Self-disintegrating transdermal therapeutic system with improved functionality and efficacy

本発明は、使用後に内在する自己崩壊性を有する経皮治療システム（ＴＴＳ）、又はいわゆる経皮パッチに関する。 本発明の経皮治療システムは、拡散によってシステムから皮膚に送り込まれる、好ましくは鎮痛剤のグループからの活性治療成分を含み、そして次に治療目的で経皮的に投与される。

活性成分のブプレノルフィン及びフェンタニルの経皮投与は、長期間の治療における慢性の疼痛を処置するために選択される医薬形態である。 皮膚を介したそのような高度に有効な鎮痛剤の連続デリバリーによって、疼痛を有する患者に一定用量の鎮痛剤が連続供与され、それによって血漿のピーク及び血漿の谷が防がれる。 これは、活性成分の低いけれども十分な血漿濃度のおかげで、過剰用量による副作用も、供給不足による避け得る疼痛状態も生じないという有利な点を有する。 当業者は、かなり長期間に亘る疼痛の治療において有用であると証明されている、例えば、市販品Transtec(登録商標)のみならずDurogesic(登録商標)又はDurogesic Smatも知っている。

しかしながら、疼痛の治療におけるＴＴＳの不利な点は、所謂濃度勾配を維持するために、従ってＴＴＳの投与期間を通して、活性成分の治療的に望ましい血漿レベルを維持するために、ＴＴＳ中に存在する活性成分の貯蔵量が、患者に実際にデリバリーされる量よりも多いことが常に必要であることである。 この結果として、使い古されたＴＴＳが、例えば、麻薬の世界に陥った人々による、乱用の可能性を生み出す。 これらのグループの人々は、使い古されたＴＴＳを集めて、まだ存在する残留活性成分を得るために、且つ彼らの麻薬依存性を満たすためにそれを乱用消費するために最も原始的な手段を用いてそれらを抽出することが完全に可能である。

従って、使い古されたパッチを細かく切り刻んで、次いでそれらをトイレの下水システム内に流すよう患者に忠告するによって、この規制されていない誤用を防ぐための試みは過去にいくつもあった。 この方法の不利な点は、立法者も薬メーカーも、患者によってこの推奨が信頼して守られることも保証できないこと；更に、下水システムを通した大量の廃棄によって決して過小評価されるべきでない環境問題が生じることである。

従って、活性成分と共にアンタゴニストも含有するＴＴＳが開発された（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３）。 この意図するところは、使用されたＴＴＳから有効鎮痛剤成分を上記のように取得し又は不正に抽出することを防ぐこと、又は少なくとも著しく阻害することであった。 しかしながら、分別沈殿による比較的に単純な手段によって活性成分自身が鎮痛剤から分離され得る場合が依然としてある故に、これらの保護手段は薬剤の乱用を防ぐために十分でないことが証明された。

特許文献４には、活性成分に加えて、活性成分から分離されそして溶液中で活性成分を無用にする薬剤を更に含むＴＴＳが記載されている。 従ってこの目的で、ＴＴＳの使用に続いて、その薬剤を活性成分と接触せしめてそれを無用化させる手段が追加的に存在する。 しかしながら、他の点では理想的であるこの解決策の不利な点は、溶液中の薬剤がその高い反応性故に、貯蔵寿命を制約し、かつある場合には、移送の過程にける液漏れによる損傷のリスクも存在する点である。

従って、本発明の目的は、適切な使用に続いて、それを用いて、残留している活性成分の不正な除去をほぼ完全に不可能とし、そして追加として、比較的長期間に亘って問題なく貯蔵できて、さらに、液体に溶解された薬剤の意図しない漏れによる移送途中の損傷を受けないＴＴＳを供することであった。

