一类京尼平内酰胺衍生物及其制备和应用
阅读：531发布：2020-05-13
专利汇可以提供一类京尼平内酰胺衍生物及其制备和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类京尼平内酰胺衍 生物 及其制备方法和作为 农药 的应用。本发明通式(I)具有杀 小菜蛾 活性，其中化合物I-7对小菜蛾的LC50值为35.6mg/L(95％置信区间为19.0-66.6mg/L)，与商品化 杀虫剂 鱼藤 酮 (LC50值为35.4mg/L，95％置信区间为22.2-56.4mg/L)相当。本发明通式(I)对朱砂叶螨成螨表现出了优异的 杀虫活性 。此外，本发明通式(I)对常见的14种 植物 致病菌具有优异的抑菌活性，可有效防治多种作物的 真菌 病害 。 R代表基团详见 说明书 。，下面是一类京尼平内酰胺衍生物及其制备和应用专利的具体信息内容。
1.如下通式所示结构的京尼平内酰胺类化合物(I)，
其特征在于通式I为表1中所示结构的化合物：
表1
。
2.权利要求1所述的京尼平内酰胺类化合物(I)的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：
其中R-NH2中R见权利要求1中表1中化合物取代基。
3.权利要求1所述的京尼平内酰胺类化合物(I)在杀虫中的应用，其特征在于该类化合物对小菜蛾具有优异的杀虫活性，可有效防治多种作物的小菜蛾虫害。
4.权利要求1所述的京尼平内酰胺类化合物(I)在杀虫中的应用，其特征在于该类化合物对朱砂叶螨成螨具有优异的杀虫活性，可有效防治该类虫害。
5.权利要求1所述的京尼平内酰胺类化合物(I)在抑菌中的应用，其特征在于该类化合物对常见的14种植物致病菌具有优异的抑菌活性，可有效防治多种作物的真菌病害。
一类京尼平内酰胺衍生物及其制备和应用
技术领域
背景技术
[0002] 京尼平是京尼平苷的苷元，属于环烯醚萜类天然产物，是栀子、杜仲和管花肉苁蓉等的主要药效成分。研究显示，京尼平像其它的环烯醚萜类天然产物一样，具有广泛的生物活性，例如杀菌活性、抗炎活性、抗癌活性、利胆作用、促进血液循环、保肝作用以及抗氧化作用等。因此，我们希望以京尼平作为活性先导，对其进行进一步地衍生改造，以期获得具有更高生物活性的京尼平衍生物，这一工作对创制高效低毒的农药具有重要的意义。
[0003] 尽管京尼平表现出了广泛的药理活性，但是由于其吡喃环上的半缩醛结构不稳定，容易在酸性或生理环境下开环，因此目前对京尼平的实际应用仍然受限。Suzuki等(Chem.Pharm.Bull.，2010，58，168-171)为了提高京尼平的稳定性，从结构和电性出发设计合成了系列的京尼平-1-烷氧基衍生物，并对它们在PC12h细胞中的神经营养活性进行了测试。结果显示，系列京尼平-1-烷氧基衍生物表现出了与京尼平相似的电性，并且可以显著地引起神经突增生。其中(1R)-异丙氧基京尼平表现出了与京尼平接近的生理活性，并且其在老鼠肝脏的匀浆中也具有生理稳定性。暨南大学陈河如课题组(Chemmedchem，2012，7，1661-1668)为了进一步提高京尼平在亲核试剂环境下的稳定性，对其1位、7位、8位和10位进行了衍生修饰。结果显示，该系列衍生物表现出了高于京尼平的神经营养活性。特别是天然产物羟基栀子内酰胺A，表现出了最优的活性，有希望作为多靶标治疗神经退化性疾病先导的可能性。
[0004] 为了避免京尼平在生理环境下的分解，我们希望将其修饰改造，提升其稳定性的同时获得更高的生物活性。受天然产物羟基栀子内酰胺A的启发，我们希望以京尼平为前体，将其半缩醛结构改造成为更稳定的内酰胺结构，设计合成系列京尼平内酰胺衍生物，以期该系列化合物在生物活性上有一定的改变甚至突破。我们对反应机理进行了推测，并对系列衍生物的杀虫活性和抑菌活性进行了测试。
发明内容
[0005] 本发明的目的是提供一种京尼平内酰胺类新化合物及其制备和应用。与已报道化合物相比，该类化合物具有结构新颖、生物活性范围广、活性高等优点。
[0006] 本发明的京尼平内酰胺类新化合物，其特征在于它具有如下通式(I)所示结构：
[0007]
[0008] R代表环丙基、3-氯丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-丙酸乙酯基、烯丙基、炔丙基、哌啶基、环己基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-吡啶甲基、2-四氢呋喃甲基、2-噻吩甲基、2-磺酸乙基、3，4-二甲氧基苯基。
[0009] 所述的京尼平内酰胺类化合物(I)可以按如下方法制备：京尼平与叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，空气条件下室温搅拌，得到中间体1。接着将1与戴斯马丁氧化剂在无水二氯甲烷中室温反应，得到中间体2。接着，将2与各种有机胺R-NH2在三乙胺的条件下溶于氯仿中，回流反应3小时。反应完毕后，旋转蒸发仪浓缩，将粗产物溶于四氢呋喃中，加入三氟乙酸回流反应2小时，得到最终产物(I)。
[0010]
[0011] 本发明通式(I)中的化合物对小菜蛾具有优异的杀虫活性，其中化合物I-10对小菜蛾的杀虫LC50值为35.6mg/L(95％置信区间为19.0-66.6mg/L)，表现出了优异的杀小菜蛾活性，有作为杀小菜蛾前体药物开发的巨大前景。
[0012] 本发明通式(I)中的部分化合物对朱砂叶螨成螨表现出优异的杀虫活性，可有效防治朱砂叶螨对多种作物的危害。
具体实施方式
