注射用头孢曲松钠的生产方法 |
|||||||
| 申请号 | CN201710279897.X | 申请日 | 2017-04-26 | 公开(公告)号 | CN107412167A | 公开(公告)日 | 2017-12-01 |
| 申请人 | 四川制药制剂有限公司; | 发明人 | 唐丽; 侯述成; 杨敏; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了注射用头孢曲松钠的生产方法，依次包括以下步骤：原料准备工序：首先称取焦亚 硫酸 钠溶解于甲醇 水 溶液中，然后继续加入头孢曲松钠粗品搅拌溶解至澄清，过滤除菌；然后向所获得的滤液加入无菌级头孢曲松钠晶种析晶；然后继续加入无水 乙醇 进行搅拌、抽 真空 过滤得到头孢曲松钠晶种；最后对所述头孢曲松钠晶种进行洗涤、干燥处理获得头孢曲松钠精品原料；钠 钙 玻璃模制注射剂瓶清洗工序、胶塞清洗工序、 铝 盖清洗工序和无菌分装工序。过对各工序工艺的合理合计和工艺中参数的合理控制，且进一步调高了产品 质量 。 | ||||||
| 权利要求 | 1.注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，依次包括以下步骤： |
||||||
| 说明书全文 | 注射用头孢曲松钠的生产方法技术领域[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及注射用头孢曲松钠的生产方法。 背景技术[0002] 头孢曲松钠，化学名称：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。分子式：C18H16N8Na2O7S3·31/2 H2O [0003] 化学结构式： [0004] [0005] 头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素药物，它对许多哦革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾孟肾炎与淋炎、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防，目前以作为治疗淋病的第一线药物，也是国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。 [0006] 如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药的效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保药品的效果和安全。注射用头孢曲松钠最为一个现有的注射用剂，其处方单一，确保其药品的效果和安全主要途径就是通过对其制备工艺进行控制。现有的注射用头孢曲松钠的制备工艺易导致注射用头孢曲松钠内引入杂质，进而影响注射用头孢曲松钠的药用效果。 发明内容[0008] 本发明所要解决的技术问题是现有技术制备的头孢曲松钠稳定性较差，直接影响头孢曲松钠的质量，目的在于提供注射用头孢曲松钠的生产方法，过对各工序工艺的合理合计和工艺中参数的合理控制，且进一步调高了产品质量。 [0009] 注射用头孢曲松钠的生产方法，依次包括以下步骤： [0010] (1)原料准备工序：首先称取焦亚硫酸钠溶解于甲醇水溶液中，然后继续加入头孢曲松钠粗品搅拌溶解至澄清，过滤除菌；然后向所获得的滤液加入无菌级头孢曲松钠晶种析晶；然后继续加入无水乙醇进行搅拌、抽真空过滤得到头孢曲松钠晶种；最后对所述头孢曲松钠晶种进行洗涤、干燥处理获得头孢曲松钠精品原料； [0011] (2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室； [0012] (3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用； [0014] (5)无菌分装工序：首先采用饮用水清洗头孢曲松钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存；按照标准计量向注射剂瓶中分装入头孢曲松钠原粉，经压塞、压盖和包装处理获得注射用头孢曲松钠粉针剂；控制分装室的温度为温度18℃～24℃，湿度≤65％。 [0015] 优选地，所述原料准备工序(1)中，所述头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠按重量份计配比为 [0016] 孢曲松钠粗品：100份， [0017] 焦亚硫酸钠：1～5。 [0018] 优选地，所述甲醇水溶液的质量浓度为15～25％。 [0020] 优选地，所述工序(2)中，所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。 [0021] 优选地，所述工序(3)中，全自动胶塞清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤。 [0022] 优选地，所述工序(4)中，全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋。 [0024] 优选地，所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为120℃，灭菌时间为10min，室内压力为90KPa。 [0025] 优选地，灭菌处理后的冷却步骤采用梯度降温方式，首先在100℃的温度条件下加热3min，然后在80℃温度条件下加热5min，最后在50℃温度条件下加热10min。 [0026] 本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果： [0027] 本发明提供了一种注射用头孢曲松钠的生产方法，本发明原料易得、价格低廉，操作简单、易于控制，产品稳定性高，最终性能检测结果显示总杂质含量明显交低。 具体实施方式[0028] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。 [0029] 实施例1 [0030] 本发明提供了一种注射用头孢曲松钠的生产方法，具体步骤为： [0031] (1)原料准备工序：首先称取焦亚硫酸钠溶解于甲醇水溶液中，然后继续加入头孢曲松钠粗品搅拌溶解至澄清，过滤除菌；然后向所获得的滤液加入无菌级头孢曲松钠晶种析晶；然后继续加入无水乙醇进行搅拌、抽真空过滤得到头孢曲松钠晶种；最后对所述头孢曲松钠晶种进行洗涤、干燥处理获得头孢曲松钠精品原料； [0032] 头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠按重量份计配比为：孢曲松钠粗品：100份，焦亚硫酸钠：1～5。甲醇水溶液的质量浓度为15～25％。 [0033] (2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗，循环水温度为25℃，流速为1.0～1.5m/s，超声波频率为35kHz；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室；所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。 [0034] (3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；全自动胶塞清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；灭菌F0值15，真空干燥时间30min；热干燥时间30min；冷却至60℃。 [0035] (4)铝盖清洗工序：将铝塑组合盖置于全自动铝盖清洗机中进行清洗、灭菌、干燥和冷却处理后备用；全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋；灭菌F0值15，真空干燥时间30min；热干燥时间30min；冷却至60℃。 [0036] (5)无菌分装工序： [0037] 首先，采用饮用水清洗头孢曲松钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存； [0038] 其次，对直接接触原粉的分装零部件依次经过纯化水初洗、注射用水漂洗、注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭、灭菌处理；所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为120℃，灭菌时间为10min，室内压力为 90KPa。灭菌处理后的冷却步骤采用梯度降温方式，首先在100℃的温度条件下加热3min，然后在80℃温度条件下加热5min，最后在50℃温度条件下加热10min。 [0039] 按照标准计量向注射剂瓶中分装入头孢曲松钠原粉，经压塞、压盖和包装处理获得注射用头孢曲松钠粉针剂；控制分装室的温度为温度18℃～24℃，湿度≤65％。 [0040] 性能测试：采用实施例制备的样品进行下述性能测试 [0041] (1)考察了头孢曲松钠粉末在25℃放置24个月和40℃放置6个月的稳定性：含量是以加入头孢曲松钠粉末的量作为基数进行计算的，如加入量为1.0g，3个月后测得头孢曲松钠的量为0.953g，则3月后头孢曲松钠含量为95.3％；可见异物按照可见异物检查法(中国药典2010年版二部附录ⅨH)检查。 [0042] 检测发现25℃放置24个月后，样品中可见异物符合规定，头孢曲松钠含量为101.5％；25℃放置24个月后，样品中可见异物符合规定，头孢曲松钠的含量为100.9％。 [0043] (2)溶液的澄清度与颜色检测：取样品，按加水制成每1mL中约含0.1g的溶液进行观察，检测发现溶液澄清无色，具有较好的澄清度，满足注射制剂关于澄清度的要求。 [0044] (3)胶塞相容性加速试：取样品，置于60℃恒温箱内，倒置放置10天，取出后加水制成每1mL中约含100mg的溶液行观察，溶液澄清无色，产品的稳定性好，能够稳定的保持溶液的澄清度符合药品质量标准的规定，解决了一般的注射药物在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。 [0045] (4)细菌内毒素检测：取样品，按照中国药典2005年版二部附录ⅪE的方法测定，测定结果为0.0107/mg，即每mg头孢西丁中含细菌内毒素的量，单位：EU，远远低于药物规定的标准，相对于现有标准有了显著提高，进一步增强了注射用头孢曲松钠的注射安全性。 [0046] (5)无菌检测：按照中国药典2010年版二部附录ⅪH的方法测定，符合规定。 [0047] (6)不溶性微粒检测：取样品，依法检查(2010年版药典二部附录ⅨC)，标示量为1.0g以下的，折算为每1g样品中含10μm以上的微粒为2035粒，含25μm以上的微粒为107粒。 相对于现有标准有了显著提高，进一步增强了注射用头孢曲松钠的注射安全性。 [0048] 以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 |
||||||
