含有呈游离盐形式的烟的小袋

申请号 CN201280017683.0 申请日 2012-03-28 公开(公告)号 CN103491958B 公开(公告)日 2017-06-13
申请人 瑞典食品科技有限公司; 发明人 佩-冈纳·尼尔森;
摘要 本 发明 涉及一种用于口服递送烟 碱 的产品,该产品包括一个核心,该核心包含以下的一种粉末:至少一种游离烟碱盐、至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂;和一个 水 不溶性小袋,其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的,其中所述产品在与 净化 水相 接触 时给出至少6的pH。本发明还涉及一种用于制造这种产品的方法。
权利要求

1.一种用于口服递送烟的产品,该产品包括一个核心,该核心包含以下的一种粉末a)至少一种游离烟碱盐
b)至少一种pH调节剂
c)至少一种填充剂
和一个不溶性小袋,其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的,其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。
2.根据权利要求1所述的产品,其中所述烟碱盐是水溶性的。
3.根据权利要求2所述的产品,其中所述烟碱盐选自下组,该组由以下各项组成:烟碱盐酸盐,烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱酒石酸氢盐二水合物、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌一水合物、以及烟碱水杨酸盐、以及其混合物。
4.根据权利要求3所述的产品,其中所述烟碱盐是烟碱酒石酸氢盐二水合物或烟碱二盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的产品,其中所述pH调节剂选自下组,该组由以下各项组成:碱金属或铵的酸盐、乙酸盐、甘酸盐、葡萄糖酸盐、酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐;磷酸一氢盐、磷酸二氢盐以及磷酸三氢盐;金属氢化物;以及其混合物。
6.根据权利要求5所述的产品,其中所述碳酸盐包括单碳酸盐、碳酸氢盐或倍半碳酸盐,及其混合物。
7.根据权利要求5所述的产品,其中所述pH调节剂是碳酸氢钠或碳酸钠以及其混合物。
8.根据权利要求5所述的产品,其中所述pH调节剂是包封的或包埋的。
9.根据权利要求8所述的产品,其中所述pH调节剂是用一种聚合物包封的或包埋的,该聚合物在物理上将该pH调节剂与该烟碱盐分开。
10.根据权利要求1所述的产品,其中所述填充剂选自下组,该组由以下各项组成:多糖、多元醇、天然纤维纤维素以及其混合物。
11.根据权利要求1所述的产品,其中所述产品包含为增甜剂的至少一种填充剂。
12.根据权利要求11所述的产品,其中所述增甜剂选自下组,该组由以下各项组成:单糖、二糖、三糖及多糖;多元醇;天然和合成增甜剂;以及其混合物。
13.根据权利要求1所述的产品,其中所述产品包含为调味剂的至少一种填充剂,其中所述调味剂选自下组,该组由以下各项组成:香柠檬、桉树、橘子、柠檬、薄荷、薄荷醇、甘草、冬绿、烟草、咖啡、香夹兰、酸橙、苹果、桃子以及其混合物。
14.根据权利要求13所述的产品,其中所述薄荷是胡椒薄荷。
15.根据权利要求1所述的产品,其中所述小袋是从选自由药学上可接受的膜材料组成的组的材料制造的。
16.根据权利要求1所述的产品,其中所述产品包含以烟碱碱计每单位剂量从0.1至
10mg的量的烟碱。
17.根据权利要求16所述的产品,其中所述产品包含以烟碱碱计每单位剂量0.5、1.0、
1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或9.0mg的量的烟碱。
18.根据权利要求1所述的产品,其中所述产品包含从50mg至1000mg的所述粉末。
19.根据权利要求18所述的产品,其中所述产品包含100、150、200、250、300、350、400、
450、500、550、600、650、700、750、800、850、900或950mg的所述粉末。
20.根据权利要求1所述的产品,其中所述粉末是成粒状的。
21.一种制作根据权利要求1至20中任一项所述的产品的方法,该方法包括以下步骤a)提供至少一种游离烟碱盐和至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂的一种粉末,和一个水不溶性小袋,和
b)获得所述产品。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述方法包括将该pH调节剂包封或包埋的另外步骤。
23.根据权利要求21所述的方法,其中所述方法包括使该粉末成粒的另外步骤。

说明书全文

含有呈游离盐形式的烟的小袋

发明领域

[0001] 本发明涉及一种用于口服递送烟碱的产品,该产品包括一个核心,该核心包含以下的一种粉末:至少一种游离烟碱盐、至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂;和一个不溶性小袋,其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的,其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。本发明还涉及一种用于制造这种产品的方法。

