新的抗疟剂
阅读：755发布：2020-05-15
专利汇可以提供新的抗疟剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于制备 预防 或 治疗 疟疾的药物的新型三 氧 杂环戊烷衍 生物 。具体地，本发明涉及一种用于制备用于抑制疟原虫增殖的药物制剂的三氧杂环戊烷衍生物。，下面是新的抗疟剂专利的具体信息内容。
1.一种式(I)所示的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物及药学活性衍生物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、羟基，任选取代的C1-C6烷基和乙酰胺；R11、R12、R13和R14独立地选自H和卤素，n是选自1至3的整数；其中当n为1时，R1、R2、R9和R10中的至少一个不是H，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个不是H。
2.根据权利要求1所述的三氧杂环戊烷，其中，R1是H。
3.根据权利要求1或2所述的三氧杂环戊烷，其中R2是H或羟基。
4.根据权利要求1或2所述的三氧杂环戊烷，其中，R2是H。
5.根据权利要求1或2所述的三氧杂环戊烷，其中，R2是羟基。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，R3、R4、R9和R10是H。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，R5、R6、R7和R8是H或任选取代的C1-C6烷基，例如任选取代的甲基。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，R5、R6、R7和R8是H。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，R5、R6、R7和R8是任选取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，R11、R12、R13和R14是H。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的三氧杂环戊烷及其药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物或多晶型物、及其药学活性衍生物，其中，所述三氧杂环戊烷选自以下组：
顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[(4'-羟基-2',2',6',6'-四甲基-4'-哌啶基)甲氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷、顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，药学上可接受的盐选自甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。
13.根据权利要求1-11中任意一项所述的三氧杂环戊烷及其药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物或多晶型物，及其药学活性衍生物，其中，所述三氧杂环戊烷选自以下组：顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[(4'-羟基-2',2',6',6'-四甲基-4'-哌啶基))甲氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对甲苯磺酸酯、顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(4'-)哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的三氧杂环戊烷，其中，所述三氧杂环戊烷用作药物。
15.一种药剂组合物，包含至少一种权利要求1-13中任意一项所述的三氧杂环戊烷及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药剂组合物，还包含至少一种选自青蒿素及其衍生物的抗疟剂，如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、克林霉素、卤方特瑞、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-、(1'R,3'S)-(CAS登记号:1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号:1282041-94-4)、[3,3'-联吡啶]-2-胺、5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号:1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号1261109-90-3)和/或亚甲蓝。
17.根据权利要求1-13中任意一项所述的三氧杂环戊烷或其药物组合物用于预防和/或治疗疟疾。
18.根据权利要求1-13中任意一项所述的三氧杂环戊烷或其药物组合物用于预防和/或治疗血吸虫病或癌症。
19.一种制备式(I)所示的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物的方法，包括，式(iii)所示的衍生物在醚中，或式(v)所示的中间体在Boc脱保护的反应条件下转化得到式(I)化合物：
其中，R1至R14和n如前述权利要求中任意一项所定义。
20.一种式(v)的中间体，其中，R1至R14和n如前述权利要求中任意一项所定义。
21.根据权利要求20所述的中间体，其中，所述中间体是顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔丁氧基羰基-4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷。
22.一种预防和/或治疗受试者疟疾的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1-13中任意一项所述的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学活性衍生物。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物将与至少一种选自青蒿素及其衍生物的其他抗疟剂组合施用，所述青蒿素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、克林霉素、卤泛群、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',
4',9'-四氢-3'-甲基-、(1'R,3'S)-(CAS登记号:1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号:1282041-
94-4)、[3,3'-联吡啶]-2-胺、5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号:
1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号1261109-90-3)和/或亚甲蓝。
24.一种预防和/或治疗受试者血吸虫病或癌症的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1-13中任意一项所述的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学活性衍生物。
新的抗疟剂
技术领域
背景技术
[0002] 疟疾是由疟原虫(Plasmodium)属的原生动物寄生虫引起的，这种寄生虫感染并破坏红细胞，导致发烧、严重贫血、脑疟疾，如果不治疗，将死亡。恶性疟原虫(Plasmodium
falciparum)是撒哈拉以南非洲的优势物种，每年造成近100万人死亡。非洲5岁以下儿童和
孕妇的疾病负担最重。间日疟原虫(Plasmodium vivax)造成了全球疟疾负担的25-40％，特
别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知感染人类的另外两种主要物种是卵形疟原
虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和诺氏疟原虫(Plasmodium
knowlesi)。
falciparum)是撒哈拉以南非洲的优势物种，每年造成近100万人死亡。非洲5岁以下儿童和
孕妇的疾病负担最重。间日疟原虫(Plasmodium vivax)造成了全球疟疾负担的25-40％，特
别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知感染人类的另外两种主要物种是卵形疟原
虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和诺氏疟原虫(Plasmodium
knowlesi)。
[0003] 疟疾是一种在许多发展中国家普遍存在的疾病。大约40％的世界人口生活在该病流行的国家；每年大约有2.47亿人患有这种疾病。
[0004] 抗疟药物是控制和消除疟疾的关键工具。最近全球疟疾负担的减少可能部分是由于部署了以青蒿素为基础的联合疗法。然而，由于东南亚耐青蒿素寄生虫的增加，它们扩散
到其他疟疾流行地区的可能性以及在青蒿素佐药敏感性方面的改变引起了人们的关注，因
为它可能会导致治疗效果的丧失，在最坏的情况下，还会导致耐药疟疾的流行，除非确定了
替代化合物(Cui et al.,2015,Am.J.Trop.Med.Hyg.,93(Suppl 3),57–68)。
到其他疟疾流行地区的可能性以及在青蒿素佐药敏感性方面的改变引起了人们的关注，因
为它可能会导致治疗效果的丧失，在最坏的情况下，还会导致耐药疟疾的流行，除非确定了
替代化合物(Cui et al.,2015,Am.J.Trop.Med.Hyg.,93(Suppl 3),57–68)。
[0005] 在过去的20年里，已经开发了各种化学制剂来治疗和预防疟疾(Wells et al.,2015,Nature Reviews Drug Discovery 14,424–442)。其中，螺和二螺1,2,4-三氧杂环戊
烷化合物(spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane compounds)已被研究作为抗疟疾药物
(WO 09/058859和WO 09/091433)，并且仍在开发中，显示出比青蒿素高得多的安全边际
(Nigussie et al.,2015,Malaria Contr.Elimination,S1:S1-007.doi:10.4172/1000S1-
007；Charman et al.,2011,PNAS,108(11),4400-4405)。
烷化合物(spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane compounds)已被研究作为抗疟疾药物
(WO 09/058859和WO 09/091433)，并且仍在开发中，显示出比青蒿素高得多的安全边际
(Nigussie et al.,2015,Malaria Contr.Elimination,S1:S1-007.doi:10.4172/1000S1-
007；Charman et al.,2011,PNAS,108(11),4400-4405)。
[0006] 目前有多种药物用于治疗疟疾。然而，这些药物中有许多是昂贵的，有些对人体表现出明显的毒性和不良副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物，如蒿甲醚
(artemether)、青蒿琥酯(artesunate)、双氢青蒿素(dihydroartemisinin)，以及氯喹
(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)、阿
莫地喹(amodiaquine)、阿托伐喹/氯胍(atovaquone/proguanil)、多西环素
(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、卤泛群(halofantrine)、苯芴醇
(lumefantrine)、咯萘啶(pyronaridine)、乙胺嘧啶-磺胺多辛(pyrimethamine-
sulfadoxine)、哌喹(piperaquine)和伯氨喹(primaquine)。
(artemether)、青蒿琥酯(artesunate)、双氢青蒿素(dihydroartemisinin)，以及氯喹
(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)、阿
莫地喹(amodiaquine)、阿托伐喹/氯胍(atovaquone/proguanil)、多西环素
(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、卤泛群(halofantrine)、苯芴醇
