[0002] 本申请要求以下美国临时
专利申请的优先权：2007年3月19日提交的第60/895,518号美国临时专利申请、2007年3月19日提交的第60/895,519号美国临时专利申请、2007年4月19日提交的第60/912,698号美国临时专利申请、2007年5月30日提交的第60/940,721号美国临时专利申请、2007年6月21日提交的第11/821,230号美国实用新型专利申请、2007年12月18日提交的第61/008,728号美国临时专利申请、2007年8月
19日提交的第60/965,700号美国临时专利申请、2007年9月10日提交的第60/970,997号美国临时专利申请、2007年12月18日提交的第61/008,325号美国临时专利申请、2007年12月18日提交的第61/008,274号美国临时专利申请，以及2007年12月18日提交的第61/008,277号美国临时专利申请。上述公开内容中的每一个都通过引用完全地并入于此。
[0004] 本发明涉及用于输送药物至患者的系统和方法。具体地，本发明涉及用于皮下注射药物或物质并且使用
能源来提高注入药物的效
力的系统和方法。
[0005] 发明背景
[0006] 糖尿病是影响当今数百万人的非常严重的
疾病。为了生存，许多糖尿病患者需要注射胰岛素来维持他们血液中
葡萄糖的正常量级。这种胰岛素注射是利用药物输送系统来实现的。
[0007] 许多医疗系统和方法包括采用皮下注射
治疗流体、药物、
蛋白质和其它化合物的药物输送系统。这种输送系统和方法，特别是在胰岛素输送领域中，已经利用了皮下
导管和持续皮下胰岛素注射(CSII)
泵。在传统的胰岛素泵中，该泵被构造成附着在一次性的薄的塑料管或导管上，胰岛素通过该一次性的薄的塑料管或导管进入组织内。导管能够被经皮地插入，通常在患者的腹部，并且每隔两到三天被更换。新型的胰岛素泵，例如由Insulet Corporation制造的OmniPod泵，并没有外部导管，而是具有嵌入泵机构的导管端口。
[0008] 在很多情况下，患者需要昼夜不停地输送胰岛素以保持他们血液中葡萄糖的正常量级。胰岛素能够以
基础速率(basal rate)或以推注剂量(bolusdose)输送。基础速率表示胰岛素被持续地输送至患者。这种持续的胰岛素输送保持患者的血糖在膳食之间和整个夜晚都处于期望的范围内。推注剂量是输送至患者的胰岛素数量，其与患者所消耗的
碳水化合物(carbohydrate)的剂量相匹配，从而处理因食物摄取而造成的葡萄糖量级升高。一些传统的泵机构被构造成根据指令或者借助于
算法，通过输送推注剂量的胰岛素来对葡萄糖量级的升高做出反应，该推注剂量的胰岛素与葡萄糖量级的升高相匹配，并且防止了大的葡萄糖偏差。然而，许多传统的皮下药物输送系统不能快速地匹配或防
止血糖的升高。
在“快速起效(rapid-acting)”胰岛素的情况下，这种匹配中的延迟也是真实的。这种延迟的一些原因包括：从注射
位置吸收胰岛素的延迟和将复合胰岛素分子分解成
单体所消耗的时间。
[0009] 此外，因为血糖量级在饭后立即升高，所以在匹配胰岛素和升高的量级的过程中的延迟造成餐后高血糖事件(即，当血糖量级高于正常时)出现。而且，有时在饭后经过一段时间(例如，2-3小时)之后，血糖量级下降，而血液中的胰岛素浓度升高，接着出现全身的胰岛素作用峰值，并且导致引起低血糖事件(即，当血糖量级低于正常时)出现。高血糖事件和低血糖事件都是极不希望出现的。此外，因为胰岛素注射区域处的局部血液灌注(local blood perfusion)依赖于周围
温度和其它参数而变化很大，所以它会引起胰岛素作用的时间分布(time profile)的峰值的所述延迟的大变化。在胰岛素峰值作用时间段的这些变化进一步增加了血糖量级的可变性。
[0010] 因此，期望提供一种系统和一种方法，其向患者提供有效且及时的药物输送。具体地，期望提供一种用于输送胰岛素至患者的系统和方法，其提高了血液中的胰岛素效力以保持正常量级的血糖，并且防止或减少了高血糖事件和低血糖事件。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明的实施方式涉及用于将药物、物质和/或化学制品(连同“药物”或“物质”)输送至患者，并且用于一旦输送这些药物时提高这些药物的效力的系统、设备和方法。在本发明的一些实施方式中，提供了一种用于改进基于导管的药物输送设备的性能的设备。导管能够附属于泵机构或者嵌入泵机构内。在这些实施方式中，设备能够被应用至患者的被输入药物(例如胰岛素)的组织区域的附近，从而使得组织区域受到治疗，如加热、冷却、
温度控制、机械振动、抽吸、按摩、声刺激(例如超声)、电磁
辐射、
电场、
磁场、射频照射、
微波照射、
电刺激，或者类似物，或者上面治疗的任意组合，以改进药物的药物动力和/或药效分布(pharmacodynamicprofile)。组织治疗元件可通过引入第二物质来刺激或抑制组织，这些第二物质例如包括但不限制于药物、药剂、化学制品、
生物活性细菌，生物非活性细菌，或者类似物，或者还有上面治疗的任意组合以改进药物的药物动力和/或药效分布。
[0013] 根据本发明的一些实施方式，这种设备还可为导管的一部分，导管的一个部分在组织内部，且另一个部分连接至组织外部的单元(即，经皮的输送系统)。如本领域的技术人员能够理解的，为了获得导管附近的组织区域的期望响应，可由处理器来控制单个刺激源、刺激源组合的性质(例如振幅、
相位、
频率等等)，以及各种刺激源之间的相对比率和计时。根据注入物质的化学/物理性质，还可调整这些源。
[0014] 在本发明的一些实施方式中，一种用于向组织区域(注入区域)供应
能量的设备能够被构造成监测和控制刺激源的性质(例如振幅、相位、强度、频率等等)。基于监测，能够向
控制器(“控制器”还被称为“处理单元”)提供信息，该控制器使用该信息来减少药物输送过程的可变性。在这些实施方式中，设备能够被构造成监测导管元件附近的组织的性质(例如，如温度)。基于这种监测，能够向控制器提供信息，该控制器使用该信息来改进药物在期望方向上的药物动力和/或药效分布以及性能，并且减少药物输送过程的可变性。
[0015] 根据本发明的一些实施方式的设备能够被构造成自动地检测输送装置经由导管的药物输送，或者从药物输送设备获取
信号，或者从独立的按钮或
开关获取信号，以启动使得注入组织区域受到上面所述治疗或组织刺激的方案。然后，设备可被构造成通过向组织施加刺激或治疗来开始操作。通过增强从放置在组织内部的导管尖部到围绕其的组织区域的各种隔室以及到血液系统之间的分子传输动力，组织对刺激的响应增强了药物输送泵的功能。
[0016] 在一些实施方式中，所施加的治疗可减少血液或淋巴系统中的药物吸收以及其局部和全身效用的可变性。例如，在药物注入以及吸收进入血液期间，将药物输送区域附近的组织区域加热到预设经调节的温度，可使得该区域的局部血液灌注更为可再生，并且药物吸收过程更为均匀和更为可再生。同样地，通过减少药物输送进入组织和吸收进入血液系统之间的延迟，能够减少由延迟分布(delayed profile)引起的药物作用的可变性。与注入区域相邻的区域的温度能够在更长的时期被调节，但是代价可能是能源的体积和重量。因此，为了最小化能源的大小，应当优化与药物注入和吸收进入血液的时间段相关的加热时间段。
[0017] 在一些实施方式中，组织治疗或刺激设备可由用户手动地触发。在泵的启动之前或之后，用户可启动治疗设备或多个设备，来增强组织对所输送药物的响应。在这些实施方式中，这可通过按下组织治疗设备上的一个按钮或一连串按钮来实现。在一些实施方式中，在药物输送设备和治疗设备之间通信的情况下，可通过按下药物输送设备上的一个按钮或一连串按钮，手动地触发治疗。例如，在胰岛素泵的情况下，泵可具有专用按钮，该专用按钮用于触发与由泵所提供的其它推注可选方案相比的“快速推注(fast bolus)”。快速胰岛素推注模式可被配置成启动诸如30分钟(例如)的一段给定时间的与胰岛素推注注入应用相并行的所公开的治疗中的一个。这改善或改变了(以有利的方式)胰岛素的药物动力或药效、组织血液灌注和/或血液中的吸收，并且在结合高血糖指数食物(high glycemicindex food)时非常吸引人。“快速推注”的应用可有利于高血糖指数食物的消耗，其中进食高血糖指数食物时会出现较大且快速的葡萄糖偏离，而且还有利于针对膳食适用范围使用胰岛素推注的绝大多数情况。通过按下一连串专用按钮或利用泵的显示器和按钮来选择推注模式，能够启动“快速推注”的应用。在一些实施方式中，在推注应用之前，用户可触发组织治疗或刺激，以进一步提高治疗效果。在一些实施方式中，在饭前，用户可触发组织治疗或刺激以及胰岛素推注注入，以进一步提高治疗效果。在一些实施方式中，在推注之后，可触发组织治疗或刺激以延长
电池寿命。
[0018] 本发明的一些实施方式还提供了用于非侵入式地、或者利用导管侵入式地、或者侵入式地和非侵入式地监测组织参数的方法，并且使用该信息来控制本发明设备的启动。
[0019] 本发明的一些实施方式还提供了一些方法，这些方法用于改进或改变药物的药物动力和/或药效分布，以便通过向泵施加调
制模式，来减少到达已注射材料的血液中的峰值作用的时间。利用这个调制，在药物注入过程期间或之后，注入的流体被轻微地推入和推出组织。在这些实施方式中，这种方法可不需要向当前的注入泵添加任意其它的设备，而是它能够被配置成调节来自药物输送元件或泵的药物流量。
[0020] 在一些实施方式中，药物输送泵可被机械式或
电子式地连接至上面所提到的设备实施方式的导管。在这些实施方式中，导管单元包括至少一个如下的刺激源，或者来自如下的两种源的至少一个组合：加热源(例如，加热
电阻器)、由泵启动的抽吸口(例如)、机械振动源、超声刺激源、超声
传感器、
光源、光纤、按摩元件、
电磁辐射源和/或加热源、振动源、抽吸源、超声源、光源、电磁辐射源和按摩源中的至少两种的组合。
[0021] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，其包括：注入导管，该注入导管用于插入组织；药物输送设备，该药物输送设备用于注入药物至注入导管内；治疗设备，该治疗设备用于向药物注入区域施加特定治疗或刺激，以便改进药物的药物动力、药效分布，和/或在药物输送期间增加该区域中的血液灌注以改进进入血液系统的药物吸收。
[0022] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，其包括：注入导管，该注入导管用于插入组织；药物输送设备，该药物输送设备用于注入药物至注入导管内；治疗设备，该治疗设备用于向药物注入区域施加特定治疗或刺激，以便改进、改变和/或稳定药物的药物动力、药效，和/或减少进入血液系统的药物吸收的可变性。
[0023] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，并且其包括：注入导管，该注入导管用于插入组织；药物输送设备，该药物输送设备用于注入药物至注入导管内；治疗设备，该治疗设备用于向药物注入区域施加特定治疗或刺激，以改进、改变和/或稳定药物的药物动力、药效，和/或减少进入血液系统的药物吸收过程的可变性；至少一个传感器，该至少一个传感器测量治疗设备的作用；以及控制单元，该控制单元利用来自至少一个传感器的信息来控制治疗设备的操作。
[0024] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，并且其包括：注入导管，该注入导管用于插入组织；药物输送设备，该药物输送设备用于注入药物至注入导管内；传感器，该传感器用于直接地或间接地检测经过导管的药物注入；治疗设备，该治疗设备用于向药物注入区域施加特定治疗，以改进、改变和/或稳定药物的药物动力、药效，和/或减少进入血液系统的药物吸收过程的可变性；以及控制单元，该控制单元用于在利用传感器检测药物注入之后，启动治疗设备的治疗分布(treatment profile)。
[0025] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，其包括：注入导管，该注入导管用于插入组织；药物输送设备，该药物输送设备用于注入药物至注入导管内；壳体，该壳体用于药物输送设备；传感器，该传感器嵌入壳体内，以感测当设备输送药物推注(drug bolus)时注入设备的操作；治疗元件，该治疗元件用于向药物注入区域施加特定治疗，以改进、改变和/或稳定药物的药物动力或药效；
电子控制单元，该电子控制单元连接至治疗元件，以便当药物输送设备开始药物注入时启动治疗元件的治疗分布。在这样的一些实施方式中，该单元被嵌入壳体内。
[0026] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，其包括：药物输送设备；注入导管，该注入导管用于插入组织。注入导管是注入套件(infusion set)的一部分，该注入套件包括：注入导管；管子，该管子具有或没有连接注入导管和药物输送设备的连接机构；治疗元件，该治疗元件用于向药物注入区域施加特定治疗，以改进、改变和/或稳定药物的药物动力或药效；粘合元件，该粘合元件用于紧固治疗元件和/或注入导管至组织上方的位置；通信信道，该通信信道位于药物输送设备和治疗元件之间；控制单元(即，控制器/处理单元)，该控制单元当药物输送设备开始药物注入时启动治疗元件的治疗分布。设备的元件可被完全地或部分地容纳于同一个壳体中。
[0027] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，其包括：药物输送设备；注入导管，该注入导管用于插入组织。注入导管可为注入套件的一部分，该注入套件包括：注入导管；管子，该管子具有或没有连接注入导管和药物输送设备的连接机构；治疗元件，该治疗元件用于向药物注入区域施加特定治疗，以改进、
修改和/或稳定药物的药物动力和/或药效；粘合元件，该粘合元件用于紧固治疗元件和/或注入导管至组织上方的位置；壳体，该壳体用于药物输送设备；拾波线圈(pickup coil)或其他传感器，该拾波线圈或其他传感器嵌入壳体内，以感测当设备输送药物推注时注入设备的操作；以及控制单元，该控制单元当药物输送设备开始药物注入时，启动治疗元件的治疗分布。该单元被嵌入至壳体中。
[0028] 在一些实施方式中，提供了一种用于药物输送的设备，其包括：注入导管，该注入导管用于插入组织。注入导管可为注入套件的一部分，该注入套件包括：注入导管；管子，该管子具有或没有连接注入导管和药物输送设备的连接机构；治疗元件，该治疗元件用于向药物注入区域施加特定治疗，以改进、改变和/或稳定药物的药物动力和/或药效；粘合元件，该粘合元件用于紧固治疗元件和/或注入导管至组织上方的位置；壳体，该壳体用于药物输送设备；以及控制单元，该控制单元当药物输送设备开始药物注入时，启动治疗元件的治疗分布。
[0029] 在这样的一些实施方式中，粘合元件、治疗元件和注入套件是一次性的，而其它的所有部件都是可重复使用的。在一些实施方式中，粘合元件、治疗元件、注入套件和控制单元是一次性的，而其它的所有部件都是可重复使用的。在一些实施方式中，包括注入设备和电源(电池)的所有部件都是一次性的。在本发明中的设备的上面元件，例如药物输送设备、注入导管、治疗设备及其它，都可为分离的单个元件，或者它们的全部或部分容纳于一个壳体中的元件。
[0030] 本发明的一些实施方式提供了一种用于通过输送药物(例如胰岛素)连同应用诸如来自电磁辐射源的电磁辐射治疗，来提高药物输送设备性能的设备。在一些实施方式中，药物输送设备包括基于导管的药物输送设备。导管和药物输送设备的各种实施方案都被本发明的公开内容所包围。例如且并非是限制，导管可包括对于泵的外部元件，或者部分地或完全地嵌入泵机构的元件。在本文中描述的设备可为导管的一部分，该导管的一部分被插入组织内部，另一部分连接在组织外部的单元。
[0031] 在一些实施方式中，电磁辐射治疗被施加至药物被输送至其的组织区域，以使其受到电磁辐射和/或由电磁辐射引起的作用，从而改进药物的药物动力或药效。作用可包括，例如，通过应用电磁辐射的声刺激、基于光的刺激以及类似物。
[0032] 辐射源的性质，或者辐射源和如在至少第60/912,698号、第60/895,519号、第60/956,700号、第61/008,325号、第61/008,277号、第60/940,721号和第61/008,278号美国临时申请中所描述的另一个刺激源的组合，可受到控制器的控制，以实现导管附近的组织区域的期望响应，其中上述美国临时申请的公开内容通过引用完全地合并于此，仿佛在此完整地提出。还可对注入物质的化学/物理性质进行这种调整。而且，可根据每个刺激源的性质(例如振幅、相位、频率及类似性质)和不同刺激源之间的相对比率和计时，进行一个或多个的调整。
[0033] 在一些实施方式中，本公开内容还提供了一种用于监测刺激的性质或受刺激的组织区域的性质的方法。这种监测通过监测器来执行，该监测器向上面的控制器提供数据和/或反馈。控制器使用该信息来减少药物输送过程的可变性，例如改进药物的药物动力和/或药效分布以及性能，并且减少药物输送过程的可变性。
[0034] 在一些实施方式中，通过监测导管元件附近的组织的性质(包括但并不限制于组织的血液灌注、温度、一个或多个血液成分的浓度)，和/或监测刺激组织而产生的作用，例如，监测来自组织的背面反射辐射(backreflected radiation)，可执行监测。
[0035] 在一些实施方式中，通过输送装置来执行药物输送，该输送装置可为本领域所已知的任意类型的输送装置。在一些实施方式中，设备接收关于药物输送的信息。通过自动地检测由输送装置经由导管的药物输送，和/或通过从药物输送设备或从独立的按钮或开关中接收独立的信号，可提供这种信息。不论如何执行检测，药物输送的检测被用来启动使得注入组织区域受到上面所述的辐射治疗或组织刺激的方案。
[0036] 根据检测，电磁辐射源向将被治疗的组织施加电磁辐射。通过例如且并不被单个假定所限制，增强从放置在组织内部的导管尖部到围绕其的组织区域的各种隔室以及到血液系统的分子传输的动力，组织对刺激的响应增强了药物输送泵的功能。在一些实施方式中，所施加的电磁辐射减少了血液系统中的药物吸收及其作用的可变性。
[0037] 在一些实施方式中，本公开内容进一步描述了一种用于药物输送的设备，其包括：注入导管，该注入导管插入组织；药物输送设备，该药物输送设备注入药物至注入导管；治疗设备，该治疗设备向药物注入区域施加辐射，以提高药物的药物动力或药效的
稳定性，从而减少进入血液系统的药物吸收过程的可变性；至少一个传感器，该至少一个传感器测量治疗设备的作用；以及控制单元，该控制单元利用来自至少一个传感器的信息，以控制治疗设备的操作。
[0038] 在一些实施方式中，本公开内容进一步描述了一种用于药物输送的设备，其包括：注入导管，该注入导管插入组织；药物输送设备，该药物输送设备注入药物至注入导管；传感器，该传感器直接地或间接地检测经由导管的药物注入；治疗设备，该治疗设备向药物注入区域施加辐射，以提高药物的药物动力或药效，或者减少进入血液系统的药物吸收过程的可变性；以及控制单元，该控制单元在利用传感器检测药物注入之后，启动治疗设备的治疗分布。根据一些实施方式，传感器被嵌入至用于药物输送设备的壳体中，以感测当设备输送药物推注时注入设备的操作。
[0039] 一些实施方式包括用于输送如上所述电磁辐射的电磁辐射源。
[0040] 设备还可包括：通信信道，该通信信道在药物输送设备和治疗元件之间；以及控制单元，当药物输送设备开始药物注入时，该控制单元启动治疗元件的组织辐射治疗分布。
[0041] 设备可进一步包括：壳体，该壳体用于药物输送设备；拾波线圈或其它传感器，该拾波线圈或其它传感器嵌入至壳体，以感测当设备输送药物推注时注入设备的操作；以及控制单元，当药物输送设备开始药物注入时，该控制单元启动治疗元件的治疗分布。在一些实施方式中，控制单元被嵌入至壳体中。
[0042] 粘合元件、治疗元件和注入套件是一次性的，而至少一个或多个其它部件是可重复使用的。在一些实施方式中，多个其它部件是可重复使用的。在一些实施方式中，所有部件都是可重复使用的。控制单元可为一次性的，而其它所有部件都是可重复使用的。注入设备和电源(电池)可为一次性的。
[0043] 如在本申请的
说明书中所使用的，术语“药物”被定义为包括任意药用活性的化合物，该药用活性的化合物包括但并不限制于治疗疾病、损伤、不良症状以及改善或保持健康的化合物。如本文中所使用的，术语“目标区域(targeted area)”或“一些目标区域(targeted areas)”或者“目标部位(target site)”被定义为包括人体的全身血流、全身血流能够到达的人体区，该人体区包括但并不限制于肌肉、大脑、肝、肾等等，以及最接近被给予药物的位置的身体组织区域。
[0044] 本发明针对药物输送(借助于非限制性的例子——胰岛素)，以治疗任意的慢性或急性情况，例如，糖尿病、缺
氧症、贫血症、胆固醇、中
风、心脏病或类似病症。
[0045] 在本申请的一些实施方式中，当需要注射药物时，结合组织治疗元件，利用与所述注射端口相连且与所述注射端口分离的
注射器或机械泵或其它药物分配设备来注射药物。在一些实施方式中，注射端口包括插入组织的导管、附着于
皮肤的紧固元件，以及用于连接注射器或其它药物分配设备的连接器。
[0046] 本发明的一些实施方式提供了如前所述的针对药物
注射部位附近的组织的治疗，该药物注射部位利用常规注射方式来注射，例如使用注射器和针。
[0047] 本发明的一些实施方式提供了用户身体中被测对象量级的
自动调节，该自动调节通过控制影响用户身体中被测对象量级的注入药物的数量而进行。例如，由于连续葡萄糖监测器的开发，现有许多尝试来构造“人工胰腺”，以控制血糖量级。在这种情况下，任何延迟，例如胰岛素的吸收和作用的延迟，这种延迟中的任意可变性以及身体中的残留胰岛素量级的任意可变性会引起控制算法的错误，该错误将导致较不严格的葡萄糖调节。因此，通过利用本申请中的方法和设备，向如所述的胰岛素输送部位施加组织治疗，可以实现使用葡萄糖传感器读数的更好
精度和鲁棒性的控制算法。