背景技术

[0002] 吸烟物品,(例如香烟和茄烟)是由烟草制成。通过吸烟从烟草给予烟碱提供满足感。然而,吸烟与健康危害相关联,这些健康危害不一定与烟碱本身的给予有关。重要的险因素是在烟草的燃烧过程中形成或释放的物质,如致癌的亚硝胺、一以及焦油产物。
[0003] 由于吸用烟草具有健康危害,因此希望配制出以令人愉悦的方式给予烟碱的替代装臵以便有助于减少吸烟或停止吸烟。烟碱是一种强烈成瘾物质并且人们通常认为戒烟的困难源于以下事实:吸烟者依赖烟碱。因此希望能够提供具有低含量的其他潜在危害组分的烟碱。现有技术已经提出作为吸烟的一个替代方案的多种不同的烟碱给予形式,如口香糖、贴剂、鼻腔喷雾、锭剂、以及口服小袋。
[0004] 当吸用香烟时,烟碱几乎立即被吸收到吸烟者的血液中并且快速到达大脑。快速摄取给予吸烟者以快速的满足感。因此,在用含有烟碱的产品的治疗中,烟碱的快速摄取是令人希望的。因此希望提供一种将烟碱快速递送至使用者并且由此向该使用者提供所希望的作用的烟碱产品。
[0005] 还希望提供一种将烟碱几乎完全递送至使用者以避免不必要的浪费的烟碱产品。
[0006] 烟碱碱容易被氧化并且含有烟碱碱的配制品可具有关于烟碱的挥发性的问题。已经研发出其中烟碱碱已经与其他组分形成一种组合的多种不同的配制品来解决烟碱碱的稳定性和挥发性问题。烟碱碱已经例如结合至、吸附至、吸收至、封装至其他组分或与其他组分一起形成一种复合物或任何其他非共价结合,这些其他组分如淀粉、藻酸盐、β-环糊精、以及纤维素。
[0007] WO2010/104464A1描述了捕获生物活性物质的一种藻酸盐基质,如该基质内的烟碱。烟碱(其可以作为一种烟碱盐提供)与该藻酸盐和其他组分(如缓冲剂组分)一起溶解于一种水溶液中。当该溶液干燥时,烟碱将与其他溶解的组分一起被捕获在该藻酸盐基质内。该基质将对烟碱提供一种保护并且还可以用于调控烟碱从该基质中的递送。
[0008] US2005/0053665A1描述了吸收至或吸附至非种子来源的纤维素的烟碱。这种纤维素提供一种高的内表面和外表面。以此方式,高浓度的液态游离烟碱碱、或其他液态、半固态或固态形式的烟碱被转移至化学上稳定的固体产品中。在这些产品中,烟碱普遍以一种可易于生物利用的和非电离的碱的形式存在。
[0009] WO92/01445描述了由一个隔室如一种固体物质或一种片剂组成的一种渗透装臵,该隔室被封装至一个壁中,该壁对于一种水性流体是可渗透的。该隔室包含烟碱盐和其他组分,这些其他组分引发该烟碱盐与该水性流体之间的一种化学反应以便产生烟碱碱。该壁对于烟碱碱是不可渗透的,但是通过该壁中的一个通路从该隔室递送烟碱碱。来自该产品的烟碱碱的释放可以持续几小时。
[0010] 快速烟碱释放速率一般不是烟碱组合的主要关注点,并且在许多情况下该方法产生了烟碱的相当适中的释放速率。此外,烟碱组合或渗透装臵要求一种相当复杂的制造方法。因此希望提供一种烟碱配制品和一种简单的制造方法,该烟碱配制品具有令人满意的烟碱组分的化学稳定性和低挥发性而不折衷对于快速烟碱递送的需求。
[0011] “斯纳斯(Snus)”或鼻烟是一种烟草混合物,消费者从该烟草混合物中形成一部分并且将它放臵在上唇下。可替代地,该烟草混合物已经被预先分配至多个小袋中,这些小袋被放臵在上唇下。“斯纳斯”的使用通常导致具有相当高的稳态烟碱血液浓度的烟碱血液水平,但是它们不会提供从吸烟获得的峰值水平。这个的原因是在于烟碱从该“斯纳斯”产品中非常缓慢地释放。
[0012] 此外,“斯纳斯”通常仅将可供使用的烟碱的一小部分递送给使用者。在使用30分钟之后,对于许多“斯纳斯”产品来说,烟碱的递送经常小于50%,对于一些产品来说,烟碱的可供使用的量小于25%。
[0013] 与烟草“斯纳斯”小袋类似、但是具有比烟草更纯的烟碱源以及更快的和更完全的烟碱释放的一种烟碱产品可以是吸烟减少或停止的重要辅助手段。
[0014] 总而言之,希望提供一种用于减少或停止吸烟的改进的产品。与烟草“斯纳斯”小袋类似、但是没有与烟草“斯纳斯”小袋相关的缺点的一种产品可以是有吸引的选择。该产品应当提供烟碱的快速和几乎完全的递送、不含其他有害组分、解决烟碱碱的稳定性和挥发性问题并且最后能廉价且简单地制造。
[0015] 发明概述
[0016] 本发明涉及一种用于口服递送烟碱的产品,该产品包括一个核心,该核心包含以下的一种粉末:至少一种游离烟碱盐、至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂;和一个水不溶性小袋,其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的,其中所述剂型在与净化水相接触时给出至少6的pH。本发明还涉及一种用于制造这种产品的方法。
[0017] 烟碱通常是呈碱形式抑或呈盐形式。烟碱碱容易通过粘膜被吸收。遗憾的是,烟碱碱是高度不稳定的并且难以使用常规包装材料来容纳。另一方面,烟碱盐通常是稳定的。然而,烟碱盐不容易通过粘膜来吸收。虽然保质期和包装问题可以通过将一种烟碱盐并入至该产品中来克服,但是这种产品将具有通过粘膜的不希望的低烟碱吸收速率。这个问题可以通过并入一种pH调节剂来解决,该pH调节剂将烟碱盐在原位转化成烟碱碱。
[0018] 已知许多烟碱盐是物理上和化学上稳定的。通过使用一种适合的药学上可接受的烟碱盐,而不是烟碱碱,可以减少或避免氧化和挥发性问题。通过使用一种烟碱盐,不必要在烟碱与粉末中的其他组分之间形成一种组合来保护烟碱免受氧化和高挥发性。该烟碱盐可以是游离的,即它仅需要与粉末中的其他组分一起混合。此外,烟碱盐应该是适度地水溶性的以便获得烟碱盐在一种水性液体中的快速溶解,该液体如口腔中的唾液。对于本领域的普通技术人员来说,可以容易地选择具有这些特性的适合的烟碱盐。