(lumefantrine)、咯萘啶(pyronaridine)、乙胺嘧啶-磺胺多辛(pyrimethamine-
sulfadoxine)、哌喹(piperaquine)和伯氨喹(primaquine)。
[0007] 然而，目前的治疗必须持续3天以上，研究表明，患者的依从性较低，这可能导致不完全治愈，并有助于耐药病原体菌株的传播。
[0008] 因此，疟疾流行国家疟原虫耐药性的普遍出现已经损害了许多现有的化疗，对新的化疗方法的需求还在继续。因此，本发明提供了新型高效抗疟疾药物和使用新型高效抗
疟疾药物治疗疟疾的方法。
疟疾药物治疗疟疾的方法。
发明内容
[0009] 本发明涉及一种新型的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，用于疟疾的治疗和/或预防、药物制剂、及其应用和制造。
[0010] 本发明第一方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物。
[0011] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物用作药物。
[0012] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物用于预防和/或治疗疟疾。
[0013] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物用于预防和/或治疗血吸虫病或癌症。
[0014] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物组合物中
的应用。
的应用。
[0015] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物在制备用于预防和/或治疗血吸虫病或癌症的药
剂组合物中的应用。
剂组合物中的应用。
[0016] 本发明的另一个方面在于一种药物制剂，所述药物制剂包含至少一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药物活性衍生物和其药物
上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0017] 本发明的另一个方面在于一种预防和/或治疗受试者中的疟疾的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可
接受的盐或其药学活性衍生物。
接受的盐或其药学活性衍生物。
[0018] 本发明的另一个方面在于一种预防和/或治疗受试者中的血吸虫病或癌症的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或
其药学上可接受的盐或其药学活性衍生物。
其药学上可接受的盐或其药学活性衍生物。
[0019] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药学上可接受的盐或其药学活性衍生物和中间体的制备方法。
[0020] 本发明的另一个方面提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括使式(v)的中间体或式(iii)的中间体反应的步骤。
[0021] 本发明的另一个方面提供一种根据本发明的式(v)的中间体。
[0022] 本发明的其他特点和优点将在以下详细描述中体现出来。
具体实施方式
[0024] 术语“C1-C6烷基”一词单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链C1-C6烷基，所述烷基为具有1至6个碳原子的单价烷基。该术语的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基等基团。
[0025] 术语“C2-C6烯基”单独使用或与其他术语组合使用时，包括直链或支链C2-C6烯基。特别地，它指的是含有2至6个碳原子，并且至少有1或2个烯烃不饱和位点的基团。它可以在
任何位置有任意数量的双键，双键的构型可以是(E)或(Z)构型。该术语的例子有乙烯基、烯
丙基、异丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等基团。特别地，为乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl)(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。
任何位置有任意数量的双键，双键的构型可以是(E)或(Z)构型。该术语的例子有乙烯基、烯
丙基、异丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等基团。特别地，为乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl)(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。
[0026] 术语“C2-C6炔基”单独使用或与其他术语组合使用时，包括直链或支链C2-C6炔基。它可能在任意位置有任意数量的三键。该术语的例子有含有2至6个碳原子的炔基，和可选
地双键，例如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-CH2C≡CH)、2-丁炔、2-戊烯-
4-炔基等。
地双键，例如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-CH2C≡CH)、2-丁炔、2-戊烯-
4-炔基等。
[0027] 术语“杂烷基”是指C1-C12-烷基，优选C1-C6-烷基，其中至少一个碳被选自O、N或S的杂原子取代，包括2-甲氧基乙基等。
[0028] 术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如茚基、萘基)。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。
[0029] 术语“C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。
[0030] 术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基、苄基等。
[0031] 术语“杂芳基”是指单环杂芳族、或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳族基团的具体实例包括任选取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、吨基或苯并喹啉基。
[0032] 术语“C1-C6烷基杂芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
[0033] 术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。
[0034] 术语“C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。
[0035] 术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。
[0036] 术语“C2-C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基吡啶基等。
[0037] 术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C2-C6烯基，包括吡啶基乙烯基等。
[0038] 术语“C3-C8-环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和碳环基团，其具有单环(例如环己基)或多个稠环(例如降冰片基)。C3-C8-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
[0039] 术语“杂环烷基”根据以上定义的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子取代，R被定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。
[0040] 术语“C1-C6烷基C3-C8-环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-环烷基，包括甲基环戊基等。
[0041] 术语“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8-环烷基取代基的C1-C6烷基，包括3-环戊基丙基等。
[0042] 术语“C1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基，包括4-甲基哌啶基等。
[0043] 术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。
[0044] 术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
[0045] 术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。
[0046] 术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基C1-C6烷基、”“杂芳基C1-C6烷基、”“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”、包括乙酰基等。
[0047] 术语“酰基C1-C6烷基”为具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。
[0048] 术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
[0049] 术语“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氧基等。
[0050] 术语“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的烷基，包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。
[0051] 术语“烷氧基”是指基团-O-R，其中R包括任选取代的“C1-C6烷基”、任选取代的“芳基”、任选取代的“杂芳基”、任选取代的“芳基C1-C6烷基”或任选取代的“杂芳基C1-C6烷基”。
[0052] 术语“烷氧基C1-C6烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。
[0053] 术语“烷氧基羰基”是指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基。
[0054] 术语“烷氧基羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
[0055] 术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR'，其中R和R'独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”，包括N-苯基羰基等。
[0056] 术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺基、N,N-二乙基-乙酰胺基等。
[0057] 术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R'，其中R和R'独立地为H、“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基、”“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氨基等。
[0058] 术语“酰氨基C1-C6烷基”是指具有酰氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
[0059] 术语“脲基”是指基团-NRC(O)NR'R”，其中R、R和R”独立地为H、“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基、”“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基C2-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基，”其中R'和R”与它们所连接的氮原子可任选地形成3-8元杂环烷基环。
[0060] 术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。
[0061] 术语“氨基甲酸酯基”是指基团-NRC(O)OR'，其中R和R'独立地为“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“C1-C6烷基芳基、”“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”，任选地R也可以为氢。