[0048] 本发明的一些实施方式提供了可植入的药物输送设备，其用于自动且直接地将药物引入目标部位，其中可将药物从外部药物源引入至植入的隔室中。可植入的药物输送设备包括控制器、组织治疗元件、输送构件和药物存储隔室。可植入设备可进一步包括外部(非植入)用户
接口，该外部(非植入)用户接口向用户提供
数据库、剂量形式、
剂量计时和剂量触发。用户接口可利用通信协议与控制器相通信，该通信协议包括但并不限制于无线、蜂窝、光、RF、IR或类似协议。可植入的药物输送设备可进一步包括可被植入设备植入的传感器。
[0049] 根据一些实施方式，药物存储隔室为将药物以可用形式保存直到其需要输送的内部容器或存储部位。药物剂量隔室可容纳足量的药物，以持续延长的时间段，例如每隔大约3个月需要补充。药物存储隔室可接收从外部源直接注射到隔室的药物。药物存储隔室可接收从外部源经由例如包括导管的药物接收构件的药物，以至于当需要时可补充药物供应。药物存储隔室可被细分为多个存储隔室，例如，用于不同的药物。
[0050] 在一些实施方式中，控制器运行，以控制输送至目标部位的药物量级。植入式传感器可被连结至控制器，以进一步控制药物剂量和输送时间。传感器可向控制器指示被测对象的量级。例如，被测对象可指示葡萄糖量级、胆固醇量级或类似量级，控制器确定所需要的
治疗方案至少部分地基于这些被测对象，例如包括但并不限制于将被输送的药物剂量、药物输送的计时或类似物。
[0051] 根据一些实施方式，传感器可位于药物输送构件的外部，并且从外部使用来测量诸如血糖量级的被测对象。外部传感器被连结至处理器，例如包括但并不限制于能够与植入式药物输送设备的控制器相通信的
移动电话、PDA或类似物。利用至少一个通信协议，例如包括但并不限制于蜂窝、无线、IR、光、RF或类似通信协议，将
传感器数据传送至植入式控制器。例如，传感器数据是可指示葡萄糖量级、胆固醇量级或类似量级的被测对象。基于已传送的传感器数据，控制器确定所需要的治疗方案，例如包括但并不限制于与被测数据有关的所需要的药物剂量、计时和组织治疗。
[0052] 在一些实施方式中，控制器启动或不启动组织治疗元件，以产生期望的刺激或抑制作用，该期望的刺激或抑制作用可最大化或最小化向目标部位的药物输送。当药物存储隔室需要补充时，控制器可利用各种通信协议与外部设备相通信，例如包括启动LED、电子邮件、SMS或类似物，通信协议例如包括但并不限制于无线、有线、光、蜂窝、RF、IR或类似的通信协议。
[0053] 根据一些实施方式，利用输送构件将药物输送至目标部位，输送构件例如包括但并不限制于导管、可渗透膜、选择性的可渗透膜、多个导管、嫁接组织、血管或者类似物。传感器或组织治疗元件可被并入至输送构件。
[0054] 根据一些实施方式，组织治疗元件可被用于刺激或抑制组织和输送部位，从而控制身体中的胰岛素摄入，以减少葡萄糖量级峰值的上升和下降，以便防止在峰值开始时的胰岛素不足(膳食高血糖症)和在峰值结束时的低血糖症。控制器和组织治疗元件一同运行，以调节血糖的周期。组织治疗元件可使用如本申请所描述的不同方法和设备来刺激或抑制组织，导致改善胰岛素吸收的增加的血液灌注，或者类似地当必要时减少胰岛素吸收。
[0055] 本发明的一些实施方式提供了一种用于直接将药物引入目标部位的药物输送设备，其具有植入部分(内部)和非植入部分(外部)。可被植入的不同部件例如包括但并不限制于传感器、控制器、输送构件、药物产品、用户接口、组织治疗元件或者药物存储隔室。在一些实施方式中，组织治疗元件并不被植入而是外部的，并且向植入式药物输送设备上的皮肤施加组织治疗。外部部件可利用协议与内部部件进行通信，该协议包括但并不限制于无线、有线、蜂窝、光、IR、RF通信或类似通信协议。
[0056] 植入式实施方式能够生成例如但并不限制于胰岛素的药物。胰岛素产品可通过活性过程(active process)来获得，例如包括但并不限制于β细胞的活性、转基因细胞、组织，或者能够按要求生成胰岛素的类似活生物或细胞。用于产生和给予胰岛素的正确剂量的触发是例如可被β细胞它们感测到的葡萄糖量级。组织或皮肤的治疗或刺激方法能够被用于治疗或刺激由胰岛素生成细胞注入胰岛素的组织区域。
[0057] 在一些实施方式中，胰岛素生成细胞可被
覆盖或密封，以防止免疫系统对植入式细胞进行攻击。在一些实施方式中，胰岛素生成细胞可被布置在具有附加部件的植入式封闭物或壳体内。在一些实施方式中，例如在植入式β细胞或其它药物生成细胞的情况下，组织治疗元件可被用于控制能够改进植入式细胞生成的组织条件。例如，通过改进局部灌注，细胞已经增加了氧、葡萄糖和其它所需构建
块的可用性。通过改进局部灌注，β细胞或其它葡萄糖感测元件还可以对快速葡萄糖变化起反应而没有不必要的延迟，因为当增加局部血液灌注时减少了从血液系统到ISF隔室以及到传感器的葡萄糖传输延迟。
[0058] 根据本发明的一些实施方式，组织治疗元件被用于刺激输送部位的组织，以改进身体中的胰岛素摄取。在一些实施方式中，组织治疗控制器和组织治疗元件一同运行，通过可包括本发明的药物输送系统中所使用的传感器的反馈控制，以减少药物吸收的延迟和变化。组织治疗元件可使用如本申请所描述的不同方法和设备来刺激或抑制组织，这可导致提高胰岛素吸收的增加的血液灌注，或者类似地按需要减少胰岛素吸收。
[0059] 本发明的一些实施方式提供了一种可植入的药物输送设备，用于将药物自动且直接地引入目标部位。植入式药物输送设备包括组织治疗元件，以及控制器、输送构件和内在的药物生成隔室。植入式设备还可包括感测药物量级的传感器。植入式设备可进一步包括外部的、非植入式的用户接口，该用户接口向用户提供了控制植入式输送设备的接口。用户接口包括与剂量形式、剂量计时和剂量触发有关的功能，这更多地提供为与数据库有关。例如，用户接口可以PDA、个人计算机、移动或蜂窝电话或类似物的形式提供。
[0060] 根据一些实施方式，控制器可根据所感测的葡萄糖量级来启动葡萄糖生成和剂量选择。用户接口可允许用户确定葡萄糖生成的计时、剂量和输送时间。控制器和传感器相互配合地运行，以感测和控制药物输送的量级，例如包括但并不限制于胰岛素。这种相互配合的功能性将任何错误减少至最少。所使用的传感器包括提供连续的血糖量级读数的连续葡萄糖监测器。控制器可根据所感测的数据来控制组织治疗元件的输出，由此产生能够稳定进入血液系统的胰岛素吸收的反馈环。
[0061] 在一些实施方式中，利用输送构件将药物输送至目标部位，该输送构件例如包括但并不限制于一个或多个导管、可渗透膜、选择性的可渗透膜、多个导管、嫁接组织、血管或者类似物。传感器或组织治疗元件可被并入至输送构件。
[0062] 在一些实施方式中，还包括本发明的植入式药物输送设备的实施方式，组织治疗元件被用于改进、改变和/或稳定药物动力和/或药效分布，该药物为利用输送构件输送至目标部位的药物，输送构件例如包括但并不限制于导管，用于将被吸收至血液或淋巴系统的药物。本申请的一些实施方式中所描述的设备向药物输送部位的附近施加额外的治疗或刺激。组织治疗元件可被从外部地植入或安置，以刺激所需的区域。
[0063] 在本发明的一些实施方式中，还包括植入式药物输送设备的实施方式，可利用至少一个或多个导管，或可渗透膜，或选择性的可渗透膜，或类似物来从事药物输送。至少一个或多个导管可进一步装入传感器、组织治疗元件，或者本发明的药物输送设备的其它部件。
[0064] 在本申请的一些实施方式中，还包括植入式药物输送设备的实施方式，可添加传感器来控制药物输送。在这些实施方式的任意一个实施方式中，传感器可为能够监测和测量被测对象的任何状态的现有传感器，被测对象例如包括但并不限制于葡萄糖、胆固醇、荷尔蒙、蛋白质、尿素、碳水化合物或类似物。响应于感测的被测对象量级，传感器和控制器一起被用于调节药物输送方案。本发明的实施方式使用连续葡萄糖监测器来控制组织中的胰岛素量级。本发明的一些实施方式的实现是通过利用连续葡萄糖传感器和控制算法来自动地控制胰岛素注入速率，这有效地生成人工胰腺。这提供了葡萄糖和胰岛素量级的闭环控制，该闭环控制可被精密地监测和控制，以调节葡萄糖量级和减少高血糖或低血糖事件。
[0065] 在本发明的任意一个实施方式中，任意的植入式部件都可由生物适合部件制成。包括药物输送设备的各种部件的材料是无活动力的，并且不会与植入部位起反应。
[0066] 在本发明的一些实施方式中，设备的植入部分可被皮下地植入。植入的实施可采用诸如用局部麻醉的
锁孔手术(keyhole surgery)的最小侵入式手术方式。植入的实施可借助于药物输送设备的皮下注射。
[0067] 在本发明的一些实施方式中，用户接口允许用户操作和通信植入式设备。用户接口可被连结至外部传感器。用户接口可具有集成式传感器，例如包括但并不限制于葡萄糖监测器、胆固醇监测器或类似物。
[0068] 用户接口和植入式设备之间的通信可利用各种通信协议中的一个或多个来实现，通信协议包括但并不限制于无线、有线、蜂窝、光、IR(红外)、RF(射频)、声或类似通信协议。用户接口可以个人计算机、PDA、蜂窝电话或通信器、移动电话或通信器，或者类似物的形式出现。通过
访问数据库，允许用户控制药物输送参数，接口向用户提供关于组织治疗元件、剂量形式、剂量计时和剂量触发或类似物的一个或多个可选方案来控制植入式药物输送设备。
[0069] 本发明的一些实施方式提供了一种药物输送设备，该药物输送设备能够更好地控制药物吸收周期，以减少至最小极限情况。根据一些实施方式，这通过更好地控制药物输送和/或通过改进组织的药物吸收来实现。特别地，一些实施方式能够通过向药物注入部位附近施加可控制的治疗来实现上述内容。
[0070] 将组织治疗元件引入药物输送设备已经在本
发明人即时申请的各种申请中被讨论。然而，实现组织治疗的方法可能非常多样化。而且，所使用的组织治疗的类型可包括
疼痛轴突反射(nociceptive axon reflex)、加热、冷却、间歇的温度变化、超声、光、按摩、物理刺激、振动、抽吸、IR、微波、RF、光、一个或多个额外物质的注入或者类似治疗中的至少一个或多个。这些治疗可被施加在外部皮肤表面上，内部组织，或者
皮下组织中，以便产生效果。
[0071] 组织治疗方案可被执行于目标部位或其附近。一种组织治疗方案可为加热至大约39.5℃的温度，每隔几分钟作用该方案2到60秒时间段的短突发，从而引起血管舒张，该血管舒张改善了药物注入组织区域中药物的药物动力和/或药效。然而，与组织类型、
门限量级、突发计时、静止时间段、加热量级、加热功率、温度升高和降低所需要的时间等等有关的特定治疗方案都是可变且可控的。一些实施方式，无论本发明的系统或者方法，提供了一种针对个体而定制的系统和/或方法，并且以用户特定治疗方案为特色。
[0072] 加热(以及加热过程)可被施加至药物注入组织区域的附近。在一些情况下，例如对于一些类型的胰岛素和/或其它蛋白质注入至加热到温度高于某些限制量级例如37℃的组织，加热只是施加在药物注入组织附近，而不是药物注入组织区域本身。加热区域和/或体积的这种限制防止了加热药物高于限制温度，该限制温度可使药物自身变性或改变药物自身。加热药物注入区域附近还引起了药物注入组织区域中的血管舒张反应，如W.Magerl等人在Journal of Physiology的497.3期837-848(1996)页所示，其公开了加热皮肤能够同样因疼痛轴突反射的激活而引起人体中甚至30mm距离处的血管舒张。根据在本文和/或通过引用合并于此的申请中所描述的许多方法和设备，可应用加热，包括但并不限制于一种或多种利用
热能的直接加热，这可以电的方式生成，例如使用
电阻器，或者以化学方式生成，例如使用放热反应，和/或施加其它形式的能量，包括但并不限制于超声、光辐射、电磁辐射、微波、RF(射频)能量等等。
[0073] 人类对热刺激的神经响应包括几种机制，例如引起在其他作用中的血管舒张的疼痛轴突反射。神经的热反应在不同个体中可能差异很大。因此，在一些实施方式中，本发明的系统和方法以定制的、经校准的、个性化的组织治疗为特色，可在一个或多个方面调节该组织治疗，使之适应于特定个体，从而通过最优化的组织治疗应用来为个体提供最佳的药物输送。
[0074] 根据患者自身的疼痛轴突反射激活门限，可针对单个患者来校准神经热刺激方案以最优化刺激方案。例如，W.Magerl等人公开了对于不同受治疗者，在加热64秒之后血管舒张引起的温度可在37-43℃之间变化，因此，组织加热的个性化控制可提高具有组织治疗元件所需的控制的药物输送系统的效率、准确度和/或可重复性。校准的实现可相对于特定的组织目标部位。它们也表示了：在一些情况下，短期的加热也能够引起几分钟时间段的血管舒张。因此，通过引入加热来引起血管舒张，可能控制被输送至组织区域的药物的药物动力和/或药效性质，最终导致提高药物的摄取。然而，加热还可能是有问题的，因为它可能影响或者甚至降解药物自身的功能。因此，在其间具有一分钟到几分钟暂停的短时间间隔的加热可引起对组织较少过量的加热，并且避免加热注入药物本身，假如加热药物是有害的，或者能够减少系统的功耗。
[0075] 一种用于校准治疗设备的方法是在使用治疗设备一开始就逐步地启动组织刺激，并且使用特定的传感器，包括，例如(但并不限制于)连接至控制治疗设备的处理器单元的激光多普勒血流仪(Laser DopplerFlowmetry，LDF)，测量组织上的治疗效果，例如血管舒张。控制器单元确定施加组织治疗的量级，从而最优化治疗效果而不会引起任何的反作用。例如，在所使用的组织治疗正在施加具有增加血管舒张的期望效果的加热的情况下，组织治疗元件可逐步地将组织加热至预设的安全极限，并且测量局部组织的血管舒张。血液灌注和血管舒张的量级能够由激光多普勒血流仪(LDF)或者在本领域中被接受或已知的其它传感器来测量。用于测量血液灌注的另一种可选方案是利用光传感器来测量组织吸收和/或散射，例如在大约700nm到大约1000nm
波长范围内，这与被探测的组织区域处的血红蛋白浓度有关。处理单元可使用传感器信息来确定引起神经响应的门限温度，该神经响应会引起所需要的血管舒张量级。
[0076] 校准过程可针对个体而被实施，从而确定血管舒张神经响应的极限和个体愿意忍受的不舒适量级。这个过程还确定了安全的温度门限。例如，各种参数，可包括(但并不限制于)突发计时、静止时间段的计时和长度、加热量级、温度或当前类型。为了针对用户而个人化治疗方案，可改变这些参数。
[0077] 另一种用于校准治疗设备的方法可为逐步地启动组织刺激的应用。例如，第一次对个体使用治疗设备时，逐步地施加组织刺激，然后通过诸如血管舒张，利用如上所述的特定传感器，测量组织上的治疗效果，直到实现引起血管舒张的所需量级或者达到最大的安全温度。处理单元利用与针对个别调
整治疗量级的基线有关的信息来确定针对那个特定患者的未来组织治疗量级。
[0078] 在一些实施方式中，控制器能够使用与由至少一个或多个传感器所感测的不同情形有关的各种治疗方案和病史数据(其可被局部地存储在与控制器相连的
存储器内)。控制器还可使用学习算法，包括例如(但并不限制于)
人工智能方法，来调整或改变治疗方案，以使治疗方案更为特定或适应于药物输送需要和用户需要。
[0079] 在一些实施方式中，可周期性地重复自动化的校准过程，例如每隔6-12个小时，从而补偿可能对神经热反应的温度门限有影响的变化，该神经热反应例如个体的轴突反射响应。因此，可调整任意的这些参数，包括但并不限制于突发计时、静止时间段的计时和长度、加热量级、温度或者当前类型(例如)中的一个或多个。
[0080] 在一些实施方式中，每当进行药物输送或操作组织治疗元件时(或者在此之前不久)，重复校准过程。例如，在胰岛素推注注射期间，可重复校准过程，以确保合适的被引发的血管舒张响应。
[0081] 在一些实施方式中，与校准有关的事件可被用于避免或减少例如轴突反射的神经响应中逐渐出现变化的发生，因为影响神经响应的因素的变化，该因素例如包括但并不限制于在目标部位的氧化氮和/或去甲肾上腺素的量级。
[0082] 在一些实施方式中，当向治疗区域施加诸如加热的组织治疗时，例如温度的治疗参数可被设备控制器逐步地调节，同时测量诸如血管舒张的期望组织参数，这可使用激光多普勒血流仪(LDF)，从而生成反馈校准环。一旦血管舒张达到
指定值时，稳定组织治疗的数量或速率，以保持一段时间内的膨胀量级。
[0083] 在一些实施方式中，在组织治疗或刺激期间还重复校准过程。在这种情况下，在如先前所描述的启动之后，然后调整诸如加热的治疗，以保持诸如血管舒张量级的期望组织参数稳定至目标量级，更多在整个治疗期间。稳定诸如血管舒张量级的期望组织参数还稳定了血液中的药物吸收，并且提高了药物动力和药效的一致性和可再生性。根据一些实施方式，按照诸如血管舒张量级的期望组织参数来控制组织治疗量级，还可减少治疗设备的功耗。
[0084] 例如，在加热的情况下，因为短期的加热至高于门限温度的某个温度启动了轴突反射和血管舒张，所以不需要长期地保持高的温度，因为轴突反射的滞后效应。温度的减少还减少了功耗。
[0085] 在一些实施方式中，在治疗过程中还重复校准过程。在这种情况下，启动诸如药物给予的治疗。然后，关于药物给予的效果来校准刺激作用，所以药物的量级(例如)可被用来校准刺激的期望数量。
[0086] 在一些实施方式中，引起血管舒张的神经响应通过向药物注入区域附近施加机械作用力来刺激，该机械作用力包括但并不限制于加压、按摩、振动、抽吸和/或在本领域中其它已知的机械刺激中的一种或多种。这些组织治疗或刺激还对刺激疼痛轴突反射是已知的。机械刺激的优势之一是，机械刺激不损害药物，然而例如超过37℃的加热可能损害胰岛素。施加机械作用力的校准可利用上述步骤中的一个步骤来执行。
[0087] 在一些实施方式中，通过向药物注入区域附近注入一种或多种额外的物质，该额外的物质包括任何已知的末梢血管扩张药，例如tolazine、
萘呋胺(naftidrofuryl)或舒洛地尔(suloctidil)，可额外地刺激引起血管舒张的神经响应。在一些实施方式中，注入被测组织区域附近的额外物质改变药物的药物动力和/或局部血液灌注，在药物和所述一种或多种物质之间产生或没有产生化学反应或其它反应。这个作用可添加或增强上述刺激形式。例如，引起血管舒张的硝普盐(nitroprusside)能够改善药物注入组织区域中的血液灌注。另一个例子是辣椒素(capsaicin)，其通过VR1
感受器(VR1receptor)来刺激神经响应，并且产生与热刺激相类似的响应。所施加额外的一种或多种物
质量级的校准可通过利用上面所述步骤中的一个步骤来执行。在一些实施方式中，通过向药物注入区域附近施加
电流(这已知能增加组织血液流动)，可额外地刺激引起血管舒张的神经响应。所施加电流的量级的校准可通过利用上面所述步骤中的一个步骤来执行。
[0088] 在一些实施方式中，通过上面所建议的刺激类型的组合，可刺激引起血管舒张的神经响应。例如，通过结合低温加热(例如在37℃以下)和机械刺激，可实现更好的神经响应，而不会因过度加热而损害药物分子。另一个非限制性的例子包括结合低温加热(例如在37℃以下)和注入额外物质，以获得神经响应，而不会因过度加热而损害药物分子。另一个非限制性的例子包括结合施加低量级的热刺激(例如在37℃以下)和施加电流，以更为有效地增加组织的血液灌注，而不会因过度加热而损害药物分子。
[0089] 在一些实施方式中，引起的神经响应，例如疼痛轴突反射，还会引起毛细血管的毛孔扩张以及增加毛细血管壁的渗透性。这个作用对于提高所述药物通过毛细血管壁的吸收也是重要的。
[0090] 在本发明的任意实施方式中，组织治疗元件可被用于治疗在基础或推注胰岛素输送期间注入胰岛素的组织区域。组织治疗的一个可能效果是改善了进入血液系统和/或淋巴系统的胰岛素吸收效率，由此减少了产生期望新陈代谢作用所需的胰岛素量。不受单个假设限制的情况下，可减少过度胰岛素量级的不希望有的反作用，例如过度重量增加。
[0091] 根据一些实施方式，组织治疗的另一个效果是改善和减少了胰岛素保留在组织注入区域的数量和持续时间，因为在血液和/或淋巴系统中其可被较快速地吸收。不受单个假设限制的情况下，可减少过度胰岛素量级的不希望有的局部反作用，例如脂肪肥大(lipohypertrophy)或局部发炎。同样地，使用本发明组织治疗元件的另一个可能益处是引起局部的血液灌注增加，这减少了在当前输液装置(infusion set)中可见的局部
炎症效应。治疗组织目标区域的另一个可能益处是减少了胰岛素注入部位的短期和长期的胰岛素局部效应，因此组织治疗元件可(和)延长使用相同输送部位的持续时间，以及可增加输液装置功能性的寿命。
[0092] 在本发明的一些实施方式中，刺激方案可由控制器来确定，这取决于所使用的药物输送模式。例如，对于可选的或预编程序的短期推注的药物输送方案，可启动组织刺激方法，来促进胰岛素吸收。在一些实施方式中，组织和/或皮肤治疗方法可形成所有或一些复杂预编程序的推注元件的一部分，包括但并不限制于分开波(slit wave)、平方根和其它推注模式。刺激可在标准推注方案的初期被启动，特别在分开推注或者相隔平方推注影响的预编程序部分。刺激还可按与推注类型无关的预编程序的工作周期来启动。而且，间歇式启动可被同步于基础速率的单个推注输送部分。
[0093] 除非另有定义，本文中所使用的所有的技术和科学术语都具有相同的意思，如被本发明所属领域技术人员所通常理解的。本文中所提供的材料、方法和例子仅为说明性的，并不想要加以限制。
[0094] 虽然已经描述了关于治疗糖尿病的胰岛素药物输送的前述内容，但这是本发明的非限制性例子。利用本发明的药物输送设备可治疗另外任意的慢性或急性情形，例如包括但并不限制于缺氧症、贫血症、胆固醇、中风、心脏病或类似病症。
[0095] 本发明的方法和系统的实现包括手动地、自动地或这些方式的组合来执行或完成某些所选的任务或步骤。而且，根据本发明的方法和系统的优选实施方式的实际仪器和装备，可由
硬件或由任意
固件的任意
操作系统上的
软件或这些方式的组合来实现几个所选的步骤。例如，作为硬件，本发明的所选步骤可被实现为芯片或
电路。作为软件，本发明的所选步骤可被实现为由使用任何合适的操作系统的计算机来执行的多条软件指令。无论如何，本发明的方法和系统的所选步骤可被描述为由
数据处理器执行，例如用于执行多条指令的计算平台。
[0096] 尽管本发明被描述为关于“处理单元”或“计算机”或“
