本发明涉及用于个体逐渐减少或戒除烟草消耗习惯(尤其是吸烟)以及 与吸食烟草相关的尼古丁依赖的方法。

最近二十年以来，在有关戒烟方法的研究中，对以减少作为停止吸烟 的最终目标或手段的策略进行了探索。然而，近年来对这种策略的关注却 很少。实际上，在卫生保健政策与研究中心(AHCPR)关于疾病控制与预防 吸烟停止指南(该权威评论概述了关于停止吸烟的保健标准)推荐的治疗方案 中，并未包括这些方法。参见AHCPR出版物No.96-0692，1996年4月， 美国公共卫生暑。

目前明显缺乏用于减少或戒除吸烟的创新性方法。大多数吸烟控制方 法是停止方法，并不需要药理学或行为治疗的辅助，部分是由于这些疗法 相关的戒烟方法与吸烟者首选的戒烟方法不一致。最近对吸烟者进行的有 关戒烟倾向的研究表明，与突然停止相比，许多对戒烟感兴趣的吸烟者倾 向于通过逐步减少吸烟量来戒烟。最近的研究证明，逐步减少策略可在没 有药理学治疗的辅助下成功戒烟。然而，这些策略涉及加强行为干预，并 且始终以停止吸烟(而不是仅仅减少)作为目标。例如，参见Cinciripini等在 “吸烟计划表对停止吸烟成果的影响：对常规的逐步和突然尼古丁戒断方 法的改进”， Journal of Consulting and Clinical Psychology，63卷，3期，388-399 页(1995年)中的描述，其中将两种逐步减少的戒烟方法与“突然完全停止” 的戒烟方法作了比较。Cinciripini等所述逐步减少的戒烟方法包括：(1)逐渐 增加吸烟的间隔，和(2)在不改变吸烟间隔的情况下逐渐减少吸烟量。所有 方法包括采用认识-行为复发预防训练，无需药理学治疗(例如替代尼古丁源) 的辅助。

这些不使用尼古丁替代品的逐渐减少方法常常失败。据悉，逐渐减少 方法失败的一个原因是因为烟草使用者不断被剥夺尼古丁，由此而产生的 尼古丁渴求和戒断症状妨碍了其戒烟或进一步减少。

US5,055,478描述了一种采用尼古丁替代疗法的方法。在一个实施方 案中，该专利描述的方法包括历时约2周的第一个记录步骤，期间记录吸 食每根香烟的时间。这些吸烟期是指不必连续的消耗周期。然后，增加消 耗周期的个数(直至16个消耗周期)，通过用替代尼古丁源例如含尼古丁 的香口胶Nicorette(2mg尼古丁剂量)代替烟草，逐渐减少烟草消耗量，直 到不再消耗烟草。每片香口胶中的尼古丁可用来替代消耗周期内消耗的所 有烟草。维持该水平的替代尼古丁源消耗约4周。在这4周内，个体仍可 通过替代尼古丁源接受尼古丁，以满足其对吸烟的社会和心理学需求。4周 之后，以每周一个消耗周期的速度除去替代尼古丁源，直至不再消耗替代 尼古丁源(用时约14-16周)。

US5,055,478描述的另一方法包括约为2周的初始记录步骤，期间记 录个体的正常烟草消耗模式，以确定每天消耗烟草的时间以及烟草消耗量。 然后将每天分成若干个消耗周期(1小时)。然后，突然停止所有烟草消耗， 并在约2周的时间内给予替代尼古丁源(每消耗周期约消耗1.5-1.75mg)。如 上述第一种方法一样，个体停止吸烟后，仍可通过替代尼古丁源接受尼古 丁，以满足其对吸烟的社会和心理学需求。然后，将给予使用者的替代尼 古丁源量逐渐降至每消耗周期约消耗1mg的低剂量(约10-18天)。增加消 耗周期的个数，期间给予低剂量替代尼古丁源，直至达到一个可在所有消 耗周期内施用的低剂量。每个消耗周期内达到所述低剂量之后，将在约2 周的时间内给予该水平的低剂量替代尼古丁源。然后，增加消耗周期的个 数(每周增加1个)，降低使用者对替代尼古丁源的消耗量，逐渐减少替代尼 古丁源的消耗，直到不再消耗替代尼古丁源。

另一个方法与US5,055,478描述的方法接近，它采用吸烟减少法与尼 古丁替代疗法结合的方法。Cooper等在“过度吸烟者的新希望：用于停止 吸烟的Cooper/Clayton法”中描述了这种方法。在该方法中，最初2周的 记录期之后，在所有消耗周期内施用替代尼古丁源，且个体立即停止吸烟。 该方法的其他部分与上述方法相似，但是将替代尼古丁源降至一定的维持 水平(约为最初维持水平的三分之一)，然后在上述最终阶段内逐渐减少。在 该方法中，需对个体施加加强的人与人心理学干预。