[0014] 以下结合实施例来进一步说明本发明，下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。
[0015] 实施例1：I-1～I-15的合成
[0016] 中间体1的合成：于50mL圆底烧瓶中加入京尼平(339mg，1.5mmol)，咪唑(204mg，3.0mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在室温下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(270mg，
1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，滴加完毕后室温搅拌2h。反应完毕，加入20mL二氯甲烷淬灭反应，有机相用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸浓缩，得淡黄色油状物，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)分离，得产物1(438mg)，白色固体，产率84％。
1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，滴加完毕后室温搅拌2h。反应完毕，加入20mL二氯甲烷淬灭反应，有机相用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸浓缩，得淡黄色油状物，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)分离，得产物1(438mg)，白色固体，产率84％。
[0017] 中间体2的合成：于50mL圆底烧瓶中加入1(145.2mg，0.43mmol)，无水二氯甲烷(15mL)以及戴斯马丁氧化剂(218.8mg，0.52mmol)，在室温下反应1.5h。反应完毕，先后加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤脱溶，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得127mg白色固体2，产率87％。
[0018] 目标化合物(I-1)：于50mL圆底烧瓶中加入25mL三氯甲烷，然后加入化合物2(0.3mmol)，三乙胺(1.2mmol)以及有机胺(1.2mmol)，回流反应3h。待反应完毕，旋转蒸发将体系脱溶。随后加入10mL四氢呋喃，缓慢滴加0.2mL三氟乙酸，升温回流反应2h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。脱溶，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物I-1白色固体，熔点82-84℃，产率61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，5.85-5.75(m，1H)，4.31(q，J＝13.0Hz，3H)，3.75(s，3H)，3.69-3.62(m，1H)，3.49(dt，J＝11.1，8.6Hz，1H)，2.92-2.82(m，2H)，2.19(ddt，J＝16.7，8.6，2.0Hz，1H)，
0.99-0.91(m，2H)，0.74-0.65(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.2，166.9，141.1，137.7，
129.5，111.1，61.1，51.8，50.9，40.2，37.2，30.7，7.3，7.2.HRMS(ESI)calcd for C14H18NO4[M+H]+264.1230，found 264.1234.
0.99-0.91(m，2H)，0.74-0.65(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.2，166.9，141.1，137.7，
129.5，111.1，61.1，51.8，50.9，40.2，37.2，30.7，7.3，7.2.HRMS(ESI)calcd for C14H18NO4[M+H]+264.1230，found 264.1234.
[0019] 目标化合物I-2～I-15可参照I-1合成。
[0020] 目标化合物I-2：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物I-2淡黄色油状物，产率62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，5.93-5.73(m，2H)，4.39-4.23(m，2H)，3.78-3.60(m，6H)，3.50(dtt，J＝9.4，6.9，3.4Hz，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.24-2.13(m，
1H)，2.10-2.00(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.8，166.7，140.7，137.4，129.7，111.6，
60.9，51.8，50.3，46.0，41.8，40.1，37.5，31.1.HRMS(ESI)calcd for C14H19ClNO4[M+H]+
300.0997，found 300.1000.