计算机网络”，但应当指出，以数据处理器和/或能够执行一条或多条指令为特色的任意设备都可被描述为计算机，包括但并不限制于PC(个人计算机)、
服务器、微型计算机、蜂窝电话、智能电话、PDA(个人数据助理)和寻呼机。相互通信的这些设备中的任意两个或多个，和/或与其它任意计算机相通信的任意计算机，可包括“计算机网络。”
[0098] 图1图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与附着在导管周围皮肤上的加热元件相结合。
[0099] 图2图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与嵌入至导管管子(catheter tube)的加热元件相结合。
[0100] 图3图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与嵌入至导管管子的电线相结合。
[0101] 图4图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与附着于导管管子的电线相结合。
[0102] 图5图解了根据本发明的一些实施方式的在用于药物输送的导管和药物输送泵之间的示范性连接器，其中连接器连接用于药物输送的管子和电线。
[0103] 图6图解了根据本发明的一些实施方式的用于组织区域治疗的示范性设备，其与由一次性部件和可重复使用部件构成的注入导管(infusioncatheter)相结合。
[0104] 图7图解了根据本发明的一些实施方式的用于组织区域治疗的示范性设备，其与由一次性部件和可重复使用部件构成的注入导管相结合。
[0105] 图8图解了根据本发明的一些实施方式的用于组织区域治疗的示范性设备，其与由一次性部件和可重复使用部件构成的注入导管相结合。
[0106] 图9图解了根据本发明的一些实施方式的用于组织区域治疗的示范性设备，其与由一次性部件和可重复使用部件构成的注入导管相结合。
[0107] 图10图解了根据本发明的一些实施方式的用于组织区域治疗的示范性设备，其与注入导管和药物输送泵相结合。
[0108] 图11图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与附着于导管周围皮肤的机械振动元件相结合。
[0109] 图12图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与附着于导管周围皮肤的机械振动元件相结合。
[0110] 图13图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与利用由药物输送泵控制的气垫来按摩导管周围皮肤的按摩元件相结合。
[0111] 图14图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与影响导管周围皮肤的抽吸元件相结合。
[0112] 图15图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其带有将注入流体移入和移出导管的附加泵送元件。
[0113] 图16图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其带有将注入流体移入和移出导管的附加泵送元件。
[0114] 图17图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其带有靠近导管的皮肤的声刺激(acoustic excitation)。
[0115] 图18图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与照射靠近导管的皮肤的光辐射源相结合。
[0116] 图19图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与照射靠近导管的皮肤的光辐射源相结合。
[0117] 图20图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的
双腔导管。
[0118] 图21图解了根据本发明的一些实施方式的用于药物输送的示范性导管，其与用于插入注射器的端口相结合。
[0119] 图22图解了根据本发明的一些实施方式的用于刺激皮肤和位于下方的被注射药物的组织区域的示范性设备。
[0120] 图23图解了根据本发明的一些实施方式的用于改善胰岛素药效的示范性设备。
[0121] 图24图解了根据本发明的一些实施方式的用于胰岛素输送的具有U形加热器的注入导管。
[0122] 图25图解了根据本发明的一些实施方式的用于胰岛素输送的具有环状薄加热器的注入导管。
[0123] 图26a图解了根据本发明的一些实施方式的治疗或没有治疗的情况下的胰岛素效果曲线图的例子。
[0124] 图26b图解了根据本发明的一些实施方式的治疗或没有治疗的情况下的胰岛素药物动力曲线图的例子。
[0125] 图27示意性地描述了用于药物输送的导管，其与附着于导管周围皮肤的辐射元件相结合。
[0126] 图28示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合。
[0127] 图29示意性地描述了与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合的药物输送设备。
[0128] 图30示意性地描述了与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合的药物输送设备。
[0129] 图31示意性地描述了与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合的药物输送设备。
[0130] 图32示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合。
[0131] 图33示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合。
[0132] 图34示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合。
[0133] 图35示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合。
[0134] 图36示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源相结合。
[0135] 图37示意性地描述了用于药物输送的导管，其与引导光线穿过导管管子的辐射源以及光传感器相结合。
[0136] 图38图解了根据本发明的一些实施方式的示范性的植入式药物输送设备，其与加热元件相结合。
[0137] 图39图解了根据本发明的一些实施方式的示范性的植入式药物输送设备，其与附着在药物注入区域上方的皮肤的加热元件相结合。
[0138] 图40A-D是根据本发明的植入式药物输送设备的实施方式的示意
框图。
[0139] 图41A-D是根据本发明的图40A-D的植入式药物输送设备的示范性实施方式的示意图。
[0140] 图42是根据本发明的另一种示范性方法的
流程图。
[0141] 图43A是根据本发明的植入式药物输送设备的示范性实施方式的示意框图。
[0142] 图43B是根据本发明的植入式药物输送设备的示范性实施方式的示意图。
[0143] 图44A-C是根据本发明的植入式药物输送设备的示范性实施方式的各种示意图。
[0144] 图45是与本发明治疗方法一同使用的药物输送设备的示意框图。
[0145] 图46是根据本发明的治疗校准过程(treatment calibration processs)的流程图。
[0146] 图47是根据本发明的治疗校准过程的流程图。
[0147] 图48图解了根据本发明的一些实施方式的示范性的药物输送设备，其中，第一设备或第一部件是注入泵的插入组织或血管的留置导管。
[0148] 图49图解了根据本发明的一些实施方式的示范性的药物输送设备，其中，皮肤附件包括电源、刺激源、皮肤
粘合剂以及刺激源和皮肤之间的匹配层。
[0149] 图50是说明用于控制加热温度的示范性方法的流程图，该示范性方法由治疗元件提供，以便防止温度敏感药物的降解。
[0150] 发明的详细描述
[0151] 用于药物输送的方法和系统
[0152] 本发明涉及用于改进、改变和/或稳定药物的药物动力和/或药效分布的设备，该药物是由导管注入组织并且被吸收至血液或淋巴系统。在本申请的一些实施方式中所描述的设备向药物输送部位附近施加额外的治疗或刺激。治疗可为以下组织治疗形式中的一种或组合：加热、改变温度、按摩、机械振动、声振动、超声、抽吸、附加物质或化学制品的注入、施加弱电场、施加弱磁场、光照、红外(“RF”)照射、微波(“MW”)照射等等。在一些实施方式中，设备具有用于插入组织内的导管，以将物质注入到注入组织区域内。注入组织区域(即，注入区域)可为在任意器官或内脏内的皮肤层或皮下组织或更深组织成分中的一种。
[0153] 导管还可具有紧固机械部件(securing mechanical part)，该紧固机械部件粘合皮肤并且将导管紧固至其位置，并防止其意外地被拔出。导管的近端可被连接至控制药物注入分布的药物输送设备。在一些实施方式中，药物输送设备还控制施加至注入组织区域的额外治疗。在这些实施方式中，药物输送设备和治疗设备之间存在通信信道。该通信可为有线或者无线。治疗设备的部分可被放置在药物输送设备内部或被放置在其外部。在一些实施方式中，药物输送设备为药物输送泵，例如胰岛素泵。
[0154] 在一些实施方式中，本发明是一种由将药物注入组织区域的泵来控制的设备，该设备对药物输送部位附近施加额外的治疗。在一些实施方式中，泵的电子处理单元根据预定方案或算法、任意额外输入和/或所施加治疗的药物注入分布来运行。在一些实施方式中，泵的电子处理单元与治疗设备处理单元相通信，该治疗设备处理单元基于预定方案或算法以及根据所施加治疗的药物注入分布来运行。在一些实施方式中，设备利用泵的嵌入式通信能力来有规律地询问泵的状态。基于所接收到的数据，设备根据所施加治疗的预定方案或算法来运行。
[0155] 在一些实施方式中，设备不受泵的控制，也不与药物输送泵相通信。而是，设备检测经由导管的药物输送分布，并且根据预定方案或算法来施加治疗。在这样的实施方式中，治疗设备包括传感器，该传感器能够检测导管内部的药物注入流动并且将信息传递到设备处理单元，该设备处理单元基于预定方案或算法以及基于所施加治疗的注入分布来运行。通过任意传统的传感器，能够检测到药物流动，该任意传统的传感器例如：检测透明导管内的药物流动的光传感器、激光多普勒传感器、超声多普勒传感器、
压力传感器、电导传感器、能够在感应磁场下测量注入流体流动速率变化的电感传感器。在一些实施方式中，药物流动传感器不仅检测药物注入流动的存在，而且还检测注入速率，并且在治疗算法中使用该信息。在一些实施方式中，药物注入传感器检测药物输送泵
电机或电子设备的电磁发射或声发射。在一些实施方式中，设备感测组织的一些额外参数，并且还在治疗算法中使用该信息。
[0156] 在一些实施方式中，组织治疗控制药物被输送到其中的组织区域的温度。在一些实施方式中，温度控制能够被设置为如此分布，即以已知的速率升高温度、在已知的时间段稳定温度以及通过返回固有的组织温度来结束分布。利用加热药物注入组织区域的加热器，可导致这个分布。用于治疗或刺激药物注入组织区域的其它温度分布同样是可能的。例如，用于减少血液灌注的冷却分布或者引起关于药物的特定药物动力或药效分布，或者短时间间隔地加热以进一步改进药物的药物动力和/或药效。在一些实施方式中，能够将温度分布应用到大于药物注入组织区域的区域。这样做还可能改善在药物注入组织区域附近的血液灌注，并且借助于通过提高有效的吸收量来进一步增加进入循环的药物吸收速率。在一些实施方式中，能够将温度分布应用到小于药物注入组织区域的区域，以延长电池的寿命。
[0157] 图1中图解了根据本发明一些实施方式的一种用于加热药物被输送到其中的组织区域的设备。在这个实施方式中，注入导管与附着在导管周围皮肤的加热元件相结合。治疗设备为扁平的圆形结构7，在其中心具有用于使导管5进入皮下组织的开口。导管的另一端被连接至药物输送泵。在图示说明的实施方式中，治疗设备包括加热元件2，其可包括在其上设置有加热元件(例如电阻器)的印刷
电路板(如本领域的技术人员所能理解的，还可使用其它的加热元件类型)。在一些实施方式中，印刷电路板包括温度传感器3。在一些实施方式中，在使用更为苛刻温度分布的情况下，可包括有冷却元件。
[0158] 加热元件可包括控制器，该控制器根据算法来控制加热元件(例如开/关或者增加/减少电源)以便将皮肤温度稳定至所需的温度。在一些实施方式，为了一方面不使皮肤疼痛，另一方面对组织有足够的作用，温度可为32℃到40℃之间。温度稳定算法为本领域所已知的，并且能够由相对简单的控制器/处理单元或ASIC来执行。皮肤或组织的损害取决于所施加的温度和遭受加热的时间，因此可使用几分钟短时间段达到42℃范围的甚至更高温度。
[0159] 在一些情况下，可能需要较低的加热温度。例如，Novolog(aspart)胰岛素能够承受37℃的最大限制温度(FDA文档NDA 20-986/S-024，“Novolog Insulin aspart(rDNA)Injection”，7/26/04)。在这种实施方式中，只要在胰岛素注入部位的紧接附近的温度低于37℃，皮肤温度可以稍微高一些。对于这种情况，本发明在图1中所示的加热结构是有优势的，因为设备使组织而不是胰岛素升温，所以在向组织施加最大加热刺激以便增加局部血液灌注的同时，最小的温度改变正在影响着注入的胰岛素本身。同样如图1所示，加热元件
2并不与胰岛素注入导管5相
接触。由于这个缘故，本发明还建议胰岛素导管5和加热元件
2之间的热绝缘体7，以至于胰岛素不会
过热，并且最少地遭受高温。
[0160] 在一些实施方式中，额外的或可选的温度传感器4位于导管管子5的内部。温度传感器允许药物注入组织区域的更好温度控制。具体地，首先，即使在皮肤处使用较高的温度以在该区域中得到血液灌注的最佳刺激，也可避免组织内部的胰岛素限制温度。并且，通过调节药物注入区域内部的温度至固定的最佳温度，可以实现药物化学过程、药物动力、吸收进入血液系统和/或药效的更好稳定性。由周围温度变化以及其它因素引起的药物注入区域中的局部温度变化引起了在药物的血液吸收速率上的变化，以及引起药物的药物动力和药效的更大可变性。如前面所提到的，在胰岛素输送的情况下，减少进入血液的胰岛素吸收的时间分布的可变性是重要的，并且更为严格的局部温度控制能够有利于改善糖尿病患者的葡萄糖量级调节。
[0161] 在一些实施方式中，加热元件2以及温度传感器3和4中的一个或两个通过
电缆6被连接至药物输送泵。在这个实施方式中，药物输送泵可包括电源和治疗过程的控制器。
[0162] 在一些实施方式中，覆盖加热元件2的元件7为热绝缘的。具体地，在加热组织的情况下，元件7减少了向外界的热耗散。如前面所提及的，元件7还能够热绝缘导管5中的药物以使其避免遭受加热器升高的温度。在冷却药物注入组织区域的情况下，元件7减少了从外界到冷却组织区域(cooled tissue region)的热量传递。在外界和周围温度改变的情况下，它还能够使注入组织区域的热稳定容易实现。
[0163] 在一些实施方式中，如图1所示的加热设备被附着至具有粘合层(带)1的组织。粘合层还能够覆盖加热元件。在一些实施方式中，粘合层可为热传导粘合剂或薄的粘合层。
粘合层可被提供覆盖有
层压制品(图1中未显示)，在插入导管和附着加热设备之前该层压制品可被用户剥离。通常，对于导管插入，设备在导管内部提供有无菌针(图中未显示)，该针在将导管插入至所需的组织区域之后被拔出。
[0164] 在一些实施方式中，图1所示的加热设备包括与皮肤相接触的粘合热传导层、具有温度传感器的电绝缘层、加
热层、热绝缘层和用于根据需要将加热设备2附着至额外的热绝缘体7的粘合层。所有的层都能够利用印刷技术和批量生产方法来制造。
[0165] 图2中图示说明了另一种用于加热药物被输送到其中的组织区域的设备。在这个实施方式中，注入导管包括靠近注入组织区域的末端部件50中的加热元件52。加热元件可由具有足够高的电阻以及良好的强度和持久性的
导线制成。例如，针对这个目的，通常使用钨丝或薄
铜条沉淀物。加热元件52可利用本领域所已知的方法，在制造管子期间，被嵌入至导管管子。例如，这能够通过将线卷(wire coil)缠绕在薄壁管子上，并且然后用第二
聚合物层将其覆盖来实现。在管子中，还将电热丝卷(heating wirecoil)51的另一侧向上指引。在一些实施方式中，电热丝能够被形成其它的形状，例如单个环或者Z字形或者无论怎样能够有效地制造以向注入组织区域提供所需热量的形状。在组织内部加热的优点是加热围绕药物注入区域的较小体积的组织，由此需要较少的电功率。并且，加热体积，通常位于皮下组织中，被更好地与皮肤温度隔离，该皮肤温度可随着周围温度而变化。然而，在这种情况下，如果药物对温度升高较为敏感，则导管温度可被限制于将不会改变注入药物的性质的温度。在图1所示的外部加热结构中，空间温度分布可为如此，以至于皮肤温度和围绕但并不靠近导管尖部的组织区域处于较高的温度，而不会对温度敏感药物造成任何损害。在外部加热的结构中，遭受较高温度的药物可被更多地限制，尽管高温仍旧影响药物注入组织区域的一部分或者围绕药物注入组织区域的组织区域。
[0166] 在一些实施方式中，温度传感器53还位于导管管子内部。这个传感器监测注入组织区域的温度。这个温度传感器允许对注入组织区域更好的温度控制。通过更好地稳定药物化学分解和溶解过程或者药物动力或者进入血液系统的吸收动力，能够实现改善且更为可再生的药效分布。在这个设备中，控制器能够在治疗设备中或者在药物输送泵中，并且根据算法来控制加热电流，以稳定注入组织区域温度至所需的温度和稳定持续时间。
[0167] 在一些实施方式中，
支撑导管附着于身体的设备元件56为热绝缘，以进一步减少加热元件的功率需要，并且由此减轻电池的重量。如图2所示的加热设备，被附着至具有粘合层55的组织。粘合层能够覆盖有层压制品(图2中未显示)，在插入导管和附着加热设备之前该层压制品可被用户剥离。在一些实施方式中，另一个温度传感器54可与皮肤相接触以改进温度稳定算法。在一些实施方式中，只有皮肤温度和导管加热元件的一起使用。在一些实施方式中，可使用设置在组织内部和外部的加热元件。
[0168] 导管的另一侧被连接至药物输送泵。在一些实施方式中，在这种结构以及在主题公开内容中详述的其它结构中，连接治疗设备和药物输送泵的所有电线可被嵌入至导管管子中，该导管管子被连接至泵，如图3的管子横截面所示。在一些实施方式中，如图4所图解的横截面所示，电线被附着至管子的外侧。将电线嵌入或附着至管子能够使设备对用户更为舒适(例如，磨损和操纵)。
[0169] 图3和图4所示的电线可被优选地连接至药物输送泵。在一些实施方式中，两个连接器可被用于将一次性导管和治疗设备连接至药物输送泵。第一连接器连接导管管子至泵，例如在许多当前市售胰岛素泵中普遍建立的。第二连接器可被用于连接电线至泵单元，该电线被治疗设备使用以便在泵单元和治疗设备单元，或者电源，或者被用于检测组织参数和/或注入参数的连接传感器之间通信。电线连接器可为用于连接电线的已知连接器中的一个。在关于电线和注入管子使用两个独立连接器的情况下，电线还可与管子相分离。
[0170] 在一些实施方式中，如图5所示，管子连接器102和电线连接器103-106可被合并至单个壳体101。单个连接器壳体可选方案使得用户更为舒适地操作，即，从泵单元中组装和拆卸导管和治疗设备。连接器壳体还可包括
现有技术已知的夹子或锁紧机构，只有当锁紧机构受压或打开时才使得连接器分离。这种锁紧机构还能够减少注入流体从连接器
泄漏的可能性。
[0171] 图5中，四根电线被泵单元用于控制治疗设备，并且用于连接测量治疗量级或效果的传感器，以便使治疗效果稳定至所需的量级。在治疗、传感器和设备结构的其它情况下，可通过连接器连接不同数量的电线。
[0172] 在一些实施方式中，还可在治疗设备侧使用类似的连接器。在注入导管和药物输送泵被使用诸如2-3天的较长时间段的情况下，这些实施方式可能使得用户更为舒适。对于一些时间段，能够从用户身体分离药物输送泵，留下与用户身体接触的管子的最小重量和长度。这些实施方式对于进行淋浴是有用且更为舒适的。在这种情况下，管子和电线可包括在两端的连接器、或者只在治疗设备端的连接器、或者只在药物输送泵设备端的连接器。在具有治疗设备侧的连接器的情况下，另一个可选方案包括具有连接治疗设备和药物输送泵的一次性管子，其中可重复使用的电缆被附着于药物输送泵，并且包括用于连接至治疗设备的连接器。在一些实施方式中，管子和电线可为一次性的，如同导管或其紧固设备一样，例如，当设计普通胰岛素输液装置的管子和导管时。
[0173] 在一些实施方式中，治疗设备可由两个部件构成，一个是一次性的，另一个是可重复使用的，如图6所示。一次性部件包括插入组织的导管150和插入机构(图中未显示)。在一些实施方式中，治疗设备还可包括皮肤附着部件151和接合器机构(adaptor mechanism)152以连接两个部件。在一些实施方式中，治疗设备可包括诸如加热元件的治疗元件的全部或部分(在加热治疗或关于本发明的其它组织治疗或刺激方法的其它元件的情况下)。在一些实施方式中，治疗设备可包括一个或多个传感器。
[0174] 可重复使用部件155可包括治疗元件的全部或部分。它可包括处理单元、一个或多个传感器和电源。电源可为可再充电的电池。如图6所示，用机械锁紧机构153来连接两个部件，且4个管脚154用于电气连接。在可再充电的电池的情况下，用户可具有两个交替的可重复使用单元155，一个被附着至治疗设备，而一个在充电。当治疗设备中的电池为空、受损或者通知用户(基于特定的电池进度表)时，用户在两个可重复使用单元之间切换。充电器单元具有与轻松配合可重复使用单元155的一次性部件152相同的机械和电气连接。
