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甲苯咪唑有效晶型(II型)结晶工艺

阅读:87发布:2020-12-23

专利汇可以提供甲苯咪唑有效晶型(II型)结晶工艺专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 属于 甲苯 咪唑有效晶型结晶工艺。广谱 驱虫药 甲苯咪唑存在多晶型现象。有三种不同的结晶变体,其中Ⅰ、Ⅱ型具有良好的驱虫效果,Ⅲ型反之。本发明取Ⅱ型作为药用型,采用 有机酸 或 无机酸 与醇的 混合液 溶解, 碱 中和法,或有机酸溶解,按照公式Q=2πRmVCn·n/C操作,可有效地获得Ⅱ型结晶。,下面是甲苯咪唑有效晶型(II型)结晶工艺专利的具体信息内容。

1、一种用于制备甲苯咪唑有效晶型的结晶工艺,包括将甲苯咪唑用醋酸溶解,活性炭脱色,甲醇稀释析出结晶,本发明的特征在于采用有机酸加热溶解,稀释或采用有机酸加热溶解或无机酸与醇混合液加热溶解,性水溶液中和,按公式Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作,析出结晶,过滤,水洗,干燥得有效晶型产品。
2、按权利要求1所述的甲苯咪唑(原料)是甲苯咪唑粗品或甲苯咪唑精品(非Ⅱ型结晶或混晶)或含有甲苯咪唑的片剂。
3、按权利要求1所述的有机酸是甲酸或冰醋酸。
4、按权利要求1所述的无机酸是盐酸硝酸
5、按权利要求1所述的重结晶溶剂的物料配比。
甲苯咪唑(克)∶无机酸(毫升)∶醇(毫升)=1∶1-6∶180-450或甲苯咪唑(克)∶85%甲酸(毫升)=1∶2-5
6、按权利要求1所述的碱性水溶液是NaOH,KOH,NH4OH水溶液,浓度为0.5-4克分子/升。
7、按权利要求1所述CⅡ的数值范围是:
对于盐酸、乙醇法:7.80×10-6厘米-1>CⅡ>1.82×10-7厘米-1,
对于盐酸、甲醇法:8.42×10-6厘米-1>CⅡ≥9.48×10-8厘米-1,
8、按权利要求1所述的水稀释比为甲酸(毫升)∶水(毫升)=1∶8-12。
9、按权利要求1所述的中和温度要求为℃至回流温度。
10、按权利要求1所述的中和PH值要求为2-9。
11、按权利要求1所述的产品干燥温度为50℃至130℃
12、按权利要求1所述的水可用去离子水,蒸馏水或蒸汽凝水。

说明书全文

[0001] 本发明属于制备甲苯咪唑有效晶型的结晶工艺。

[0002] 甲苯咪唑(Mebendazole)其化学名为5(6)-苯甲酰-苯骈咪唑-2-甲酸甲酯。是世界卫生组织推荐的首选广谱驱虫药
[0003] 1971年,比利时杨森公司首先研制成功甲苯咪唑,并申请专利。该专利采用醋酸与甲醇混合液结晶提纯产品。1976年,我国也合成生产了甲苯咪唑。但上述方法均未注意到甲苯咪唑存在多晶型问题。
[0004] 1974年杨森公司发现甲苯咪唑存在三种不同的晶型(A、B、C型),并作了临床试验,观察到晶型对疗效有显著影响,肯定B、C型有效,并取C型为药用型。但有关甲苯咪唑多晶型结晶工艺并未报导。
[0005] 本发明全面研究了甲苯咪唑三种晶型,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的生成条件,稳定性,鉴定分析方法和疗效。确认Ⅰ、Ⅱ型属有效型(分别与杨森公司B、C型相对应),Ⅲ型近于无效型。本发明取Ⅱ型为药用型。Ⅱ型结晶其特征红外光谱(KBr压片法)吸收带为3395cm-1,1710cm-1和1410-1450cm-1(四联峰);粉未X射线衍射的三强线和最大面间距的d值为18.0A°,4.51A°,2.34A°和18.0A°。
[0006] 本发明旨在甲苯咪唑采用中和法或稀释法重结晶过程中,有效地控制结晶方向,确保获得Ⅱ型结晶产品。具体工艺如下:
[0007] (1)中和法:
[0008] 甲苯咪唑,用热的有机酸无机酸与醇类混合液溶解,活性炭脱色,过滤,滤液在0℃回流温度范围内,用液(NaOH或KOH或NH4OH溶液)中和,按公式Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作,析出结晶,过滤,水洗,干燥得有效型(Ⅱ型)产品。
[0009] 公式中:Q-中和剂流速(毫升/分)
[0010] n-搅拌器转速(转/分)
[0011] R-中和点距搅拌器轴距离(厘米)
[0012] m-中和点个数
[0013] V-溶解液体积(毫升)
[0014] CⅡ-生成Ⅱ型结晶因子(厘米-1)
[0015] C-中和剂浓度(克分子/升)
[0016] CⅡ的数值范围:
[0017] 对于盐酸乙醇法:7.80×10-6厘米-1>CⅡ>1.82×10-7厘米-1
[0018] 对于盐酸、甲醇法:8.42×10-6厘米>CⅡ>9.48×10-8厘米-1
[0019] (2)稀释法:
[0020] 甲苯咪唑溶于热的有机酸中,活性炭脱色,溶解液连续加到水中,控制稀释比,析出结晶,过滤,先用稀氨水洗二次,再用水洗至中性,干燥得Ⅱ型结晶。
[0021] 本发明具有结晶方向容易控制,操作简单,收率高、成本低等优点。如精制收率可提高30%,精制溶剂费用下降到原来的十分之一。
[0022] 本法适用于甲苯咪唑粗品精制和甲苯咪唑精品(非Ⅱ型结晶或混混合晶型)的转型或制剂中甲苯咪唑回收转型。
[0023] 例1
[0024] 10克甲苯咪唑粗品,加热溶于350毫升乙醇与25毫升浓盐酸混合液中,加活性炭脱色,过滤后,降温至60-65℃,开始用2克分子/升NH4OH水溶液中和,按Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作,取n=600转/分,CⅡ=1.56×10-6厘米-1,结晶完毕,稍冷,滤出结晶,水洗,100℃干燥得Ⅱ型成品8克。
[0025] 例2
[0026] 取甲苯咪唑精品(Ⅲ型或混晶)10克,加甲醇250毫升,浓盐酸20毫升,回流至全溶,冷至50℃,开始用2克分子/升NaOH水溶液中和,按Q= (2πRmVCⅡ·n)/(C) 操作,取Q=0.5毫升/分,CⅡ=3.16×10-7厘米-1,结晶完毕,过滤,水洗,100℃干燥得Ⅱ型成品9.8克。
[0027] 例3
[0028] 取甲苯咪唑精品(非Ⅱ型结晶或混晶)10克,加热溶于30毫升85%的浓甲酸中,取去离子水300毫升(室温),搅拌下,将冷却至40℃的溶解液连续加到水中,立即有大量白色晶体析出,滤去母液,先用0.05克分子/升氨水洗二次,再用水洗至中性,100℃干燥得Ⅱ型结晶8.1克。
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