介入医療機器およびその製造方法

本出願は、医療機器の技術分野、特に医薬品を含む介入医療機器およびその製造方法に関する。

近年、介入治療後のステント内再狭窄の発生を防ぐため、人体に導入するステントに医薬品の塗布層がコーティングされている。 現在使用されている医薬品ステントに担持される医薬品は、主に、例えば、ラパマイシン、パクリタキセルおよびその誘導体などの血管内膜や中膜の増殖を抑制する医薬品で、前記医薬品を担持したステントを人体に導入すると、ステントは血管壁に血管内膜や中膜の増殖を抑制する医薬品を放出しつづけることで、ステント内再狭窄の発生率を低下させる。

研究によると、血管内再狭窄の発生機構は、血管損傷後の内膜や中膜の増殖だけでなく、血管再構築にも関連し、且つ血管再構築は、ステント内再狭窄の発生の要因で、再狭窄の原因の約七割を占め、血管内膜や中膜の増殖は再狭窄の原因の三割しか占めていない。

そのため、従来の内膜や中膜の増殖を抑制する医薬品は、最大限にステント内再狭窄の発生率を低下させることができない。 さらに、血管内膜や中膜の増殖を抑制すると、血管の内皮化が遅くなる問題が生じ、血管が完全に内皮化できない場合、晩期の血栓を引き起こす可能性がある。

この状況に鑑み、本出願の実施例は、外膜線維芽細胞の増殖を抑制し、血管の代償性拡張を促進することによって、ステント内再狭窄の発生率を低下させる介入医療機器およびその製造方法を提供する。

前記目的を実現するため、本出願の実施例による技術方案は以下のようである。

ステント本体を含み、前記ステント本体の表面に医薬品放出機構が設けられ、前記医薬品放出機構における医薬品が外膜線維芽細胞の増殖を抑制するものである、介入医療機器。

好ましくは、前記医薬品放出機構は、ポリマーと外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品からなる緻密混合層である。

好ましくは、前記ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、スチレン-ブテン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリブチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリエチレン酢酸エチル、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリホスホリルコリン、シルクタンパク、ゼラチン、キチン及び/又はヒアルロン酸を含む。

好ましくは、前記医薬品放出機構は、前記ステント本体の表面に設けられた細孔または前記ステント本体の表面に形成された細孔塗布層の構造で、且つ前記細孔構造または細孔塗布層構造に医薬品を担持する。

好ましくは、前記外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品は、タンシノン、アジアチコシド、マデカッソシド、リグストラジン、ヘモフスチン、ロスバスタチン、アンジオテンシンのうちの一種以上を含む。

好ましくは、前記ステント本体は、冠状動脈血管ステント、頭蓋内血管ステント、外周血管ステント、術中ステント、心臓弁膜ステント、胆道ステント、食道ステント、腸管ステント、膵管ステント、尿道ステントまたは気管ステントを含む。

ステント本体の表面に細孔構造を作ること、
外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品を含有する溶液を調製すること、
調製した前記溶液における医薬品を前記細孔構造に担持させること、
前記ステント本体を乾燥し、介入医療機器を得ること、
を含む、介入医療機器の製造方法。

好ましくは、ステント本体の表面に細孔構造を作るというのは、具体的に、
陽極酸化、マイクロアーク酸化及び/又は化学腐食の方法でステント本体の表面に細孔を形成することである。

好ましくは、ステント本体の表面に細孔構造を作るというのは、具体的に、
前記ステント本体の表面に細孔を有する塗布層を製造することである。

好ましくは、調製した前記溶液における医薬品を前記細孔構造に担持させるというのは、具体的に、
超音波スプレー、エアスプレー及び/又は浸漬塗布の方法で前記溶液における医薬品を前記細孔または細孔を有する塗布層に担持させることである。

外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品とポリマーの混合溶液を調製すること、
前記混合溶液をステント本体の表面に塗布すること、
前記ステント本体を乾燥し、介入医療機器を得ること、
を含む、介入医療機器の製造方法。

好ましくは、前記塗布は、超音波スプレー、エアスプレー及び/又は浸漬塗布を含む。

以上の技術方案によれば、前記介入医療機器を使用する場合、人体に導入した後、それに担持された外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品がステント本体に接する血管壁細胞に徐放されることで、外膜線維芽細胞の増殖を抑制することができ、外膜線維芽細胞の増殖を阻害して血管再構築に働き、損傷血管の代償性拡張に有利であるため、ステント内再狭窄の発生率を低下させることができる。