[0062] 术语“氨基”是指基团-NRR'，其中R和R'独立地为H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C3-C8-环烷基、”或“杂环烷基，”并且其中R和R'与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
[0063] 术语“氨基C1-C6烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
[0064] 术语“铵”是指带正电的基团-N+RR'R”，其中R、R'和R”独立地为“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基、”“C3-C8-环烷基、”或“杂环烷基，”并且其中R和R'与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
[0065] 术语“铵C1-C6烷基”是指具有铵取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鎓等。
[0066] 术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
[0067] 术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R，其中R选自“C1-C6烷基、”被卤素取代的“C1-C6烷基”，例如-OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
[0068] 术语“氨基磺酸酯基”是指基团-OSO2-NRR'，其中R和R'独立地选自H、“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”等。
[0069] 术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
[0070] 术语“磺酰基”是指基团“-SO2-R”，其中R选自被卤素取代的“芳基、”“杂芳基、”“C1-C6烷基、”卤素取代的“C1-C6烷基”，例如-SO2-CF3基团、“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
[0071] 术语“磺酰基C1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
[0072] 术语“亚磺酰基”是指基团“-S(O)-R”，其中R选自“C1-C6烷基、”卤素取代的“C1-C6烷基”，例如-SO-CF3基团、“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
[0073] 术语“亚磺酰基C1-C6烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
[0074] 术语“硫烷基”是指基团-S-R，其中R包括H、卤素，例如-SF5基团、任选取代的“C1-C6烷基，”特别是被卤素取代的“C1-C6烷基”，例如-S-CF3基团、“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
[0075] 术语“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
[0076] 术语“磺酰基氨基”是指基团-NRSO2-R'，其中R和R'独立地为“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
[0077] 术语“磺酰基氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
[0078] 术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2-NRR'，其中R和R'独立地为H、“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“芳基、”“杂芳基、”“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基、”“芳基C2-C6烯基、”“杂芳基C2-C6烯基、”“芳基C2-C6炔基、”“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基、”或“杂环烷基C1-C6烷基”，其中R和R'，以及它们所连接的氮原子，可任选地形成3-8元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰基、哌啶基磺酰基等。
[0079] 术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
[0080] 除非另外受单个取代基的定义限制，否则术语“取代的”是指被1至5个取代基取代的基团，所述取代基选自“C1-C6烷基、”“C2-C6烯基、”“C2-C6炔基、”“C3-C8-环烷基、”“杂环烷基、”“C1-C6烷基芳基、”“C1-C6烷基杂芳基、”“C1-C6烷基C3-C8-环烷基、”“C1-C6烷基杂环烷基、”“酰基、”“氨基、”“酰胺、”“氨基磺酰基、”“铵、”“酰基氨基、”“氨基羰基、”“芳基、”“杂芳基、”“亚磺酰基、”“磺酰基、”“磺酰胺、”“烷氧基、”“烷氧基羰基、”“氨基甲酸酯、”“硫烷基、”“卤素、”三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。
[0081] 术语“药学上可接受的盐或络合物”是指本发明所述化合物的盐或络合物。这种盐的实例由与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐形成，以及由与有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐形成。
[0082] “药物活性衍生物”是指经给受体施用后，能够直接或间接提供本发明所述活性的任何化合物。术语“间接地”还包括可通过内源酶或代谢转化为药物活性形式的前药。所述
前药是根据本发明化合物的衍生物，具有化学或代谢可分解基团的抗疟疾活性，以及在生
理条件下，通过溶剂分解在活体内可以转化成根据本发明的药物活性化合物的化合物。所
述前药通过与酶、胃酸或类似物在活体内的生理条件下的反应，例如，通过氧化、还原、水解或类似的方法，其中，每一种反应都通过酶促进行，将前药转化为根据本发明的化合物。这
些化合物可以通过公知方法由本发明的化合物制备。
前药是根据本发明化合物的衍生物，具有化学或代谢可分解基团的抗疟疾活性，以及在生
理条件下，通过溶剂分解在活体内可以转化成根据本发明的药物活性化合物的化合物。所
述前药通过与酶、胃酸或类似物在活体内的生理条件下的反应，例如，通过氧化、还原、水解或类似的方法，其中，每一种反应都通过酶促进行，将前药转化为根据本发明的化合物。这
些化合物可以通过公知方法由本发明的化合物制备。
[0083] 术语“间接地”还包括本发明所述化合物的代谢物。
[0085] 在本发明的上下文中包括本发明的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂或多型体和具有药学活性的衍生物。
[0086] 术语“疟疾”包括与疟原虫感染有关的疾病和病症。
[0087] 这里所说的“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”等，一般是指取得预期的药理和生理效果。所述效果可在预防或部分预防疾病、症状或病症方面具有预防作用，和/或
可就部分或完全治愈由疾病引起的疾病、病症、症状或副作用而言，具有治疗作用。本文所
用的术语“治疗”包括对哺乳动物，特别是人类疾病的任何治疗，包括：(a)防止疾病发生在可能易患该疾病但尚未诊断为患有该疾病的受试者身上；(b)抑制疾病，即，阻碍其发展；或缓解疾病，即，导致疾病和/或其症状或病症的消退。
可就部分或完全治愈由疾病引起的疾病、病症、症状或副作用而言，具有治疗作用。本文所
用的术语“治疗”包括对哺乳动物，特别是人类疾病的任何治疗，包括：(a)防止疾病发生在可能易患该疾病但尚未诊断为患有该疾病的受试者身上；(b)抑制疾病，即，阻碍其发展；或缓解疾病，即，导致疾病和/或其症状或病症的消退。
[0088] 术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
[0089] 术语“预防有效量”是指本发明化合物的浓度，可有效地抑制、降低疟疾寄生虫引起疾病的可能性，或预防疟疾感染，或在感染前施用，例如在暴露于疟疾寄生虫之前、期间
和/或稍过一会儿，预防疟疾寄生虫延迟发病。
和/或稍过一会儿，预防疟疾寄生虫延迟发病。
[0090] 术语“预防”包括因果预防，即抗疟活性，包括预防寄生虫的红细胞前期发展；抑制性预防，即抗疟活性，包括抑制血液阶段感染的发展和终末预防，即抗疟活性，包括抑制发展肝内阶段感染。该术语包括一级预防(即预防初始感染)，即在暴露于疟疾寄生虫之前、期
间和/或之后施用抗疟化合物；和终末预防(即预防疟疾临床症状复发或延迟发作)在暴露
于疟疾寄生虫的最后和/或稍过一会儿但在临床症状之前施用抗疟化合物。通常，对抗恶性
疟原虫感染，使用抑制性预防，而对抗间日疟原虫或恶性疟原虫和间日疟原虫的组合，使用
终末预防。
间和/或之后施用抗疟化合物；和终末预防(即预防疟疾临床症状复发或延迟发作)在暴露
于疟疾寄生虫的最后和/或稍过一会儿但在临床症状之前施用抗疟化合物。通常，对抗恶性
疟原虫感染，使用抑制性预防，而对抗间日疟原虫或恶性疟原虫和间日疟原虫的组合，使用
终末预防。
[0091] 同样，术语“治疗有效量”是指有效治疗疟疾感染的化合物浓度，例如，当在感染发生后施用时，在显微镜检查后导致血液中的寄生虫数量减少。
[0092] 如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如，本发明考虑的哺乳动物包括人等。
[0093] 化合物
[0094] 根据一个实施方案，提供了一种根据式(I)所示二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或多晶型物及其药学活性衍生物：
[0095]
[0096] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、羟基，任选取代的C1-C6烷基，例如任选取代的甲基(例如甲基、三氟甲基)和乙酰胺；R11、R12、R13和R14独立地选自H和卤素(例如氯或氟)，n是选自1至3的整数，其中当n是1时，R1、R2、R9和R10中的至少一个不是H并且R5、R6、R7和R8中的至少一个不是H。
[0097] 在一个具体实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R1是H。
[0098] 在另一个具体实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R2是H或羟基。
[0099] 在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中当n为1时，R1、R2、R9和R10中的至少一个是羟基，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个不是H。
[0100] 在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中当n为1时，R1、R2、R9和R10中的至少一个是羟基，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个是C1-C6烷基，例如甲基。
[0101] 在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中当n为1时，R1、R2、R9和R10中的至少一个是羟基，R5、R6、R7和R8是C1-C6烷基如甲基。
[0102] 在又一个具体实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R2为H.
[0103] 在再一个具体实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R2是羟基。
[0104] 在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R3、R4、R9和R10是H。
[0105] 在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R11、R12、R13和R14是H。
[0106] 在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R5、R6、R7和R8是H或任选取代的C1-C6烷基，例如任选取代的甲基(例如甲基)。
[0107] 在又一个具体实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R5、R6、R7和R8是H。