1H)，2.10-2.00(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.8，166.7，140.7，137.4，129.7，111.6，
60.9，51.8，50.3，46.0，41.8，40.1，37.5，31.1.HRMS(ESI)calcd for C14H19ClNO4[M+H]+
300.0997，found 300.1000.
[0021] 目标化合物I-3：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物I-3白色固体，熔点134-135℃，产率66％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，5.85(d，J＝2.8Hz，1H)，4.33(q，J＝13.2Hz，2H)，4.04(dtt，J＝21.0，14.2，6.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.70(d，J＝
10.8Hz，1H)，3.56(dt，J＝11.0，8.6Hz，1H)，3.36(td，J＝6.7，2.7Hz，2H)，3.03-2.82(m，
13
5H)，2.27(ddt，J＝16.7，8.5，1.9Hz，1H). C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.2，166.4，140.5，
137.0，130.0，112.3，60.9，52.1，51.8，50.2，42.6，41.7，39.9，37.3.HRMS(ESI)calcd for C14H20NO6S[M+H]+330.1006，found 330.1004.
10.8Hz，1H)，3.56(dt，J＝11.0，8.6Hz，1H)，3.36(td，J＝6.7，2.7Hz，2H)，3.03-2.82(m，
13
5H)，2.27(ddt，J＝16.7，8.5，1.9Hz，1H). C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.2，166.4，140.5，
137.0，130.0，112.3，60.9，52.1，51.8，50.2，42.6，41.7，39.9，37.3.HRMS(ESI)calcd for C14H20NO6S[M+H]+330.1006，found 330.1004.
[0022] 目标化合物I-4：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)得目标产物I-4无色油状物，产率61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，5.85-5.66(m，2H)，5.04(q，J＝7.4Hz，1H)，4.36-4.20(m，2H)，4.13(qd，J＝7.1，5.2Hz，2H)，3.74-3.64(m，4H)，3.49(dt，J＝10.9，
8.7Hz，1H)，2.91-2.76(m，1H)，2.17(ddt，J＝16.6，8.8，2.0Hz，1H)，1.46(d，J＝7.4Hz，3H)，
1.19(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.5，170.4，166.6，140.7，134.4，129.7，
111.9，61.8，60.8，52.7，51.7，50.2，39.9，36.9，15.8，14.0.HRMS(ESI)calcd for C16H22NO6[M+H]+324.1442，found 324.1445.
8.7Hz，1H)，2.91-2.76(m，1H)，2.17(ddt，J＝16.6，8.8，2.0Hz，1H)，1.46(d，J＝7.4Hz，3H)，
1.19(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.5，170.4，166.6，140.7，134.4，129.7，
111.9，61.8，60.8，52.7，51.7，50.2，39.9，36.9，15.8，14.0.HRMS(ESI)calcd for C16H22NO6[M+H]+324.1442，found 324.1445.
[0023] 目标化合物I-5：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物I-5白色固体，熔点60-62℃，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(s，1H)，5.87-5.73(m，2H)，5.26-5.14(m，2H)，4.62(s，1H)，4.33(q，J＝13.1Hz，2H)，4.18(ddt，J＝5.4，3.5，1.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.70(dt，J＝10.8，2.0Hz，1H)，3.54(dt，J＝10.9，8.7Hz，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.24(ddt，J＝16.6，8.8，2.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，166.7，141.0，136.8，
131.7，129.5，118.4，111.5，61.0，51.7，50.3，49.6，40.1，37.5.HRMS(ESI)calcd for C14H18NO4[M+H]+264.1230，found 264.1229.
131.7，129.5，118.4，111.5，61.0，51.7，50.3，49.6，40.1，37.5.HRMS(ESI)calcd for C14H18NO4[M+H]+264.1230，found 264.1229.
[0024] 目标化合物I-6：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物I-6白色固体，熔点83-84℃，产率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，5.91-5.78(m，1H)，4.48(dd，J＝17.5，2.6Hz，1H)，4.42-4.27(m，3H)，3.78(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，3.57(dt，J＝11.0，8.7Hz，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.36(t，J＝2.6Hz，1H)，2.26(ddt，J＝16.6，8.8，2.0Hz，1H)
13
. C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，166.7，140.9，135.7，129.8，112.5，77.1，74.0，61.1，
51.9，50.4，40.3，37.5，36.4.HRMS(ESI)calcd for C14H16NO4[M+H]+262.1074，found
262.1075.