[0175] 在一些实施方式中，可重用使用部件利用有线、无线、电线线路(wireline)或任何其它连接，通过通信信道与药物输送泵相通信。在一些实施方式中，治疗设备没有与药物输送泵相通信。例如，只有导管管子，其在图6中没有显示，能够被连接至药物输送泵。
[0176] 因此，在胰岛素泵的情况下，这个设备可与目前市场上和在开发阶段用于类似的目的的许多连续皮下胰岛素注入泵一同使用。治疗设备自身识别胰岛素推注的注入，并且由此启动治疗方案。如更早所描述的，胰岛素注入的开始可由治疗设备中的传感器所识别，该传感器例如透明管子上的光传感器、激光多普勒传感器、超声多普勒传感器、与管子相连的压力传感器，或者在施加磁场
下管子内的电导传感器，或者管子内注入流体的温度传感器。可选择地，治疗设备能够识别泵电机的电磁发射或声发射以检测推注时间段。需要与注入流体相接触的传感器，诸如电导传感器，位于一次性部件152内。另一个传感器可在一次性部件中或者在可重复使用部件中，使用本领域所已知的各自机械结构，该机械结构允许它们测量所需的注入流体参数或一些参数。
[0177] 在一些实施方式中，附着于胰岛素泵的独立单元检测胰岛素推注的输送，并且利用有线通信或无线通信发送信息至治疗单元以启动治疗。独立单元可检测泵电机的电磁发射或声发射，或者读取当被按压时的泵按钮，或者读取泵的显示器或者泵的其它指示器，或者具有放置在泵上以便手动操作组织治疗设备的额外按钮。在一些实施方式中，可重复使用单元可具有至少一个用户输入(例如按钮)，以便用户在其期望启动治疗时使用(例如，按压)。
[0178] 在一些实施方式中，用电缆将可重复使用部件或一次性部件连接至可包括电源、控制单元或设备的其它电子部件的第三单元。在一些实施方式中，单个部件的一次性治疗设备与第三单元电气连接。
[0179] 图7中图示说明了本发明的可选实施方式，其中可重复使用部件的形状如插入一次性部件163和皮肤之间的薄盘160。薄盘160可为具有温度传感器的加热器，其被用于帮助稳定导管插入区域周围皮肤的温度。在一些实施方式中，温度传感器可为自动
调温器(thermostat)的一部分，该自动调温器通过连接和分离加热器元件电源线，或诸如PTC
热敏电阻的其它自调节加热器，以及或增加或减少向加热器供电来自动地调节加热温度。
[0180] 在一些实施方式中，薄加热器能够通过印刷技术来制造。在一些实施方式中，薄加热器的厚度可为0.1-0.5mm。在一些实施方式中，可使用厚度为0.5-2mm的较厚加热器。并且，对于用户而言，薄盘可更为柔性以及更为舒适。在插入组织之前，可重复使用盘160可被粘合或附着至一次性部件163，以至于可重复使用设备的治疗元件被粘合至在药物注入组织区域上方的皮肤。在一些实施方式中，使用专门的机械夹具将可重复使用盘160附着至一次性部件163。在一些实施方式中，
插入器，例如用于胰岛素输液装置的插入器，被用于进入两个单元直到组织。薄的加热盘160和导管紧固元件163可为一次性的。在一些实施方式中，薄的加热盘160可配合几个传统的导管紧固元件，包括传统的胰岛素输液装置。
[0181] 可重复使用治疗盘使用电缆162被连接至药物输送泵或者第三单元。可重复使用治疗盘能够执行本申请中所讨论的许多治疗或刺激，例如加热、按摩、振动、声刺激、光辐射、RF辐射、MW辐射、施加电场等等。在一些实施方式中，一次性部件163可以比可重复使用部件160更宽，以至于一次性部件的边缘被用于将治疗设备附着或紧固至皮肤。
[0182] 图8图解了一个可选实施方式，其中，一次性部件173只包括导管管子172、插入机构和皮肤粘合元件170。在将导管插入组织之前，一次性部件173可被附着于可重复使用部件177，以至于当治疗设备被附着至用户皮肤时，可重复使用部件的治疗元件174和175与皮肤相接触。在一些实施方式中，一次性部件173可使用锁紧机构176附着至可重复使用部件177。可重复使用部件177可以有线方式或无线方式连接至药物输送泵或第三单元。可选择地，它可能不被连接至药物输送泵，并且由此可包括电源，如上所述。可重复使用治疗部件能够执行上述的治疗。
[0183] 图9图解了另一个实施方式，其中，一次性部件752包括导管管子751、插入机构、皮肤粘合元件750、药物容器和药物泵的被动部件。在这个实施方式中，可重复使用部件包括处理单元和泵电机，并且可包括一些如图6所示中所描述的传感器。电源可在可重复使用部件中或在一次性部件中。在使用可再充电电池的情况下，可将电池
定位在可重复使用部件中，如图6中所讨论的。在一些实施方式中，一次性电池位于一次性单元中。在将导管插入组织之前，一次性部件752可被附着至可重复使用部件753，以至于示意性的电气连接管脚754与一次性部件的电气连接管脚相配合，并且以至于可重复使用部件中的机械泵操作机构757与一次性单元中的药物泵的被动部件相配合。泵机构可为本领域中所已知的许多泵机构中的一个。例如，在
蠕动泵的情况下，可重复使用部件中的机械泵操作机构757可为蠕动泵的压力轮的一部分，其按压一次性部件中的管子。
[0184] 可选地，可重复使用部件中的机械泵操作机构757可为嵌
齿轮(cogwheel)，该嵌齿轮转动一次性部件中的相匹配的泵嵌齿轮或者移动线性滑块，以至于一次性单元只包括低成本部件。在一些实施方式中，可将药物输送泵的一些更为昂贵的部件包含至可重复使用单元中。在一些实施方式中，一次性部件752使用锁紧机构756附着至可重复使用部件753。可重复使用部件753可以无线方式或有线方式连接至药物输送泵，或者连接至第三单元，或者如前所述不连接并且包括电源。可重复使用的治疗部件可执行上述的治疗。
[0185] 图10图解了本发明的一个实施方式，其中存在单个一次性单元702，该单个一次性单元702包括药物输送泵、治疗设备、导管管子701、插入机构、皮肤粘合元件700和电源。单个单元泵和治疗设备可执行上述的治疗。在一些实施方式中，在具有加热治疗的单个单元的情况下，该加热治疗能够通过直接加热或通过诸如辐射的副产品的间接加热来实现，药物储存器与加热元件或与加热区域热绝缘。因为胰岛素对高温的敏感性，所以这对于胰岛素输送的情况是有利的。在一些实施方式中，药物储存器内也具有温度传感器，以验证药物温度没有超过限制温度。在上面参照图6-9所描述的实施方式中，可使用相同的药物储存器热绝缘。
[0186] 图6-10中所示意性地示出的设备是一次性单元和可重复使用单元的不同组合的例子，其提供具有药物注入组织区域的治疗或刺激的胰岛素输送。如本领域技术人员所能够理解的，从完全一次性单元到完全可重复使用单元(除了导管通常为一次性的)的范围内的其它实施方式都是可能的，而设备部件中的每一个都可根据其实现方式以及其生产成本来以一次性单元或可重复使用单元的方式提供。
[0187] 在一些实施方式中，第三单元可从外部被附着至药物输送设备以改善用户的舒适。在这种情况下，可将电线在大部分导管长度处附着至导管管子，并且只在接近药物输送设备处被分开，以至于药物导管与药物输送设备相连接，并且电线与第三单元相连接。第三单元还可包括电源和控制器。当药物输送启动(例如药物推注输送)时，第三单元可通过两个单元之间的直接通信来主动地检测药物输送设备的操作，或者通过被动地检测如前所述的由当操作药物输送设备时其所引起的一些信号，例如使用药物输送设备的电磁发射，来检测药物输送设备的操作。在一些实施方式中，第三单元可被放置在包、袋子、箱子或者容纳药物输送泵的带状接合器(beltadaptor)，诸如用于携带胰岛素泵的设备内。在这种情况下，管子与胰岛素泵相连接，而电线与携带设备(carrying device)相连接。携带设备还可包括用于手动启动治疗的开关、或者用于指示所施加治疗的指示器、或者用于指示电池能量充足、太低的指示器，或者用于指示治疗出现问题，例如电线分离等等的指示器。开关或者指示器，或者其一部分，还可被放置在可重复使用单元或一次性单元上或被放置在药物输送泵上。
[0188] 在一些实施方式中，本发明的设备可具有与诸如
个人数字助理(“PDA”)计算机的数据管理和控制单元、个人蜂窝电话或者支持管理药物治疗的专用数据管理设备的近程RF或IR通信。在胰岛素输送的情况下，数据管理设备能够通过数据通信从葡萄糖传感器手动地获得葡萄糖读数，或者通过读取葡萄糖感测条来获得葡萄糖读数。数据管理设备能够获得关于先前所消耗的碳水化合物和其它食物或饮料的信息。数据管理设备还能够保留患者病史和相关参数，例如重量、BMI、胰岛素抗药性等等。
[0189] 数据管理设备还可计算所需胰岛素的最佳数量以及最佳的组织治疗或刺激分布。这个信息能够以无线方式被发送至药物输送泵和治疗设备，以便最佳地输送药物。治疗设备可将由放置在其上的传感器所测量的组织参数发送至数据管理单元(这还可是或者包括控制单元；“数据管理和控制单元”)，作为用于治疗计算的附加信息或者用于将来统计和数据分析的病史。在一些实施方式中，数据管理和控制单元可能只向用户推荐最佳的药物剂量、施加至注入组织区域的最佳治疗和/或刺激分布，并且患者可在治疗开始之前批准这个治疗。在一些实施方式中，数据管理和控制单元可只向用户推荐最佳的药物剂量，并且患者可在剂量开始之前批准这个剂量，并且决定将要施加至注入组织区域的最佳治疗或刺激。在一些实施方式中，数据管理和控制单元可为药物输送泵的一部分。在一些实施方式中，数据管理和控制单元可包括用于手动启动治疗的开关、用于指示所施加治疗的指示器、用于指示电池电量足够、过低的指示器，或者用于确定治疗是否出现问题，例如电线分离等等的指示器。
[0190] 在一些实施方式中，组织治疗或刺激可包括(单独的或者结合其它刺激)振动药物被输入到其中的组织区域。图11-12中示出了这种治疗设备的两个例子。图11中所示，具有开口盖的振动治疗设备包括以非对称负载转动盘201的
电动机202。转动这个盘引起治疗设备以圆形振动模式进行振动。通过用粘合层将治疗设备粘合至皮肤，治疗设备振动位于治疗设备和导管尖部下方的组织。这种振动可具有大约1-50Hz的频率，这通常被用于按摩组织，一般包括60-300rpm。如本领域技术人员所理解的，还可使用其它的频率或者旋转速度。在一些实施方式中，电机轴可与转动盘相水平，该转动盘与皮肤表面相垂直。在这种情况下，除了水平之外，振动还可垂直于皮肤表面。
[0191] 如图12所示，具有开口盖的振动治疗设备包括电磁体251，该电磁体251利用在其任一端处的两个重物来拉动
铁磁杆。在关闭电磁体之后，
弹簧将杆返回其初始位置。因此，通过向电磁体施加周期信号，杆及其重物将按周期信号频率振动，并且引起振动下面的组织。为了提高振动频率，杆、重物质量和弹簧力可被设计成在用于按摩注入组织的所需频率处具有机械共振频率。
[0192] 当向电磁体施加共振频率时，引起较大幅度的振动。通过用粘合层将治疗设备粘合至皮肤，治疗设备振动位于治疗设备和导管尖部下方的组织。在一些实施方式中，振动轴可被设计成振动其它方向，例如垂直或
正交于皮肤表面。在一些实施方式中，振动设备可利用引起在导管尖部附近的组织刺激的振动机构，水平地或垂直地主要振动导管尖部。
[0193] 图13中图解了组织按摩的一个可选实施方式。与振动实施方式相比，这个实施方式能够以较低频率和较大幅度来按摩。治疗设备(在这个实施方式中其可为一次性的)包括用于插入组织的导管尖部351(如前所述)，其位于腔室354的中部，该腔室354具有除了皮肤侧之外的四周刚性壁，其还包括柔性的隔膜350。如前所述，用粘合层将柔性隔膜粘合至皮肤，作为如前所述的导管插入过程的一部分，从而紧固导管于其位置。利用附加管子353，可连接腔室354至药物输送泵352。根据治疗或按摩方案，组织按摩通过经由药物输送泵单元中的附加泵将空气经由管子353抽入和抽出腔室354来实现。在这种情况下，治疗方案的控制由药物输送泵单元来实现，并且一次性单元可相对简单并且低成本。当从腔室
354抽出空气时，柔性隔膜350弯曲至腔室内，拉动粘合至其的组织。当将空气抽吸至腔室内时，柔性隔膜向外弯曲，并且推动组织。这个过程根据大约0.01-10
[0194] Hz的典型频率来周期性地完成。还可能为其它的频率。在一些实施方式中，腔室充满了不能压缩的流体，例如水，并且合适的泵会使流体流入和流出。
[0195] 在一个可选的实施方式中，柔性隔膜可包括刚性表面，该刚性表面包括多个开口和柔性隔膜，该柔性隔膜覆盖开口以改进对皮肤的粘合并且空间地调节皮肤按摩。在又一个可选的实施方式中，柔性隔膜的外表面可具有小特征(凸起)，该小特征(凸起)伸出表面以改善对组织的按摩作用。在一些实施方式中，可将管子353连接至第三单元，如前所述，该第三单元控制和施加按摩治疗。
[0196] 治疗设备的另一个实施方式是抽吸设备，其提供对注入导管周围的组织的抽吸，如图14所示。抽吸组织区域被公知能改善在该组织区域的血液灌注。治疗设备(其为一次性的)包括用于插入组织的导管尖部401(如前所述)，其位于腔室404的中部，该腔室404具有除了皮肤侧之外的四周刚性壁，其中还包括有开口。利用将腔室边缘密封于皮肤的环形粘合层400，将腔室壁粘合至皮肤。在导管插入过程期间，粘合层被附着至皮肤，以将导管紧固于其位置。利用附加管子403，将腔室404连接至药物输送泵402。通过借助于药物输送泵单元中所提供的附加泵将空气经由管子403从腔室404抽出，实现了皮肤抽吸。在这种情况下，药物输送泵单元实现了治疗方案的控制，并且可简单且低成本地制造一次性单元。抽吸根据预定的治疗方案来完成，例如在胰岛素推注注射之后可施加1分钟持续时间的抽吸，以改善胰岛素吸收进入血液系统。另一个例子是在腔室404内产生
真空30秒，然后释放真空另外的30秒。这个过程能够被重复数次以增加位于治疗设备下方的组织区域中的血液灌注。在一些实施方式中，对组织开放的腔室开口可由具有几个开口的刚性表面制成以增加对皮肤的粘合面积并且空间地调节皮肤抽吸。在一些实施方式中，可将管子403连接至第三单元，如前所述，该第三单元控制和施加抽吸治疗。
[0197] 在一些实施方式中，为了改变输送药物的药物动力和/或药效分布，引起经过注入导管的注入过程的小调整。换句话说，注入流体在药物注入过程期间或之后被轻微地拉进和拉出组织。这个动作引起了导管尖部周围的间质流体(“ISF”)的增加流动，这是因为可变的感应压力场。增加的ISF流动增加了药物扩散距离，并且减少了进入血液系统的药物吸收的时间常数。流动调节能够通过药物输送泵短时间地倒转泵的方向以及少量的抽吸流体来实现。并且，在药物推注注入结束之后，药物输送泵能够继续将注入流体在导管中稍微移入和移出。
[0198] 图15-16图解了方法的两种示范性实施方式，该方法实现了作为现有药物输送泵的附加组件的上述组织治疗，而不需倒转药物输送泵的方向。这些实施方式包括通过两种不同形式来调节注入导管管子中的注入流体的流动。在图15中，提供了其旋
转轴偏离轮中心的轮503。因此，当轴正在转动时，轮的一侧向导管管子501的邻近侧施加压力，并且将注入流体向前推。轮503的另一侧释放导管管子501，并且将注入流体稍微向后缩回。在图16中，流体调节是由连接至导管管子551的
活塞553来实现的，该活塞向上向下移动，从而引起导管管子551中的注入流体的流入和流出。在一些实施方式中，当将导管连接至药物输送泵552时并且在插入之前，应当使用适当的排气步骤和装置。在两种实施方式中，调节机构可被附着至药物输送泵，设置在其中，该药物输送泵在一次性部件中或者在连接至注入管子的第三单元中。
[0199] 在一些实施方式中，组织治疗设备可包括声刺激元件，该声刺激元件刺激药物被输入到其中的组织区域的附近，如图17所图示说明。在这些实施方式中，注入导管与附着至导管周围皮肤的声刺激元件2相结合。治疗设备可包括扁平的圆形结构5，该扁平的圆形结构5具有用于进入皮下组织的导管管子3的中心开口。导管的另一侧可被连接至药物输送泵。声刺激元件可由诸如PZT或PVDF的压电材料制成。声刺激可包括低或高音频或在超声区的较高频率。
[0200] 利用粘合层，将声刺激设备附着至组织。粘合层可在外环区1上或者还用诸如粘合水凝胶(adhesive hydrogel)的声传导粘合剂覆盖声刺激元件。声刺激元件还能够被诸如声水凝胶或液体的声传导层所覆盖。所提供的粘合层还可被层压制品(图17中未显示)覆盖，在插入导管和附着声刺激设备之前该层压制品可被用户剥离。通常，为了插入导管，设备配备有在导管内部的无菌针(图17中未显示)，在插入导管之后，将无菌针拔出。利用电缆，声刺激元件可使用电缆4被连接至药物输送泵，或者连接至第三单元，或者连接至作为声刺激治疗设备的一部分设置的电子设备，如早期所描述的。
[0201] 在一些实施方式中，组织治疗设备可使用光辐射来刺激皮肤区域，如图18所图示说明。在这些实施方式中，注入导管与附着至导管周围皮肤的光辐射元件301相结合。治疗设备可为扁平的圆形结构302，该扁平的圆形结构302具有用于进入皮下组织的导管管子303的中心开口。导管303的另一端被连接至药物输送泵。光辐射元件可由本领域已知的光源，如LED、激光
二极管、灯等等制成。光辐射可在可见光范围或NIR或MIR范围中。光源可发射脉冲光(pulsed light)或者CW光，并且脉冲光源可进一步发射脉冲，该脉冲适于在导管上和/或在接近导管的组织区域中产生光声或热声信号。光辐射设备通过粘合层被附着至组织。
[0202] 粘合层可被设置在外环区301上或者用相关光波长中光透明的粘合剂覆盖光辐射元件。粘合层覆盖有层压制品(图18中未显示)，在插入导管和附着光辐射设备之前该层压制品被用户剥离。通常，关于导管插入，设备配备有导管内部的无菌针(图中未显示)，在插入导管之后，将无菌针拔出。在一些实施方式中，光源可被布置在药物输送设备中，并且利用光纤或几个
纤维传递至光辐射治疗设备。利用电缆，能够将光辐射源连接至药物输送泵、连接至第三元件，或者连接至作为声辐射治疗设备的一部分而布置的电子设备，如早期所描述的。
[0203] 在一个可选实施方式中，光辐射组织刺激设备，如图19所图示说明的，用吸收光辐射波长或一些波长的光吸收涂层801来涂覆导管尖部。治疗设备可与前述的光辐射治疗设备相类似。在这个实施方式中，治疗设备可为扁平的圆形结构800，该扁平的圆形结构800具有用于进入皮下组织的导管管子801的中心开口。导管802的另一端被连接至药物输送泵。治疗设备还可包括由803和804所示意性示出的光照射元件。光照射元件可由本领域已知的光源，如LED、
激光二极管、灯等等制成。光源可发射脉冲光或者CW光，并且脉冲光源可进一步发射脉冲，该脉冲适于在导管尖部801上产生光声或热声信号。
[0204] 光照射波长可在可见光范围内或在NIR内。在一些实施方式中，使用700-1000nm波长范围提供了在组织中相对低的光辐射吸收。因此，照明辐射的较大部分可在组织中被散射，并在导管尖部被吸收。尖部吸收的光辐射可引起在导管尖部周围的局部碰撞，并且有效地加热注入组织区域，如上面在图2中所讨论的。使用可见光范围中的较短波长，但也在700-1000nm的范围内，能够增大辐射被血红蛋白吸收的部分，因此能够加热被照射组织区域中更多的血液或血红蛋白到达区域。使用NIR、MIR或FIR范围中的较长波长能够增大辐射被组织中的水所吸收的部分，因此能够加热被照射组织区域中更多的水到达区域。并且，在使用光脉冲来产生光声刺激的情况下，在导管尖部、血红蛋白区域或水区域引起的刺激部分，这种刺激可根据所吸收辐射的分布和每个区域的光声系数。所产生的光声信号能够利用放置在皮肤附着结构800的声传感器来测量，并且可被用于监测在这些区域的每个区域中或者在导管尖部801中所吸收的能量。
[0205] 在一些实施方式中，上面所提到的范围内的一些波长可被用于更好地控制感兴趣的所加热或刺激的区域。在一些实施方式中，这些波长中的至少一个被导管尖部涂层所吸收，并且至少一个波长不被涂层所吸收，从而更好地控制所加热或刺激的区域。控制组织刺激的算法能够从组织温度传感器(上面所公开的)、声传感器、光传感器、药物输送分布以及额外的药物或组织参数中获得信息。算法能够控制波长，以调节进入血液系统的药物吸收。
[0206] 在一些实施方式中，类似于图2和18所图示说明的设备能够利用射频(RF)辐射或微波(MW)辐射，分别从外部或从内部照射药物注入组织区域。另一个实施方式可向药物注入组织区域施加电场，利
用例如2个类似于图18所示的物件301来向皮肤施加电场，或者使用放置在插入组织中的导管尖部的外侧上的
电极。并且，同样的设备可被用于施加高频或低频场，甚至是DC场。为了改善电接触，粘合层可为传导水凝胶或本领域所已知的其它材料，以附着电极。
[0207] 在一些实施方式中，可将附加物质注入药物注入区域的附近，以至于附加物质改变了药物的药物动力和/或药效分布，在两种物质之间产生了或没有产生化学制品或其它的反应。特别地，附加物质可影响药物注入组织区域或者改善药物的药物动力和/或药效分布，或者两者都有。这种效果并不必然，是因为在药物和附加物质之间的化学反应。在一些实施方式中，附加物质改善了药物注入区域附近的局部血液灌注，由此减少了进入血液系统的药物吸收时间常数。这种效果可是对上述刺激形式的添加或增效。例如，引起血管舒张的硝普盐能够改善药物注入组织中的血液灌注和改善进入血液系统的药物吸收。
[0208] 通过相同的导管或通过附加导管，附加物质可被注入至药物注入区域中，附加导管可与药物注入导管相连接或分离。在一些实施方式中，导管可为在相同组织区域内部或者在两个分离的组织区域处具有2个开口的双腔导管，如图20所示。两个腔865和864的开口866和862可分别位于组织中的不同深度。在这个图示说明的实施方式中，利用圆形元件863和粘合层860，将双腔导管紧固至皮肤。在一些实施方式中，导管可包括附加的治疗元件，如上面所描述的，以至于附加物质和治疗的组合提供了期望的组织刺激或治疗。在
单腔导管的实施方式中，附加物质可与药物相混合，一同被输送、抽出、注入或者注射到导管管子内。可选择地，附加药物可来自具有单独泵或药物输送设备的不同容器，并且利用两种物质的注入算法，根据药物和附加物质的流动速率，将其混合于导管管子内。在一些实施方式中，两种容器可被放置在相同的壳体中，相互连接或者相分离。类似地，在双腔管子的情况下，一个腔可被连接至药物输送设备，另一个腔可被连接至附加物质输送设备。在一些实施方式中，上面治疗方法和/或设备的组合可被放置于单个设备中以改善其操作和功效。
[0209] 在一些实施方式中，可以90°穿透