[0108] 在再一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中R5、R6、R7和R8是任选取代的C1-C6烷基，例如任选取代的甲基(例如甲基)。
[0109] 在再一个具体实施方案中，本发明提供了一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中n为1。
[0110] 在再一个具体实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中n为2。
[0111] 在一个具体实施方案中，提供了二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物及其药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物或多晶型物，及其药学活性衍生物，其中，所述二螺-1,
2,4-三氧杂环戊烷衍生物选自以下组：
2,4-三氧杂环戊烷衍生物选自以下组：
[0112] 顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[(4'-羟基-2',2',6',6'-四甲基-4'-哌啶基)甲氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷和顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(4'-哌
啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷。
啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷。
[0113] 在又一个具体实施方案中，提供了一种根据本发明的三氧杂环戊烷，其中，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。
[0114] 在又一个更具体的实施方案中，提供了二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物及其药学上可接受的盐、络合物、水合物、溶剂化物或多晶型物，及其药学活性衍生物，其中，所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物选自以下组：
[0115] 顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[(4'-羟基-2',2',6',6'-四甲基-4'-哌啶基)甲氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷对甲苯磺酸酯和顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-
[4'-[2'-(4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐。
[4'-[2'-(4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷甲磺酸盐。
[0116] 本发明所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物可用于制备用于预防或治疗疟疾的药物，能够杀死和/或抑制疟疾寄生虫繁殖(replication)。
[0117] 另一方面，本发明的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物可用于制备用于预防或治疗癌症和血吸虫病的药物。
[0118] 组合物
[0119] 本发明提供可用于预防或治疗疟疾的药物组合物。本发明还提供了治疗患有疟疾的哺乳动物患者，最优选为人类患者的方法。
[0120] 在另一个具体实施方案中，提供了一种包含至少一种根据本发明的衍生物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
[0121] 在另一个具体实施方案中，提供一种药物制剂，其包含式(I)所示化合物和如具体实施方式中所定义的其他抗疟药。
[0122] 在另一个具体实施方案中，提供一种药物制剂，其包含式(I)所示化合物和至少一种选自青蒿素及其衍生物的其他抗疟药，例如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、氯喹、羟氯
喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、克林霉素、卤方特瑞、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-、(1'R,3'
S)-(CAS登记号:1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-
a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号:1282041-94-4)、[3,3'-联吡啶]-2-胺、5-[4-
(甲基磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号:1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-
(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号
1261109-90-3)。
喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、克林霉素、卤方特瑞、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-、(1'R,3'
S)-(CAS登记号:1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-
a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号:1282041-94-4)、[3,3'-联吡啶]-2-胺、5-[4-
(甲基磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号:1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-
(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号
1261109-90-3)。
[0123] 在另一个具体实施方案中，提供一种药物制剂，其包含式(I)所示化合物和至少亚甲蓝。
[0125] 本发明化合物与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起可以以药物组合物和单位剂量的形式设置，并且这种形式可以作为固体使用，例如片剂或填充胶囊，或者液体
如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充有它们的胶囊，全部用于口服，或以无菌注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。此类药剂组合物和其单位剂型可包含常规比例的成分，有或
没有其它活性化合物或原理，并且这种单位剂量形式可含有与预期剂量范围相当的任何合
适有效量的活性成分。根据本发明，组合物优选是口服的。
如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充有它们的胶囊，全部用于口服，或以无菌注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。此类药剂组合物和其单位剂型可包含常规比例的成分，有或
没有其它活性化合物或原理，并且这种单位剂量形式可含有与预期剂量范围相当的任何合
适有效量的活性成分。根据本发明，组合物优选是口服的。
[0126] 本发明的组合物可以是液体制剂，包括但不限于水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆和酏剂。适于口服给药的液体形式可包括含有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味
剂等的合适的水性或非水性载体。该组合物还可以配制成干燥产品，在使用前与水或其它
合适的载体进行重建。这些液体制剂可含有添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性
载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱
水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油、杏仁油、分馏椰子油、
油性酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。其他材料
以及加工技术等在Remington的“The Science and Practice of Pharmacy”，第22版，
2012，University of the Sciences in Philadelphia,Lippincott Williams&Wilkins的
第5部分中列出，其在此引入作为参考。本发明的固体组合物可以是以常规方式配制的片剂
或锭剂(lozenges)。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，包括但不限于粘
合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉粘液和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。润湿剂包括但不限于月桂醇硫酸钠。
片剂可根据本领域熟知的方法进行包衣。
剂等的合适的水性或非水性载体。该组合物还可以配制成干燥产品，在使用前与水或其它
合适的载体进行重建。这些液体制剂可含有添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性
载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱
水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油、杏仁油、分馏椰子油、
油性酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。其他材料
以及加工技术等在Remington的“The Science and Practice of Pharmacy”，第22版，
2012，University of the Sciences in Philadelphia,Lippincott Williams&Wilkins的
第5部分中列出，其在此引入作为参考。本发明的固体组合物可以是以常规方式配制的片剂
或锭剂(lozenges)。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，包括但不限于粘
合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉粘液和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。润湿剂包括但不限于月桂醇硫酸钠。
片剂可根据本领域熟知的方法进行包衣。
[0127] 可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他可注射载体。
[0128] 本发明的组合物还可以配制成栓剂，其可以含有栓剂基质，包括但不限于可可油或甘油酯。本发明的组合物还可以配制成用于吸入，其可以是包括但不限于溶液、悬浮液或
乳液的形式，其可以作为干粉或使用推进剂以气溶胶的形式给药，如二氯二氟甲烷或三氯
氟甲烷。本发明的组合物还可以是配制的透皮制剂，其包含水性或非水性载体，包括但不限
于霜、软膏、洗剂、糊剂、膏药、贴剂或膜。
乳液的形式，其可以作为干粉或使用推进剂以气溶胶的形式给药，如二氯二氟甲烷或三氯
氟甲烷。本发明的组合物还可以是配制的透皮制剂，其包含水性或非水性载体，包括但不限
于霜、软膏、洗剂、糊剂、膏药、贴剂或膜。
[0129] 本发明的组合物还可以配制用于肠胃外给药，包括但不限于注射或连续输注。用于注射的制剂可以是油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有成型
剂(formulation agents)，包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分散剂。该组合物还可以粉末形
式提供，用合适的载体进行重建，所述合适的载体包括但不限于无菌、无热原水。
剂(formulation agents)，包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分散剂。该组合物还可以粉末形
式提供，用合适的载体进行重建，所述合适的载体包括但不限于无菌、无热原水。