[0019] 该粉末还包含一种或多种pH调节剂。这些确保当该粉末溶解于唾液中时,获得一个足够高的局部pH。这种高局部pH是重要的以便确保所溶解的烟碱是未质子化的并且因此可以通过口腔粘膜有效地被吸收。
[0020] 在一些实施例中,可能是这些烟碱盐和pH调节剂需要在该产品的贮存过程中彼此分开。高pH可能对一种否则稳定的烟碱盐的稳定性具有负面影响。在这些情况下,可以在将pH调节剂与烟碱盐混合之前将它例如用一种聚合物进行包封或包埋,从而在贮存过程中在物理上将它与烟碱盐分开。
[0021] 该粉末还包含一种或多种填充剂以便确保单位剂量中的粉末的量是适合的。填充剂还可以具有一种次要功能,如是例如一种增甜剂或一种香料。
[0022] 以上所描述的粉末容纳在一个水不溶性小袋中,这样防止这些粉末颗粒离开该小袋。该小袋对于水性液体如唾液是可渗透的。这意味着在操作中,存在于口腔中的唾液可以渗透穿过该小袋、溶解核心中的烟碱盐和pH调节剂、并且在此之后将这些溶解的物质通过该小袋输送出至口腔中。pH调节剂与烟碱盐之间的一种反应导致未质子化的烟碱的形成。未质子化的烟碱与质子化了的烟碱之间的比率取决于局部pH。一旦在口腔中,烟碱便可以通过粘膜被吸收。
[0023] 在第二方面,本发明涉及一种用于生产这种产品的方法,该方法包括以下步骤:提供用于粉末中的这些组分并且混合这些组分。如果需要,pH调节剂则可以用一种聚合物进行包封或包埋。如果所添加的组分中的任一种是一种液体,那么干燥步骤可能是必要的。取决于所希望的特性,粉末混合物可以是或可以不是成粒状的。如果在制造期间将液体组分添加至粉末中,那么重要的是确保这些液体组分不会以显著程度溶解烟碱盐,因为这可能导致较低的化学稳定性。在此之后将粉末放臵在被密封的小袋内。
[0024] 这是首次有可能获得一种产品,该产品包含具有提供烟碱的快速和几乎完全的递送的一种游离烟碱盐的一种粉末混合物,该产品变得可供消费者使用、不含其他有害成分、解决稳定性和挥发性问题并且最后能廉价且简单地制造。使用该产品,消费者将得到与目前市场上可获得的几种其他产品(如烟碱口香糖)相比更快的满足感。
[0025] 附图简要说明
[0026] 在以下两幅图中,展示了来自根据所披露的发明的产品和参比产品的烟碱释放。
[0027] 图1示出在长达64分钟的使用时间之后所释放的烟碱(占未使用过的产品中的烟碱的量的百分比)。该测试是一个离体研究,其中这些使用者每四分钟用舌头改变该产品在上唇下的位臵。
[0028] 图2示出在长达64分钟的使用时间之后所释放的烟碱(占未使用过的产品中的烟碱的量的百分比)。该测试是一个体外研究,其中该产品已被放臵在用4.0g抑或20.0g净化水浸湿的滤纸上。
[0029] 发明详细说明
[0030] 定义
[0031] 术语“游离”烟碱盐旨在意指在贮存期间、在被消费者使用之前、不与产品中的任何其他组分形成任何组合的该产品中的烟碱盐。通过作为一种适合的盐来提供烟碱,该烟碱源是不挥发的或不易于氧化的,并且因此在贮存过程中是稳定的,从而消除对一种组合的需要。
[0032] 术语“pH调节剂”旨在意指当含有pH调节剂的产品溶解或分散在一种水性液体(如唾液)中时,出于调节和控制所述水性液体的pH的目的而添加的一种或多种物质。
[0033] 术语“包封的或包埋的pH调节剂”旨在意指一种pH调节剂,该pH调节剂已经被包封或包埋以便在物理上将它与烟碱盐分开并且由此得到在其预期贮存时间内是化学上稳定的一种产品。
[0034] 术语“局部pH”旨在意指紧密接近产品的水性液体中的pH,如紧密接近使用中的产品的唾液中的pH。
[0035] 术语“填充剂”旨在意指增加粉末的体积的一种材料。在一个实施例中,存在填充剂来增加待在唇下使用的小袋的体积。填充剂还可以具有一种次要功能,如是一种增甜剂或一种香料。
[0036] 术语“物理上和化学上稳定的”烟碱盐旨在意指在其预期贮存时间内是物理上和化学上稳定的一种烟碱盐。
[0037] 术语“水溶性”烟碱盐旨在意指具有适合于其预期用途的水溶解度的一种烟碱盐。高的水溶解度经常还意味着在一种水性液体中的高溶解速率。
[0038] 术语“药学上可接受的”旨在意指不会减少这些活性成分(即烟碱)的生物活性的有效性的一种无毒性材料。这类药学上可接受的赋形剂是本领域中熟知的(参见例如雷明登氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences),第18版,A.R格纳罗(Gennaro)编辑,克出版公司(Mack Publishing Company)(1990)和药物赋形剂手册(handbook of Pharmaceutical Excipient),第3版,A.基布(A.Kibbe)编辑,医药出版社(Pharmaceutical Press)(2000))。
[0039] 产品
[0040] 本发明涉及一种用于口服递送烟碱的产品,该产品包括一个核心,该核心包含以下的一种粉末:一种或多种游离烟碱盐、一种或多种pH调节剂、一种或多种填充剂;和一个水不溶性小袋,其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的,其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。
[0041] 如果该产品能够在正常使用者条件下将烟碱快速地和几乎完全地递送至口腔,那么必须满足以下要求。