この目的は、患者の皮膚の表面に適用される好ましくは経皮パッチの形態をした、使用に続いて、つまり、患者の皮膚の表面からのＴＴＳの除去の後で、それ自身を破壊するＴＴＳの供与によって達成される。 自己崩壊性ＴＴＳとは、投与に従いＴＴＳ中に存在する残留医薬活性成分が使用後に直接的に又は間接的に破壊され、化学的に分解され及び／又は無用化されることを意味する。 しかしながら、同時にＴＴＳの経皮投与の前又は投与中でさえこの破壊過程が開始されないことが常に確保される。

従って、本発明は、少なくとも一つの有効治療成分、及び該活性成分から空間的に分離され、そして好ましくは化学反応によって活性成分を破壊し、分解し又は如何なる場合も無用にすることができる物質又は物質の混合物(薬剤)を含む、好ましくは経皮パッチの形態の、上に特定されたジェネリック型の経皮治療システム（ＴＴＳ）を供し、ここで該ＴＴＳは、穿孔のための少なくとも一つの追加的な機械的手段を含み、それによって患者の皮膚からＴＴＳを除去する際に、移動相を進入せしめることによって、薬剤からの活性成分の分離が取り消される。

本移動相の効果は、薬剤が活性化され、そして活性化された形態において活性成分と接触させられ、この接触の結果として薬剤が分解され、破壊されそしてその活性の点で無用化されるという点である。

本薬剤は、本発明に従って固体又はペーストとして存在し得る物質又は物質の混合物である。 本薬剤は好ましくは活性成分と化学的に反応し、そうすることよってそれを破壊する物質、そして特に、例えば、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、二酸化マンガン、二酸化鉛、四酢酸鉛、セリウム（ＩＶ）塩、クロム酸塩、四酸化オスミウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、二酸化セレン、ペルオキソ化合物、次亜ハロゲン酸塩、又は硫黄などの無機試薬；好ましくは過マンガン酸カリウム及び亜硝酸カリウムなどの化学酸化剤である。 ジメチルスルホキシド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、キノン類、超原子価ヨウ素化合物、過酸及び過エステルなどの有機酸化剤のみならず、酵素も使用され得る。 ある活性成分に対する本薬剤は好ましくは活性成分とのその化学反応性に基づいて選ばれる。

活性成分は、好ましくは例えば、麻薬のような鎮痛剤のグループからの活性成分である。 尚、好ましくはモルヒネ誘導体、ヘロイン及びブプレノルフィン、又はフェンタニル及びその誘導体のスフェンタニル及びアルフェンタニルが挙げられる。 原則として、それに対してＴＴＳを介した経皮投与が適する投与形態である活性成分及び薬剤の他の全ての組合せが、使用できる。

活性成分及び薬剤の間の分離は通常、液体に対して透過性であるが固体に対しては不透過性である、例えば紙、膜又は不織布のような層によって達成される。 ここで不織布は、ガラス、ミネラルウール又は玄武岩などの鉱物繊維、絹又は羊毛などの動物繊維、木綿などの植物繊維、又は天然高分子（例えば、セルロース）、及び／又は、例えば、合成高分子から製造された化学繊維より成る。 この目的のために使用される合成プラスチックスは、例えば、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリラート、又はポリメタクリラート、ポリスチレン、ポリエステル又はポリカーボナートなどの標準的な高分子であり得る。

患者の皮膚からパッチ／ＴＴＳを除去する際に、活性成分及び薬剤の間の分離は、薬剤に対する液体の進入が生じる又は少なくとも可能になるように取り消される。 液体は薬剤に近づいてそれを溶解して、そうすることでそれを活性化させ、そうして例えば、不織布を通して薬剤が移動して活性成分と接触し、この過程でそれを破壊することを助ける。

液体の進入を成就させ又は可能ならしめる手段は、種々の形態で起こり得る機械的手段である。 それによって意図されることは、如何なる場合においても、ＴＴＳの如何なる除去の際にも、剥離方向に無関係に、その手段がその意図された機能、つまり、直接的に又は間接的に活性成分及び薬剤の間の分離を取り消し得るが、如何なるより早い時期にはそれを起こさせないことを確実に発揮することである。 この目的のために、本手段は多数の鋭い又は尖った領域を有する。 そのような手段の最も単純な実施態様は星形である。