角抽出导管。如可被理解的，可能采取其它的角度。较小的角度能够改善导管的连接，但是在这样角度下的插入可能会让患者更疼痛。
[0210] 在一些实施方式中，可向治疗设备结构添加传感器。可选择地，它可被添加至普通的输液装置，例如胰岛素输液装置，并且可被用于帮助检测导管紧固元件是否被提起或者开始从皮肤剥落。传感器能够被设置在导管紧固元件中，以至于其直接地接触皮肤，通过粘合层或与附着至皮肤的其它层间接地接触。传感器能够测量压力或皮肤传导性、阻抗和/或从皮肤的背反射
光信号或声信号。传感器和皮肤之间接触量级的改变将引起对治疗设备或药物输送设备的
电信号。于是，设备能够通知用户：固定紧固元件与皮肤的附着，或者当导管脱落时再次将导管插入组织中，或者暂停或停止药物输送或治疗直到固定导管的位置。
[0211] 在一些实施方式中，利用将治疗设备保持在其位置的带(strap)或带状物，可将治疗设备紧固于患者。带可被放置在患者身体的任何部位的周围，这取决于药物注入区域的位置和患者的舒适性。使用这种带能够减少在更为苛刻场合中导管将被拔出的可能性，这些苛刻场合例如慢跑。例如，带可被放置在腹部、脚、腿或臂等等的周围。在一些实施方式中，带可具有用于保持药物输送设备的隔室、袋子或接合器。在使用支撑治疗设备的第三单元的实施方式中，第三单元可被附着至带，或甚至被嵌入至带中。第三单元可被嵌入至带或带状物中，并且可利用线端处的连接器由电线将第三单元连接至导管的一次性单元。在一些实施方式中，药物输送泵可被附着至带，并且可利用用于药物输送的管子来连接至导管的一次性单元。在一些实施方式中，一次性单元可被附着至带以进一步减少在更为苛刻场合中导管被拔出的可能性。
[0212] 电源可为薄电池，例如由Power Paper Ltd生产的电池。电子设备可在本领域所已知的柔性印刷电路上实现，从而提供满足患者舒适性的灵活性。
[0213] 如可被本领域技术人员所理解的，用于刺激皮肤的上面方法和设备并不限制于药物输送泵，并且可与药物的手动输送一同被使用，例如将注射器(而不是泵)连接至导管近侧部分。在这些实施方式中，导管近侧部分能够以连接器或者适合注射器尖部的端口为末端。由此，导管的远端部分被插入组织，如前所述。在一些实施方式中，导管管子的近侧部分短，例如将其嵌入至治疗设备中，如图21所示。在这种情况下，治疗硬件，包括治疗元件602、处理器606、电源和用于组织治疗或刺激的上面所提到的元件，被放置在一次性导管单元603中，该一次性导管单元603包括用于附着皮肤的粘合层600以及导管远端尖部601。
注射器设备可为常规的注射器、自动注射器或者其它自动式皮下药物输送设备，其能够提供已知数量的药物，并且可被连接至用于药物输送的导管端口。
[0214] 在一些实施方式中，具有注射器端口的导管单元可被划分为一次性部分和可重复使用部分。在一些实施方式中，注射器端口与塞子607一同提供，当注射器端口不使用时，该塞子607盖住注射器端口。在这种情况下，系统中没有药物输送单元，治疗设备可检测药物的注入，并且由此启动治疗。药物注入可利用上面所提到的方法来检测，例如流量检测、压力检测、传导性检测或温度检测。在一些实施方式中，机械式压力传感器604，如图20所示，能够自动地检测注射器插入至端口中，或者通过治疗设备上的开关手动地检测，或者通过遥控器经无线方式检测。注射检测传感器还可为检测来自注射器单元的独特RF发射或独特的光图形或信号的光传感器或RF近程传感器(RF vicinity sensor)。注射传感器还能够通过RF通信或者诸如
条形码读取器的光读取器来从注射设备中获取一些信息。这些信息可包括药物类型和剂量。在一些实施方式中，治疗设备包括处理单元606，如前所述，该处理单元能够获取该信息并且由此配合治疗算法。根据每次治疗的分布和持续时间、电池容量和其它参数，具有注射器端口的相同治疗设备可被用于数次注射。
[0215] 在一些实施方式中，组织或皮肤的治疗或刺激方法能够被用于治疗或刺激药物被注射至其的组织区域。在这种情况下，如图22所示，刺激设备652被附着至皮肤，并且具有用于引导利用注射器和针进行药物输送的圆形开口。这个可选方案可配合没有针的注射设备，例如喷射注射器(jetinjector)或者组织穿孔技术或者可选择的微针注射设备。并且，注射器可具有除了标准注射器之外的用于药物注射的许多形式，例如自动注射器等等。该设备的好处是其在药物注射之前被附着至组织。为了改善进入血液系统的药物吸收，在药物输送过程之后，该设备刺激被注射的组织区域。根据适合药物以及可能适合患者的算法来实现这个刺激的分布和持续时间，如早期所描述的。
[0216] 注射的检测可通过注射传感器653自动地进行、借助于治疗设备上的开关手动地进行，或者通过遥控器以无线方式进行。注射检测传感器可为光传感器或RF近程传感器。注射传感器能够通过RF通信或者诸如条形码读取器的光读取器来从注射设备中接收信息。这些信息可包括药物类型和剂量。在一些实施方式中，治疗设备包括能够获取信息并且由此配合治疗算法的控制器或者处理单元654。治疗元件651，如图22所示，被放置在注射区和粘合部件650周围，该粘合部件650将设备附着至围绕其的皮肤。在一些实施方式中，还可能有其它的形状，例如前面所描述的许多形状。
[0217] 根据每次治疗的分布和持续时间、电池容量和其它参数，相同的治疗设备可被用于数次注射。在注射之前，可用清洗液或者诸如酒精
衬垫的衬垫穿过设备开口来清洁设备开口中的皮肤，以防止感染。在一些实施方式中，治疗设备可具有有助于皮肤清洁的U形或其它形状。
[0218] 在用于药物注射的一些实施方式中，在药物注射之后，将组织或皮肤治疗设备附着至皮肤。在一些实施方式中，所述组织或皮肤治疗设备是使用一次性使用能源而一次性使用的。在一些实施方式中，所述组织或皮肤治疗设备是使用可再充电电源而可重复使用的。在一些实施方式中，所述组织或皮肤治疗设备结合了一次性元件和可重复使用元件。在一些实施方式中，所述组织或皮肤治疗设备在被施加至皮肤时，自动地激活并且开始组织治疗。
[0219] 下面的例子举例说明了一种设备，该设备改进了现有的基于泵的胰岛素输送系统的功能。这种系统，如图23所示，包括胰岛素泵40和输液装置44，该输液装置44将所
抽取的胰岛素输送至组织中。输液装置包括管子44和导管47，该导管47被插入至皮下组织中。设备具有两个部件：i)扁平加热器46，其被附着至导管插入点周围的皮肤，以及ii)控制器单元41，其被放置在胰岛素泵单元的
箱体(casing)内。控制器单元具有用于手动操作的开关/按钮48，以及用于指示“治疗进行中”和用于指示电池状态的两个指示器49。这两个部件可通过电线43来连接。
[0220] 控制器利用电子检测元件来监测胰岛素泵的活动，并且它还控制加热元件的活动。控制器监测来自泵的电磁发射。在推注模式期间，泵以恒定速率发射一连串清晰的电磁脉冲，如箭头42所示。例如，在一个推注剂量期间，来自Minimed的型号722的胰岛素泵以每秒0.1单位的速率对于每个0.1单位的注射胰岛素发射特定图形的电磁脉冲。计算这些电磁脉冲使得人们能够确定在推注过程中注射胰岛素的数量，由此启动加热元件工作并调整其参数，例如持续时间和加热温度。加热器的温度由使用温度传感器45的控制器所控制，该温度传感器45位于加热元件上。在这个例子中，加热元件的温度不会超过39℃，以避免损害已注入的胰岛素。
[0221] 在一些实施方式中，加热设备可被手动操作。在这种情况下，控制器控制治疗元件的活动。一旦用户利用胰岛素泵来注射一个推注的胰岛素，用户还启动位于控制器上的开关/按钮48，来开启预定时间段的加热元件的操作。加热器的温度由使用位于治疗元件(加热元件)内的温度传感器的控制器所控制。在这个例子中，加热元件的温度不会超过39℃，以避免损害已注入的胰岛素。
[0222] 在这个例子中使用的扁平加热元件具有多个层。上层是密封元件的聚乙烯层。在这个层下方是被蚀刻的电路，在该被蚀刻的电路下方具有用于热量散发和机械支撑的铜层。在该层下方是另一种密封的聚乙烯层，在该密封的聚乙烯层下方是生物适应的来自的粘带。加热器的厚度小于0.2mm，并且其直径为3cm。长度为60cm的细电线在其两端具有将加热器连接至控制单元的小连接器。用于加热的电源可为2瓦特。控制器启动和关闭加热，以稳定皮肤温度处于39℃。加热持续时间被设置为30分钟，在此之后停止温度调节。
[0223] 通常，具有加热器的胰岛素输送设备的附着和操作非常类似于没有加热器的胰岛素输送设备的操作。所描述的设备包括胰岛素泵被插入其中的箱体。箱体还容纳
电子电路和电池，以运行控制器和加热器。由此，患者首先将输液装置管子连接至胰岛素泵。然后，患者将电线连接器连接至加热器上的
电连接器。接着，患者利用导管紧固元件的粘带将加热器附着至导管紧固元件的中心。于是，胰岛素导管被手动地或使用导管弹簧插入器插入至皮下组织。导管插入机构与通常的一样，使用相同插入模块且遵循相同步骤。在插入之前，加热器能够被附着至导管紧固元件。患者能够将输液装置管子连接至导管。患者将来自加热器的电线连接至控制器上的指定连接器。推注的操作为自动的或手动的，如前面所描述的。
[0224] 图24中示出了另一种加热器结构。在这种情况下，加热器34为U形，并且被附着至胰岛素输液装置30周围的皮肤。这种结构的优点是加热器可以为独立单元，能够适合许多市售的输液装置，且还保持胰岛素与加热器之间的热绝缘。U形加热器可为薄的或较厚的，并且以本领域所已知的许多方式来构造。图24中所示的U形加热器由热传导金属制成，并且具有用于加热的电阻器31和用于控制温度的温度传感器32。
[0225] 图25中示出了另一种加热器结构。在这种情况下，加热器37是圆形的，并且在插入身体之前被附着至导管周围的胰岛素输液装置，如上面所描述的。在去除导管
盖子之前，切口39的形状使得能够将加热器附着至输液装置，尽管导管盖子的直径可能大于中心开口。在将导管插入组织之前，去除导管盖子或罩子(cup)作为最后的操作很重要，因为安全性和消毒问题。然而，具有加热器的切口39使得能够使用具有最佳中心开口直径的加热器，而不受导管盖子的限制。为了一方面最优地加热药物注入组织附近，另一方面保持导管中的胰岛素和加热器之间的热绝缘，这是重要的。加热器可为适合许多市售输液装置的独立单元。加热器还包括用于控制温度的温度传感器。这个加热器的厚度可大约为0.2mm。
[0226] 为了举例说明这个例子中所描述的设备的胰岛素药效的改进，利用下面的方案进行了血糖正常的葡萄糖钳夹研究。在用泵进行早晨推注之前，用胰岛素泵治疗的依赖胰岛素的糖尿病志愿者经过一整晚的禁食而到来。受治疗者仰卧躺下。受治疗者的血糖量级被稳定在100mg/dl。利用受治疗者的胰岛素泵(0.15U/kg)，给予一推注的胰岛素。从推注执行结束起，使泵停止。20％的葡萄糖滴注被调节，以保持血糖量级在大约100mg/dl。频繁的血液
采样(每隔5到10分钟)被用来调节葡萄糖注入速率(GIR)，如关于血糖正常的葡萄糖量级的严格控制所要求的。
[0227] 上面所描述的过程是在相同的受治疗者中在使用和没有使用加热设备的相同情况下进行的。图26a中示出了典型结果。两个图示出了对比时间的每分钟每受治疗者公斤数的葡萄糖毫克的GIR。实线示出了没有加热治疗的GIR，而虚线示出了使用加热的相同受治疗者的GIR。能够看出，峰值作用的时间显著地缩短，从没有加热21的75分钟到使用加热20的50分钟。并且，GIR减少是关于胰岛素清除出循环的指示，并且对于其全身效应的停止，使用加热22比不使用加热23要快得多。这些参数对于更好地控制葡萄糖量级都重要，因为峰值作用的延迟可能导致饭后的葡萄糖立即升高，并且组织和血液中残留的胰岛素量级可能引起随后的低血糖症，并且促进在预测下次胰岛素推注效果过程中的错误。这两种参数(胰岛素峰值作用延迟和残留胰岛素量级)，对于严格的葡萄糖量级调节是重要的，还在利用连续葡萄糖传感器和控制算法来自动地控制皮下胰岛素注入速率时是非常重要的。由于连续葡萄糖监测器的开发，现有许多尝试来构造这种“人工胰腺”。在这种情况下，诸如胰岛素吸收和作用时间的通用延迟的任何延迟、这个延迟中的任何可变性以及在身体中残留胰岛素量级的任何可变性引起关于控制算法的错误，这将导致不太严格的葡萄糖调节。因此，本发明的方法和设备的另一个用途是将它们与葡萄糖传感器、胰岛素输送设备和控制算法相结合，以提供更为精确和鲁棒性的闭环葡萄糖量级控制系统。
[0228] 相同的方案和膳食容忍测试方案，其中糖尿病患者吃流食并且利用他们的胰岛素泵来使用相同剂量的胰岛素推注(0.15U/kg)，再使用相同设备来加热或不加热注入区域。利用DRG的胰岛素
免疫测定套件，测量
血液样本中的胰岛素血液浓度。图26b中示出了来自这两个实验的推注注入后的药物动力结果或血液中分布胰岛素浓度。这些图是11个受治疗者的平均，他们具有使用和没有使用加热设备的胰岛素推注0.15U/kg。这个图清楚地示出了：当使用所述加热设备时，对于相同数量的注入胰岛素的血液胰岛素浓度在最初的
2个小时是显著较高的。在曲线改进下的1个小时区域或者血液中所吸收的胰岛素数量大于30％。胰岛素药物动力的改善导致了胰岛素药效的改善，例如图26a中所示，减少了作用开始的时间，减少了峰值作用的时间以及如前所述的其它效果。
[0229] 用于药物输送的医学和/或美容设备
[0230] 本发明的一些实施方式涉及一种用于改进可植入设备或放置在皮肤上的设备的性能的方法和设备。通过将本发明设备附着挨着可植入设备、皮下导管，或放置在皮肤上用作传感器、导管或对组织隐秘的模块的设备(第一设备)，向组织自动地施加辐射源和/或加热和或机械振动和或抽吸的组合。本发明的设备还可为导管的一部分，该导管的一个部分在组织内部，而另一个部分连接组织外部的单元。单个刺激源的性质，或者刺激源的组合以及每个刺激源的性质(例如幅度、相位、频率)，以及不同刺激源之间的相对比率和计时可由处理器自动地控制，以便获得来自挨着设备的组织的期望响应。第一设备的启动自动地触发本发明设备的操作，或者本发明设备检测第一设备的操作，并且通过向组织施加刺激来开始操作，或者本发明设备在预定时间处工作一段预定时间长度。组织对刺激的响应增强了第一设备的功能。通过改变第一设备和组织之间的分子传输的动力，可引起这种增强，但并不仅限于这种方式。或者组织对刺激的响应增强了放置于组织内的导管尖部和其周围的组织之间的分子传输的动力。
[0231] 刺激或刺激检测设备将被称作第二设备。第一设备和第二设备可被放置在组织内部，或者皮肤上，或者第二设备可被放置在组织外部，而第一设备被放置在组织内部。第一设备可以机械方式或电子方式，或者以机械和电子方式被连接至第二设备，或者第二设备可被放置在第一设备上方的组织表面上，或者第二设备可为第一设备的一部分。
[0232] 第二设备包括下面刺激源中的至少一个，或者来自下面刺激源中的两个刺激源的至少一个组合：至少一个加热源(如加热电阻器)，或者至少一个由泵启动的抽吸端口，或者至少一个机械振动源，或者至少一个超声传递器，或者至少一个超声传感器，或者至少一个电气电极，或者至少一个光发射源或激光发射源，或者至少一个光纤，或者至少一个电磁体或者
永磁体，或者加热、振动、抽吸、超声、光、电子电极、磁体中多于两个的组合。光源可发射脉冲光或者CW光，并且脉冲光源可进一步发射脉冲，该脉冲适于在第一设备上和/或在围绕第一设备的组织中产生光声或热声信号。
[0233] 由第二设备产生的刺激的组合与围绕第一设备的组织区域起反应，并且这个反应增强了第一设备的功能。或者组织对刺激或刺激的组合的响应增强了放置于组织内的导管尖部和其周围的组织之间的分子传输的动力。
[0234] 第二设备包括至少两个部件，其中一个部件被用于将第二部件固定至相对于组织的其位置上。一个部件可进一步为一次性的，而含有电子设备的另一个部件可为可重复使用的。然而，本领域技术人员清楚地知道，设备可由一个部件制造，或者由一个以上的部件制造，并且电子设备、控制器、电源和场生成模块可全部被收藏至一个箱体或一个以上的箱体中。电源还可为电池或者可与电力线相连接的设备。
[0235] 一些实施方式涉及经皮导管，该经皮导管与胰岛素泵一同被用于从皮下输送胰岛素，这个部件被称作“第一设备”。第二设备被放置在导管上方的组织表面上，并且来自第二设备的刺激减少了导管的生物阻碍(bio-foiling)。第二设备的运行可与第一设备无关，或者它可与第一设备通信(以有线和/或无线模式)。第二设备还可使用第一设备的电源。
[0236] 在一些实施方式，经皮导管——“第一设备”发射在电线和外部电极之间或者在电线“第二设备”上的电极之间产生的低RF场。这个场改变了组织对异物的响应，并且允许导管更好的功能。
[0237] 在一些实施方式中，留置的或者可植入的设备——“第一设备”由结构和材料合成物制造以增强由第二设备引起的机械振动。这种增强可通过使第一设备的
机身与由第二设备产生的辐射场相共振来实现，该辐射场可为
超声波。第一设备的材料可经制造以吸收光辐射并且通过光声或热声效应发射
超声波。沿着第一设备形成的电极可与所施加的
电磁场或由第二设备产生的磁场相互作用。
[0238] 在一些实施方式中，经皮导管是与胰岛素泵一同被用于从皮下输送胰岛素的导管——“第一设备”。第二设备，被放置在组织表面上，利用光，或热，或机械振动，或抽吸，或电流，或超声，或RF频率，或来自加热、振动、抽吸、超声、光、电子电极、磁体、RF频率中的至少两个的组合来刺激组织，引起挨着导管的组织中的反应出现。这个反应刺激组织以减少生物阻碍并且改进胰岛素传递至组织的动力。
[0239] 在一些实施方式中，经皮导管是与胰岛素泵一同被用于从皮下输送胰岛素的导管——“第一设备”。第二设备，被放置在组织表面上，利用光来照射组织，该光引发在经皮导管上出现光声或热声反应。这个反应刺激组织以减少生物阻碍并且改进胰岛素传递至组织的动力。
[0240] 在一些实施方式中，第一设备是含有皮肤粘合剂和匹配层的粘合衬垫。匹配层可为
液化凝胶或
固化凝胶。所述凝胶的合成物可包括不同于水的分子。第二设备包括电源和刺激源。电源可为电池。电池可为可更换的或嵌入至设备中。刺激源可从设备中拆卸，或者被嵌入至其中。电池向刺激源提供电力。刺激源是光或激光照明和超声源的组合。来自第二设备的刺激被用于增强凝胶中存在的分子到组织的传输动力。第一设备和第二设备可经机械方式构造在两个箱体或一个箱体内。
[0241] 图48图解了根据本发明的一些实施方式的示范性的药物输送设备，其中，第一设备或第一部件为注入泵的插入组织的留置导管。第二设备或第二部件将超声传感器和光或激光源合并在一个箱体内。箱体进一步包括电子驱动电路、控制器和电源。箱体通过粘带被放置在第一设备的导管上方的皮肤上方，粘带具有机械附属装置，以保持带上的箱体。
[0242] 图49图解了根据本发明的一些实施方式中的示范性的药物输送设备，其中，皮肤附件包括电源、刺激源、皮肤粘合剂以及刺激源和皮肤之间的匹配层。匹配层可为液化凝胶或固化凝胶。所述凝胶的合成物可包括不同于水的分子。电源可为电池。电池可为可更换的或嵌入至附件中。刺激源可从附件中拆卸，或者被嵌入至其中。电池向刺激源提供电力。电池可通过聚合物材料上的墨沉积来制造——Power Paper Ltd.，Petch Tikva，以色列，www.powerpaper.com。刺激源是光或激光照明和超声波源的组合。刺激源的超声部件可由放置在一层诸如聚苯次亚乙烯基(PPV)的发光聚合物上的薄层压电材料制成。这个薄的压电材料层还可由聚偏乙烯的氟化物(PVDF)制成。如果压电聚合物层可被制造以使由发光聚合物层发射出的光通过，那么发光聚合物层可位于压电材料层的顶部。
[0243] 用于具有组织照射的药物输送的方法和系统
[0244] 本发明的一些实施方式涉及装置、方法和设备以改进和稳定药物的药物动力和药效，该药物通过导管被注入组织，并且被吸收至血液系统中。本文中所描述的装置和设备对药物被注入其中的组织区域施加额外的治疗或刺激。额外的治疗包括电磁辐射，如本文所描述的，更多地包括组织的光照射。
[0245] 根据一些实施方式，提供了一种用于改进基于导管的药物输送设备的性能的设备，导管是对于泵的外部元件或者嵌入至泵机构中的元件，其还结合了电磁辐射治疗，例如，来自电磁辐射源。在一些实施方式中，基本上在执行药物注入操作过程的同一时刻，可执行电磁辐射治疗的施加。本文中所描述的设备还可为导管的一部分，该导管的一个部分位于组织内部，另一个部分连接至组织外部的单元。
[0246] 电磁辐射治疗被施加至药物被输送至其的组织区域，以使其遭受电磁辐射和/或使其遭受由电磁辐射引起的作用，从而改进药物的药物动力或药效。这个作用可包括，但并不限制于加热、声刺激、基于光的刺激和类似刺激。
[0247] 利用任意类型电磁辐射，包括光辐射，与进入患者身体的药物注入相结合的本公开内容的组织区域辐射治疗，引发了各种类型的治疗作用(或刺激)。
[0248] 例如，本文中所描述的是使用光辐射来治疗皮肤，以至于实现药物动力和/或一些其它药物相关参数的改进，以便控制通过泵系统的药物，例如通过注入。根据本公开内容的使用光辐射的组织治疗可利用各种波长的光来执行，从红外线到低的紫外线或者比紫外线波长更短。而且，可使用各种仪器来提供这种光，包括但并不限制于
激光器，例如激光二极管，包括单个元件或激光二极管棒或阵列、VECSEL，或者固态激光器、光纤激光器、其它类型的激光器、LED、汞弧灯、氙弧灯、其它类型的灯以及类似物。光源可发出脉冲光或连续波长的光，或其组合。在一些实施方式中，如果发出脉冲光，那么，脉冲的一个或多个特性是根据所控制的药物的一个或多个药物要求来确定的。
[0249] 仪器可发出宽
光谱的光和/或窄光谱的光。如果仪器发出比所要求的光谱更宽的光，那么可利用一个或多个
过滤器来降低治疗组织的光的光谱。用于照射组织的辐射设备还可包括镜、透镜、光纤和其它类似部件，来将光聚焦在一个特定区域或一些特定区域内。
[0250] 在辐射单元产生将被施加至组织的光的情况下，光的波长可包括从大约300nm至大约3,000nm的范围。光可为宽光谱的光，包括大多数这类波长。在一些实施方式中，所生成的光包括在红外附近波长的光和/或较短波长的光和/或较长波长的光的辐射。例如，对于红外附近的光，波长包括从大约700nm到大约1000nm的波长范围。对于具有较长波长的光，波长处于红外区域。更高频率的电磁辐射，例如在太赫兹(Tera Hertz)范围内(对应于毫米范围内的波、微波或RF(射频))的