[0131] 本发明的组合物也可以配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体，其穿透目标细胞或角质层，并与细胞膜融合，导致脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可以
使用类脂质体。类脂质体是类似于脂质体的脂质囊泡，具有主要由非离子脂质组成的膜，其
中一些形式有效地将化合物运输穿过角质层。
使用类脂质体。类脂质体是类似于脂质体的脂质囊泡，具有主要由非离子脂质组成的膜，其
中一些形式有效地将化合物运输穿过角质层。
[0132] 本发明化合物还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统给药。代表性持续释放材料的描述也可以在引入的材料Remington的Pharmaceutical Sciences中找到。
[0133] 给药模式
[0134] 本发明的组合物可以任何方式给药，包括但不限于口服、肠胃外、舌下、透皮、阴道、直肠、经粘膜、局部、通过吸入、通过口腔或鼻内给药，或其组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内和关节内。本发明的组合物还可以以植入物的形式给药，该植入物允许缓慢释放组合物以及缓慢控制的静脉输液。在一个优选的实施
方案中，本发明的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物为口服给药。
方案中，本发明的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物为口服给药。
[0135] 通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例无意以任何方式限制本发明的范围。
[0137] 组合
[0138] 根据本发明，本发明的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物及其药物制剂可以单独给药或与用于治疗疟疾的联合药剂组合给药，例如可用于治疗和/或预防疟疾的物质，例
如，包括但不限于青蒿素及其衍生物的联合药剂，例如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、氯
喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、克林霉素、卤泛群、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹。
如，包括但不限于青蒿素及其衍生物的联合药剂，例如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、氯
喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、克林霉素、卤泛群、苯芴醇、咯萘啶、乙胺嘧啶-磺胺多辛、二茂铁氯喹、他非诺喹、哌喹和伯氨喹。
[0139] 可与本发明化合物组合使用的其它联合药剂选自螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-、(1'R,3'S)-
(CAS登记号:1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]
嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号:1282041-94-4)、[3,3'-联吡啶]-2-胺、5-[4-
(甲基磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号:1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-
(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号
1261109-90-3)。
(CAS登记号:1193314-23-6)、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]
嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-](CAS登记号:1282041-94-4)、[3,3'-联吡啶]-2-胺、5-[4-
(甲基磺酰基)苯基]-6'-(三氟甲基)-(CAS登记号:1314883-11-8)和乙酮、2-氨基-1-[2-
(4-氟苯基)-3-[(4-氟苯基)氨基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-(CAS登记号
1261109-90-3)。
[0140] 本发明包括施用本发明的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药物制剂，其中，在用于治疗疟疾的其他治疗方案或联合药剂(例如多种药物方案)之前、同时或相继向个体
施用有效剂量的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药物制剂。与所述联合药剂同时施用
的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药物制剂可以在相同或不同的组合物中施用，并且
通过相同或不同的施用途径施用。
施用有效剂量的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药物制剂。与所述联合药剂同时施用
的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其药物制剂可以在相同或不同的组合物中施用，并且
通过相同或不同的施用途径施用。
[0141] 患者
[0142] 在一个实施方案中，本发明所述患者是患有疟疾的患者。
[0144] 在另一个实施方案中，本发明所述患者是具有被恶性疟原虫感染的高风险的患者。
[0145] 在另一个实施方案中，本发明所述患者是具有被间日疟原虫感染的高风险的患者。
[0146] 在另一个实施方案中，本发明所述患者是具有被卵形疟原虫感染的高风险的患者。
[0147] 在另一个实施方案中，本发明所述患者是具有被疟原虫感染的高风险的患者。
[0148] 在另一个实施方案中，本发明所述患者是具有被诺氏疟原虫感染的高风险的患者。
[0149] 根据本发明的用途
[0150] 在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)所示的二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物、及其药学活性衍生物用于治疗
或预防疟疾。
或预防疟疾。
[0151] 在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或治疗受试者疟疾的方法。该方法包括在有此需要的受试者中施用有效量的本发明所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或其
药学上可接受的盐或药学活性衍生物或其药物制剂。
药学上可接受的盐或药学活性衍生物或其药物制剂。
[0152] 在另一个实施方案中，本发明提供一种二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物或根据本发明所述方法的用途，其中所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物与一种用于治疗疟疾
的联合药剂组合给药。
的联合药剂组合给药。
[0153] 在另一个实施方案中，本发明提供药剂组合物，其包含本发明所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物与用于治疗疟疾的联合药剂的组合。
[0154] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备本发明所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物的方法，包括，在醚中，式(iii)所示的衍生物在醚中或式所示的中间体在Boc脱
保护的反应条件下转化得到式(I)化合物：
保护的反应条件下转化得到式(I)化合物：
[0155]
[0156] 在另一个实施方案中，本发明提供如本文所定义的式(v)所示中间体，特别是顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔-丁氧基羰基-4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',
4'-三氧杂螺[4.5]癸烷。
4'-三氧杂螺[4.5]癸烷。
[0157] 此外，根据先前对1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物的活性研究(Hooft van Huijsduijnen et al.,2013,PLoS ONE 8(12):e82962.doi:10.1371/
journal.pone.0082962；Keiser et al.,2011,Antimicrob.Agents Chemother.2012,56
(2):1090；Xiao et al.,2007,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1440–1445,Xue
et al.,2014,Parasitol Res.,113:3259–3266)本发明所述化合物可用于预防和/或治疗
血吸虫病或治疗癌症。
journal.pone.0082962；Keiser et al.,2011,Antimicrob.Agents Chemother.2012,56
(2):1090；Xiao et al.,2007,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1440–1445,Xue
et al.,2014,Parasitol Res.,113:3259–3266)本发明所述化合物可用于预防和/或治疗
血吸虫病或治疗癌症。
[0158] 本文引用的参考文献通过引用整体并入本文。本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围，这些实施方案旨在作为本发明各个方面的单一说明，并且功能上等同的方法
和组分也在本发明的范围内。在下文中，将通过一些实施例说明本发明，这些实施例不应视
为限制本发明的范围。
和组分也在本发明的范围内。在下文中，将通过一些实施例说明本发明，这些实施例不应视
为限制本发明的范围。
[0159] 实施例
[0160] 以下缩写分别指代以下定义：
[0161] g(克)，h(小时)，mmol(毫摩尔)，mp(熔点)，RT(室温)，BOC(叔丁氧基羰基)；DMSO(二甲基亚砜)，MS(质谱)，MHz(兆赫)，NMR(核磁共振)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)。
[0162] 已经根据ChemDraw Ultra(版本12.0)程序中使用的IUPAC标准对本发明所述化合物进行了命名。下面描述的实施例中提供的MS和NMR数据如下获得：质谱：在500MHz光谱仪
1 13
上记录HNMR和C NMR光谱。化合物通过沉淀和结晶进行纯化。
1 13
上记录HNMR和C NMR光谱。化合物通过沉淀和结晶进行纯化。
[0163] 实施例1：根据本发明所述化合物的合成：
[0164] 可以使用本领域技术人员已知的方法和步骤，从容易获得的原料制备二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物衍生物。应当理解，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度、时
间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规
优化程序确定。
间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规
优化程序确定。
[0165] 式(I)化合物的一般合成方法如下述方案1中所描述。式(I)所示的二螺1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物，其中取代基如上所定义，可以由定制或市售的式(iii)或式(iv)所示的
二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷中间体，遵循下述方案1至3中概述的合成途径，一步或两步制备
得到。
二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷中间体，遵循下述方案1至3中概述的合成途径，一步或两步制备
得到。
[0166] 根据方案1，化合物可分两步获得：
[0167] 方案1
[0168]
[0169] 步骤1包括在与硫内鎓盐中间体反应的条件下，式(i)所示的酮形成式(ii)所示的环氧化物。步骤2包括在酚盐离子反应的条件下，用二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷中间体(iii)
打开中间体(ii)的环氧环的步骤。此外，该化合物可根据下述方案2获得，包括在光信耦合