また、従来のラパマイシン、パクリタキセルおよびその誘導体を使用する医薬品ステントと比較すると、本出願の実施例による前記介入医療機器は、内皮細胞に対する阻害率も低く、且つ内皮細胞の成長も促進し、内皮化のプロセスを速くする。

以下、本出願の実施例または従来技術における技術方案をより明確に説明できるように、実施例または従来技術の説明上必要な図面を簡単に紹介するが、当然、以下の説明における図面は、本出願に記載のいくつかの実施例で、当業者ならば、創造的労働をしなくても、これらの図面から他の図面を得ることもできる。

本出願による介入医療機器の一つの具体的な実施形態の構成の概略図である。

本出願によるアジアチコシド、パクリタキセルおよびラパマイシンのヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECに対する阻害率の統計図である。

本出願による介入医療機器のもう一つの具体的な実施形態の構成の概略図である。

本出願による介入医療機器のもう一つの具体的な実施形態の構成の概略図である。

本出願による介入医療機器の製造方法の一つのプロセスフローである。

本出願による介入医療機器の製造方法のもう一つのプロセスフローである。

本出願による介入医療機器の製造方法のまたもう一つのプロセスフローである。

以下、当業者によりよく本出願における技術方案を理解できるように、本出願の実施例における図面によって、本出願の実施例における技術方案を明確に、完全に説明するが、当然、説明される実施例は、本出願の実施例の一部で、実施例の全部ではない。 当業者は、本出願における実施例に基づき、創造的労働をしなくて得たすべての他の実施例は、いずれも本出願の請求の範囲内にある。

本出願の実施例は、ステント本体を含み、ステント本体の表面に医薬品放出機構が設けられ、且つ医薬品放出機構における医薬品が外膜線維芽細胞の増殖を抑制するものである、介入医療機器を提供する。

一つの実施例：
図1は、本出願による介入医療機器の一つの具体的な実施形態の構成の概略図である。

図1に示すように、1はステント本体で、2は医薬品放出塗布層で、医薬品放出塗布層2がステント本体1の外表面に塗布されている。

ここで、ステント本体1は、冠状動脈血管ステント、頭蓋内血管ステント、外周血管ステント、術中ステント、心臓弁膜ステント、胆道ステント、食道ステント、腸管ステント、膵管ステント、尿道ステントまたは気管ステントでもよい。 または、ステント本体1の材料は、優れた生物的適合性と力学特性を有するステンレス、コバルト基合金、ニッケル基合金、チタン合金、分解可能なマグネシウム合金または重合体材料などでもよい。

医薬品放出塗布層2は、ポリマーと外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品からなる緻密混合層で、即ち、医薬品放出塗布層2は担体として、外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品をステント本体1の表面に担持させることができる。 外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品は、タンシノン、アジアチコシド、マデカッソシド、リグストラジン、ヘモフスチン、ロスバスタチン、アンジオテンシンのうちの一種以上を含むが、本出願の実施例において、アジアチコシドが好ましい。 また、医薬品放出塗布層2におけるポリマーは、生物的適合性と放出制御機能を有するもので、例えばポリ乳酸、ポリエチレングリコール、スチレン-ブテン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリブチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリエチレン酢酸エチル、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリホスホリルコリン、シルクタンパク、ゼラチン、キチン及び/又はヒアルロン酸でもよい。

アジアチコシドは、セリ科植物のツボクサから抽出される全グリコシドで、アジアチコシドは抑制性Smad伝達信号のSmad7の発現を増加することで、TGF-βの病理作用を抑制し、線維芽細胞の増殖を阻害して血管再構築に働き、損傷血管の代償性拡張に有利であるため、再狭窄を抑制することができる。

また、体外細胞試験において、HUVEC（Human Umbilical Vein Endothelial Cells、ヒト臍帯静脈内皮細胞）を使用してアジアチコシド、パクリタキセルおよびラパマイシンのHUVECに対する阻害率をそれぞれテストしたが、図2は、本出願によるアジアチコシド、パクリタキセルおよびラパマイシンのHUVECに対する阻害率の統計図である。 図2から、アジアチコシドのHUVECに対する阻害率がパクリタキセルおよびラパマイシンよりも顕著に低く、且つ濃度の範囲が10-12〜10-9Mにあり、アジアチコシドはほとんどHUVECに阻害作用がないことがわかる。

