Soft compound

本発明は、清涼感（cooling sensation）を与える方法、およびこの効果を与える化合物に関する。

清涼化合物（cooling compounds）、即ち、身体の皮膚または粘膜へ清涼感を与える化学物質は、当該分野で既知であり、および食料品、タバコ製品、飲料、歯磨き剤、洗口剤および化粧品などの、種々の製品において広く使用されている

大きな成功を享受している清涼化合物の１つの部類は、Ｎ置換ｐ−メンタンカルボキサミド類の部類である。 これらの化合物の例は、例えば、英国特許GB1,421,744中に記載されている。

従来技術の化合物のいくつかは、成功裏に商業化されているが、カルボキサミド部位の複雑な構造は、生産を困難にしている。 これらの化学物質は、高価格で提供されるのみであり、このことは消費者製品におけるそれらの使用を制限する。

式Ｉで表される単純なアリールカルボキサミド類の部類は、良好な清涼化合物であり、および市販の安息香酸から容易に製造できることが、現在見出されている。 したがって本発明は、身体の皮膚または粘膜へ清涼感を与える方法であって、式Ｉ

式中、Ｘは、Ｈまたは（ＣＨ _２ ） _ｎ −Ｒであり、ｎは、０または１であり、ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ＯＨ、フェニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ _１ 〜Ｃ _４の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシであり、またはＸおよびＹは、−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−および−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−からなる群より選択される２価の基を共に形成し、これらは結合する炭素原子と共に５員環、換言すれば、１，３−ジオキサラン環、１，３−オキサゾール環または１，３−チアゾール環をそれぞれ形成し；および

Ｒは、非結合電子を有する基であり、Ｒ ^１は、Ｈ、ＣＨ _３ 、Ｃ _２ Ｈ _５ 、またはＣ _３ 〜Ｃ _５の分枝鎖アルキルであり、Ｒ ^２およびＲ ^３は、ＣＨ _３ 、Ｃ _２ Ｈ _５またはＣ _３ 〜Ｃ _４の分枝鎖アルキルであり、または２つもしくは３つ以上のＲ ^１ 、Ｒ ^２およびＲ ^３は、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２およびＲ ^３が合わせて少なくとも６個の炭素原子を含む条件で、最大１０個の炭素を有する単環式、二環式または三環式の基を共に形成する、
で表される化合物の適用による、前記方法を提供する。

Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３およびそれらが結合する炭素は、例えば、パラ−メンチル、ボルニルまたはアダマンチルでもよい。
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２およびＲ ^３は、キラルまたはラセミでもよい。
特段の化合物は、Ｒ ^１がメチルならびにＲ ^２およびＲ ^３がイソプロピルである化合物であり、ならびにＲ ^１ 、Ｒ ^２およびＲ ^３が全てエチルである化合物である。

特段の化合物は、Ｘが４位にある化合物である。 他の特段な化合物は、Ｘが４位にあり、ＹおよびＺが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはメチルであるか、またはＸおよびＹが、−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−および−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−からなる群より選択される２価の基を共に形成する化合物であり、そのようにして結合する炭素原子と共に５員環、換言すれば、１，３−ジオキサラン環、１，３−オキサゾール環または１，３−チアゾール環をそれぞれ形成する。

特段の非結合電子を有する基Ｒは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、Ａｃ、ＳＯ _２ ＮＨ _２ 、ＣＨＯ、ＣＯ _２ Ｈ、ＣＯＮＨ _２ 、ＣＯ _２ ＥｔのようなＣ _１ 〜Ｃ _４のカルボン酸アルキル、ＣＯＮＨＭｅのようなＣ _１ 〜Ｃ _４のアルキルアミド、 または以下のようなヘテロ環である：

特段のＲ ^１ 、Ｒ ^２およびＲ ^３の組み合わせは、以下のとおりである：

上記に定義された多数の化合物は、新規なものである。 したがって、本発明のさらなる態様では、式Ｉ

^１ 、Ｒ

^２およびＲ

^３は、上記に定義されたとおりであり、および以下の条件の１つが適用される、で表される化合物が提供される：

（ａ）Ｒ ^１およびＸは、Ｈではなく、ならびにＲ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３およびそれらが結合する炭素は、非環式の部分を形成する；
（ｂ）Ｒ ^１はＨであり、ならびにＲ ^２ 、Ｒ ^３およびおよびそれらを結合する炭素は、非環式の部分を形成し、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３の１つのみが、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである；
（ｃ）Ｒ ^１はＨであり、Ｒ ^２およびＲ ^３は、両方ともイソプロピルであり、ならびにＸは４位にあり、およびＨ、ハロゲン、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＮＯ _２ 、アリール、メチレンジアリール、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−６−メトシキ−ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−フェニル）−ベンズアミド、ヘム誘導体ではなく、ならびにＲは、モルホリン、Ｎ'−フェニルピペラジン、フェニルメルカプタン、ｐ−クロロフェニルメルカプタン、イソキノリン、Ｎ結合型スルホンアミド誘導体またはアリールではない；
（ｄ）Ｒ ^１はＨであり、ならびにＲ ^２およびＲ ^３は、両方ともｔｅｒｔ−ブチルであり；ＸはＨではない；