[0042] 首先,该粉末当然必须被配制成当经受一种水性液体时释放烟碱。烟碱被紧密结合在例如一种复合物中的一种配制品、或包含具有非常低的水溶解度的一种烟碱盐的一种配制品可能还在存在大量水性液体的情况下具有不令人满意的烟碱释放。显然,具有这种固有的低烟碱释放速率的配制品在正常使用者条件下在口腔中具有不令人满意的烟碱释放速率。
[0043] 其次,该配制品必须还在水性液体(如口腔中的唾液)的量是有限的时具有令人满意的烟碱释放。不同配制品可以对用于烟碱的快速和几乎完全递送所需要的水性液体的量具有不同要求。可以在存在大量水性液体的情况下快速地释放烟碱的某些配制品可能在正常使用者条件下在口腔中不能令人满意地递送烟碱,因为可供使用的唾液的量太有限了。
[0044] 第三,该小袋必须具有一种适合的设计并且由允许唾液容易流动至该小袋中且唾液及在其中溶解的该粉末的部分容易流动出该小袋的一种材料制成。
[0045] 烟碱碱容易被氧化并且具有烟碱碱的配制品可能具有关于烟碱的挥发性的问题。另一方面,许多烟碱盐已知是化学上稳定的。通过使用一种适合的药学上可接受的烟碱盐,而不是烟碱碱,可以避免烟碱的氧化和挥发性问题。通过使用一种物理上和化学上稳定的烟碱盐,不必要与产品中的其他组分形成一种组合来改进贮存稳定性,即烟碱盐可以是游离的。
[0046] 烟碱盐应当是适度地水溶性的以便当使用该产品时,在进入至核心中的有限量的唾液中获得快速和完全的溶解。唾液通过小袋进入核心,溶解烟碱盐,并且所溶解的烟碱通过小袋随唾液一起输送出核心。
[0047] 对于本领域的普通技术人员来说,可以容易地选择具有这些特性的适合的烟碱盐。适合的烟碱盐的实例是烟碱盐酸盐,烟碱二盐酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱酒石酸氢盐二水合物、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌一水合物、及烟碱水杨酸盐、以及其混合物。具体地说,烟碱酒石酸氢盐二水合物适合用于在本发明的粉末中使用。
[0048] 一份中的烟碱盐的量可以是以烟碱碱(C10H4N2,CAS编号54-11-5)计从0.1mg至10mg的烟碱,如0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或9.0mg的烟碱。
[0049] pH调节剂应该是药学上可接受的并且当产品中的粉末溶解或分散在净化水中时提供6或6以上的pH。这类pH调节剂的实例是碱金属或铵的碳酸盐(包括单碳酸盐、碳酸氢盐以及倍半碳酸盐)、乙酸盐、甘酸盐、葡萄糖酸盐、酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐;磷酸盐系统,包括磷酸一氢盐、磷酸二氢盐以及磷酸三氢盐;金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化;以及其混合物。一种适合的pH调节系统的一个实例是碳酸氢钠和碳酸钠、以及其混合物。
[0050] 在一些实施例中,可能是该产品中的这些烟碱盐和pH调节剂需要在贮存过程中彼此分开。高pH可能对该否则稳定的烟碱盐的稳定性具有负面影响。在这些情况下,可以在将pH调节剂与这些其他组分混合之前将它例如用一种聚合物进行包封或包埋。这种包封或包埋将保护烟碱盐免于接触pH调节剂中的这些碱性组分。烟碱盐和pH调节剂将仅在使用期间、当唾液将这些组分溶解并且释放至口腔中时混合。
[0051] 烟碱从口腔吸收(即透粘膜摄取)至体循环取决于在使用中的产品内部和接近于使用中的产品的唾液的局部pH。烟碱将主要是以非质子化的形式通过粘膜被吸收。因此,优选使用导致高分数的非质子化的烟碱的局部pH。烟碱的pKa是约7.8,这意味着例如在约8.8的pH下,大约90%的烟碱是呈非质子化的形式。通过pH调节,可以增加唾液的局部pH并且因此烟碱的吸收与不进行pH调节的情况相比是增加的。理论上,局部pH越高,非质子化的烟碱的分数越高。然而,太高的pH对于口腔粘膜将是刺激性的。因此将上述方面考虑在内,pH的实际上限可以是例如约pH10。
[0052] 当粉末溶解或分散在净化水中时,pH调节剂将pH调节至6以上。例如,可能希望获得约8.5的pH,如7.5至9.5。
[0053] 因此粉末中的烟碱盐是呈一种物理上和化学上稳定的形式直到产品被消费者所使用并且与唾液相接触。存在于口腔中的唾液渗透穿过小袋,溶解核心中的烟碱盐和pH调节剂,并且在此之后将这些溶解的物质通过该小袋输送出至口腔中。在唾液中pH调节剂与烟碱盐之间的一种反应导致未质子化的烟碱的形成,该未质子化的烟碱可以渗透口腔粘膜并且变得被吸收。
[0054] 产品还包含一种或多种填充剂。填充剂增加小袋的体积。例如,如果一个小袋太小,那么它可能粘在唇上并且难以在使用之后去除。填充剂的实例包括多糖、多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素及纤维素衍生物、以及其混合物。填充剂还可以具有一种次要功能,如例如作为增甜剂或香料。
[0055] 当提到产品的制造或粉末的体验以及该粉末对消费者的效果时,具有一种次要功能的填充剂可以给予粉末以改进的特性。粉末中的组分的类型和这些不同组分的量可以取决于最终产品的所希望的特性而不同,以便例如获得一种有吸引力的味道或一种良好的粉末流动。典型地,该混合物可以包含具有作为增甜剂或香料的一种功能的一种或多种填充剂。
[0056] 与基于烟草的产品相比,该粉末混合物不含亚硝胺和通常可以在烟草中发现的其他潜在危害组分。