図１Ａにおいて、例として星形が示されている。 そのような星形は、曲げ半径又はＴＴＳ上の機械的応力がある点に達すると、例えば、液体貯蔵物の壁又は分離フィルムであり得る、少なくとも一つの隣接層の穿孔を引き起こし、その結果液体の進入を成就させ又は少なくとも可能ならしめる鋭い点、スパイク又は端部を有し得る。

一つの好ましい実施態様において、穿孔ための機械的手段は鈍い外形及び鋭い又は尖った内部領域を有する。

発明的に好ましいこの種の形状の例が図１Ｂ及び図１Ｃにおいて示されている。 両方の代表例は、本発明に従って好ましく使用される、丸くて、鈍い従って鋭角でない外縁を有する形状を示している。 この形状を用いれば、実際に、製造、貯蔵又は移送、又は適切な取り扱い中において、早まってかつ意図されずに穿孔を生じ、その結果、活性成分が使用される前でさえ破壊されるリスクがもはやなくなる。 尖った鋭い領域は形状の内部に保護されて横たわる。 従って、大きな曲げ半径で及び／又はＴＴＳ上の低圧力の下では、穿孔が開始されない。 その構造の捻じ曲げによって、内部領域における対応する点を、その形状によって決められる旋回軸回りに、隣接層の方向に面から最大９０度までの角度で回転させるために、皮膚からＴＴＳを除去する際にのみ、曲げ半径が十分に小さくなり又は作用する機械的力が十分に大きくなる。 材料の剛性の結果として達成されるこのシステムにおける張力によって、少なくとも一つの隣接層の穿孔が生み出される。

少なくとも一つの隣接層を穿孔する機械的手段が、ＴＴＳの領域の拡大に適応するサイズを有し、そして好ましくはそれがＴＴＳの内部領域より少しだけ小さいことが特に有用である。 一方で、これによってシステムの十分な柔軟性が確保され、また他方で、曲げによって達成される構造における張力が隣接層を穿孔するのに十分である。 また、力の方向における点の長さと手段の全長の比によっても役割が演じられる。 手段の全長に関して、点の長さが短くなるとその剛性が増す故に、点の長さが短いほど、システムがより鋭敏になる。 ＴＴＳを除去する際の上向きの張力のような力が作用する結果、この点がその旋回点／旋回等の周りに旋回されて、次いで少なくとも一つの隣接層を通して、２０から９０度の範囲における鋭角で押される。

機械的手段のための好適な材料は、例えば、十分な剛性の柔軟プラスチックである。 その様な物性を有するプラスチックスとしては、例えば、ポリエチレン又はポリプロピレンなどの標準的な高分子、ポリエチレンテレフタラートなどのポリエステル、そして、また、シクロオレフィン共重合体、ポリアクリラート又はポリメタクリラート、ポリテトラフルオロエチレン、ＰＶＣ、ポリカーボナート、ポリスチレン、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロエチレンプロピレンなどがある。 材料の厚みは適切な稼働中における効能に影響する。 プラスチックは１００から１０００μｍ、好ましくは２００から７００μｍ、より好ましくは２５０から５５０μｍの厚みで使用される。 手段の好ましい形状、つまり、点の長さと全長の比の結果、及び旋回点の配置の結果、材料の剛性にも拘わらず自己崩壊機能性を失うことなく、ＴＴＳが高度に柔軟で、そして貼付時に気持ち良く感じる。