（ｅ）Ｒ ^１はＨであり、Ｒ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する炭素と共にｐ−メンタン環を形成し、ならびにＸ、ＹおよびＺは、Ｈではない；
（ｆ）Ｒ ^１はＨであり、Ｒ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する炭素と共にｐ−メンタン環を形成し、ＺはＨであり、ならびにＸおよびＹの両方とも、ＨまたはＯＨではない；
（ｇ）Ｒ ^１はＨであり、Ｒ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する炭素と共にｐ−メンタン環を形成し、ＺはＨであり、ＹはＯＨであり、およびＸは、ホルムアミドおよびＮＯ _２ではない；
（ｈ）Ｒ ^１はＨであり、Ｒ ^２およびＲ ^３は、それらが結合する炭素と共にｐ−メンタン環を形成し、ＺおよびＹは、両方ともＨであり、およびＸは、Ｈ、ＣＯＯＨ、キノリニルスルホンアミド、ＣＦ _３ 、メチレンジアリール、またはヘム誘導体ではない。

そのような化合物の、特段の例は、条件（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を適用する場合は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに相当する化合物であり、ならびに条件（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）を適用する場合は、式Ｖに相当する化合物である。

有用な立体異性体の特段の例は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−シクロヘキサンアミン［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル］、および（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−シクロヘキサンアミン［（２Ｓ，５Ｒ）−メンチル］である。

本化合物を、塩化ベンゾイルと、アミンまたは塩化アミニウム塩との、アミド化によって簡単に製造できる。 Ｒ ^１ ＝Ｈのアミンを、Schopohl, M. et al. Synthesis 2003, 17, 2689に従い、それらの対応するケトンから製造できる。 Ｒ ^１がＣ _１ 〜Ｃ _５のアルキルであるアミンを、Jirgensons, A et al. Synthesis 2000, 12, 1709-1712に従い、それらの対応するアルコールから製造できる。

本発明はまた、上記に定義された化合物の有効量を製品中に取り入れることを含む、経口摂取される製品、皮膚へ適用される製品、またはタバコ製品中で使用される製品へ、清涼効果（cooling effect）を与える方法を提供する。 本発明はさらに、上記に定義された化合物の有効量を含む、皮膚または口腔へ清涼感を与える組成物を提供する。 上記に定義された化合物を使用できる組成物の種類としては、例えば、歯磨き剤（練り歯磨き剤、歯磨き用ゲル、洗口剤）、化粧品、ならびに錠剤、トローチ剤、液体、クリームおよびスプレーのような医薬製剤、食料品および菓子類、あめ玉、飲料等のパーソナルケア製品を含む。

要求される「有効量」は、化合物および組成物の性質、適用の種類、ならびに所望の清涼効果の程度および性質に依存して、必然的に非常に広範囲に変化する。 結果として、与えられた量はせいぜい概算値でしかない。 しかしながら、通常の濃度は、最大５，０００ｐｐｍ、即ち、組成物の０．５重量％である。 一般的な法則として、５０〜３，０００ｐｐｍの間が、固体組成物に対して求められる十分な濃度である。 飲料の場合、１５ｐｐｍの低い濃度でも、所望の清涼効果を生み出すのに十分なものである。

清涼化合物に加えて、組成物は、当該分野において認められている量の、そのような組成物において有用な、当該分野において既知の全ての一般的な成分を含んでもよい。

上記で定義された種類の化合物の２種以上を、本発明による組成物に使用してもよい。 また、化合物は、他の既知のおよび／または市販の清涼化合物を併用して使用してもよい。 このような化合物としては、メンソール、メントン、イソプレゴール、Ｎ−エチルｐ‐メンタンカルボキサミド（ＷＳ−３）、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド（ＷＳ−２３）、乳酸メンチル、メントングリセリンアセタール（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）ＭＧＡ）、コハク酸モノ−メンチル（Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標））、グルタル酸モノ−メンチル、Ｏ−メンチルグリセリン（ＣｏｏｌＡｃｔ（登録商標）１０）、および２−ｓｅｃ−ブチルシクロヘキサノン（Ｆｒｅｓｋｏｍｅｎｔｈｅ（登録商標））が挙げられる。