[0057] 增甜剂的实例包括单糖、二糖、三糖以及多糖;多元醇如甘露醇、麦芽糖醇以及木糖醇;天然和合成增甜剂如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖(sucralose)、糖精、以及环己氨基磺酸盐;以及其混合物。
[0058] 香料的实例包括香柠檬、桉树、橘子、蜜桔、柑橘、柠檬、胡椒薄荷(peppermint)、薄荷(mint)、薄荷醇、甘草(liquorice)、冬绿、烟草、咖啡、香夹兰、酸橙(lime)、苹果、桃子、以及其混合物。
[0059] 粉末可以是或可以不是成粒状的。成粒可以增加粉末的颗粒大小,这可以例如减少含尘量或改进粉末流动。一种成粒剂的一个实例是聚乙烯吡咯烷如Kollidon25。
[0060] 赋形剂的其他实例是本领域中熟知的并且可以在由罗,R.C.(Rowe,R.C.)等人编辑的药物赋形剂手册,第4版,医药出版社,伦敦2003中找到,该文献特此通过引用结合。
[0061] 将粉末填充至小袋中并且通过一种密封保持在小袋中。一种理想的小袋应该具有以下特征:它应当是化学上和物理上稳定的、是药学上可接受的、是不溶于水的、是易于填充有粉末和密封的,并且它应该提供一种半透膜层,该半透膜层防止粉末离开该袋,但是允许唾液和来自该小袋中的粉末的在其中溶解的组分如烟碱自由地通过所述小袋。
[0062] 小袋材料可以是任何适合的材料,例如织造或非织造织物(例如、羊毛等等)、可热密封的非织造纤维素、或其他聚合材料如合成、半合成或天然聚合材料。适合的小袋材料的一个实例是由纸浆和少量的湿强度剂制成的纸。
[0063] 小袋被使用者放臵在口腔中。唾液进入小袋中,并且可溶于唾液的烟碱和其他组分开始溶解并且随唾液一起输送出小袋进入口腔中,在口腔中烟碱被吸收。
[0064] 产品可以包含从50至1000mg的所述粉末,如100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900或950mg。
[0065] 方法
[0066] 本发明还涉及一种制造根据本发明的产品的方法。
[0067] 核心中的粉末的制造包括以下步骤:提供至少一种游离烟碱盐、至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂的粉末,并且混合这些组分。该混合可以在一个常规掺混器中进行。一个或多个筛分步骤可以是有利的以便改进掺混均匀性。
[0068] 如果需要,则可以将pH调节剂在与烟碱盐混合之前用例如一种聚合物进行包封或包埋。这可以通过以下方式来进行:将一种聚合物溶液添加至pH调节剂中并且在此之后蒸发溶剂以便形成由用该聚合物包封或包埋的pH调节剂组成的一种粉末。
[0069] 如果这些组分中的任一种是液体,那么可能需要另外的制造步骤。典型地,几种香料是液体或液体溶液并且然后可能需要一个干燥步骤。此外,取决于所希望的特性,粉末可以是成粒状的,或不是。如果粉末混合物是成粒状的,例如以便改进粉末流动特性,那么加入一个成粒步骤。如果,可任选地,在制造期间将液体组分添加至粉末中,那么重要的是确保这些液体组分不会以显著程度溶解烟碱盐,因为这可能导致较低的化学稳定性。最后,将粉末放臵在被密封的小袋内。
[0070] 通过这种简单和受控制的制造该产品的方式,有可能以一种廉价和简单的方式来获得具有优异的贮存稳定性的一种有效的产品。
[0071] 实例
[0072] 以下实例说明本发明并且不应被认为限制本发明的范围。按照本披露,本领域的普通技术人员认识到可以在所披露的具体实施例中做出许多改变并且仍然获得一种相同的或类似的结果,而不背离本发明的精神和范围。
[0073] 在实例1至8中,展示了根据所披露的发明的多种组合物并且描述了制造方法。在实例1中,展示了粉末混合物,在实例2至8中展示了成粒的批次(包括实例7和8,其中pH调节剂已经用一种聚合物进行包封)。
[0074] 在实例9中,展示了pH测量值,在实例10中展示了烟碱释放速率,并且在实例11中展示了多个批次在贮存过程中的稳定性。
[0075] 实例1.
[0076] 在表1中展示了根据所披露的发明的多种组合物。
[0077] 表1.根据所披露的发明的组合物(mg/小袋)
[0078]
[0079]
[0080] (*)对应于每小袋1mg烟碱碱
[0081] (**)对应于每小袋3mg烟碱碱
[0082] (***)对应于每小袋5mg烟碱碱
[0083] 具有根据表1的组合物的产品是以以下方式进行制造的:作为粉末来提供这些组分。将这些粉末进行混合和筛分以便形成粉末混合物。将这些粉末混合物手动填充至多个小袋中。在表1中展示每小袋的目标填充重量。小袋是由长纤维纸制成的。
[0084] 实例2.
[0085] 将10.0g Kollidon25(聚乙烯吡咯烷酮)溶解于18.0g乙醇中。添加13.0g柠檬香料(芬美意(Firmenich))、2.5g甘油以及0.5g薄荷醇以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0086] 将以下固体组分进行混合和筛分以便形成一种粉末混合物:12.3g烟碱酒石酸氢盐二水合物、185.3g甘露醇、0.4g安赛蜜K、16.0g碳酸氢钠、以及10.0g碳酸钠。
[0087] 将该成粒溶液在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在60℃下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0088] 将粉末手动填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。
[0089] 实例3.