(Mitsunobu coupling)条件下，使用三苯基膦和偶氮二羧酸例如偶氮二甲酸二异丙酯，偶
联二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷中间体(iii)和式(iv)所示中间体的步骤，得到所保护的式
(v)所示中间体，然后在酸性条件下，例如甲磺酸的THF溶液，将其去保护(Boc去保护)，以形成本发明化合物及其盐：
打开中间体(ii)的环氧环的步骤。此外，该化合物可根据下述方案2获得，包括在光信耦合
(Mitsunobu coupling)条件下，使用三苯基膦和偶氮二羧酸例如偶氮二甲酸二异丙酯，偶
联二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷中间体(iii)和式(iv)所示中间体的步骤，得到所保护的式
(v)所示中间体，然后在酸性条件下，例如甲磺酸的THF溶液，将其去保护(Boc去保护)，以形成本发明化合物及其盐：
[0170] 方案2
[0171]
[0172] 本发明化合物还可以根据下述方案3由式(iv)所示中间体获得：
[0173] 方案3
[0174]
[0175] 步骤1包括在使用甲磺酰氯的条件下，形成式(vi)所示甲磺酸酯中间体的步骤，然后在碱性条件如NaOH和四丁基硫酸氢铵下，在亲核取代中使其与二螺-1,2,4-三氧杂环戊
烷中间体(iii)反应，得到式(v)所示中间体，然后在酸性条件下，如甲磺酸的THF溶液，脱保护(Boc脱保护)，以形成本发明化合物及其盐。
烷中间体(iii)反应，得到式(v)所示中间体，然后在酸性条件下，如甲磺酸的THF溶液，脱保护(Boc脱保护)，以形成本发明化合物及其盐。
[0176] 反应方案中用于合成实施例化合物的一般描述的原料列于下表1中：
[0177] 表1
[0178]
[0179] 化合物(I)
[0180] 顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[(4'-羟基-2',2',6',6'-四甲基-4'-哌啶基)甲氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(式(I)所示化合物，其中R1、R3、R4、R9、R10和R11是H、R2是羟基，R5，R6，R7和R8和R11是甲基，n是1)如方案1a中所述，根据方案1合成得到：
[0181] 方案1a
[0182]
[0183] 步骤1：式(ii)所示中间体按照Cygler et al.,1986,J.Chem.,64(4),670–680所述方法制备。中间体(i)2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮一水合物(3.46g，20.0mmol)，三甲基氧
化锍碘化物(4.4g，20.0mmol)，叔丁醇钾(4.4g，40.0mmol)和乙二醇二甲醚(80ml)的混合物
在N2气氛下，在良好搅拌下回流8小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至50ml并用乙醚
(300ml)稀释，用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体
(ii)，5,5,7,7-四甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2,5]辛烷，为无色油状物(3.0g，89％)。1HNMR
(500MHz，CDCl3)：δ1.21(s，6H)，1.25(s，6H)，1.48(q，J＝7.5Hz，4H)，2.69(s，2H)。
化锍碘化物(4.4g，20.0mmol)，叔丁醇钾(4.4g，40.0mmol)和乙二醇二甲醚(80ml)的混合物
在N2气氛下，在良好搅拌下回流8小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至50ml并用乙醚
(300ml)稀释，用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体
(ii)，5,5,7,7-四甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2,5]辛烷，为无色油状物(3.0g，89％)。1HNMR
(500MHz，CDCl3)：δ1.21(s，6H)，1.25(s，6H)，1.48(q，J＝7.5Hz，4H)，2.69(s，2H)。
[0184] 步骤2：向式(iii)顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-(4'-羟基苯基)-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(0.5g，1.40mmol)的中间体溶液和式(ii)5,5,7,7-四甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2,
5]辛烷(0.50g，2.96mmol)的中间体的异丙醇溶液(25ml)中加入1M KOH水溶液(4ml)。将所
得混合物在60℃下搅拌20小时，然后用水(20ml)淬灭。过滤收集沉淀物并用水洗涤，得到式
(iii)中间体和化合物(1)的混合物的游离碱(0.70g，～1：1)。将粗产物溶于乙醚(10ml)中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(0.15g)的乙酸乙酯(30ml)溶液。过滤收集沉淀物，得到化合
1
物(1)的对甲苯磺酸盐，为无色固体(0.47g，48％)。mp 153-154℃；HNMR(500MHz,CDCl3):δ
1.54-2.08(m,38H),2.26(s,3H),2.45-2.54(m,1H),2.49(s,1H),3.52(s,2H),6.73(d,J＝
8.5Hz,2H),7.07-7.16(m,4H),7.55(br,d,J＝12.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),8.79
(br,d,J＝12.0Hz,1H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ21.24,25.84,26.45,26.85,31.21,
31.62,34.69,34.78,36.37,36.77,40.93,42.03,44.11(br),56.29,70.39,108.37,
111.40,114.46,125.84,127.70,128.88,139.27,140.26,142.31,156.41。
5]辛烷(0.50g，2.96mmol)的中间体的异丙醇溶液(25ml)中加入1M KOH水溶液(4ml)。将所
得混合物在60℃下搅拌20小时，然后用水(20ml)淬灭。过滤收集沉淀物并用水洗涤，得到式
(iii)中间体和化合物(1)的混合物的游离碱(0.70g，～1：1)。将粗产物溶于乙醚(10ml)中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(0.15g)的乙酸乙酯(30ml)溶液。过滤收集沉淀物，得到化合
1
物(1)的对甲苯磺酸盐，为无色固体(0.47g，48％)。mp 153-154℃；HNMR(500MHz,CDCl3):δ
1.54-2.08(m,38H),2.26(s,3H),2.45-2.54(m,1H),2.49(s,1H),3.52(s,2H),6.73(d,J＝
8.5Hz,2H),7.07-7.16(m,4H),7.55(br,d,J＝12.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),8.79
(br,d,J＝12.0Hz,1H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ21.24,25.84,26.45,26.85,31.21,
31.62,34.69,34.78,36.37,36.77,40.93,42.03,44.11(br),56.29,70.39,108.37,
111.40,114.46,125.84,127.70,128.88,139.27,140.26,142.31,156.41。
[0185] 化合物2
[0186] 顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺(式(I)所示化合物，其中，R1至R11为H，n为2)如方案2a中所述，根据方案2合成得到：
[0187] 方案2a
[0188]
[0189] 步骤1：在N2气氛下，在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.31ml，1.53mmol)滴加到式(iii)顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-(4'-羟基苯基)-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷的中间
体(0.50g，1.40mmol)，4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.32g，1.40mmol)，三苯基膦
(0.40g，1.53mmol)的THF溶液(20ml)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌24小时。除去
溶剂后，粗产物通过从EtOH中结晶进行纯化，得到所需的式(iv)的BOC中间体，顺式-金刚
烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔丁氧基羰基-4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂
螺[4.5]癸烷，为无色固体(0.31g，39％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.10-1.22(m,2H),1.45
(s,9H),1.64-2.08(m,29H),2.45-2.54(m,1H),2.60-2.76(m,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),
4.00-4.20(m,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H)；13CNMR(125.7MHz,
CDCl3):δ26.65,27.05,28.62,31.81,32.23,33.11,34.91,34.97,35.98,36.57,36.97,
44.11(br),42.21,65.44,79.38,108.59,111.52,114.47,127.76,138.50,155.02,157.45。
体(0.50g，1.40mmol)，4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.32g，1.40mmol)，三苯基膦
(0.40g，1.53mmol)的THF溶液(20ml)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌24小时。除去
溶剂后，粗产物通过从EtOH中结晶进行纯化，得到所需的式(iv)的BOC中间体，顺式-金刚
烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔丁氧基羰基-4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂
螺[4.5]癸烷，为无色固体(0.31g，39％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.10-1.22(m,2H),1.45
(s,9H),1.64-2.08(m,29H),2.45-2.54(m,1H),2.60-2.76(m,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),
4.00-4.20(m,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H)；13CNMR(125.7MHz,
CDCl3):δ26.65,27.05,28.62,31.81,32.23,33.11,34.91,34.97,35.98,36.57,36.97,
44.11(br),42.21,65.44,79.38,108.59,111.52,114.47,127.76,138.50,155.02,157.45。
[0190] 步骤2：式(iv)的中间体、顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔丁氧基羰基-4'-哌啶基)乙氧基)苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(0.30g，0.53mmol)和1.5M MsOH
的THF(10ml)的混合物在室温下搅拌4小时。滤出所得沉淀物，用乙醚(30ml)洗涤并真空干
1
燥，得到化合物(2)，为甲磺酸盐，为无色固体(0.22g，73％)。熔点139-140℃；HNMR