另一种停止吸烟的方法是SmithKline Beecham公司在题为“Nicorette Committed QuittersTM日程表和停止吸烟服务”的出版物中描述的方法。在 该方法中，使用者突然停止吸烟并开始使用Nicorette香口胶(2mg或4mg 剂量，通用名为尼古丁离子交换树脂制剂香口胶)，每1-2小时消耗1片， 每天消耗不超过24片，6周为一个周期。在第七周，个体的Nicorette香 口胶消耗量降至每2小时1片，维持该水平3周。在第10周，个体的Nicorette 香口胶消耗量降至每4小时1片。12周之后，个体停止使用Nicorette香口 胶。在该12周期间，个体记录咀嚼Nicorette香口胶的片数，并且个体每 天进行一些有助于不吸烟的活动。该日程表有助于解决与戒烟有关的烟瘾 和心理学问题，并可提醒戒烟所花费的时间。

发明概述

本发明涉及用于个体逐渐减少或戒除烟草消耗(尤其是吸烟)以及与吸 食烟草相关的尼古丁依赖的方法，该方法通过在一段时期内用替代尼古丁 源代替烟草中的尼古丁，从而逐渐减少了个体的烟草消耗。

发明详述

在此所述本发明是一种减少或戒除个体烟草消耗习惯(尤其是吸烟)以 及该习惯伴生的尼古丁依赖的方法。该方法包括在一段时期内逐渐减少烟 草消耗，直至个体明显减少或戒除烟草消耗的步骤。有或无行为干预下， 通过采用尼古丁替代疗法例如一种与逐渐减少烟草使用相结合的替代尼古 丁源，来达到减少或戒除烟草消耗之目的。该策略将尼古丁替代疗法由突 然停止烟草消耗法发展成为逐渐减少法。在逐渐减少香烟或其他尼古丁产 品吸食量的同时，用替代尼古丁源代替烟草中的尼古丁，有助于减少尼古 丁渴求和戒断症状，从而逐减少或戒除个体的烟草消耗。

替代尼古丁源可以是包含尼古丁的任何物质，它可经口服、全身、经 粘膜施用，或者是其尼古丁释放量接近吸烟尼古丁量的其他方式。其示例 包括栓剂、嗅剂、吸入器、鼻腔喷雾剂、锭剂、吸管等。替代尼古丁源优 选是含有尼古丁的香口胶，例如尼古丁离子交换树脂香口胶，优选约含2 mg-4mg剂量的尼古丁源。  

采用本发明所进行的初步研究所提供的临床证据表明，与安慰剂相比， 本发明可有效地使可能的(permitting)吸烟者减少吸烟，而且当采用包括吸 烟减少法的方案时，本发明可更有效地使可能的吸烟者停止吸烟。

在本发明的一个实施方案中，将尼古丁香口胶(gum)(2mg或4mg剂 量)给予吸烟者，并给予以下指导：

(a)第一天，醒来之后咀嚼1片含有尼古丁的香口胶，使用烟草之前等 待1小时。等待1小时之后，该天内剩余时间使用所需量烟草。

(b)第二天，在醒来之后的最初2小时内，每小时咀嚼1片含有尼古丁 的香口胶。然后，该天内剩余时间使用所需量烟草。

(c)接下来的每天中，每小时咀嚼1片含有尼古丁的香口胶，使用香口 胶的时间总比前一天的时间长1小时，然后视需求使用烟草，每天咀嚼的 香口胶应不超过24片。

在4周之后，个体停止使用烟草，但是将按以下方案继续使用含有尼 古丁的香口胶以防止烟瘾：

(a)在5-10周，个体每1-2小时使用1片含有尼古丁的香口胶；

(b)11-13周，个体每2-4小时使用1片含有尼古丁的香口胶；

(c)14-16周，个体每4-8小时使用1片含有尼古丁的香口胶；和

(d)16周之后，个体停止使用含有尼古丁的香口胶(除非需要保持无烟 草)。

通过多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组的研究，证实了本 发明停止吸烟方法在逐渐减少和协助吸烟者逐渐减少每天吸烟量方面的效 力。在该研究中，给予符合研究标准的吸烟者尼古丁离子交换树脂香口胶(2 mg或4mg剂量)。吸烟者随机分成2mg和4mg剂量组(治疗和安慰剂)。 受验者在访诊(visit)的第一天自己选择香口胶剂量(2mg或4mg治疗组)。 研究人员在任何时间都不提供建议和干涉。受验者在第1天和第2、4、8 周进行访诊(如果是成功的戒烟者，则在第24周访诊)。给受验者8周的时 间，使他们减少吸烟并戒烟。成功戒烟者定义为：连续戒烟28天、在下午 2点后测定的2次CO平均值低于或等于10ppm，并经核实访诊证实的受 验者。受验者参与研究的最长时限为6个月。采用调查表，在第1天和2、 4和8周记录吸烟和香口胶的使用情况，如果适宜，可对个体进行核实访诊。 在选定的中心内，测量每天的香烟数量、CO水平和血清中硫氰酸盐水平， 以评估2周中吸烟减少的效果。