[0090] 将70.0g Kollidon25溶解于105.0g乙醇中。添加17.5g柠檬香料(芬美意)、7.0g新鲜的胡椒薄荷香料(芬美意)、3.5g蜜桔香料(芬美意)、以及1.4g薄荷醇以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0091] 将以下固体组分在一个行星式混合器中进行混合并且通过筛分进一步掺混以便形成一种粉末混合物:43.0g烟碱酒石酸氢盐二水合物、192.5g Avicel PH200、447.3g甘露醇、1.8g安赛蜜K、56.0g碳酸氢钠、以及35.0g碳酸钠。
[0092] 将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0093] 使用一种自制小袋灌装机将粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。
[0094] 实例4.
[0095] 将70.0g Kollidon25溶解于105.0g乙醇中。添加21.0g柠檬香料(芬美意)、8.4g新鲜的胡椒薄荷香料(芬美意)、4.2g蜜桔香料(芬美意)、以及1.8g薄荷醇以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0096] 将以下固体组分在一个行星式混合器中进行混合并且通过筛分进一步掺混以便形成一种粉末混合物:43.0g烟碱酒石酸氢盐二水合物、385.0g Avicel PH200、248.5g麦芽糖醇、2.3g安赛蜜K、56.0g碳酸氢钠、以及35.0g碳酸钠。
[0097] 将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。在添加该成粒液之后添加另外20g乙醇。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0098] 使用一种自制小袋灌装机将粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的
[0099] 实例5.
[0100] 将70,0g Kollidon25溶解于105.0g乙醇中。添加21.0g柠檬香料(芬美意)、8.4g新鲜的胡椒薄荷香料(芬美意)、以及4.2g蜜桔香料(芬美意)以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0101] 将以下固体组分在一个行星式混合器中进行混合并且通过筛分进一步掺混以便形成一种粉末混合物:43.0g烟碱酒石酸氢盐二水合物、385.0g Avicel PH200、236.3g麦芽糖醇、2.3g安赛蜜K、56.0g碳酸氢钠、35.0g碳酸钠、以及14.0g薄荷醇Durarome。
[0102] 将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。在添加该成粒液之后添加另外10g乙醇。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0103] 使用一种自制小袋灌装机将粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。
[0104] 实例6.
[0105] 将70.0g Kollidon25溶解于105.0g乙醇中。添加21.0g柠檬香料(芬美意)、8.4g新鲜的胡椒薄荷香料(芬美意)、以及4.2g蜜桔香料(芬美意)以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0106] 将以下固体组分在一个行星式混合器中进行混合并且通过筛分进一步掺混以便形成一种粉末混合物:21.5g烟碱酒石酸氢盐二水合物、385.0g Avicel PH200、257.6g麦芽糖醇、2.3g安赛蜜K、73.5g碳酸氢钠、17.5g碳酸钠、以及14.0g薄荷醇Durarome
[0107] 将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。在添加该成粒液之后添加另外10g乙醇。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0108] 使用一种自制小袋灌装机将粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。
[0109] 实例7.
[0110] 包封的pH调节剂是以以下方式进行制造:将480.0g碳酸氢钠和300.0g碳酸钠进行混合。将60.0g Eudragit L100溶解于342g乙醇中。将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0111] 将70,0g Kollidon25溶解于105.0g乙醇中。添加21.0g柠檬香料(芬美意)、8.4g新鲜的胡椒薄荷香料(芬美意)、以及4.2g蜜桔香料(芬美意)以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0112] 将以下固体组分在一个行星式混合器中进行混合并且通过筛分进一步掺混以便形成一种粉末混合物:43.0g烟碱酒石酸氢盐二水合物、385.0g Avicel PH200、229.3g麦芽糖醇、2.3g安赛蜜K、98.0g包封的pH调节剂、以及14.0g薄荷醇Durarome。
[0113] 将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0114] 使用一种自制小袋灌装机将粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。
[0115] 实例8.
[0116] 将70.0g Kollidon25溶解于80.0g乙醇中。添加21.0g柠檬香料(芬美意)、8.4g新鲜的胡椒薄荷香料(芬美意)、以及4.2g蜜桔香料(芬美意)以便形成一种均匀的成粒溶液。
[0117] 将以下固体组分在一个行星式混合器中进行混合并且通过筛分进一步掺混以便形成一种粉末混合物:43.0g烟碱酒石酸氢盐二水合物、385.0g Avicel PH200、229.3g麦芽糖醇、2.3g安赛蜜K、以及14.0g薄荷醇Durarome。
[0118] 将该成粒溶液在一个行星式混合器中在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。将颗粒进行筛分并且放臵在一个托盘上。将粉末在环境条件下干燥过夜并且在此之后进行筛分。
[0119] 将所获得的颗粒与包封的pH调节剂(描述于实例7中)进行混合。对于一份粒状粉末,添加0.126份包封的pH调节剂。
[0120] 使用一种自制小袋灌装机将混合的粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。
[0121] 根据以上实例2至8所制造的这些烟碱小袋的组成总结于表2中。
[0122] 表2.实例2至8中的这些配制品的组成(mg/小袋)
[0123]
[0124]
[0125] (*)对应于每小袋4mg烟碱碱
[0126] (**)对应于每小袋2mg烟碱碱
[0127] (***)16.0mg碳酸氢钠、10.0mg碳酸钠以及2.0mg Eudragit L100
[0128] 实例9.
[0129] 测定根据所披露的发明的产品的pH。将一个小袋添加至15.0g净化水中。将样品进行搅拌或振荡并且在至少30分钟之后,使用一个常规pH计测量pH。所研究的产品描述于以上实例中。
[0130] 表3.根据所披露的发明的产品的pH
[0131]  pH
1F 9.0,9.0
1I 8.9,9.1
3 8.46,8.52,8.47,8.46
4 8.63,8.62
6 8.44,8.53
7 8.34
8 8.14
[0132] 可以看出所研究的产品的pH是在pH6以上。
[0133] 实例10.
