实施例4：化合物2的合成
[0025]
[0026] 封管吹5min氮气后加入中间体2(4.0mmoL)、苯胺(4.8mmoL)、CuI(0.02mmoL)、K3PO4(8.0mmoL)、N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)-草酰胺(BTMPO，0.02mmoL)和乙醇(4mL)，氮气吹5min后立即旋紧瓶塞。混合液80℃加热反应10h，TLC监测反应完全后，冷却至室温。反应液硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷淋洗，合并后的滤液浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝4/1)得到化合物2。黄色固体，收率77％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.80-7.78(m,4H),7.05-7.03(m,2H),7.07-7.05(m,3H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,
1H),3.89(s,3H)。ESI-MS(m/z)＝371.4[M+H]+.
1H),3.89(s,3H)。ESI-MS(m/z)＝371.4[M+H]+.
[0027] 试验例1：本发明所述化合物对大鼠脑组织中去甲肾上腺素含量的影响[0028] 健康的雄性SHR大鼠40只，周龄为10周。将大鼠随机分为空白对照组、阳性对照药盐酸托莫西汀组、化合物1组、化合物2组，每组10只，灌胃给药。盐酸托莫西汀和化合物1组、化合物2组均为10.0mg/kg，空白对照组给予等体积的0.9％NaCl，每天上午灌服，1次/天，连续灌服14天。实验期间每日给每只大鼠15-20g饲料，水可自由获取。
[0029] 上述各组在连续灌胃14天后统一取材，先用10％水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，然后将大鼠断头处死，在冰台上迅速取脑并分离出海马和额叶皮质组织，将其分别称重后用锡纸包好，保存于-70℃冰箱，然后高效液相法检测去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)含量，试验结果见表1。使用SPSS11.5软件包进行数据整理和统计分析。
[0030] 表1本发明所述化合物对大鼠脑组织中去甲肾上腺素含量的影响
[0031]组别 剂量(mg/kg) NE含量(μg/g) 5-HT含量(μg/g)
空白对照组 等体积的0.9％NaCl 3.42±0.24 0.96±0.26
盐酸托莫西汀组 10.0 2.85±0.41 0.98±0.21
化合物1组 10.0 1.57±0.19 0.95±0.38
化合物2组 10.0 1.92±0.25 0.97±0.36
空白对照组 等体积的0.9％NaCl 3.42±0.24 0.96±0.26
盐酸托莫西汀组 10.0 2.85±0.41 0.98±0.21
化合物1组 10.0 1.57±0.19 0.95±0.38
化合物2组 10.0 1.92±0.25 0.97±0.36
[0032] 试验结果显示，阳性对照药盐酸托莫西汀可明显降低大鼠鼠脑内海马组织中NE的含量，对5-HT几乎没有影响。化合物1及化合物2相比较盐酸托莫西汀，NE含量降低更明显，同样对5-HT无影响，显示出优异的选择性。
[0033] 试验例2：本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型的影响
[0034] 取新生21天SHR大鼠ADHD模型24只和WKY大鼠8只适应性饲养1周。将SHR大鼠随机分为3组，每组8只，分别为空白对照组、阳性药盐酸托莫西汀组、化合物1组。以WKY大鼠为阴性对照组。阳性药物组和化合物1组每天灌胃给药1次，连续给药2周，给药剂量为10mg/kg，空白对照组和阴性对照组给予等量生理盐水。
[0035] 1、本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型开场试验的影响
[0036] 采用Open-Field系统测试各组幼年期SHR大鼠的多动行为。旷场试验在30℃恒温、隔音且低亮度的房间中进行。将大鼠放入无盖的旷场试验箱的正中心后开始计时，摄像头自动记录大鼠的运动路径，每只动物连续测试5min。由Smart 3.0软件计算5min内每只动物进入中央区域的次数，以及在中央区域停留时间的百分比。试验结果如表2所示。
[0037] 表2本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型开场试验的影响
[0038] 组别 进入中央区域的次数(次) 在中央区域停留时间百分比(％)阴性对照组 13.0±1.2 2.4±0.6
空白对照组 99.5±4.1 17.2±2.2
阳性药物组 59.9±2.1 11.9±2.0
化合物1组 20.4±1.3 4.8±1.1
空白对照组 99.5±4.1 17.2±2.2
阳性药物组 59.9±2.1 11.9±2.0
化合物1组 20.4±1.3 4.8±1.1