13
. C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，166.7，140.9，135.7，129.8，112.5，77.1，74.0，61.1，
51.9，50.4，40.3，37.5，36.4.HRMS(ESI)calcd for C14H16NO4[M+H]+262.1074，found
262.1075.
[0025] 目标化合物I-7：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物I-7白色固体，熔点78-80℃，产率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，5.87-5.80(m，1H)，4.47-4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.72(d，J＝11.1Hz，1H)，3.62-3.30(m，4H)，3.06-2.77(m，3H)，2.22(ddt，J＝16.6，8.7，2.0Hz，1H)，1.88-1.47(m，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，166.8，141.0，140.0，129.8，110.9，61.1，52.2，51.8，40.1，37.2，26.6，23.3.HRMS(ESI)calcd for C16H23N2O4[M+H]+307.1652，found 307.1653.
[0026] 目标化合物I-8：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物I-8黄色油状1
物，产率93％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.28-7.18(m，1H)，5.85(dd，J＝3.0，
1.5Hz，1H)，4.53-4.21(m，3H)，3.76(s，3H)，3.66(dt，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.48(dt，J＝
10.9，8.7Hz，1H)，2.86(ddt，J＝17.1，8.8，2.2Hz，1H)，2.20(ddt，J＝16.6，9.0，1.9Hz，1H)，
1.93-1.77(m，2H)，1.77-1.63(m，3H)，1.46-1.31(m，4H)，1.22-1.07(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.5，167.0，140.4，133.4，130.5，111.5，60.8，53.5，51.8，51.0，40.0，
37.0，31.7，31.0，25.8，25.7，25.3.HRMS(ESI)calcd for C17H24NO4[M+H]+306.1700，found
306.1703.
物，产率93％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.28-7.18(m，1H)，5.85(dd，J＝3.0，
1.5Hz，1H)，4.53-4.21(m，3H)，3.76(s，3H)，3.66(dt，J＝11.0，1.8Hz，1H)，3.48(dt，J＝
10.9，8.7Hz，1H)，2.86(ddt，J＝17.1，8.8，2.2Hz，1H)，2.20(ddt，J＝16.6，9.0，1.9Hz，1H)，
1.93-1.77(m，2H)，1.77-1.63(m，3H)，1.46-1.31(m，4H)，1.22-1.07(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.5，167.0，140.4，133.4，130.5，111.5，60.8，53.5，51.8，51.0，40.0，
37.0，31.7，31.0，25.8，25.7，25.3.HRMS(ESI)calcd for C17H24NO4[M+H]+306.1700，found
306.1703.
[0027] 目标化合物I-9：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得目标产物I-9白色固体，1
熔点97-99℃，产率47％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.17(m，3H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，
5.84(s，1H)，4.72(q，J＝14.9Hz，2H)，4.43-4.20(m，2H)，3.79-3.67(m，4H)，3.54(dt，J＝
10.9，8.7Hz，2H)，2.89(ddd，J＝18.2，8.7，2.4Hz，1H)，2.22(ddt，J＝16.6，8.7，2.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，166.7，162.6(d，J＝246.9Hz)，141.3，136.8，131.9(d，J＝
3.6Hz)，129.7，129.6，129.5，116.1，115.9，112.0，61.1，51.8，50.4，50.2，40.2，37.5.HRMS(ESI)calcd for C18H19FNO4[M+H]+332.1293，found 332.1294.
熔点97-99℃，产率47％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.17(m，3H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，
5.84(s，1H)，4.72(q，J＝14.9Hz，2H)，4.43-4.20(m，2H)，3.79-3.67(m，4H)，3.54(dt，J＝
10.9，8.7Hz，2H)，2.89(ddd，J＝18.2，8.7，2.4Hz，1H)，2.22(ddt，J＝16.6，8.7，2.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，166.7，162.6(d，J＝246.9Hz)，141.3，136.8，131.9(d，J＝
3.6Hz)，129.7，129.6，129.5，116.1，115.9，112.0，61.1，51.8，50.4，50.2，40.2，37.5.HRMS(ESI)calcd for C18H19FNO4[M+H]+332.1293，found 332.1294.