[0134] 展示来自根据所披露的发明的产品的烟碱的释放。作为参比,还展示了用相同方法测定的来自不是根据所披露的发明的产品的烟碱的释放。
[0135] 所研究的样品
[0136] 根据所披露的发明的产品描述于实例1至8中和表1和2中。
[0137] 还测试了从填充至小袋中的含有烟碱的粉末制造的两种参比产品。然而,该烟碱源不是如所披露的发明中的一种烟碱盐,而是烟碱组合。
[0138] 第一参比产品是一种商业上可获得的产品,在瑞典(Sweden)购买的“Zonnic薄荷4mg”。已经研究了三个批次的Zonnic。配制品是基于一种烟碱-纤维素组合并且每小袋包含
4mg烟碱。WO2007/104573和WO2010/031552涉及用于制备一种烟碱小袋组合物的所述烟碱-纤维素组合。在这些专利申请中,据称一种烟碱-纤维素组合特别适合用于在鼻烟组合物中使用,因为一方面,这种鼻烟组合物相对快地释放烟碱并且由此使得烟碱作用快速起效,且另一方面在施加至口腔之后使烟碱含量能完全地或几乎完全地释放。因此,所感兴趣的是将来自根据所披露的发明的多种产品的烟碱释放与根据WO2007/104573和WO2010/031552中所描述的发明的一种产品的烟碱释放进行比较。
[0139] 第二参比产品是基于一种烟碱离子交换树脂(polacrilex)复合物(Amberlite IRP64)。这种复合物是商业上可获得的并且用于减少吸烟和停止吸烟的烟碱产品中。它是从康伯司(Cambrex)购买的并且包含15%烟碱。在表4中,展示了基于烟碱离子交换树脂复合物的两个参比批次(R1和R2)的组成。两个批次都是以如实例2至6中所描述的类似方式自制制造的,重要的例外是:使用一种烟碱复合物,而不是一种烟碱盐。
[0140] 表4.基于一种烟碱离子交换树脂复合物的参比产品的组成(mg/小袋)
[0141]  10R1 10R2
烟碱离子交换树脂 42.0(*) 42.0
抗坏血酸棕榈酸酯 4.0 4.0
甘露醇 152 122
Avicel PH200 - 30.0
碳酸氢钠 15.0 15.0
碳酸钠 9.00 9.00
安赛蜜K 0.30 0.30
甘油 2.50 2.50
柠檬香料 12.0 12.0
薄荷醇 0.50 0.50
Kollidon PVP25 15.0 15.0
[0142] (*)对应于每小袋6.3mg烟碱碱
[0143] 实验方法
[0144] 一个烟碱小袋通常放臵在上唇下,在上唇下仅有有限量的唾液可供用于释放烟碱。因此,当试图在体外模拟烟碱释放速率时,有利的是使用仅存在有限量的水性液体的实验条件。否则,当不同的烟碱产品在体外进行比较时,所获得的烟碱的释放速率的顺序可能不反映在正常使用者条件下烟碱的释放速率的顺序。
[0145] 两种实验方法已经用于测定烟碱递送;一种离体方法和一种体外方法。对于这两种方法来说,有限量的水性液体可供用于从小袋释放烟碱。
[0146] 离体。离体是一种实验技术,其中实验是在体内进行并且产品中的残余量的活性组分是在体外进行分析。在当前实验中,将小袋保持在上唇下持续一定时间。在此之后将它取出并且分析小袋中的残余烟碱。针对不同使用时间进行这一步骤(每次使用一个新的小袋)。
[0147] 在使用过程中,使用者对小袋的不同处理可能导致不同的烟碱释放速率。因此,在使用过程中小袋的处理应该进行标准化。已经应用了两种不同的途径。在第一种途径中,将小袋放臵在上唇下的“前面”并且在使用过程中保持在该位臵处。在第二种途径中,将产品放臵在上唇下略在左侧或在右侧。然后每四分钟将产品移至上唇的相对侧。在第二种途径中,更多的唾液可供用于小袋。
[0148] 在使用之后,将小袋立即放臵在含有15.0g净化水的一个试管中,并且将它进行振荡直到小袋中的所有残余烟碱溶解至水相中(最短时间30分钟)。
[0149] 体外。向一个140mm陪替氏培养皿中添加一定量(4.0g或20.0g)的净化水。将一个110mm滤纸(Munktell等级00R)放臵在该培养皿的中间。确保滤纸完全地被净化水浸湿并且去除所有气泡。将小袋平放在滤纸的中间持续一定时间。小袋吸收一些水,这些水溶解烟碱盐并且烟碱从小袋释放至外部水相中。在使用之后,将小袋立即放臵在含有15.0g净化水的一个试管中,并且将它进行振荡直到小袋中的残余烟碱溶解在水相中(最短时间30分钟)。
[0150] 分析方法。对于离体和体外样品,以相同方式测定每个个别烟碱小袋中烟碱的残余含量:将测试试管中含有烟碱的水相稀释至一个适合的浓度。在260nm下测定溶液的UV吸光度。使用校准曲线计算烟碱浓度并且计算小袋中的烟碱的残余量。UV方法对于烟碱来说不是特定的。因此,在260nm下也具有吸光度的小袋中的其他物质可能在烟碱测定中引入微小误差。
[0151] 还针对来自同一批次的多个未使用过的烟碱小袋以相同方式测定烟碱含量。由以下等式计算在时间t时所释放的烟碱的分数:
[0152] X释放的(t)=(N未使用过的-N使用的(t))/N未使用过的
[0153] X释放的(t)是在时间t时所使用的小袋的释放的烟碱的分数
[0154] N未使用过的是来自该批次的未使用过的小袋中的烟碱的平均量
[0155] N使用的(t)是在时间t时所使用的小袋中的烟碱的残余量
[0156] 结果