研究受验者按照上述指导咀嚼香口胶。采用可控制场所的Cochran- Mantel-Haenszel测试，对2个治疗组吸烟者(分别选择含2mg或4mg尼古 丁香口胶)之间的停止吸烟率进行比较。采用可控制尼古丁香口胶剂量水平 和场所的Cochran-Mantel-Haenszel测试(general association version)，用来比 较2个治疗组中所有吸烟者的吸烟停止率差异。

将总数为3,297的受验者随机分成以下2个治疗组：

          2mg组      4mg组 总数          1636       1661 安慰剂        817        830 Active        819        831

在2mg组中，治疗受验者(10.38％)与安慰剂受验者(5.39％)之间的成功 率明显不同。接受2mg治疗尼古丁香口胶的受验者的戒烟成功率几乎是接 受安慰剂香口胶受验者的2倍。在4mg组中，治疗受验者(10.60％)和安慰 剂受验者(2.53％)之间的成功率也明显不同。接受4mg治疗尼古丁香口胶受 验者戒烟成功率是接受安慰剂香口胶受验者的4倍。

本发明也涉及一种减少而不必戒除烟草消耗的方法。在该实施方案中， 个体达到预期的烟草消耗水平后，个体可在继续使用预期量烟草的同时持 续使用含有特定水平尼古丁的香口胶。例如，如果个体的吸烟量减少至每 天4支并且每天咀嚼12片含有尼古丁的香口胶，则个体可执行该方案。当 然，该替代品方案并不排除以减少烟草消耗作为最终目标，然后立即继续 执行第一个实施方案中的停止烟草消耗方法，或者维持减少方案一段时间 后，再继续执行第一个实施方案中的方法以停止烟草消耗。

上述方法尤其适于现代吸烟习惯，对吸烟耐受较低的环境(例如无烟工 作场所)迫使吸烟者养成这样的习惯。社会上对吸烟看法的改变迫使吸烟者 降低烟草消耗次数，并且经常使吸烟者处于不受欢迎的境地。稳定地增加 上述方法中替代尼古丁源的使用量，可减轻无烟期出现的烟瘾。与完全戒 除烟草或仅在消耗的间隔期间使用替代尼古丁源相比，这种降低烟瘾的方 法可使吸烟者更容易坚持该计划。

本发明方法也可用于减少和/或停止使用非吸烟类烟草产品(例如，使用 无烟烟草例如咀嚼烟草和使用嗅剂)。

当本发明中采用含有尼古丁的香口胶作为替代尼古丁源时，个体应该 理解并意识到这种含尼古丁的香口胶是一种药物制品，必须以一种可从中 以及本发明中获益的方式使用它们。例如，个体应慢慢地咀嚼含有尼古丁 的香口胶，直到感觉到一种麻刺感。然后，个体应将该香口胶换至其另一 侧颊，直至麻刺感消失。待麻刺感消失之后，个体应再咀嚼直至产生麻剌 感，然后再将香口胶换至其另一侧颊。个体应重复该过程直到大部分麻刺 感消失，然后抛弃香口胶。

在实施本发明方法的过程中，不向个体提供加强的指导，仅给予其简 单的有关上述步骤的书面指导。业已发现，在没有加强的、与顾问或心理 学家面对面接触的情况下，用来逐渐减少或停止烟草消耗的尼古丁替代疗 法所取得的效力，表明本发明方法克服了已有方法存在的不足。

上述描述旨在说明和描述本发明，并非是对所公开的精确实施方案或 步骤的详尽阐述或限制。根据上述教导有可能对其进行明显的修改或变化。 例如，该方法中各个时期的长短可根据个体烟草消耗模式的差异加以调整。 此外，替代尼古丁源也可包括任何等同或类似于尼古丁的已知化合物和/或 组合物，例如硫酸山梗菜碱(lobeline sulfate)，该物质应具有相似的生理学作 用并可用作本发明的替代尼古丁源。上述所选定和描述的实施方案旨在为 本发明原理提供最佳说明，其实用性足以使本领域普通技术人员针对具体 用途对本发明各种实施方案加以修改。当本发明被公平、合法、公正地授 权时，上述所有修改和变化均在附加权利要求书确定的本发明范围之内。

发明背景