[0028] 目标化合物I-10：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物I-10淡黄色固体，熔点84-86℃，收率69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.91-5.74(m，1H)，5.02(s，1H)，4.79-4.52(m，2H)，4.42-4.23(m，
2H)，3.77(s，3H)，3.74-3.66(m，4H)，3.52(dt，J＝11.0，8.7Hz，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.21(ddt，J＝16.6，8.7，2.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，166.7，159.5，141.1，
136.9，129.6，129.2，128.1，114.4，111.7，61.0，55.4，51.7，50.4，50.2，40.1，37.6.HRMS(ESI)calcd for C19H22NO5[M+H]+344.1492，found 344.1494.
2H)，3.77(s，3H)，3.74-3.66(m，4H)，3.52(dt，J＝11.0，8.7Hz，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.21(ddt，J＝16.6，8.7，2.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，166.7，159.5，141.1，
136.9，129.6，129.2，128.1，114.4，111.7，61.0，55.4，51.7，50.4，50.2，40.1，37.6.HRMS(ESI)calcd for C19H22NO5[M+H]+344.1492，found 344.1494.
[0029] 目标化合物I-11：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物I-11白色固体，熔点63-65℃，产率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.36(m，3H)，5.99(s，2H)，5.85(s，1H)，5.06-4.85(m，2H)，4.42-4.21(m，
2H)，3.79-3.71(m，3H)，3.58(dt，J＝11.0，8.6Hz，1H)，2.99-2.85(m，1H)，2.27(ddt，J＝
13
16.6，8.6，2.0Hz，1H). C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，166.6，154.2，147.6，140.8，139.4，
137.3，129.8，123.8，123.6，112.1，60.9，51.7，51.3，50.3，40.0，37.5.HRMS(ESI)calcd for C17H19N2O4[M+H]+315.1339，found 315.1342.
2H)，3.79-3.71(m，3H)，3.58(dt，J＝11.0，8.6Hz，1H)，2.99-2.85(m，1H)，2.27(ddt，J＝
13
16.6，8.6，2.0Hz，1H). C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，166.6，154.2，147.6，140.8，139.4，
137.3，129.8，123.8，123.6，112.1，60.9，51.7，51.3，50.3，40.0，37.5.HRMS(ESI)calcd for C17H19N2O4[M+H]+315.1339，found 315.1342.
[0030] 目标化合物I-12：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物I-12白色固1
体，熔点72-74℃，产率60％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝4.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，
4.36-4.22(m，2H)，4.18-3.98(m，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.77-3.63(m，5H)，3.51(dtd，J＝
10.6，8.6，1.8Hz，1H)，3.39(td，J＝13.5，7.6Hz，1H)，2.88(ddd，J＝16.7，7.5，3.5Hz，1H)，
2.23(dddt，J＝18.5，16.5，8.6，1.9Hz，1H)，1.97(dtd，J＝12.2，6.9，6.4，2.4Hz，1H)，1.92-
1.80(m，2H)，1.48(dp，J＝12.0，7.9Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，167.0，141.3，
138.6，129.6，110.8，77.3，68.3，61.1，51.7，51.2，50.3，40.1，37.3，29.0，25.7.HRMS(ESI)calcd for C16H22NO5[M+H]+308.1492，found 308.1494.
体，熔点72-74℃，产率60％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝4.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，
4.36-4.22(m，2H)，4.18-3.98(m，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.77-3.63(m，5H)，3.51(dtd，J＝
10.6，8.6，1.8Hz，1H)，3.39(td，J＝13.5，7.6Hz，1H)，2.88(ddd，J＝16.7，7.5，3.5Hz，1H)，
2.23(dddt，J＝18.5，16.5，8.6，1.9Hz，1H)，1.97(dtd，J＝12.2，6.9，6.4，2.4Hz，1H)，1.92-
1.80(m，2H)，1.48(dp，J＝12.0，7.9Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，167.0，141.3，
138.6，129.6，110.8，77.3，68.3，61.1，51.7，51.2，50.3，40.1，37.3，29.0，25.7.HRMS(ESI)calcd for C16H22NO5[M+H]+308.1492，found 308.1494.
[0031] 目标化合物I-13：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物I-13淡黄色液体，产率69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.93(dtd，J＝5.1，3.1，1.5Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.00-4.73(m，2H)，4.62-4.39(m，1H)，
4.40-4.26(m，2H)，3.81-3.63(m，4H)，3.60-3.44(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.30-2.12(m，
1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，166.6，141.0，138.1，136.4，129.4，127.2，127.0，
126.2，112.0，61.0，51.7，50.2，45.6，40.1，37.5.HRMS(ESI)calcd for C16H18NO4S[M+H]+
320.0951，found 320.0957.