組成物中の化合物の取り込みは、完全に従来の方法によって達成することができる。

ここで、本発明を、以下の限定的でない例に関して、さらに記載する。

例１
メンチルアミンの調製 ４１．６９ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを、２００ｍＬの水に溶解した。 氷冷下、４０ｇのＮａＯＨペレットを加えた。 ＮａＯＨを溶解した後、６１．７ｇのＬ−メントンを、１０分間かけて加えた。 混合物を、室温において７０時間攪拌した。 白色固体球状物を含む混合物を、ＭＴＢＥを用いて２回抽出した。 有機層を、水および塩水を用いて洗浄、ＭｇＳＯ _４上で乾燥、および濃縮して、６７ｇの白色固体を得、これを氷冷下、３００ｍＬＭＴＢＥ中の１２ｇの水素化アルミニウムリチウムと反応させた。 混合物を、室温において９６時間攪拌した。 明灰色の懸濁液を、アセトンおよび４０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。 黄色がかった上澄みを、ＨＣｌ（３７％）で酸性化し、ＭＴＢＥを用いて２回抽出した。 有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて洗浄した。 まとめた水層を、ＮａＯＨペレットを用いてｐＨ１３に中和し、ＭＴＢＥを用いて２回抽出した。 有機層を塩水で洗浄、ＭｇＳＯ _４上で乾燥、および濃縮して、４２．３ｇの黄色がかった液体を得、これを蒸留によって精製した。

例２
塩化１−メチル―１―イソプロピルイソブチルアミニウムの調製 １８．１ｇの１−メチル−１−イソプロピルイソブタノール、および１５．７４ｇのクロロアセトニトリルを、２７．２ｍＬの酢酸に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。 ２７．３ｇの硫酸を、２０分間かけて加えた。 混合物を、０℃において１時間攪拌し、その他に室温において４時間攪拌した。 混合物を、氷を用いて急冷し、ＭＴＢＥを用いて抽出した。 有機層をＮａＨＣＯ _３ 、塩水を用いて２回洗浄、ＭｇＳＯ _４上で乾燥、および濃縮して、以下の特性を有する、Ｎ−１−メチル−１−イソプロピルイソブチル１−クロロアセトアミドを含有する、３２．３ｇの黄色オイルを回収した。

このオイルを、１３．７ｇのチオ尿素、およびエタノール２５０ｍＬ中の５０ｍＬの酢酸と混合した。 混合物を加熱して一晩還流した。 ５００ｍＬの水を加え、懸濁液を３０分間室温において攪拌した。 ＮａＯＨペレットを、溶液をアルカリのｐＨに設定するために加えた。 黄色がかった溶液を、ペンタンを用いて３回抽出し、および有機層を塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ _４上で乾燥した。 Ｅｔ _２ Ｏ（１Ｍ）中の１ＬのＨＣｌを加え、混合物を室温において１時間攪拌した。 混合物を濃縮して、以下の物性を有する、５．３ｇの白色結晶を得た。

例３
１，１−ジエチルプロピルアミンの調製 １６ｇの１，１−ジエチルプロパノールを、例２の方法と類似の方法により処理して、以下の物性を有する所望の生成物を得た。

例４
Ｎ−１−メチル−１−イソプロピルイソブチルアニスアミドの調製 例２からの０．１０ｇの塩化１−メチル−１−イソプロピルイソブチルアミニウム、および０．２０ｇのピリジンを、５ｍＬのＭＴＢＥに溶解して、０．１６ｇの塩化ｐ−アニソイルを加えた。 混合物を、室温において一晩攪拌した。
生成物の懸濁液を、ＭＴＢＥおよびＮａＨＣＯ _３間で分配して、ＭＴＢＥを用いて抽出した。 有機層を、塩水で洗浄、ＭｇＳＯ _４上で乾燥、および濃縮して、０．３８ｇの粗生成物を得、これをヘキサン中の再結晶によって精製した。

例５
例４の記載と同一の手順に従って、表１に記載の化合物を合成した。

例６
清涼効果 化合物の清涼強度（cooling intensity）を、以下に記載のような等強度法(isointensity method)に従い、４〜８人の訓練された識者によって決定した。 化学物質の種々の濃度の水溶液を調製し、味見した。 それぞれの溶液の清涼強度を、比較化合物、すなわちメンソールの、２ｐｐｍ水溶液の清涼強度と比較した。 結果を下記表のように得た。

例７
洗口剤における適用

全ての成分を混合する。 得られた溶液の３０ｍＬを口に入れ、グチュグチュし、うがいをして吐き出した。 爽快な清涼感が、口内のあらゆる領域で感じられた。

例８
練り歯磨き剤における適用

成分を、歯磨き用ゲル中で混合し、一片の歯磨き用ゲルを歯磨き用ブラシ上にのせ、識者の歯を磨いた。 口を水ですすぎ、水を吐き出した。 長続きする清涼感が、識者の口内のあらゆる領域で感じられた。