[0157] 在以下表5中,展示了X释放的(6)和X释放的(16() 在6分钟和16分钟的使用时间之后一个使用的小袋的所释放的烟碱的分数)。例如,当根据以上所描述的方法进行分析和计算时,Zonnic参比批次09E56在离体测试中在16分钟之后释放了21百分比的烟碱含量,在该离体测试中,使用者每四分钟移动小袋。
[0158] 表5.对于以上所描述的实验条件在6和16分钟的使用时间之后所释放的烟碱(占该批次的未使用过的小袋中的烟碱的平均量的百分比)
[0159]
[0160]
[0161] (*)“参比”意指参比样品。“本发明”意指根据所披露的发明的样品。
[0162] (**)两个使用者的平均值(在所有实验中为相同的使用者)
[0163] (-)未测量
[0164] 对于所有实验条件,根据所披露的发明的这些产品的烟碱释放比参比产品更快,这些参比产品包括基于烟碱-纤维素组合的参比产品和基于烟碱离子交换树脂复合物的参比产品。
[0165] 在体外测试中所使用的实验条件下,用20.0g净化水获得最快的烟碱释放。在16分钟的使用时间之后,对于根据所披露的发明的这些产品来说,烟碱释放相当完全,并且在所有情况下,除了一个情况,烟碱释放在70%以上。另一方面,对于这些参比产品,烟碱释放在相同实验条件下更接近30%至35%。这表明为了烟碱从小袋的几乎完全递送,与这些参比产品相比,根据所披露的发明的这些产品需要更低量的液体或更短的时间。
[0166] 对于这些产品中的一些来说,还在其他使用时间、长达64分钟时测量烟碱释放。预期一个小袋的正常使用时间是约30至60分钟。所希望的是在一段正常使用时间之后烟碱递送尽可能完全。在图1中,针对实例3中所描述的批次(在该图中命名为TO-025)和实例4中所描述的批次(在该图中命名为TO-042)以及Zonnic批次09E56展示使用时间长达64分钟的烟碱递送。实验条件是具有两个参与者的一个离体研究并且结果展示为这两个参与者的平均值。这是与表5中相同的两个参与者。这些参与者被要求每四分钟将小袋的位臵从上唇的左侧改变到右侧。可以看出根据所披露的发明的这些样品的烟碱释放总体上比这些Zonnic样品高。具体地说,对于使用时间32分钟和64分钟来说,烟碱递送对于根据所披露的发明的这些配制品比对于Zonnic更完全。
[0167] 在图2中,针对实例3中所描述的批次(在该图中命名为TO-025)和Zonnic批次09E56展示使用时间长达64分钟的烟碱递送。实验条件是具有4.0g水和20.0g水的一个体外研究。显现与离体研究中相同的模式。烟碱释放对于根据所披露的发明的产品比对于Zonnic产品更快速并且更完全。
[0168] 实例11.
[0169] 根据所披露的发明的产品已经被贮存在25℃/60%RH下长达3个月。通过反相液相色谱法测定来自烟碱的降解产物。使用由磷酸盐缓冲液pH10.0和乙腈组成的一个流动相在一个Gemini C18柱上测定一个小袋中的降解产物的含量。
[0170] 将这些样品中的降解产物的保留时间与以下各项的保留时间进行匹配:
[0171] ·空白溶液(仅流动相)
[0172] ·具有相同赋形剂、但没有任何烟碱酒石酸氢盐二水合物的样品
[0173] ·烟碱酒石酸氢盐二水合物的样品用作这些降解产物的鉴定试验。
[0174] 研究了以下样品:
[0175] 表6.所研究的样品的组成(mg/小袋)
[0176]  组分 11A 11B
P(*) 烟碱酒石酸氢盐二水合物 9.22 9.22
P 麦芽糖醇 80.9 78.9
P Avicel PH200 95.0 95.0
P 碳酸氢钠 16.5 -
P 碳酸钠 9.5 -
P 包封的pH调节剂(***) - 28.0
P 薄荷醇Durarome 10.0 10.0
P 安赛蜜K 0.85 0.85
GL(**) 冬绿(伯格沃特(Borgwaldt)) 7.0 7.0
GL 新鲜的柑橘薄荷醇(伯格沃特) 1.0 1.0
GL Kollidon25 20.0 20.0
[0177] (*)粉末组分
[0178] (**)成粒液的组分
[0179] (***)16.5mg碳酸氢钠、9.5mg碳酸钠以及2.0mg Eudragit L100
[0180] 这两个批次是以以下方式进行制造:
[0181] 根据实例7中所描述的方法制造包封的pH调节剂。
[0182] 将这些液体组分(GL)(与乙醇(对应于30mg/小袋)一起)混合成一种均匀溶液。将粉末组分(P)在一个行星式混合器中进行混合并且进行筛分。将成粒液在搅拌下缓慢添加至该粉末混合物中。将颗粒进行筛分并且在一个托盘上在环境条件下干燥。
[0183] 使用一种自制小袋灌装机将粉末填充至多个小袋中(每小袋的目标填充重量是250mg粉末)。小袋是由长纤维纸制成的。将这些填充的小袋贮存在对于湿气可渗透的塑料容器中。
[0184] 获得以下结果:
[0185] 表7.在25℃/60%RH下贮存之后所观察到的降解产物
[0186]
[0187]
[0188] (*)没有观察到降解产物
[0189] 在一个或三个月贮存之后没有在贮存在25℃/60%RH下的任何这些样品中观察到来自烟碱的降解产物。色谱图中的所有观察到的峰值可能是烟碱酒石酸氢盐二水合物、赋形剂或流动相。
[0190] 这表明烟碱盐、烟碱酒石酸氢盐二水合物在根据所披露的发明的产品中也是稳定的。
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