4.40-4.26(m，2H)，3.81-3.63(m，4H)，3.60-3.44(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.30-2.12(m，
1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，166.6，141.0，138.1，136.4，129.4，127.2，127.0，
126.2，112.0，61.0，51.7，50.2，45.6，40.1，37.5.HRMS(ESI)calcd for C16H18NO4S[M+H]+
320.0951，found 320.0957.
[0032] 目标化合物I-14：硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物I-14无色油状物，产率70％。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.43(s，1H)，5.82(s，1H)，4.37(t，J＝10.0Hz，2H)，3.98(h，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.70(d，J＝11.1Hz，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.35(s，
1H)，3.09(t，J＝6.9Hz，2H)，2.83(dd，J＝16.5，8.5Hz，1H)，2.28-2.12(m，1H).13C NMR(100MHz，MeOD)δ171.6，168.9，143.5，139.7，128.5，111.9，61.5，52.2，50.0，49.9，45.2，
40.8，38.4.HRMS(ESI)calcd for C13H18NO7S[M+H]+332.0798，found 332.0802.[0033] 目标化合物I-15：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物I-15黄色油状物，产率42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝
8.5，2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.07-5.90(m，1H)，5.76(s，1H)，5.29-5.15(m，2H)，
3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85-3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.66(dt，J＝11.0，8.7Hz，1H)，
3.08-2.98(m，1H)，2.37(ddt，J＝16.8，8.7，2.2Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.9，
167.0，149.5，149.0，138.7，135.2，132.8，132.4，118.8，111.3，110.3，110.2，66.1，56.2，
56.1，51.9，48.9，40.3，37.0.HRMS(ESI)calcd for C19H22NO6[M+H]+360.1442，found
360.1444.
1H)，3.09(t，J＝6.9Hz，2H)，2.83(dd，J＝16.5，8.5Hz，1H)，2.28-2.12(m，1H).13C NMR(100MHz，MeOD)δ171.6，168.9，143.5，139.7，128.5，111.9，61.5，52.2，50.0，49.9，45.2，
40.8，38.4.HRMS(ESI)calcd for C13H18NO7S[M+H]+332.0798，found 332.0802.[0033] 目标化合物I-15：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物I-15黄色油状物，产率42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝
8.5，2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，6.07-5.90(m，1H)，5.76(s，1H)，5.29-5.15(m，2H)，
3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.85-3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.66(dt，J＝11.0，8.7Hz，1H)，
3.08-2.98(m，1H)，2.37(ddt，J＝16.8，8.7，2.2Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.9，
167.0，149.5，149.0，138.7，135.2，132.8，132.4，118.8，111.3，110.3，110.2，66.1，56.2，
56.1，51.9，48.9，40.3，37.0.HRMS(ESI)calcd for C19H22NO6[M+H]+360.1442，found
360.1444.