电磁波也是可能的。
[0251] 在一些实施方式中，以非烧蚀的量级(例如能量级)来施加低频率RF能量。例如，50到2,000kHz的范围中的射频能量可经选择以不烧蚀受治疗者。RF能量可被作为多个脉冲施加。在一些实施方式中，可使用单个或多个电极。电极可接触皮肤，并且在一些实施方案中，可穿透皮肤。在一些实施方式中，导管被用于药物输送，该药物输送是利用了包含在导管内的至少一个电极。每个电极可由一个或多个导电金属来构造，导电金属包括但并不限制于铂、铱、金、
银、不锈
钢、镍
钛诺(nitinol)或者这些金属的
合金。
[0252] 在一些实施方式中，设备包括插入组织以将物质注入至该组织区域内的导管。该组织区域可为皮肤层中的一层或者皮下组织或者任意器官或内脏内的更深的组织元件。
[0253] 导管还可具有紧固机械部件或设备，该紧固机械部件或设备粘合至皮肤并且将导管紧固于其位置处，从而防止其无意中被拔出。导管的近端可被连接至控制药物注入分布的药物输送设备。药物输送设备还控制施加至注入组织区域的额外治疗(例如照射)。药物输送设备和治疗模块(例如辐射单元)可相互通信以传送数据，基于该数据可执行药物输送设备和辐射单元的操作。通信可为有线的或无线的。治疗设备的部件可被放置在药物输送设备内部或者被放置在其外部。药物输送设备可包括药物输送泵，例如胰岛素泵。
[0254] 泵可包括电子处理单元，以根据例如，预定的方案、已执行的步骤、任意附加的输入和药物注入分布，来确定应当何时施加电磁辐射以及施加多少程度的电磁辐射。在一些实施方式中，泵的电子处理单元可与治疗模块的处理单元相通信。治疗模块的处理单元根据预定的方案、步骤，以及根据药物注入分布，来确定应当何时施加电磁辐射以及施加多少程度的电磁辐射。泵的电子处理单元和/或治疗设备的处理单元有规律地询问泵的状态，例如通过使用泵的嵌入式通信能力。然后，使用已接收的数据来确定电磁辐射治疗参数。
[0255] 与电磁辐射源相通信的传感器可检测经由导管被输送至患者身体内的药物。响应于已检测到药物输送，治疗模块根据预定的方案或步骤来施加治疗(例如辐射)。在一些实施方式中，治疗模块包括传感器，该传感器能够检测导管内的药物注入流动，并且将该信息传递至设备处理单元，该设备处理单元接着确定电磁辐射治疗参数。药物流动可被检测，例如光传感器，该光传感器检测经由导管的药物流动(例如，在使用透明或半透明导管的情况下)，激光多普勒传感器，超声多普勒传感器，压力传感器，电导传感器和/或电感传感器，该电感传感器能够测量在感应磁场(例如)下的注入流体的流动速率的改变。药物流动传感器不仅可检测药物注入流动的存在，还可检测注入速率，并且使用该信息来至少部分地确定治疗步骤。药物注入传感器可检测到药物输送泵电机或电子设备的电磁发射或声发射。在一些实施方式中，设备检测与组织有关的额外参数，并且使用该信息来确定或控制治疗过程(例如，计算与治疗过程密切相关的参数)。
[0256] 参照图18，光源可被布置在第三单元(未显示)内，并且所生成的光可利用光纤或者几个纤维来传递至光辐射元件301。第三单元可从外部被附着至药物输送设备，以改善用户的舒适度。在这些情况下，这个纤维或这些纤维可被放置在导管管子303的最近处，例如光纤可被附着至界定导管管子303的
外壳，并且沿着管子延伸。然后，可将光纤和管子303在药物输送设备周围处分开，以至于药物导管管子303将被延伸，并且被连接至药物输送设备(未显示)，这个纤维或这些纤维将连接至包括至少一个光源的第三单元。第三单元还可包括电源和控制器(未显示)。当药物输送开始时，例如，在药物推注输送期间，药物输送操作的发生可被传达至第三单元，或者通过药物输送设备和第三单元之间直接通信来主动地传达，或者通过由传感器产生信号来被动地传达，该传感器检测药物输送操作的发生和/或开始，例如，药物输送设备的电磁发射。
[0257] 光辐射元件301可被放置在导管紧固单元中，例如装入导管管子303的壳(未显示)。由电磁辐射造成的一种作用是对受辐射组织区域的加热。电磁辐射的应用可被用于控制药物被输送到其中的组织区域的温度。温度控制可被用于设置以已知比率升高的温度分布，随后温度稳定一预定时间段，并且通过使组织返回其正常温度来结束。例如，通过利用电磁辐射来照射药物注入组织区域，可应用这个分布。温度分布可被应用至比药物注入组织区域大的区域，以防止组织中的光散射。这样做可改善药物注入组织区域附近的血液灌注，由此通过增加有效的吸收量来进一步提高进入血液系统的药物吸收率。温度分布可被施加至比药物注入组织区域小的区域，由此使得能够节约能量(例如，在使用有限能量容量的电池的情况下)。
[0258] 图27中示意性地示出了在药物被输送到其中的组织区域处进行辐射照射的另一种示范性设备。如所示的，治疗设备2710包括注入导管2703和至少一个辐射源元件2702，该辐射源元件2702被附着至导管2703周围的区域中的皮肤(未示出)。治疗设备2710进一步包括具有孔2711的圆形结构2705，该孔2711位于圆形结构2705的中心以用于导管2703，该导管2703被从皮下插入皮肤组织。导管2703的另一侧被连接至药物输送泵(未显示)。辐射源元件2702可包括一个或多个光源2712。
[0259] 如进一步所示的，放置温度传感器2706以接触受照射的皮肤区域，从而根据温度控制步骤或温度分布来调节皮肤温度至所要求的温度。组织温度的调节可基于在传感器2706处检测到的所测温度值。温度传感器6被连接至控制器单元2713，该控制器单元2713被放置在导管2703中，或者被放置在药物输送设备(未显示)中，和/或被放置在第三单元(未显示)中。在一些实施方式中，温度在32-40℃之间。这个温度范围已经被发现对组织具有足够的作用，而不会对组织造成损害或损伤。温度稳定分布/步骤可利用控制器和/或ASIC来执行。皮肤冷却系统可被使用，如所描述的，例如在第5,344,418号美国专利中，通过引用将其全部内容合并于此。皮肤或组织损害取决于所施加的温度和承受加热的时间。对于相对短的承受时间段，例如几分钟，可以采用即使是较高的温度，例如，高达42℃的温度。在一些情况下，可能需要较低的温度。例如，Novolog胰岛素要求在胰岛素注入组织区域(insulin infused tissue region)中的最高温度为37℃。然而，在这些情况下，皮肤温度可比这稍微高一些，因为胰岛素注入组织区域可具有较低的受控温度。
[0260] 额外地和/或可选择地，温度传感器(未显示)被放置在导管管子2703内部。这个温度传感器使得能够对药物注入组织区域更为直接的温度控制，进而使得能够实现药物化学过程，或药物动力，或进入血液系统的吸收，或者药效的可能更好的稳定。在被输送的药物为胰岛素的情况下，减少进入血液的胰岛素吸收的时间分布的可变性以及更为精确地调节温度控制是重要的。
[0261] 至少一个辐射源元件2702和一个或两个温度传感器可通过电缆2704被连接至药物输送泵。在这些情况下，药物输送泵包括电源和治疗过程的控制器(未显示)。
[0262] 覆盖至少一个辐射源元件2702的圆形结构2705可为热绝缘的，以至于扁平的圆形结构2705减少了热量向周围环境的散发。圆形覆盖结构2705的使用还有助于在环境和/或周围温度经受改变的情况下对注入组织区域的热调节(例如稳定作用)。
[0263] 至少一个辐射源元件2702生成辐射，以治疗药物注入组织区域，如本文中所描述的。在一些实施方式中，在产生被施加至组织的实际辐射的过程中，产生了来自任意加热的组织。例如，如果辐射包括光，那么
电能转换为光能，不管是由辐射源阻抗或者非辐射的转变。在这些情况下，向组织施加所生成的加热和辐射的组合，以更好地和/或更为有效地产生期望的作用。
[0264] 在一些实施方式中，用粘带2715将如图27所示的设备2710附着至皮肤。带2715的粘合层2701还可覆盖至少一个辐射源元件2702，例如，利用透明的粘合剂。粘带2715最初覆盖有层压制品(未显示)，在插入导管2703和辐射源元件2702之前该层压制品被用户剥离。通常，为了帮助导管插入，设备配备有放置在导管2703内部的无菌针(未显示)，在导管2703插入所需要的组织区域之后将该无菌针移除。带2715的粘合层可部分地吸收电磁辐射，以提高皮肤加热的外层，这可被要求某个加热深度分布，以便最优化加热分布和/或加热效率。
[0265] 参照图28，示出了另一种示范性治疗设备。治疗设备包括导管管子2803，该导管管子2803被构造成通过该管子引导电磁辐射，并且被构造成使管子末端2801处所发出的辐射照射在药物注入组织区域(未显示)处。如所示的，来自至少一个辐射源2806的光通过光
耦合器2807与药物输送设备2804附近的管子2803相耦合。辐射源可为药物输送设备2804的一部分。可选择地，辐射2806可被装入所示的单独的第三单元，该单独的第三单元被附着至药物输送设备2804。为了帮助光与管子2803进行耦合，辐射源2806可在光耦合器2805处被附着至管子2803，并且以其它方式放置，以至于基本上与管子的纵轴排成直线，而从药物输送设备2804流出的药物从这一侧进入管子2803。由此，所产生的光被导向穿过管子2803的长度，直到它在位于邻近药物注入区域的管子末端2801处解耦。随后，解耦的辐射被组织区域所吸收。所产生的光被导引穿过管子2803中的任意弯曲。
[0266] 利用导管紧固设备2802和粘合层2800，可将导管尖部2801紧固于皮肤。在一些实施方式中，紧固设备2802还包括在皮肤、导管或者药物注入组织区域上的至少一个温度传感器，从而帮助组织的温度调节。药物注入组织区域的温度可通过导管进行非侵入式地监测，例如，通过测量组织的IR发射，或者通过执行用于光非侵入式温度监测的其它步骤。
[0267] 参照图29，示出了耦合且导向光线穿过还运送药物的管子的示范性设备。在一些实施方式中，通过管壁2916，将光引导至药物输送管子2919内。管壁2916的材料根据被导向的光的类型来选择，并且提供关于所出现的任意光散射的可接受的光补偿性能。药物输送设备2910通过管子连接器2911来输送药物。至少一个光源用盒子2912来示意性地示出。所生成的光线2914，由跳动线图案示意性地示出，利用光学设备(例如，透镜、耦合器等等)或者
波导管(waveguide)2913而被引导和控制，以提供进入药物管子2919的适当的耦合效率。药物2918和管壁2916的折射指数之间的差异使得光线2914通过管子进行传输。为了实现光的有效引导，要求波导管中的核心材料(其在这些情况下将包括药物材料2918)具有比壁2916(波导管的壁被称为“覆层”)更高的折射指数。例如，在一些实施方式中，被施加的药物当稀释于水中时，具有大约1.33的光折射指数。如果在这些情况下，管壁2916由具有大约1.4-1.5的折射指数的聚合物构成，那么光引导将不再有效(因为波导管的壁的折射指数高于组成核心的介质的折射指数)。然而，通过选择对于管壁2916的更低折射指数的聚合物，和/或用含有例如一种或多种金属的光反射涂层2920的薄层来涂覆管子2915的内侧(即，管壁2916的表面)，可显著地提高光引导的效率，一种或多种金属例如
铝、银、金等等。反射涂层可用由聚合物或其它生物适应材料制成的保护层来涂覆。在这些情况下，光将非常少损失地被导向穿过所得的涂覆管子。管壁2916的延伸表面2917还可被涂覆有反射涂层。
[0268] 光的波长被选择成具有非常低的水吸收率。合适的光波是具有300-1300nm范围内的波长的光波。内部涂层2920还可为具有低折射指数的聚合物，以实现更好的光引导。
[0269] 参照图30，示出了另一种示范性的治疗设备，其中，药物输送管还用作波导管，药物输送管3029的外侧可用反射涂层3027来涂覆。药物输送设备3020、管子连接器3021和光源3022可与图29中所示的各个部件/模块相类似。光成型耦合元件3023被构造成最优化光(如跳动射线所示意性地示出)3024的耦合效率。在这些情况下，光3024被导向通过药物溶液3028(组成波导管的媒介核心)和管子3026的透明壁。反射涂层还可被保护层所覆盖。因为大气的折射指数(1)小于聚合物管子3026的折射指数，所以无需用反射涂层3027来涂覆管子3026的外表面，也可使用这种波导管实施方案。然而，任意接触管子的物体，例如患者的腹部可能会引起光的泄漏。在一些实施方式中，管壁3026由具有不同折射指数的两层构成，以至于外层具有较小的折射指数，并且用作光波导管的覆层。类似于图29中所示的装置，壁3026还可被涂覆有反射涂层3025。
[0270] 参照图31，示出了另一种波导管实施方案。在图31的装置中，光3136用管壁内的跳动射线来示意性地示出。药物输送设备3130、药物输送管子3139、管子连接器3131和辐射源3132可类似于关于图29和30所描述的各个部件/模块。光成型耦合元件3134被安装在机械接合器3133中。通过将波导管的截面构造成圆环，在横截面上该圆环具有与管子3139的形状相类似的形状，能够获得适当的(可能是最佳的)光耦合效率。为了将光耦合进入圆环波导管，可使用适当的光学元件，例如透镜，非球面部件，衍射光学元件(diffractive optical element)，纤维照明器和/或具有圆形形状的安装圆形光源。例如，光成型耦合元件3134，诸如透镜，能够被用于引起在光源3132处产生的光被耦合至圆环形的波导管中。因为大气的折射指数(1)小于聚合物管壁3136的折射指数，所以无需管子的内涂层3135和/或外涂层3137，也可使用图31中所示的装置。在一些实施方式中，药物溶液3138的折射指数还小于管壁的折射指数。然而，在这些情况下，任意接触管子的物体，例如患者的腹部，将会引起光的泄漏。
[0271] 在一些实施方式中，反射涂层还被保护层所覆盖。管壁3136可由具有不同折射指数的两层构成，以至于外层和药物溶液具有较小的折射指数并且用作覆层，而壁的内层用作波导管核心来导向光。管壁3136可由具有不同折射指数的三层构成，以至于外层和内层具有较小的折射指数，且由此用作覆层，而壁的
中间层用作核心来导向光。
[0272] 参照图32，示出了示范性治疗设备3266，其中，电磁辐射元件被设置在导管紧固设备内，并且其通过导管辐射组织。在这个装置中，注入导管3265结合至少一个光辐射元件3264，该光辐射元件3264将光耦合至注入导管3265的近端部分3261中。导管紧固设备3266包括圆形结构3263，在该圆形结构3263的中心处具有孔3267，导管管子3261穿过该孔3267进入皮下组织。圆形结构3263使用粘合层3260被附着至组织。最初，粘合层3260可设置有层压制品(未显示)，在插入导管和连接光辐射元件3264之前该层压制品被用户剥离。电磁辐射源能够穿过皮肤照射药物注入组织区域。在这个装置中，粘合层3260能够围绕受照射的皮肤区域，或者用粘合剂来覆盖受照射的皮肤区域，该粘剂的有关光波长是光透明的。导管3265的其它侧被连接至药物输送设备(未显示)。
[0273] 通常，对于导管插入，设备可被配备有放置在导管内部的无菌针(未显示)，在导管插入之后将该针移除。用于光辐射元件3264的电源可被放置在导管单元3266中。可选择地，用于光辐射元件3264的电源可被放置在药物输送设备中，并且用电线连接至光辐射元件3264。可选择地，在一些实施方式中，用于光辐射元件3264的电源可被放置在第三单元(未显示)中，该第三单元利用电线与光辐射元件3264相连接。在一些实施方式中，第三单元可被从外部附着至药物输送设备，以改善用户的舒适性。
[0274] 参照图33，示出了另一种示范性的治疗设备，其包括波导管，以通过导管端部照射辐射至药物注入组织区域。在图33的所示例子中，电磁辐射是光。然而，可使用其它类型的电磁辐射来照射药物注入组织区域。如所示的，来自至少一个光源3305的光被耦合至导管3310中。光源3305可为导管紧固设备3304的一部分，如所示的，或者可选择地可被拆卸(类似于例如图6中所示的装置)。为了有助于光耦合至导管3310中，光源3305可被校准于导管管子3310的相同纵轴，而药物在管子该侧进入导管管子3310。
[0275] 在一些实施方式中，通过管子3301从药物输送设备中分配药物。管子3301可包括连接器3315，该连接器3315的一个部分3302附着至管子，另一个匹配部分3303附着至导管3310。用跳动射线示意性地描绘的光被引导通过导管3310，直到它在接触组织的导管端部处离开，从而进入药物注入区域，在该药物注入区域处，光被该区域的周围组织所吸收。
[0276] 如图33所进一步示出的，通过管壁3308将光导向导管管子3310内。利用耦合光学部件3306或者利用波导管，将光成型和控制(例如控制光的方向)，以将适当耦合效率的光提供至导管管子3310内，该耦合光学部件3306可包括透镜或一些其它类型的光学设备。受到耦合光学部件3306控制的光穿过药物输送设备3301内部的透明壁3320。如先前所说明的，光通常在管子3301内传输，因为药物(用作核心媒介)和管壁3308的折射指数之间存在差异。因此，波导管的光导向特性可通过选择关于导管管子3310的较低折射指数的聚合物或者用薄层的光反射涂层来涂覆导管管子3310的内侧3307来改进，该薄层的光反射涂层包括含有铝、银或金中的一种或多种的涂层。反射涂层可利用聚合物或其它生物适应材料的保护层来涂覆。在这些情况下，光将被受涂覆的管子所导向，并且只遭受小的损失。
导管管子3310的外侧3309通常不被涂覆。
[0277] 在一些实施方式中，光的波长(或范围)被选择成以便导致水对光的少量吸收。例如，适当的光波长范围包括300-1300nm范围内的波长。利用具有该范围内波长的光减少了被含有药物的溶液(其通常具有高浓度的水)的光吸收，由此防止加热溶液。当药物不应当被加热至高于最大温度时，例如对于含有诸如蛋白质的药物，可在这些情况下使用这些波长。
[0278] 导管尖部3311可使用具有粘合层3300的导管紧固设备3304，采用与关于本公开内容的其它图所描述的方式相类似的方式，被紧固于皮肤。至少一个温度传感器(未显示)可被放置在皮肤、导管或药物注入组织区域中的一个或多个上。所述至少一个温度传感器被构造成调节(例如稳定)组织温度。在一些实施方式中，药物注入组织区域的温度通过导管3310被非侵入式地监测，例如，通过测量组织的IR发射或者其它通过其它光学的非侵入式温度监测技术。
[0279] 参照图34，在一些实施方式中，导管管子的外侧3428可用反射涂层3429来涂覆。将药物从药物输送设备(未显示)中输送的管子3421被连接至具有部分3422和3423的连接器3415。设备进一步包括类似于图33中所描述的辐射源3425。光成型耦合元件3426被用来有效地将光耦合至导管管子内。如图34的装置所示，用跳动射线3430所示意性地描绘的光被导向至药物溶液和导管管子3428的透明壁中。反射涂层3429可被保护层进一步覆盖。在所描述的装置中，可不向导管管子3428的内壁3427提供涂层。
[0280] 因为大气的折射指数(1)低于管子3428(通常基于聚合物)的折射指数，所以无需用反射涂层涂覆管子3428的外侧，也可使用图34的波导管实施方案。然而，当光进入位于组织内部的导管部分时，光将从波导管中泄漏，因为组织的折射指数较高(见图36)。在光应当散射出导管管子的导管部分可用部分反射涂层所涂覆，如下面将更为详细描述的。在一些实施方式中，管壁3428可由具有不同折射指数的两层来构成，以至于外层具有较小的折射指数，并且由此用作光波导管的覆层(未显示)。在一些实施方式中，可提供具有粘合层3420的导管紧固设备3424。
[0281] 参照图35，描述了实施又一种导向方案的另一种导向设备。如所示的，用跳动射线示意性地表示的光被导向至导管3551的管壁3548中。来自药物输送设备的管子3541包括连接器3515，该连接器3515具有诸如部分3542和3543(类似于图33中所描述的相应连接器的结构)。治疗设备还包括辐射源3545(类似于图33中的辐射源)。还包括有具有粘合层3540的导管紧固设备3544。光耦合元件3546可被构造成将来自辐射源3545的辐射耦合至圆环形的结构，该圆环形的结构将辐射导向在导管管子末端处的其出口点。正确将辐射耦合至圆环形导向装置中的这种光成型和/或控制可以利用，例如，一个或多个诸如透镜的光学元件、非球面部件、衍射光学元件来实现。此外，还可以通过安装圆形的光源或通过利用纤维照射器以将来自辐射源的辐射耦合至导向装置，实现所要求的光成型和/或控制。没有涂覆管子3551，也可使用图35的装置中所描述的导向方案。
[0282] 可选择地，导管管子3551的外壁3549，或者导管3551的内壁3547，或者两者，可被涂覆有反射涂层。反射涂层可被保护层所覆盖。在一些实施方式中，在光被发射出导管管子的导管部分被涂覆有部分反射涂层。在一些实施方式中，导管管壁3548由具有不同折射指数的两层构成，以至于外层和药物溶液3550具有较小的折射指数，并且由此用作覆层，而壁3548的内层用作波导管核心并且导向光。第二外层可仅覆盖光应当被导向的导管部分，并且在光离开导管管子的导管部分处结束。在一些实施方式中，管壁3548由具有不同折射指数的三层构成，以至于外层和内层具有较小的折射指数，并且用作覆层，而壁3548的中间层用作导向光的核心。第三外层可仅涂覆应当导向光的导管部分，并且在光离开导管管子3551的导管部分(未显示)处结束。在一些实施方式中，至少一个反射层的反射系数在光离开导管管子的导管部分处逐渐减小，以获得药物注入组织区域(未显示)的更为均匀的照射。在一些实施方式中，至少一个反射层的反射系数在光离开导管管子3551的导管部分按特定分布方式减小，以获得药物注入区域的所需照射分布。
[0283] 用于耦合或解耦(散射)出自导管末端的光的上面所提到的结构中的任意结构可被用于如本文的不同处所描述的光源的所有不同位置。参照图36，其示出了另一种示范性的治疗设备，光可被导向于导管管子3670中，以至于用跳动射线示意性地表示的辐射(例如光)在含有流体的药物3669中和/或在管壁3667中，和/或在管子3670或管壁3667内部的特定层或结构或波导管中，或者在其任意的组合中传播。光能够被导向，直至光达到导管末端，在此处，通过输送药物且将药物注入患者身体内的相同开口将光发出。如所示的，光被强烈地散射在组织中，并且照射具有大致球面形状(未显示)的区域，该区域的中心，例如位于导管尖部(未显示)下方0.5-1mm。在一些实施方式中，光通过，诸如辐射源3665，从导管3670内发出。