本発明のＴＴＳは原則として多層構造を有し、それに対する一つのあり得る別形を図２として添付された例示的実施態様における例によって説明する。

図２は一つのあり得る多層構造を有する本発明のＴＴＳを貫いている垂直断面を示している。 この代表例において、この構造は、例えば液体に対して透過性であり、例えば、皮膚色に着色された不織布でできた、その底面上が少なくとも幾つかの領域において薄い接着剤層で塗布された少なくとも一つの上部カバー層１、及びＴＴＳの正しい使用の際に、直接皮膚に接触し、そしてその中に活性成分が組み込まれる底部接着剤層６を含む。 この層から、活性成分が皮膚の最上部層、表皮にデリバリーされる。

その中に、活性成分貯蔵部及び皮膚の間に接着剤膜が配列され、活性成分を表皮にデリバリーし、そしてデリバリー速度を制御することが可能な膜パッチデザインも可能である。

例えば、領域的に液体を透過できるよう設計される上部カバー層１、及び例えば、その初期状態において液体を透過できない分離層３の間に、少なくとも穿孔２のための機械的手段が位置する。 分離層３の下に、活性成分を破壊するための薬剤、好ましくは固体形態の酸化剤用の貯蔵部４が位置する；その下に、不織布５があり、そしてその下に活性成分を有する、既に上述した接着剤の層６がある。 ＴＴＳの貯蔵及び輸送のために、ＴＴＳが使用される前に除去されることになる透明保護フィルム７が接着剤の層６の下に追加的に供される。

本発明のもう一つの好ましい実施態様において、上部カバー層１の下に配置された液体の貯蔵部を有する密閉されたパウチ、及び穿孔のための機械的手段も該パウチの中に座し得る。

本発明のＴＴＳ又は経皮パッチは、別の方法として、当業者に公知であるそのようなシステムに対する全ての材料を用いて製造され得る。 従って、本発明のＴＴＳの製造のために、当業者は、従来技術から公知のＴＴＳ又は経皮パッチの材料、製造方法、及びの構造を、そして本発明に従って追加的に有する手段と薬剤の適切な組合せを原則として使用し得る（これに関しては以下を参照：Transdermale Pflaster; Spektrum der Wissenschaft
10/2003,42; Transdermal Controlled Systemic Medications, YWChien, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol.31; Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems), S.Kandavilliet al., Pharmaceutical Technology, May 2002, 62-80）。

この種の医療用途のためのプラスチックの適合性の前提には、機械的強度、低固有重量、及び適切な加工性のような好ましい物性のほかに、第一に衛生面の理由から効果的な殺菌適性がある。 これらの要求は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリメタクリラート、ポリアミド、ポリエステル及びポリカーボナートによって適切に満たされる。

以下実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。 実施例において開示されるような本発明のＴＴＳの特定の構成が、本発明の好ましい特徴として、個別に又は互いに組合せて、そのようなものとして一般化しようとすることは、それにもかかわらず、可能である。

実施例１
酢酸エチル、ヘプタン及びイソプロパノール／トルエンの有機溶媒混合物中のアクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸ブチル及びアクリル酸の単量体から成る自己架橋型ポリアクリレートの溶液（１．１４ｇ）に、レブリン酸（１００ｇ）、オレイン酸オレイル（１５０ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）、エタノール（１５０ｇ）、酢酸エチル（２００ｇ）及びブプレノルフィン塩基（１００ｇ）を加えた。 この混合物を均一になるまで約２時間に亘って撹拌した。 均一化後、混合物を、厚みが１００μｍのポリエステルフィルムのシリコン処理された面に塗布し、その後、乾燥室において７０℃で１０分間、乾燥することによって溶媒を除去した。 コーティングにおける被覆厚みは、溶媒の除去で単位面積当たりの質量が約８０ｇ／ｍ ²になるように選択された。 溶媒の除去に続いて、シリコン処理されたポリエステルフィルム及び活性成分を含有するポリマー層から構成される積層体が、第二のより弱くシリコン処理されたポリエステルフィルムで裏打ちされた。 その後、得られた積層体を、５×５ｃｍの辺長さを有する四角形に切断した。 次いで、この５×５ｃｍのシリコン処理されたポリエステルフィルムを、積層体の側面上で除去して、例えば４×４ｃｍのサイズの吸水性の液透過性材料、例えば不織布を中央部に接着させた。 次いで、粉末形態の過マンガン酸カリウムを充填した、エンボス加工の縁部を備えた濾紙パウチを、吸収性の液透過性材料上に置いた：ここでパウチのデザインは、その全面積が、活性成分を含有するポリマー層の面積よりも小さくなるようなものであった。