[0034] 表1化合物I结构列表
[0035]
[0036]
[0037]
[0038] 实施例2：小菜蛾幼虫活性测试
[0039] 委员会(IRAC)提出的浸叶法。药剂配置所需浓度后，用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96小时后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。
[0040] 死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％
[0041] 校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％
[0042] 表2为化合物对小菜蛾的杀虫活性
[0043]
[0044]
[0045]
[0046] 实施例3：小菜蛾幼虫LC50测试
[0047] 采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。药剂配置所需浓度(400mg/L、200mg/L、100mg/L、50mg/L、25mg/L)后，用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96小时后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。
[0048] 死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％
[0049] 校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％
[0050] 根据测定结果，以药剂浓度的对数值为x，校正死亡率换算成几率值为y，求毒力回归方程y＝a+bx，并求出致死中浓度(LC50)值，且进行可靠性检验。
[0051] 表3为化合物对小菜蛾的LC50活性
[0052]化合物 y＝a+bx 相关系数(r) LC50(mg/L) 95％置信区间(mg/L)
鱼藤酮 y＝-0.4981+3.5484x 0.9514 35.4 22.2-56.4
I-3 y＝-5.9596+6.4284x 0.8962 50.7 28.4-90.4
I-7 y＝-3.5098+5.4869x 0.9163 35.6 19.0-66.6
I-12 y＝1.7729+1.9952x 0.9922 41.4 35.2-48.8
I-15 y＝-5.1051+6.1659x 0.9272 43.5 26.1-72.6
鱼藤酮 y＝-0.4981+3.5484x 0.9514 35.4 22.2-56.4
I-3 y＝-5.9596+6.4284x 0.8962 50.7 28.4-90.4
I-7 y＝-3.5098+5.4869x 0.9163 35.6 19.0-66.6
I-12 y＝1.7729+1.9952x 0.9922 41.4 35.2-48.8
I-15 y＝-5.1051+6.1659x 0.9272 43.5 26.1-72.6
[0053] 系列化合物以及阳性对照鱼藤酮对小菜蛾的杀虫活性如表2所示。该系列京尼平内酰胺衍生物中大多数化合物具有比先导京尼平更高的杀小菜蛾活性，因此京尼平的内酰胺衍生化对其活性增加是有利的。即使在50mg/L这样较低的浓度下，化合物I-7、I-12以及I-15仍然具有超过50％的杀小菜蛾活性。特别是化合物I-7在50mg/L时对小菜蛾的抑制率为75％，超过了鱼藤酮(65％)。我们接着对化合物I-3、I-7、I-12、I-15以及鱼藤酮的杀小菜蛾活性LC50值进行了测定，结果如表3所示。从该结果可见，哌啶取代的京尼平内酰胺I-7(LC50值35.6mg/L，95％置信区间为19.0-66.6mg/L)具有与商品化杀虫剂鱼藤酮(LC50值为35.4mg/L，95％置信区间为22.2-56.4mg/L)接近的杀小菜蛾活性，因此具有作为高效的杀小菜蛾活性先导的可能性。
[0054] 实施例4：杀朱砂叶螨成螨活性的测定
[0055] 供实验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接虫，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后，进行相应浓度药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。(做三次平行实验取平均值)
[0056] 死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％
[0057] 校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％
[0058] 表4为化合物对朱砂叶螨成螨的杀虫活性
[0059]
[0060]
[0061] 系列化合物以及阳性对照吡螨胺对朱砂叶螨成螨的杀虫活性如表4所示。部分化合物表现出了一定的杀虫活性。其中，化合物I-1～2、I-7～8、I-10以及I-15在600mg/L的浓度下均达到或超过了50％的致死率，要显著高于京尼平的活性。将化合物浓度降低到200mg/L时，N-二甲氧基苯京尼平内酰胺I-15仍然具有60％的致死率，3-氯丙胺京尼平内酰胺I-2和N-环己基京尼平内酰胺I-8也具有40％的致死率，具有进一步开发研究的前景。
[0062] 实施例5：杀菌活性的测定，测定程序如下
[0063] 采用离体平皿法(Disc paper method)测定了目标化合物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、水稻恶苗、油菜菌核、辣椒疫霉、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、马铃薯晚疫、水稻纹枯和黄瓜灰霉十四种菌体的杀菌活性；采用菌体生长速率测定法(mycelium growth rate test)，将供试药剂在无菌条件下稀释成一定倍数，然后各吸取1mL(500μg/mL)药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，每处理重复三次。将培养皿放在(24±1)℃恒温培养箱内培养72h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。相对抑制率(％)＝(对照组菌盘扩展平均直径-处理组菌盘扩展平均直径)/对照组菌盘扩展平均直径。结果见表5。
[0064] 表5为化合物的杀菌活性测试结果
[0065]
[0066]
[0067]
[0068] 京尼平内酰胺衍生物(I)在50mg/L浓度时的离体抑菌活性如表5所示，多菌灵和百菌清作为阳性对照物。总的来说，该系列化合物都表现出了一定的抑菌活性。其中，化合物I-4、I-6～8都表现出了优异的抑制花生褐斑病菌的活性(77-91％)，其活性远高于商品化杀菌剂多菌灵(29％)。化合物I-1、I-4、I-7和I-8对于苹果轮纹病菌也表现出了高抑制活性，抑制率均超过了80％。而对于化合物而言，N-环己基京尼平内酰胺I-8对黄瓜枯萎病、花生褐斑病、苹果轮纹病、番茄早疫病、水稻恶苗病、小麦纹枯病、玉米小斑病和西瓜炭疽病病原菌都表现出了优异的抑菌活性，因此，其有作为广谱性杀菌剂先导开发的潜力。
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