[0284] 与本文中关于其它图所描述的一些其它设备实施方案相类似，例如，图36中所示的设备可包括具有粘合层3660的导管紧固设备3664。此外，通过药物输送管3661将药物从药物输送设备(未显示)输送，包括具有部分3662和3663(类似于图33所示的部分)的连接器3680。
[0285] 在一些实施方式中，例如，较大的受照射区域被用于减少每单位面积的光强或流明，例如，为了安全的缘故。因此，在一些实施方式中，光可被发射穿过导管管子3670的较大部分。在一些实施方式中，例如，因为导管壁3667与组织相接触，或者因为改变波导管层和/或结构以引起光从波导管中泄漏而进入相邻组织内的事实，所以减少了管子3670在组织内的部分中的光的聚焦导向。如前面所说明的，波导管层的结构和/或材料的改变可被用于控制药物注入组织区域处的辐射照射的分布。
[0286] 除了改变层和/或结构的性质之外，可添加额外的折射或衍射元件至导管管子末端，以更好地控制从导管末端所发出的光的空间分布和角度分布。例如，导管3670的内侧3666和/或导管表面的外侧可被制成粗糙的或散布性的，以散射所发出的光3668。导管管壁3667的表面粗糙度可通过，例如，将图形压纹至内侧或外侧来提高。在导管管子的
制造过程期间或者在制造过程结束时，可以例如，通过将有图案的圆柱形模型按压在管子3670内或管子3670上，并进行用于
软化管子聚合物一些加热，来完成这种图形压纹。在一些实施方式中，光的角度分布和空间分布可通过将衍射光学元件图形压纹至内侧或外侧来形成。衍射光学元件图形，例如光栅，可被用来将光耦合入光波导管或耦合出光波导管。光的一部分或全部可被发射出导管管子3670的末端。
[0287] 利用本文中所描述的技术、结构和装置的组合，设备可从导管内部和穿过皮肤向组织提供照射。
[0288] 本文中所描述的设备(根据一些实施方式)可具有与数据管理和控制单元通信的近程RF或IR，该数据管理和控制单元例如个人数字助理(PDA)、个人计算机、蜂窝电话，和/或支持管理药物治疗的专用设备。例如，如果药物为胰岛素，那么数据管理设备可从葡萄糖传感器中获得葡萄糖读数，不论是手动地还是自动地，或者通过读取葡萄糖感测条。设备还可获得关于所消耗的碳水化合物以及食物和/或饮料中的其它成分的信息。设备还可存储患者的病史和相关参数，例如重量、BMI、胰岛素抗药性等等。
[0289] 数据管理设备还可计算最佳的所需胰岛素数量以及最佳的组织辐射分布。这个信息能够以无线方式被发送至药物输送泵和/或辐射设备(用于提供电磁辐射)，以便最佳的药物输送。辐射设备可将由放置在其上的传感器所测量的组织参数发送至数据管理和控制单元，作为用于确定一个或多个治疗参数和/或用于将来统计和数据分析的附加信息。数据管理和控制单元可推荐对于注入组织区域的最佳药物剂量和最佳辐射分布，患者(或其它用户)随后可在治疗开始之前批准这个治疗。数据管理和控制单元可推荐最佳药物剂量。在一些实施方式中，数据管理和控制单元可形成药物输送泵的一部分。
[0290] 参照图37，示出了另一种具有光传感器的示范性治疗设备。例如，治疗设备包括两个传感器3785和3786。可使用不同类型的较少的或额外的传感器。如进一步所示的，图37的设备包括一次性药物输送泵结构。在所描绘的结构中，药物输送泵3782和至少一个光源3783被放置在单个壳体3781中，该单个壳体3781利用粘合层3780被附着至皮肤。
[0291] 光源3783产生光来照射组织。光通过导管3790被输送至组织(利用跳动射线3784来示意性地示出光)。两个光传感器3785和3786测量穿过导管3790的光。光还被用于管壁3788的内侧3787的反射涂层所反射，尽管一些光可能散射到管壁3788的外部
3789。
[0292] 光在导管尖部3791处离开进入组织(未显示)内。于是，光被散射进出组织，并且经过粘合层3780中的窗口或者，如果粘合层是透明的，那么穿过粘合层，到达光传感器3785和3786。光传感器3785和3786所进行的测量被用于确定所吸收光的数量(基于光源的初始功率是已知的事实)。如果被血红蛋白所强烈吸收的波长，例如600-1000nm范围内的波长被使用，那么光传感器3785和3786可提供与在相邻组织区域处的血红蛋白浓度有关的信息，由此可提供在局部血液灌注方面的信息。血液灌注信息能够被用于监测辐射量级、分布或波长。
[0293] 所吸收的光量级还能够通过测量光来评估，该光被背散射至由导管管子3790形成的光波导管内，被波导管导向，然后利用先前所描述的相同耦合光学器件来耦合出波导管，或者利用额外的耦合光学器件来耦合至用于测量背散射光(back scattered light)的光传感器(未显示)中。
[0294] 上面所描述用于辐射组织的方法、装置和设备并不限制于药物输送泵，但还可与药物的手动输送一同使用，例如将注射器而不是泵连接至导管的近端部分。在这些情况下，导管近端部分的末端可为配合注射器尖部的连接器或端口。如先前关于示范性药物输送装置所描述的，将导管的远端部分插入组织。
[0295] 在上面实施方式中，尽管导管以90°穿透角被抽出，但是可选择关于导管穿透的任意合适角度。一方面，导管的较小穿透角度可改善附着，但这样插入也可引起更大的疼痛。
[0296] 应当注意，无论何时描述药物注入区域上方的组织辐射或照射的局部效果，还可向药物注入体积附近的更大体积的组织或者更小体积的组织施加辐射或照射作用，这取决于特定的治疗。
[0297] 应当注意，无论何时在本文献中使用“或者(or)”，还可能是两种或更多的详细选择。应当理解，如本文中所描述的某些特征，为了清楚起见，其在分开的实施方式的内容中被描述，还可在单个实施方式中被组合地提供。相反地，各种特征，为了简便起见，在单个实施方式的范围内被描述，还可被单独地提供或者以任意合适的子组合方式提供。
[0298] 受刺激药物输送系统与方法
[0299] 在一些实施方式中，本发明涉及用于改进、改变和/或稳定药物的药物动力和/或药效的设备，该药物由导管注入至组织中，并且被吸收到血液或淋巴系统中。在本发明的一些实施方式中所描述的设备向药物输送部位附近施加额外的治疗或刺激。治疗可为US11/812,230中所描述的组织治疗的治疗模式中的一种或组合，例如：加热，改变温度，按摩，机械振动，声振动，超声，抽吸，附加物质或化学制品的注入，施加低的电场，施加低的磁场，光照射，射频(“RF”)照射，微波(“MW”)照射等等。在一些实施方式中，设备具有用于插入组织内以注入物质至注入组织区域中的导管。注入组织区域(即，注入区域)可为皮肤层之一，或者皮下组织，或者在任意器官或内脏内的更深的组织元件。
[0300] 在很多情况下，患者需要昼夜不停地输送胰岛素，以保持他们血液中葡萄糖的正常量级。胰岛素能够以基础速率或以推注剂量输送。基础速率表示胰岛素被持续地输送至患者，然而在实际中以小间隔的推注方式来输送。这种持续的胰岛素输送保持患者的血糖在膳食之间和整个夜晚都处于期望的范围内。在许多情况下，胰岛素泵以每隔1-5分钟的短注入脉冲来输送基础胰岛素。在一些实施方式中，在基础胰岛素输送期间，组织或皮肤治疗或刺激方法能够被用于治疗或刺激胰岛素被注入至其的组织区域。组织治疗的一种可能作用，该组织治疗例如调节注入组织区域附近至已知的温度，是改善胰岛素吸收至循环系统的稳定性，并且由此改进基础胰岛素的药物动力和药效的稳定性。这种治疗的另一种可能作用是改进胰岛素的吸收效率，并且由此减少实现期望的新陈代谢作用所需要的注入胰岛素数量。
[0301] 此外，糖尿病患者需要注入胰岛素推注剂量，以便匹配在膳食期间消耗的碳水化合物。当患者吃完食物时，他或她的葡萄糖量级升高，假定胰岛素推注剂量能够匹配葡萄糖量级的升高，并且能够防止大的葡萄糖偏移。然而，许多传统的皮下药物输送系统不能快速地匹配或防止作为餐后高血糖而已知的血糖升高。在“快速起效”胰岛素类似物的情况下，这种匹配中的延迟也是真实的。这种延迟的一些原因包括从注射部位吸收胰岛素的延迟和将复合胰岛素分子分解成单体所消耗的时间。
[0302] 本领域所公知的是：注入大量的胰岛素存在着一些反作用，注入大量的胰岛素除了调节葡萄糖吸收之外，还具有一些额外的荷尔蒙作用，例如成为生长因子。在一些情况下，过量的胰岛素间接地导致糖尿病患者不希望有的体重增加，特别是那些有发展成低血糖症趋势的患者。在一些情况下，对注入目标的过量胰岛素导致不希望有的局部脂肪肥大。
[0303] 在一些实施方式中，组织或皮肤治疗或刺激方法能够被用于治疗或刺激组织区域，在基础或推注胰岛素输送期间，胰岛素被注入至该组织区域。组织治疗的一种可能效果是改进了进入血液或淋巴系统的胰岛素吸收效率，并且由此减少了产生期望的新陈代谢作用所需要的胰岛素数量。因此，过量胰岛素量级的不希望有的反作用，例如过量的体重增加，能够被减少。组织治疗的另一种可能的作用是改进和减少了胰岛素在组织注入区域中持续的数量和时间，因为它在血液或淋巴系统中被更快地吸收。因此，过量胰岛素量级的不希望有的局部反作用，例如脂肪肥大或局部刺激，能够被减少。注入组织区域附近治疗的另一种可能的作用是改进了局部的血液灌注，这减少了输液装置或者刺穿或者胰岛素的局部发炎效应。减少在胰岛素注入组织区域上的短期和长期局部胰岛素效应的另一种可能的作用是延长了在同一目标上使用输液装置的持续时间。
[0304] 在一些实施方式中，可在短时期的选择性或预编程序的推注中启动组织或皮肤治疗方法，以提供胰岛素吸收的增加。在一些实施方式中，组织或皮肤治疗方法可为诸如分开波、平方根和其它推注模式的复杂预编程序推注的所有或一些组成部分的一部分。刺激能够被启动用于标准推注的初始阶段，特别是用于分开推注或相隔平方推注影响的预编程序部分。在其它实施方式中，刺激能够被与推注类型无关的预编程序工作循环启动。在其它实施方式中，间歇式启
动能够同步于基础速率的单个推注部分。
[0305] 在一些实施方式中，组织或皮肤治疗或刺激方法能够被用于治疗或刺激由植入药物或物质输送设备注入药物至其的组织区域。在一些实施方式中，组织或皮肤治疗或刺激方法能够被用于治疗或刺激由植入胰岛素输送设备注入胰岛素至其的组织区域。在一些实施方式中，植入胰岛素输送设备为植入胰岛素泵。在一些实施方式中，植入胰岛素输送设备被植入能够产生胰岛素的β细胞。在植入β细胞的情况下，所述组织治疗还能够支持植入细胞，例如通过提高局部灌注和提高细胞氧气、葡萄糖和其它所要求的成分的供应。通过提高局部灌注，在没有不期望的延迟的情况下，β细胞或其它葡萄糖感测元件也能够响应快速的葡萄糖变化。
[0306] 在植入药物输送设备的一些实施方式中，组织治疗能够由植入设备来施加。图38中图示说明了一个例子。植入药物输送设备3805被植入在皮肤3801下方的组织区域3802中。植入药物输送设备具有用3803示意性地示出的导管，该导管用于将药物注入组织中。在一些实施方式中，利用除了一个导管之外的其它方式也能够实现药物注入至组织，该其它方式例如一些导管，或者在药物输送设备侧上具有隔膜的大开口，该大开口用于将药物注入大体积的组织中并且改进进入循环或淋巴系统的药物吸收。植入药物输送设备具有治疗元件，该治疗元件由3804示意性地示出，用于向药物注入区域附近施加治疗。该治疗可为组织治疗的治疗方式的一种或组合，例如：加热、改变温度、按摩、机械振动、声振动、超声、抽吸、额外物质或化学制品的注入、施加低电场、施加低磁场、光照射、射频(“RF”)照射、微波(“MW”)照射等等。
[0307] 在植入药物输送设备的一些实施方式中，组织治疗能够由附着在皮肤上的治疗设备来施加。图39中图示说明了一个例子。植入药物输送设备3915被植入在皮肤3912下方的组织区域3913中。植入药物输送设备具有用3914示意性地示出的导管，该导管用于将药物注入组织中。在一些实施方式中，利用除了一个导管之外的其它方式也能够实现药物注入至组织，该其它方式例如一些导管，或者在药物输送设备侧上具有隔膜的大开口，该大开口用于将药物注入大体积的组织中并且改进进入循环或淋巴系统的药物吸收。用3911示意性地示出的植入药物输送设备被附着至药物注入区域上方的皮肤，用于向药物注入区域附近施加治疗。该治疗可为组织治疗的治疗方式的一种或组合，例如：加热、改变温度、按摩、机械振动、声振动、超声、抽吸、额外物质或化学制品的注入、施加低电场、施加低磁场、光照射、射频(“RF”)照射、微波(“MW”)照射等等。治疗设备3911能够以许多方式附着至皮肤，如第11/812,230号美国专利申请中所描述的，例如粘合层。
[0308] 在一些实施方式中，通过利用连续葡萄糖传感器和控制算法来自动地控制胰岛素注入速率，实现葡萄糖量级的调节。由于连续葡萄糖监测器的开发，所以现有许多尝试来构造这种“人工胰腺”。在这种情况下，任何延迟，例如当前胰岛素的吸收和作用时间的延迟，在这种延迟中的任意可变性以及身体中的残留胰岛素量级的任意可变性会引起控制算法的错误，该错误将导致较不严格的葡萄糖调节。因此，通过结合来自植入或其它类型的葡萄糖传感器或控制算法的输入，对注入组织区域附近进行刺激或施加治疗，可以提供闭环葡萄糖量级控制系统的更好的精度和鲁棒性。
[0309] 在一些实施方式中，利用上述治疗方式来治疗或刺激葡萄糖传感器附近的组织，以改善从血液系统到间质流休以及进入葡萄糖传感器的葡萄糖传输，如第60/948,472号美国临时申请中所描述的。
[0310] 在一些实施方式中，上面描述的治疗或治疗组合被施加至胰岛素注入组织区域附近，并且相同或不同的治疗或治疗组合被施加至由葡萄糖传感器测量葡萄糖量级的组织区域附近。因此，向ISF和向传感器的葡萄糖传输延迟，以及胰岛素药物动力和药效的延迟都被减少，使得通过在两个设备之间形成闭环，能够实现更为严格的葡萄糖调节。
[0311] 在一些实施方式中，相同的治疗或治疗组合被施加至胰岛素注入组织区域附近，并且被施加至由葡萄糖传感器测量葡萄糖量级的组织区域附近。
[0312] 在一些实施方式中，由葡萄糖传感器测量葡萄糖量级的组织区域是胰岛素注入组织区域附近的区域，并且利用单个治疗元件向该组织区域附近施加治疗或治疗组合。
[0313] 在一些实施方式中，上面所描述的胰岛素输送设备和葡萄糖传感器都被植入。在其它实施方式中，两者都是相同的经皮导管的一部分或者具有一个以上导管(一个用于注入，一个作为传感器)的设备的一部分，这些导管在一次插入过程中全都被插入，并且相互邻近地定位。
[0314] 在一些实施方式中，关于上面所描述的葡萄糖量级自动调节，处理单元或算法包括自动膳食检测算法，该算法根据连续葡萄糖量级信号来识别葡萄糖量级的快速升高。在膳食检测和自动检测的情况下，处理单元利用胰岛素输送设备来注入胰岛素推注，并且施加上面所描述的治疗或一些治疗。在其它实施方式中，食物消耗的指示可由患者通过注入泵手动地给出。
[0315] 在一些实施方式中，关于包括人类
许可胰岛素推注的葡萄糖量级的半自动调节，处理单元或算法包括自动膳食检测算法，该自动膳食检测算法根据连续葡萄糖量级信号来识别葡萄糖量级的快速升高。处理单元警告患者：利用胰岛素输送设备来注入胰岛素推注，并且施加上面所描述的治疗或一些治疗，以缩短胰岛素作用时间和减少餐后葡萄糖偏移。
[0316] 在一些实施方式中，治疗能够被编程以降低温度，以便减少先前所施加胰岛素的吸收，这些胰岛素仍然处于皮下空间。这个特征可为
闭环系统的警戒性元件和保护性元件。
[0317] 在一些实施方式中，治疗可位于药物注入组织区域的附近，并且仍引起对于药物注入组织区域的期望效果。例如，在加热的情况下，W.Magerl等人[W.Magerl et.al.Journal of Physiology 497.3pp 837-848(1996)]表示了：加热皮肤能够引起人体中相距甚至30mm处的血管舒张，因为疼痛轴突反射的启动。他们还表示了：在一些情况下，短期加热还能引起数分钟时间的血管舒张。因此，在一些实施方式中，治疗，例如加热至39.5℃温度，每隔几分钟就被施加2-60秒的短时间，并且引起血管舒张，该血管舒张改善了药物注入组织区域中药物的药物动力和/或药效。
[0318] 在一些实施方式中，能够为每一位患者校准治疗，以最优化该治疗，用于其自身的疼痛轴突反射激活门限。例如，W.Magerl等人表示了：加热64秒后引起血管舒张的温度对于不同受治疗者可能在37-43℃之间变化。这个校准还可针对特定的注入部位局部地进行。用于校准治疗设备的方法是在第一次启动治疗设备时逐步地开始施加组织治疗，并且利用与控制治疗设备的处理单元相连接的特定传感器，测量组织上的治疗效果，例如血管舒张。
于是，处理单元决定所施加的组织治疗的量级，一方面最优化治疗效果，另一方面不会引起任何反作用。例如，在组织治疗是加热以及期望效果是血管舒张的情况下，治疗设备可逐步地加热组织直至安全上限，并且测量局部组织的血管舒张。利用激光多普勒血流仪(LDF)可测量该血管舒张。能够被测量的另一个精密参数是组织血液灌注，其能够利用LDF或在本领域内所已知的用于在诸如700-1000nm的血红蛋白显著吸
收线中的组织光吸收的测量中的一种来测量。然后，处理单元利用该信息来确定温度加热分布的最佳峰值温度应当是多少，特定受治疗者的特定区域应当被加热至该最佳峰值温度。
[0319] 在一些实施方式中，可每隔一段时间重复这些校准过程，例如每隔6-12个小时，以补偿可能影响响应于局部加热的轴突反射的温度门限的变化。
[0320] 在一些实施方式中，每当运行治疗设备时，例如在胰岛素推注期间，重复这些校准过程以补偿更为快速的变化，这些变化可能影响响应于局部加热，诸如氧化氮、去甲肾上腺素和其它物质的轴突反射温度门限[Belinda等人J.Physiol.572.3pp821-820(1996)]。在这种情况下，当开始诸如加热的治疗时，诸如温度的治疗参数被逐步地升高，同时利用LDF来测量诸如血管舒张的期望组织参数。当血管舒张出现时，诸如温度的治疗量级被稳定至该量级或稍微高过该量级。
[0321] 在一些实施方式中，在治疗期间，还重复这些校准过程。在这种情况下，治疗，诸如加热，在其如在上面段落中所描述的启动之后，在整个治疗期间，被调整以
维持期望的组织参数，例如稳定至目标量级的血管舒张量级。稳定期望的组织参数，例如血管舒张量级，还稳定了在血液中的药物吸收，以及改善了药物的药物动力和药效的可重复性。根据期望的组织参数来控制治疗量级，该组织参数例如血管舒张量级，还可减少治疗设备的功率消耗。例如，在加热的情况下，因为短期加热到高于门限温度的某个温度促使了轴突反射响应和血管舒张，所以没有必要维持长期的高温，由此能够减少功率消耗。
[0322] 用于利用植入神经刺激的药物输送的系统和方法
[0323] 现在参照附图，图40A-C利用相同的标记来指出相同的功能元件。图40A是根据本发明用于向目标组织的受控药物输送的药物输送设备4000的示意框图。药物输送设备4000包括用户接口4002、通信模块4004控制器4006、药物输送模块4008、药物室4010、组织治疗元件4014、外部药物供应4012和传感器4016。设备4000被植入身体内，并且提供改进的可控制的药物输送系统。植入部位可改变，并且根据目标组织和所输送的药物来选择。例如，可从皮下或者在针对胰岛素药物输送系统的消化道附近植入设备4000。然而，如果设备4000包括用于心血管系统的药物，那么设备4000可，例如，被植入心血管系统附近的皮下腔。
[0324] 传感器4016可不被植入，并且是独立的外部设备，如本领域所已知且接受的，其被用于监测与所输送药物有关的被测对象，例如包括但并不限制于葡萄糖传感器，该葡萄糖传感器指示在测试时的葡萄糖量级。至少一个或一些传感器可被用于测量与所输送药物有关的多个参数。由传感器4016所感测的测量结果被传递到控制器4006，通过用户接口4002和通信模块4004(例如)。控制器4006描述了与所感测结果有关的即将采取的动作；
即将采取的动作可为没有动作。用户接口4002可利用通信模块4004将指令和方案传送到控制器4006。控制器4006可内含各种治疗方案，以及与至少一个或多个传感器4016所感测的不同情况有关的病史数据。控制器4006可利用学习算法，例如包括但并不限制于人工智能方式，来调节或改变治疗方案，以使治疗方案更为特定或适应于药物输送的需要和使用设备4000的患者的饮食习惯。
[0325] 控制器4006关于由至少一个或多个传感器4016所感测的参数控制及监视药物输送模块4008和组织治疗元件4014的性能。药物输送模块4008可包括至少一个或多个导管，该导管被用于输送药物至目标部位。药物输送可利用选择性膜来进行，该选择性膜允许在较大的表面面积上将药物安全地输送至目标组织。
[0326] 向目标组织输送药物由控制器4006来做中间媒介，该控制器4006使用药物存储室4010，以借助于药物输送模块4008来输送药物。药物存储室4010含有足够数量的药物，以维持延长的持续时间，例如数个月。当药物数量被耗尽并且需要被补充时，控制器4006可借助于通信模块4004向用户接口4002传达有关补充的需要。药物供应可从外部源4012被补充，该外部源4012被直接连接至植入药物存储室4010。药物存储室4010和药物源4012之间的连接可，例如，由包括但并不限制于一个或多个可重复使用导管、注射或类似物的机构来做中间媒介。
[0327] 组织治疗元件4014被用于刺激或抑制组织目标部位，以增强药物吸收，更多是通过增加血管舒张，或者通过利用机构来改善药物吸收，该药物吸收对所输送的药物和目标部位本身是特有的。组织治疗元件4014可被用于药物本身，从而提供了进一步控制，其中药物性质被改变以增加或减少其相对活性。组织治疗元件4014可通过包括但并不限制于温度变化、光、IR照射、RF照射、微波照射、超声、按摩或类似物中的一种或多种模式来刺激。组织治疗元件4014可稳定组织目标部位，以减少进入循环系统的药物吸收的可变性。