[0039] 由表2可知，与空白对照组相比，阳性药物盐酸托莫西汀能够显著降低大鼠进入旷场试验箱中央区域的次数以及在中央区域停留时间百分比。化合物1与阳性药物相比，降低作用更明显。表明本发明化合物能够更显著的抑制SHR大鼠ADHD模型的多动行为。
[0040] 2、本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型Y迷宫试验的影响
[0041] 采用Y迷宫试验固定次数随机不休息法测试大鼠的学习记忆能力。MG-2C/3C型Y迷宫由控制仪及Y型迷路箱组成。箱底由电栅铺设而成，每臂顶端装有刺激信号灯。控制仪有调节输出电压的按钮和用于选择迷宫臂和交界区的四个按钮(I、II、III、0)。随机按下I、II、III、按钮时，相应臂的刺激信号灯亮，此臂为不通电的安全区，而通电的交界区和另外两臂为非安全区。按下0时，交界区通电，三臂都不通电。训练试验开始时，随机选择一臂为安全区，将大鼠放入适应2min，随后随机按下另外两臂按钮，大鼠受刺激后会逃逸，将大鼠直接跑到安全区定义为“正确反应，其他情况为“错误反应(如，跑向无灯光区或逆向跑动)。连续测试10次。24h后同前进行正式试验，测定大鼠正确反应次数，以正确率评价大鼠逃避电刺激的学习记忆能力。
[0042] 正确率＝正确反应次数/10×100％
[0043] 试验结果如表3所示。
[0044] 表3本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型Y迷宫试验的影响
[0045] 组别 正确率(％)阴性对照组 92.8±1.9
空白对照组 35.2±1.4
阳性药物组 51.5±1.7
化合物1组 78.3±2.2
空白对照组 35.2±1.4
阳性药物组 51.5±1.7
化合物1组 78.3±2.2
[0046] 由上表3可以看出，与空白对照组相比，阳性药物盐酸托莫西汀能够显著提高大鼠Y迷宫试验的正确率。本发明化合物相较于阳性药物，大鼠Y迷宫正确率提高更明显。
[0047] 3、本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型生理指标的影响
[0048] 末次给药24h后，称取各鼠体重。采用RBP-1B大鼠血压仪测定清醒大鼠的血压。
[0049] 表4本发明化合物对幼年期SHR大鼠ADHD模型生理指标的影响
[0050]
[0051] 从表4可以看出，本发明化合物在试验期间对受试鼠的体重及没有产生影响。而阳性化合物组的受试鼠的体重明显低于对照组，血压明显升高。在试验过程中观察到，阳性药物组的受试鼠出现明显的躁狂症状，化合物1组受试鼠表现正常。表明本发明的化合物毒性低，耐受性好。
[0052] 试验例3：本发明所述化合物对大鼠脑组织神经元损伤修复的影响
[0053] 取出生48h内的Wistar大鼠，消毒，无菌条件下分离出大脑皮质，用PBS溶液冲洗2次，置于0.25％的胰蛋白酶中消化30min。用吸管弃去表面的胰蛋白酶。加入含10％胎牛血清的DMEM高糖培养液，1000r/min离心3min，吸弃上清液，制成单细胞悬液。自然沉降后将上层单细胞悬液移入另一离心管，同此法重复一遍，最终得到细胞悬液。接种于预先放入6孔培养板中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。
[0054] 神经元损伤模型的建立及分组：神经元培养到8-10天制备损伤模型。分别分为对照组、损伤组、阳性药物组、损伤加药治疗组(化合物1组)进行试验观察.
[0055] 测定：用MAP-2免疫荧光化学鉴定神经元，并使用BR68-450DL(450定量)酶标仪测定乳酸脱氢酶(LDH)，结果见表4。
[0056] 表4本发明所述化合物对大鼠脑皮质神经元损伤后不同时间各组LDH检测[0057]
[0058]
[0059] 由表4可以看出，损伤后大鼠脑皮质LDH明显升高，阳性药物与化合物1均可以明显降低损伤后的LDH值。相比于阳性化合物，化合物1起效更加迅速，降低LDH作用更加显著，具有更好的修复损伤神经元的作用。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 手性吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚类化合物及其衍生物 | 2020-12-24 | 0 |
| 一种制备1,3-二（1,4-二氮杂环庚烷基）丙烷的方法 | 2021-07-30 | 1 |
| 液晶取向剂、液晶取向膜、及液晶表示元件 | 2023-07-02 | 1 |
| 具有优异的抗静电特性的光学膜和包括其的偏光板 | 2022-04-12 | 0 |
| 一种氨基酸洁面乳及其制备方法 | 2020-12-13 | 1 |
| 一种含三氟甲基的羧酸酯的制备方法 | 2023-12-07 | 0 |
| 感光性树脂组合物、滤色器、显示装置、光聚合引发剂以及化合物 | 2020-11-01 | 1 |
| 一种离线呼出气一氧化氮检测装置 | 2021-12-04 | 0 |
| 一种淫羊藿素中间体的制备方法 | 2021-05-22 | 0 |
| 一种聚羧酸合成用滴加装置 | 2020-11-19 | 1 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
羧酸热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