本発明を制約するものではないが、パウチは４×４ｃｍの寸法を有し得る。 次いで、過マンガン酸カリウム充填パウチは、その上部に塗布されそして有効物質を含有するポリマー層の縁部に結合される、液不透過性でかつ５×５ｃｍのサイズの分離層を置いた。 続いて、図１Ｃに示されるように、硬いポリマー材料でできた四点マルタ十字架が適用された。 続く操作において、領域的に塗布される、活性成分を含有しない感圧接着剤の層と肌色に着色された厚みが２１μｍの織布とで構成される積層体の形態の液透過性の上部カバーフィルムは、活性成分を含有しない感圧接着剤の層が活性成分を含有するポリマー層を越えて縁部で回り全体に突き出るように接着された。 最後に、５×５ｃｍのサイズを有する、残っている第二のシリコン処理されたポリエステルフィルムを、活性成分を含有するポリマー層から除去し、そして上部カバーフィルムの寸法と同じ寸法を有する保護フィルムによって置き換えた。

ＴＴＳがその適切で意図された使用との関連で適用される場合、先ず最初に、シリコン処理されたポリエステル層（保護層）を除去することが必要であるが、これは達成するのが容易である。 ＴＴＳを患者の皮膚に接着するとき、液不透過性の分離層は最初は無傷のままである。 液は過マンガン酸カリウム粉末に近づくことができない。 しかしながら、１から７日の投与期間の後、ＴＴＳを患者の皮膚から除去するときに、ポリマー材料の剛性のために、四点マルタ十字架の少なくとも一点が分離層を突き刺して自動的に該層に穿孔する。 マルタ十字架の形状によって、ＴＴＳを患者から除去する方向に関係なく、如何なる場合も確実に分離層は穿孔される。

次いで、使用したＴＴＳを水中に置くと、水はカバーフィルム及び分離層中の穿孔を通してＴＴＳを浸透し、過マンガン酸カリウムを溶解し、そして吸収性の不織布を通して短時間内に接着剤の最下層中の残留している活性成分にそれを運ぶことができる。 接着剤の該最下層において、酸化プロセスが直ちに開始し、そして例えばブプレノルフィンの場合、酸化破壊が生じる。 使用したＴＴＳを水中に置くことにより、活性成分を誤使用できないことが確実になる。

実施例２
上部カバー層と、過マンガン酸カリウムを粉末形態で有するパウチとの間に、全ての周辺がシールされ、マルタ十字架及び１．５ミリリッターの水で充たされた液密パウチを、中に結合させた点が異なることを除いて、実施例１が繰り返された。 使用したＴＴＳを患者の皮膚から除去する際に、マルタ十字架の少なくとも一点が液体パウチの下方壁を突き刺し、その結果水の排出をもたらし、これがその下に配列された過マンガン酸カリウムと直ちに接触を始める。

本発明のこの実施態様において、患者は、破壊手順を開始させるために、使用したＴＴＳを水中に置く必要がない；その代わりに、使用後の除去の際にＴＴＳが自動的に自己破壊する。

穿孔のための機械的手段を示す概略平面図であり、Ａはそれが星形形状のものであり、Ｂ及びＣは、それぞれ、鈍い外形、及び鋭い又は尖った内部領域を有するものである。

本発明の自己崩壊性経皮治療システムの一実施態様を示す概略縦断面図である。