(500MHz,CDCl3):δ1.56-2.08(m,29H),2.45-2.54(m,1H),2.78(s,3H),2.82-2.94(m,2H),
3.44-3.53(m,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),
8.41(br,s,1H),8.76(br,s,1H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ16.94,26.46,26.86,28.62,
31.05,31.63,34.72,34.79,35.11,36.38,36.78,39.29,42.02,44.19,64.59,108.41,
111.38,114.23,127.67,138.59,157.00。
的THF(10ml)的混合物在室温下搅拌4小时。滤出所得沉淀物，用乙醚(30ml)洗涤并真空干
1
燥，得到化合物(2)，为甲磺酸盐，为无色固体(0.22g，73％)。熔点139-140℃；HNMR
(500MHz,CDCl3):δ1.56-2.08(m,29H),2.45-2.54(m,1H),2.78(s,3H),2.82-2.94(m,2H),
3.44-3.53(m,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),
8.41(br,s,1H),8.76(br,s,1H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ16.94,26.46,26.86,28.62,
31.05,31.63,34.72,34.79,35.11,36.38,36.78,39.29,42.02,44.19,64.59,108.41,
111.38,114.23,127.67,138.59,157.00。
[0191] 此外，顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷]是根据方案3a中描述的方案3合成得到的：
[0192] 方案3a
[0193]
[0194] 步骤1：在0℃下，向作为式(iv)中间体的4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，4.36mmol)和三乙胺(1.00ml，8.00mmol)的CH2Cl2(20ml)的溶液中逐滴加入甲磺酰
氯(0.41ml，5.24mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水(2×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到式(vi)4-(2-甲基磺酰氧基-乙
基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的中间体，为浅黄色固体(1.25g，93％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ
1.08-1.20(m,2H),1.46(s,9H),1.56-1.76(m,7H),2.64-2.76(m,2H),4.04-4.16(m,2H),
4.29(t,J＝6.0Hz,2H)。
氯(0.41ml，5.24mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水(2×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到式(vi)4-(2-甲基磺酰氧基-乙
基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的中间体，为浅黄色固体(1.25g，93％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ
1.08-1.20(m,2H),1.46(s,9H),1.56-1.76(m,7H),2.64-2.76(m,2H),4.04-4.16(m,2H),
4.29(t,J＝6.0Hz,2H)。
[0195] 步骤2：向式(iii)顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-(4'-羟基苯基)-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷(0.70g，1.97mmol)的中间体的无水乙腈(80ml)溶液中加入粉末NaOH(0.50g，
12.5mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.05g，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入
式(vi)4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.61g，1.98mmol)的中间体。将反应
混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液后，粗产物在EtOH/H2O(1：1)中结晶纯化，得到式(v)顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔丁氧基羰基-
4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷的中间体，为无色固体(0.90g，
81％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ1.10-1.22(m,2H),1.45(s,9H),1.64-2.08(m,29H),2.45-
2.54(m,1H),2.60-2.76(m,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),4.00-4.20(m,2H),6.81(d,J＝
8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ26.65,27.05,28.62,31.81,
32.23,33.11,34.91,34.97,35.98,36.57,36.97,42.21,65.44,79.38,108.59,111.52,
114.47,127.76,138.50,155.02,157.45。
12.5mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.05g，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入
式(vi)4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.61g，1.98mmol)的中间体。将反应
混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液后，粗产物在EtOH/H2O(1：1)中结晶纯化，得到式(v)顺式-金刚烷-2-螺-3'-8'-[4'-[2'-(1'-叔丁氧基羰基-
4'-哌啶基)乙氧基]苯基]-1',2',4'-三氧杂螺[4.5]癸烷的中间体，为无色固体(0.90g，
81％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ1.10-1.22(m,2H),1.45(s,9H),1.64-2.08(m,29H),2.45-
2.54(m,1H),2.60-2.76(m,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),4.00-4.20(m,2H),6.81(d,J＝
8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ26.65,27.05,28.62,31.81,
32.23,33.11,34.91,34.97,35.98,36.57,36.97,42.21,65.44,79.38,108.59,111.52,
114.47,127.76,138.50,155.02,157.45。
[0196] 步骤3：将式(v)的BOC中间体(0.90g，1.59mmol)和1.5M MsOH的THF(30ml)混合物在室温下搅拌4小时。滤出所得沉淀物，用乙醚(30ml)洗涤，真空干燥，得到化合物(2)，为甲磺酸盐，为无色固体(0.70g，78％)。熔点139-140℃；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.56-2.08(m,
29H),2.45-2.54(m,1H),2.78(s,3H),2.82-2.94(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.97(t,J＝
6.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.41(br,s,1H),8.76(br,s,
1H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ16.94,26.46,26.86,28.62,31.05,31.63,34.72,34.79,
35.11,36.38,36.78,39.29,42.02,44.19,64.59,108.41,111.38,114.23,127.67,138.59,
157.00。
29H),2.45-2.54(m,1H),2.78(s,3H),2.82-2.94(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.97(t,J＝
6.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.41(br,s,1H),8.76(br,s,
1H)；13CNMR(125.7MHz,CDCl3):δ16.94,26.46,26.86,28.62,31.05,31.63,34.72,34.79,
35.11,36.38,36.78,39.29,42.02,44.19,64.59,108.41,111.38,114.23,127.67,138.59,
157.00。
[0197] 如果上述合成方法不适用于获得根据本发明所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物和/或必需的中间体，则应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。通常，任何单个
衍生物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基和所需的中间体的易得性；此外，本领
域普通技术人员可以理解这些因素。对于所有的保护和去保护方法，参见Philip
J.Kocienski的“保护团体”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，2005年第3版和Theodora
W.Greene和Peter GM Wuts的“有机合成中的保护基团”，Wiley Interscience，2014年第5
版。本发明所述化合物可以通过从适当溶剂的蒸发中结晶而与溶剂分子结合分离。二螺-1,
2,4-三氧杂环戊烷衍生物的药学上可接受的酸加成盐可以以常规方式制备。例如，可以用
合适的酸，纯净的或在合适的溶液中，处理游离碱的溶液，并通过过滤或在真空下蒸发从反
应溶剂分离所得的盐。药学上可接受的碱加成盐可以以类似的方法获得，通过用合适的碱
对二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物溶液进行处理。两种类型的盐可以使用离子交换树脂
技术形成或相互转化。
衍生物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基和所需的中间体的易得性；此外，本领
域普通技术人员可以理解这些因素。对于所有的保护和去保护方法，参见Philip
J.Kocienski的“保护团体”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，2005年第3版和Theodora
W.Greene和Peter GM Wuts的“有机合成中的保护基团”，Wiley Interscience，2014年第5
版。本发明所述化合物可以通过从适当溶剂的蒸发中结晶而与溶剂分子结合分离。二螺-1,
2,4-三氧杂环戊烷衍生物的药学上可接受的酸加成盐可以以常规方式制备。例如，可以用
合适的酸，纯净的或在合适的溶液中，处理游离碱的溶液，并通过过滤或在真空下蒸发从反
应溶剂分离所得的盐。药学上可接受的碱加成盐可以以类似的方法获得，通过用合适的碱
对二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物溶液进行处理。两种类型的盐可以使用离子交换树脂
技术形成或相互转化。
[0198] 实施例2：用于评估本发明化合物的溶解度的方法
[0199] 与WO2009/058859和WO09/091433中分别记载的如下式所示其他二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷(对比化合物C1、C2和C3)相比，评估本发明化合物的溶解度：