[0328] 控制器4006可包括数据库(未显示)，该数据库含有专用于传感器4016所感测的一个或多个不同新陈代谢参数的各种治疗方案。对控制器4006内的数据库和/或治疗方案的改变和更新，可通过通信模块4004从外部源引入。通信模块4004能够与外部用户接口4002或类似源相互发送和接收更新资料，类似源例如，包括但并不限制于PDA、计算机、服务器、蜂窝电话或类似物。与通信模块4004的通信可由通信协议来做中间媒介，该通信协议例如，包括但并不限制于蜂窝、无线、光、IR(红外)、RF(射频)、或者类似通信协议；所使用的通信协议可被加密。
[0329] 图40B是根据本发明的药物输送设备的一个实施方式，该实施方式以类似于图40A中所描述的方式运行，然而，组织治疗元件4034并不被植入，而是被用于外皮肤表面处或被用于外皮肤表面上。治疗元件4034可被粘合至皮肤，并且以外部方式运行。
[0330] 通过在外表面上施加适当的治疗，使用组织治疗元件4034来间接地刺激或抑制组织目标部位。所使用的治疗方案控制药物吸收，更多地通过控制血管舒张或者通过使用机构来改善药物吸收，该药物吸收对所输送的药物和目标部位本身是特有的。组织治疗元件4034可通过不同模式来运行，这些不同模式包括但并不限制于温度变化、光、IR照射、RF照射、微波照射、超声、按摩或类似物中的一种或多种。组织治疗元件4034可稳定组织目标部位，以减少进入循环系统的药物吸收的可变性。
[0331] 图40C描述了根据本发明药物输送系统的另一个实施方式，其中使用多个组织治疗元件，其中至少一个或多个元件包括一个或多个植入组织治疗元件4014，并且至少一个或多个元件包括一个或多个的外部组织治疗元件4034。植入和非植入的治疗元件4014和4034的组合进一步提供了向目标组织部位直接或间接施加治疗的控制。
[0332] 图40D描述了根据图40A的药物输送系统的另一个实施方式，其中没有使用传感器。药物输送系统4000向组织目标部位输送适当的药剂，这与所感测的信息无关；而是，输送系统4000根据从用户接口4002中获得的数据和/或通过控制器4006的操作来运行。在这个实施方式中，药物输送模块4008基于由控制器4006所提供和/或间接来自用户接口4002的计划或方案来运行，如图40A-C中所描述的。同样地，植入组织治疗元件4014和外部组织治疗元件4034(示出为刺激器4034)都不是基于所感测的信息来运行；而是都基于从用户接口4002或控制器4006获取的一个或多个方案来运行。
[0333] 图41A是根据图40的本发明的一个实施方式的描述，其中组织治疗元件4112被植入并且定位于皮肤4111内部。组织治疗元件4112被用于治疗组织层，以改善目标组织的药物动力和/或药效性质。在一些实施方式中，药物存储室4108提供即将被输送至输送模块4106并且由此被输送至输送构件4120的药物。在一些实施方式中，例如对于包括直接或间接加热的组织治疗和诸如胰岛素的温度敏感型药物，其中一些类型的胰岛素被优选存储于小于37℃，药物存储室4108热绝缘，以在组织治疗期间保持药物于适当温度。药物可通过经由隔膜4104的直接注入来输送至存储室4108。组织刺激方案和药物输送方案可借助于用户接口4116被传送至控制器(未显示)。
[0334] 图41B是根据图40B的本发明的一个实施方式的描述，其中组织治疗元件4102被从外部定位于皮肤4111，并且不被植入。组织治疗元件4102可通过粘合层和/或带(未显示)来附着于皮肤。组织治疗元件4102被用于治疗组织层，以改善目标组织的药物动力和/或药效性质。药物存储室4108可提供即将被输送至输送模块4106并且由此被输送至输送构件4120的药物。在一些实施方式中，例如对于包括直接或间接加热的组织治疗和诸如如上面所提到的胰岛素的温度敏感型药物，药物存储室4108热绝缘，以在组织治疗期间保持药物于适当温度。药物可通过经由隔膜4104的直接注入来输送至存储室4108。
[0335] 图41C是本发明的一个实施方式的描述，其中从外部生成药物，并且将药物经由药物传送导管4114引入至植入部分。组织治疗元件4102可被从外部定位于皮肤4111。组织治疗元件4102可借助于粘合层(未显示)被附着至皮肤。组织治疗元件4102被用于刺激或抑制组织层，以改善目标组织的药物动力和/或药效性质。在一些实施方式中，如上所提到的，对于包括直接或间接加热的组织治疗和诸如胰岛素的温度敏感型药物，药物存储室4108热绝缘，以在组织治疗期间保持药物于适当温度。一旦如由控制器(未显示)所确定的需要补充时，可利用导管4114填充植入层4113中的药物存储室4108。室4108内的药物量级的指示可由控制器(未显示)来提供至可视的提示4116，例如包括但并不限制于用户接口或LED。如所示的，药物通过输送构件4120被输送。
[0336] 图41D是根据图40D和40C的本发明的一个实施方式的描述，其中可能有多个组织治疗元件，从外部定位于皮肤4111的外部元件4102以及定位于植入层4113中的植入元件4112。组织治疗元件4102可借助于粘合层(未显示)被附着至皮肤4111。组织治疗元件4102和4112被用于治疗组织层，以改善目标组织的药物动力和/或药效性质。在一些实施方式中，例如，如上面所提到的，对于包括直接或间接加热的组织治疗和诸如胰岛素的温度敏感型药物，药物存储室4108热绝缘，以在组织治疗期间保持药物于适当温度。药物存储室4108可提供即将被输送至输送模块4106并且由此被输送至输送构件4120的药物，该输送构件4120可能是能够在更大表面面积上输送药物的隔膜。药物可通过经由接收隔膜4104的直接注入被输送至存储室4108。
[0337] 图42是具有内部药物储存器的闭环药物输送设备的流程图。按需要，可利用外部药物源来补充药物储存器。在阶段4200中，设备在所选择的组织目标部位被植入患者(受治疗者)内。在阶段4202中，至少一个或多个传感器检测蜂窝和/或生物参数，例如包括但并不限制于葡萄糖量级。在阶段4204中，控制器基于在阶段4202中所获得的传感器数据来确定将要采取的动作。在阶段4210中，控制器可启动组织治疗元件来开始刺激或抑制过程，利用例如包括但并不限制于加热、冷却、温度变化、超声、光、按摩、物理刺激、振动、抽吸、IR、微波、RF、光或类似物的其模式中的任意一种。这个阶段还包括无动作。在一些实施方式中，根据用户自身的疼痛轴突反射启动门限来优化刺激。
[0338] 在阶段4208中，控制器可向外部指示器指示药物供应已耗尽，并且需要药物补充。该指示可借助于用户接口、LED或类似物来实现。在阶段4206中，确定并定义药物剂型，以便在阶段4212中，被输送至组织目标部位。阶段4202，4210和4212处于反馈环，该反馈环可连续地控制药物输送过程，或者至少可被多次反复执行，以便保护期望或合适的药物量级被维持于目标部位。
[0339] 图43A是根据本发明的药物输送设备4300的示意框图，该药物输送设备4300用于向目标部位的受控药物输送。药物输送设备4300包括组织治疗元件或组织治疗元件4302(示出为刺激器4302)，控制器4304，传感器4306，药物生成模块4308，药物输送模块
4305和通信模块4307。设备4300被植入体内，并且提供闭环的药物输送系统。植入部位可根据目标组织和所输送的药物而变化和被选择。例如，设备4300可从皮下或者在胰岛素药物输送系统的消化道附近被植入。然而，如果设备4300包括用于心血管系统的药物，那么它可例如被植入心血管系统附近的皮下腔。
[0340] 传感器4306连续地或至少是重复地和/或周期性地监测与所输送的药物有关的被测对象，该传感器4306例如包括但并不限制于连续葡萄糖传感器，该连续葡萄糖传感器指示任意给定时刻的葡萄糖量级。至少一个或多个传感器可被一起用于测量与被输送的药物有关的多个参数。传感器4306所感测的测量结果被传递至控制器4304，该控制器4303描述了与所感测结果有关的将要采取的动作；将要采取的动作可为无动作。控制器4304可包括各种治疗方案，以及与由至少一个或多个传感器4306所感测的不同情况有关的病史数据。控制器4304还可利用学习算法，例如包括但并不限制于人工智能方式，来调节或改变治疗方案，以使治疗方案更为特定或适应于药物输送的需要和使用设备4300的患者的饮食习惯。
[0341] 控制器4304关于由至少一个或多个传感器4306所感测的新陈代谢参数控制和监视药物生成模块4308、药物输送模块4305和组织治疗元件4302的性能。药物输送模块4305可包括至少一个或多个导管，该导管被用于向目标部位输送药物。药物输送可利用选择性膜来进行，该选择性膜允许将药物安全地输送至目标组织。
[0342] 组织治疗元件4302被用于刺激或抑制组织目标部位，以提高药物吸收，更多地是通过增强血管舒张。或者通过利用装置来改善药物吸收，该药物吸收对所输送的药物和目标部位本身是特有的。组织治疗元件4302可被用于药物本身，从而提供了进一步控制，其中药物性质发生了改变以增加或减少其相对活性。组织治疗元件4302通过包括但并不限制于温度变化、光、IR照射，、RF照射、微波照射、超声、按摩或类似模式等等模式来刺激。组织治疗元件或组织治疗元件4302稳定组织目标部位，以减少进入循环系统的药物吸收的可变性。
[0343] 药物生成模块4308包括可生成药物的细胞，该药物例如包括但并不限制于将要被输送至目标部位的胰岛素。药物生成模块4308包括能够生成胰岛素的β细胞、其它细胞、组织培养和/或细菌培养中的至少一个或多个。控制器4304
控制模块4308的药物生成。
[0344] 控制器4304包括数据库(未显示)，该数据库含有专用于由输送设备4300所感测的不同新陈代谢参数的各种治疗方案。对控制器内的数据库和/或治疗方案的改变和更新，可通过通信模块4307从外部源引入。通信模块4307能够传达设备4300的状态，并且来回地接收外部源的更新资料，该外部源例如包括但并不限制于PDA、计算机、服务器、蜂窝电话或类似物。通信可由通信协议来做中间媒介，该通信协议例如包括但并不限制于蜂窝、无线、光、IR、RF、或者类似通信协议；所使用的通信协议可被加密。
[0345] 例如，当如由控制器4304所处理的来自传感器4306的连续葡萄糖读数指示血糖量级以增加的速率在上升时，于是控制器4304指示药物生成模块4308按所需要的速率来开始或增加胰岛素生成。类似地，在药物输送模块4305被用于以合适的速率输送药物至目标部位，以至于以及时且剂量特定的方式最大化组织吸收的同时，控制器4304利用组织治疗元件4302来启动目标组织刺激。基于经由通信模块4307从外部源传送来的新方案，控制器4304可实施不同的药物输送方案。当传感器4306连续地监测不同的新陈代谢参数时，以最适合患者新陈代谢需要的反馈环方式来实施改变。
[0346] 图43B描述了根据本发明的植入药物输送设备4300的一个实施方式的示意框图，其如图43A中所描述的且具有外部用户接口4301。用户接口4301利用通信协议与药物输送设备4300通信，该通信协议例如包括但并不限制于蜂窝电话、无线、光、IR、RF或类似通信协议。用户接口4301向控制器4304传送与设备4300的任意一个部件有关的数据。例如，借助于与控制器4304的通信，用户接口4301可触发分别通过药物生成模块4308和/或药物输送模块4305的胰岛素生成或输送(或其他药物生成或输送)。类似地，用户接口4301可指示通过利用组织治疗元件4302来进行的特定刺激方案。
[0347] 图44A-C是图43A-C中所描述的设备400的实施方式。图44A描述了设备4400，从皮下将其植入皮肤层4401下方，由此在外层4411位于皮肤层4401外部的同时，植入层4413位于皮肤层下方。植入可通过皮下注射、锁孔手术，或局部麻醉手术，或者类似方式来实现。设备4400包括将药物输送至目标部位的导管4410。
[0348] 利用组织治疗元件4412来差别地控制药物输送、药物动力和药效性质，该组织治疗元件4412通过一个或多个治疗方法来更多地刺激组织，这些治疗方法例如包括但并不限制于加热、温度控制、微按摩或者物理或振动刺激、超声、RF、IR、光照射，或者它们的任意组合，或者类似方法。组织治疗元件4412可直接刺激药物来控制其性质；例如，胰岛素可被保持在常温下，以确保其处于活动中并且是有活力的，而通过加热来刺激组织周围。控制器4414、传感器4416和药物生成模块4418被合并到设备4400中，并且如图43A和43B所描述地运行。
[0349] 闭环药物输送系统4400使用至少一个或多个传感器4416来确定新陈代谢参数；其中控制器4414利用传感器参数来确定将采取的合适动作。例如，控制器4414可利用药物生成模块4418来触发药物生成。一旦生成药物并且准备输送该药物时，控制器4414启动组织治疗元件4412来准备目标组织的药物输送，该药物输送经由导管4410来实现。药物输送导管4410可采取不同的形式，如图44B-44C所描述的。当目标部位吸收药物时，在由至少一个或多个传感器4416所感测的新陈代谢参数中会出现变化，这些传感器中的一个被显示只是为了说明，而不是想要限制。于是，数据的变化被传送到控制器4414，以引起治疗方案的调整，并且由此差别地控制不同的部件，这些不同的部件例如包括但并不限制于药物生成模块4418和/或组织治疗元件4412。
[0350] 图44B描述了如前所述的植入输送模块的一个实施方案。输送设备4409包括多个导管4417、4418、4419和4420，这些导管4417、4418、4419和4420在目标部位中的更大面积上引入药物。多个导管4417-4420可进一步地装入感测和刺激组织目标部位的至少一个或多个传感器4426或者组织治疗元件4422。
[0351] 图44C描述了如前所述的植入输送模块的一个实施方案。输送方法通过利用选择性渗透构件4430来实现，该选择性渗透构件4430通过更大表面面积将药物输送至目标组织，由此进一步改善进入血液系统的药物吸收。
[0352] 药物输送期间的组织神经刺激
[0353] 现在参照附图，图45是根据本发明的药物输送系统4500的示意框图，可与神经刺激方法一同使用该药物输送系统4500，该药物输送系统4500用于向具有可控组织神经刺激的目标组织进行受控的药物输送。药物输送设备4500包括控制器4502、数据库4504、组织治疗元件4508和传感器4506。多个其它部件，例如组织治疗元件4518和传感器4516，可不与药物输送设备4500相关联。药物输送设备4500可被放置在不同的位置，包括但并不限制于经皮地、皮下地、植入地或外部地。药物输送设备4500的放置取决于治疗和将要被输送的药物。
[0354] 在一些实施方式中，神经刺激治疗方案被储存于数据库4504中，并且可被控制器4502所访问，以确定所使用的神经刺激治疗方案。控制器4502被用于启动组织治疗元件
4508，以开始在组织输送部位的治疗。传感器4506，其可例如被实施为激光多普勒血流仪(LDF)，被用于测量组织治疗元件4508所引起的治疗功效。传感器4506、组织治疗元件4508和控制器4502被从功能上集成，以带来期望的作用，更多地基于存储在数据库4504中的神经刺激治疗方案。
[0355] 附加传感器4516和组织治疗元件4518可被放置在与设备4500相距一定距离的位置处。在一些实施方式中，并入传感器4516和治疗元件4518提供了治疗方案的额外控制。而且，传感器4516和治疗元件4518可被放置在不同于传感器4506和元件4508的组织部位处，由此允许设备4500和控制器4502基于在更大面积上所获取的数据，来测量、控制和校准神经刺激。
[0356] 附加治疗元件4518可为与元件4508的类型不同类型的元件，由此允许与设备4500一起使用多种不同类型的治疗元件。例如，元件4508可被用于引入电流，而元件4518可被用于引入加热。作为另一个非限制性的例子，元件4508可被用于引入加热，而元件
4518可被用于引入冷却。最好地，多种治疗元件的使用(例如两个元件4508和4518的非限制性例子)可允许在更大面积上增加轴突反射治疗方案的个性化。
[0357] 传感器4516和4506可被用于测量不同的被测对象，以提供对设备4500的更多控制。例如，传感器4516可为测量血管舒张激光多普勒血流仪(LDF)，而传感器4506可为测量组织温度的热传感器。
[0358] 图46是描述了根据本发明的一些实施方式或方法的校准过程的流程图。在阶段4600中，设备被校准给用户，其中组织治疗部位、药物类型被指示给输送设备，以得到正确的治疗方案。而且，诸如舒适量级的个人数据可由用户来设置。在阶段4600中定义的限制和参数在阶段4602中被设置，并且被并入至输送设备中。在阶段4604中，初始治疗通过图
45的控制器102来实施，并且可例如由激光多普勒血流仪(LDF)来实现的至少一个或多个传感器，当治疗方案进行时，被用于监测治疗过程的进度。在阶段4606中，例如包括但并不限制于突发计时(burst timing)、静止期的时间和长度、加热量级、温度或电流类型和类似物的参数被测量，并且可改变这些参数以带来与运行时间有关的效果，并且其中诸如血管舒张量级或门限量级的治疗效果与期望量级相关。
[0359] 在阶段4608中，根据本领域所已知的学习算法(例如)可改变治疗，例如包括但并不限制于PID(比例-积分-微分)控制器、人工智能机构或类似物，来调节或改变治疗方案，以使治疗方案更为特定或适应于用户的药物输送需要。
[0360] 在阶段4610中，根据学习算法而改变的治疗利用反馈控制来测试，该反馈控制可用更早的阶段4602来重复，该阶段4602可包括关于某些参数的正反馈4612，或者关于另一些参数的
负反馈4614。正控制和负控制被用于重置和改变旧的方案，并且可被用于调节新的参数或治疗方案，以便在阶段4602中进一步使用。不同的治疗方案可被图45的数据库104所存储，以用于不同的情况。
[0361] 针对特定用户，可仅利用阶段4600-4604，来一次性实施上面所描述的校准方案，而当一天执行一次治疗时，在每次药物输送事件时，或者根据需要在动态过程中，可使用所有的阶段。
[0362] 图47表示了流程图，该流程图描述了神经刺激治疗方案，以及传感器和治疗元件之间相互作用以控制各种参数，这些参数可包括(但并不限制于)突发计时、静止期的时间和长度、加热量级、温度或电流类型、加热能量，温度升高和降低的时间，这些参数可控制地变化，以个性化与用户有关的治疗方案。图45的控制器4502启动了图45的至少一个治疗元件的活动，以用于在阶段4700中开始治疗。
[0363] 所实施的组织治疗是根据已知方案的轴突反射，该已知方案可被存储于图45中所描述的数据库4504中。更多地基于用户的舒适量级，并且可根据一个或多个组织相关温度极限，该组织相关温度极限例如关于皮肤的43℃，以及根据本领域中所已知的安全标准，逐步地将组织温度升高到上限。温度升高出现在预定的时间段，例如64秒，从而引起温度从37℃升高到43℃。可选择地，可实施振动加热突发(oscillating heat burst)，以引起全面的神经刺激温度升高；可根据2-5的比率来执行治疗，特征在于温度升高2秒，静止期5秒，或者如本领域所已知和接受的。通过加热感应(heat inductin)引起的轴突反射的温度方案可进一步依赖于治疗元件的位置，该治疗元件可为植入的或外部的，并且还可位于被刺激的组织上。
[0364] 在一些实施方式中，当在阶段4700中引入加热和其它治疗时，在阶段4702中，传感器记录了温度的变化，并且监测血管舒张，并且可包括温度和/或膨胀的变化率。当传感器器记录血管舒张和温度的变化时，在阶段4704中，图45的控制器4502可更为连续地判断是否已经到达了血管舒张的门限。
[0365] 如果已经到达了门限，那么在阶段4706中，控制器执行限制或减少治疗元件的活动所需要的任意功能，以调节治疗。如果没有到达门限，并且血管舒张没有到达所要求的量级以引起药物的药物动力和药效性质的改善，那么在阶段4700中，图45的控制器4502可在被本领域所已知和接受的限制范围内，增加治疗元件的活动，以引起加热和血管舒张的所要求的量级。
[0366] 图50表示了流程图，该流程图描述了一种根据本发明的一些实施方式的方法，该方法用于控制由治疗元件所提供的加热温度，以便防止温度敏感药物的退化。如步骤5000中所示的，向患者提供药物给予，在高于限制温度时，该药物对敏感而退化。在步骤5001中，提供治疗元件，其特征是通过可控加热元件的可控加热。在步骤5002中，治疗元件被放置在可与将被加热的组织进行温度传递接触的位置，以便来自治疗元件的热量被传递至将被加热的组织。
[0367] 在步骤5003中，治疗元件所提供的最大温度受到控制，以至于在出现退化之前，药物所经历的温度(即，在药物的环境中)不超过药物所能承受的限制温度。最大温度可针对每种药物和/或药物种类来校准。例如，对于一些类型的胰岛素，限制温度为大约37℃。
[0368] 这种控制可通过
微处理器或其它处理器来提供，以用于控制加热元件的温度输出。为了测量被加热的组织处的温度，还可提供传感器，以便确定药物所经历的温度。
[0369] 在一些实施方式中，治疗元件包括能够产生放热反应的一种或多种材料，其中，根据对于药物所期望的极限温度来计算这些材料的数量和/或比率，以便反应温度不超过关于治疗元件所设置的最大温度。放热反应可为产生热量的氧化反应，例如使用铁粉、活性碳、盐和水的混合物。如本领域的技术人员所能理解的，可使用其它的混合物和/或材料。
[0370] 虽然已经关于有限数量的实施方式描述了本发明，但是，应当认识到，可对本发明进行许多变化、修改和其它应用。在本公开内容中的任意处所引用的任意及所有专利、专利应用、文章，以及其它出版和未出版的文献的全部内容通过引用合并于此。应注意，无论何时描述了在药物注入区域上的治疗局部作用，治疗作用还可在药物注入体积附近的更大体积或更小体积上，这取决于具体的治疗。
[0371] 虽然本文中已经详细公开了特殊的实施方式，但是，这只是借助于例子和仅为说明目的而进行的，并不想要被限制。特别地，本发明人考虑到可进行各种替换、改变和修改，而不会偏离所公开实施方式的精神和范围。其它方面、优点和修改被认为是在所公开且要求权利的实施方式，以及本文所公开的其它发明的范围内。以下提出的
权利要求仅为本文所公开的本发明一些实施方式的代表性内容。其它的、当前未要求权利的实施方式和发明还可被考虑到。本发明人保留随后的权利要求和/或要求共同优先权的随后的申请中的这些实施方式和发明的权利。