[0200]
[0201] 精确称量每种化合物置于单独的螺旋盖聚丙烯管中，并加入培养基，得到标称的最小目标化合物浓度为2.2mg/mL。将样品涡旋混合并置于37℃培养箱中，在轨道振荡器(
VXR 轨道振荡器)上以600rpm连续混合。禁食状态模拟胃液(FaSSGF)的
孵育时间为1小时，禁食和进食状态模拟肠液的孵育时间为5小时(分别为FaSSIF-V2和
FeSSIF-V2)。通过以10,000rpm离心每个样品3分钟进行取样，将300μL等分试样转移到新鲜
的埃普多夫管中并再次以10,000rpm离心这些管3分钟。将每份最终上清液的三份等分试样
在50％甲醇水溶液中稀释20倍，然后在50％乙腈水溶液中进一步稀释至适当的浓度范围，
用于LC-MS分析。用于分析溶解度样品的LC-MS方法和验证数据显示在下表2中，并且培养基
组成如表3所示。
VXR 轨道振荡器)上以600rpm连续混合。禁食状态模拟胃液(FaSSGF)的
孵育时间为1小时，禁食和进食状态模拟肠液的孵育时间为5小时(分别为FaSSIF-V2和
FeSSIF-V2)。通过以10,000rpm离心每个样品3分钟进行取样，将300μL等分试样转移到新鲜
的埃普多夫管中并再次以10,000rpm离心这些管3分钟。将每份最终上清液的三份等分试样
在50％甲醇水溶液中稀释20倍，然后在50％乙腈水溶液中进一步稀释至适当的浓度范围，
用于LC-MS分析。用于分析溶解度样品的LC-MS方法和验证数据显示在下表2中，并且培养基
组成如表3所示。
[0202] 表2
[0203]
[0204]
[0205] a批次分析的验收标准：至少67％的QC样品位于标称值的±15％范围内；b定量下限(LLQ)由最低可接受校准标准定义，其后计算浓度在标称浓度的±20％范围内；c使用50％
乙腈-水制备校准标准品和QC样品。将数据拟合为线性(C1)或非线性方程((1)和(2))。
乙腈-水制备校准标准品和QC样品。将数据拟合为线性(C1)或非线性方程((1)和(2))。
[0206] 表3
[0207]
[0208]
[0209] *Jantratid et al.2008,Pharm.Res.,25,1663-1676
[0210] 生物相关介质中的溶解度数据列于下表4中：
[0211] 表4
[0212]
[0213] a除非另有说明，否则数据表示三次测量的平均值。b通过重复测量计算出的值。c当稀释倍数为400倍时，低于定量下限(2.5ng/mL)的样品。
[0214] 这些结果支持了本发明化合物的FaSSIF溶解度值远远高于比较例化合物C1。本发明的化合物在含氯介质中pH＝2时的溶解度也比比较例化合物C1高得多。
[0215] 实施例3：时间依赖性CYP抑制
[0216] 时间依赖性CYP抑制可能是由于测试化合物与CYP450酶的不可逆相互作用的结果(即基于机制的抑制；MBI)或通过可逆的产物抑制(即测试化合物的代谢物负责抑制CYP)而
产生。利用人肝微粒体中CYP特异性代谢途径，根据以下方案(探针底物、代谢物和孵育时
间)，测量已知的单个CYP亚型形成的代谢物的形成(表5)，评估时间依赖性CYP抑制的潜力：
产生。利用人肝微粒体中CYP特异性代谢途径，根据以下方案(探针底物、代谢物和孵育时
间)，测量已知的单个CYP亚型形成的代谢物的形成(表5)，评估时间依赖性CYP抑制的潜力：
[0217] 表5
[0218]
[0219] a每个代谢途径使用的底物浓度约为5xKm；b建议在CYP3A中使用两个结构无关的底物；Bjornsson et al.,2003,Drug Metab.Dispos.,31:815-832。注意：咪达唑仑1'-羟基化
和睾酮6β-羟基化对CYP3A4亚型不是特异性的，但也可以由CYP3A5介导。基于这些结果，不
能排除CYP3A5抑制的潜力(Huang et al.,2004,Drug Metab.Dispos,32:1434-1445)。
和睾酮6β-羟基化对CYP3A4亚型不是特异性的，但也可以由CYP3A5介导。基于这些结果，不
能排除CYP3A5抑制的潜力(Huang et al.,2004,Drug Metab.Dispos,32:1434-1445)。
[0220] 对时间依赖性抑制的评估是基于“IC50位移”的测量，即在不存在或存在NADPH的情况下预孵育测试化合物(或参考抑制剂)后测量IC50。在预孵育之后加入10倍稀释步骤以
最小化可逆产物抑制(通过测试化合物的潜在代谢物)，这样时间依赖性抑制的证据更可能
反映基于机制的抑制。预孵育混合物(含有1或2mg/mL微粒体蛋白和1.0％v/v DMSO)中测试
化合物的最大浓度为200μM，并且在尖峰时密切监测测试化合物沉淀的可能性。对于每种化
合物，在预孵育混合物中加入化合物后立即观察到沉淀，然而在37℃搅拌平衡约40min后沉
淀消失。在此基础上，假设测试化合物在预孵育混合物中各浓度下均完全溶解。参考抑制剂
(基于机制的和可逆的抑制剂)被包括在验证试验内。
最小化可逆产物抑制(通过测试化合物的潜在代谢物)，这样时间依赖性抑制的证据更可能
反映基于机制的抑制。预孵育混合物(含有1或2mg/mL微粒体蛋白和1.0％v/v DMSO)中测试
化合物的最大浓度为200μM，并且在尖峰时密切监测测试化合物沉淀的可能性。对于每种化
合物，在预孵育混合物中加入化合物后立即观察到沉淀，然而在37℃搅拌平衡约40min后沉
淀消失。在此基础上，假设测试化合物在预孵育混合物中各浓度下均完全溶解。参考抑制剂
(基于机制的和可逆的抑制剂)被包括在验证试验内。
[0221] 预孵化：37℃时，在NADPH不存在或不存在的情况下，多种浓度的测试化合物或参比抑制剂与人肝微粒体悬浮于0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)孵育30分钟，浓度为最终试验浓
度的10倍。预孵育期间的微粒体蛋白浓度为1mg/mL(CYPs 1A2,2A6,2B6,2C8,2D6,2E1和
3A4)和2mg/mL(CYPs 2C9和2C19)，在预孵育混合物中，有机溶剂的总浓度的浓度为1％(v/
v)。
度的10倍。预孵育期间的微粒体蛋白浓度为1mg/mL(CYPs 1A2,2A6,2B6,2C8,2D6,2E1和
3A4)和2mg/mL(CYPs 2C9和2C19)，在预孵育混合物中，有机溶剂的总浓度的浓度为1％(v/
v)。
[0222] 试验：在预孵育30分钟后，将预孵育混合物的等分试样在含有各自探针底物(对最终混合物贡献0.2％有机溶剂)的0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中稀释10倍，得到单独的CYP
亚型(表6)。将NADPH再生缓冲系统加入所有样品中，然后在37℃下孵育10-40分钟。最终孵
育混合物中有机溶剂的总浓度为0.3％(v/v)。
亚型(表6)。将NADPH再生缓冲系统加入所有样品中，然后在37℃下孵育10-40分钟。最终孵
育混合物中有机溶剂的总浓度为0.3％(v/v)。
[0223] 表6
[0224]
[0225] 这些数据表明，本发明化合物的清除率较低，对20微摩尔以上无CYP抑制作用，也没有时间依赖性抑制作用。
[0226] 实施例4：根据本发明所述化合物的体外和体内抗疟疾功效
[0227] 根据本发明所述二螺-1,2,4-三氧杂环戊烷衍生物在体外和体内的抗疟疾功效是按照Charman,et al,2011,PNAS,108,4400-4405中，针对氯喹抗性(K1)和体外恶性疟原虫
氯喹敏感株(NF54)(Vennerstrom et al.2004，Nature，430,900-904)进行测试的。对于同
步寄生虫的研究，各阶段与比较例化合物(C1)一起孵育24小时，洗涤，然后如前所述与次黄
嘌呤一起孵育(Hofer et al.2008,J Antimicrob Chemother,62,1061-1064)。
氯喹敏感株(NF54)(Vennerstrom et al.2004，Nature，430,900-904)进行测试的。对于同
步寄生虫的研究，各阶段与比较例化合物(C1)一起孵育24小时，洗涤，然后如前所述与次黄
嘌呤一起孵育(Hofer et al.2008,J Antimicrob Chemother,62,1061-1064)。
[0228] 下述表7显示了在体外IC50s(ng/ml)对不同恶性疟原虫株K1和NF54的抑制作用。伯氏疟原虫(P.berghei)(Pb)感染小鼠的体内活性以化合物给药后寄生虫血症的抑制百分比
和存活天数表示。
和存活天数表示。
[0229] 表7
[0230]
[0231] 这些数据表明，本发明的化合物能够以类似于临床开发中的化合物(C1)的方式抑制寄生虫的增殖。参比化合物C2和C3在伯氏疟原虫感染小鼠存活时间上均较差，无法与C1
相比。
相比。
[0232] 实施例5：青蒿素抗性恶性疟原虫分离物的抗疟活性
[0233] 此外，本发明化合物进一步在来自柬埔寨的青蒿素抗性恶性疟原虫分离物上进行测试，并根据以下环状阶段存活试验(RSA0-3h)与化合物C1和双氢青蒿素(DHA)进行比较，基
本上如先前Witkowski et al.，2013，Antimicrob.Agents Chemother.57：914-923)所述，
但在药物洗涤程序中进行了一些修改，以确保在治疗后66小时内不存在残留的过氧化物。
简而言之，通过添加未感染的红细胞，将入侵后0-3h的环状阶段调整为1％寄生虫血症和
2.5％血细胞压积，将总体积1mL转移至48孔板中并暴露6小时至一定浓度范围(700、350、
175、88和49nM)的DHA或本发明测试的化合物之一。6小时后，将培养物转移至15mL锥形管
中，以1400rpm(400g)离心2分钟，并用12mL培养基小心洗涤2次。用新鲜培养的NF54寄生虫
孵育最后洗涤步骤后回收的上清液，以验证洗涤后化合物的完全去除，并确保未检测到生
长抑制。洗涤后，将血颗粒再悬浮于完全无化合物的培养基中，转移到新孔中并在标准条件
下培养66小时。下表8给出了本发明的化合物和比较例化合物如在Wells et al.,2015,
supra中检测到的环状阶段存活试验(Ring-stage survival assay,RSA)值。
本上如先前Witkowski et al.，2013，Antimicrob.Agents Chemother.57：914-923)所述，
但在药物洗涤程序中进行了一些修改，以确保在治疗后66小时内不存在残留的过氧化物。
简而言之，通过添加未感染的红细胞，将入侵后0-3h的环状阶段调整为1％寄生虫血症和
2.5％血细胞压积，将总体积1mL转移至48孔板中并暴露6小时至一定浓度范围(700、350、
175、88和49nM)的DHA或本发明测试的化合物之一。6小时后，将培养物转移至15mL锥形管
中，以1400rpm(400g)离心2分钟，并用12mL培养基小心洗涤2次。用新鲜培养的NF54寄生虫
孵育最后洗涤步骤后回收的上清液，以验证洗涤后化合物的完全去除，并确保未检测到生
长抑制。洗涤后，将血颗粒再悬浮于完全无化合物的培养基中，转移到新孔中并在标准条件
下培养66小时。下表8给出了本发明的化合物和比较例化合物如在Wells et al.,2015,
supra中检测到的环状阶段存活试验(Ring-stage survival assay,RSA)值。
[0234] 表8
[0235]
[0236] 经观察，DHA可导致74～33％的存活率(分别在49和700nM)，与Straimer et al.,2016,Trends in Parasitology,32,682-69的观测值相当。在700nM下测试的C1比DHA强约
45倍。
45倍。
[0237] 化合物(2)在700、350、175和88nM下完全抑制青蒿素抗性分离物的生长，化合物(1)的效力比C1高5倍以上。假设RSA0-3h确实可以预测化合物对人体内抗青蒿素寄生虫的
效力，那些数据表明本发明所述化合物对这种测试的青蒿素抗性菌株是高度有效的。
效力，那些数据表明本发明所述化合物对这种测试的青蒿素抗性菌株是高度有效的。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种两亲性壳聚糖及其制备方法和应用其的两亲性壳聚糖基纳米微胶囊 | 2020-05-08 | 430 |
| 一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂 | 2020-05-11 | 1033 |
| 磷脂醚(PLE)CAR T细胞肿瘤靶向(CTCT)剂 | 2020-05-12 | 1200 |
| 用于TiN硬掩模去除和蚀刻残留物清洁的组合物 | 2020-05-11 | 922 |
| 作为抗微生物剂的增强剂的碳酸氢盐 | 2020-05-13 | 513 |
| 杀真菌组合物 | 2020-05-13 | 304 |
| 一种同步检测畜禽肉中152种化学污染物的高分辨质谱方法 | 2020-05-12 | 815 |
| 一种苦参碱衍生物及其在药物中的应用 | 2020-05-14 | 672 |
| 使用间α抑制蛋白治疗肺病的方法 | 2020-05-16 | 965 |
| 包含2-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4,4-二甲基-3-异噁唑烷酮、砜吡草唑和吡唑解草酯的除草混合物 | 2020-05-13 | 99 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