同時に、研究によって、アジアチコシドは、さらに、内皮細胞の成長を促進し、内皮化のプロセスを速くする作用を有することが見出された。 具体的な文献は、「アジアチコシドによるPCI術後の再狭窄に対する予防・治療の実験研究」（分類番号R541.4 文章番号：1671-8259（2005）05-0477-03）を参照する。

このように、従来のラパマイシン、パクリタキセルおよびその誘導体を使用する医薬品ステントと比較すると、本出願の実施例による前記介入医療機器は、内皮細胞に対する阻害率も低く、且つ内皮細胞の成長も促進し、内皮化のプロセスを速くすることがわかる。

もう一つの実施例：
図3は、本出願による介入医療機器のもう一つの具体的な実施形態の構成の概略図である。
図3に示すように、1はステント本体で、3はステントの表面に形成された細孔である。

本出願の実施例において、医薬品放出構造は細孔3で、細孔3はステント本体1の表面を酸化・腐食することによって得られる。 細孔3内に外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品を担持させることができるため、ステント本体1の表面に外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品を担持させることができる。

またもう一つの実施例：
図4は、本出願による介入医療機器のもう一つの具体的な実施形態の構成の概略図である。

図3に示す介入医療機器において、細孔3は直接ステント本体1の表面を酸化・腐食することによって得られるが、本出願の実施例において、ステント本体1の表面に細孔を有する塗布層を製造することもでき、図3に示すように、1はステント本体で、4は細孔塗布層である。 このように、ステント本体1の表面を酸化・腐食する必要がなく、直接ステント本体1の表面に細孔塗布層4を製造することによって、医薬品を担持する細孔が得られる。

またもう一つの実施例：
図5は、本出願による介入医療機器の製造方法の一つのプロセスフローである。

図5に示すように、本出願の実施例において、ステントは金属ステントを例とし、この介入医療機器の製造方法は以下の工程を含む。
工程S101：ステント本体を洗浄して乾燥する。
介入医療機器を製造する時、ステント本体に残留する汚れが介入医療機器の品質に影響することを防ぐため、まず、ステント本体を洗浄する必要がある。

工程S102：ステント本体の表面に細孔を製造する。
電化学腐食及び/又は化学腐食の方法でステント本体の表面に細孔を形成するが、電化学腐食は、陽極酸化、マイクロアーク酸化などを含む。 この工程でステント本体の表面に細孔を形成することができるが、その構造の概略図は図2に示す。

工程S103：外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品を含有する溶液を調製する。
本出願の実施例において、外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品はアジアチコシドが好ましく、調製時、50mgのアジアチコシドを10mlのエタノール溶液に溶解させ、均一に混合する。

工程S104：調製した溶液における医薬品をステント本体の細孔に担持させる。
溶液における医薬品がステント本体の表面の細孔に担持されるように、工程S102で得られた表面に細孔があるステント本体を工程S103で調製した溶液に浸漬させる。

工程S105：ステント本体を乾燥し、介入医療機器が得られる。

またもう一つの実施例：
図6は、本出願による介入医療機器の製造方法のもう一つのプロセスフローである。

図6に示すように、本出願の実施例において、この介入医療機器の製造方法は以下の工程を含む。
工程S201：ステント本体を洗浄して乾燥する。
工程S202：ステント本体の表面に細孔を有する塗布層を製造する。
具体的な操作の手順は、シルクタンパクの溶液をステント本体の表面に均一に被覆させ、熱または化学試薬で変性させ、さらに純水で浸潤させた後、冷凍および昇温乾燥を行い、ステント本体の表面に細孔構造を有する塗布層を形成する。

工程S203：外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品を含有する溶液を調製する。

本出願の実施例において、外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品はアジアチコシドが好ましく、調製時、50mgのアジアチコシドを10mlのエタノール溶液に溶解させ、均一に混合する。

工程S204：調製した溶液における医薬品をステント本体の表面の塗布層の細孔に担持させる。
溶液における医薬品がステント本体の表面の塗布層の細孔に担持されるように、工程S202で得られた表面が細孔塗布層を有するステント本体を調製した溶液に浸漬させる。

工程S205：ステント本体を乾燥し、介入医療機器が得られる。

またもう一つの実施例：
図7は、本出願による介入医療機器の製造方法のまたもう一つのプロセスフローである。
図7に示すように、本出願の実施例において、この介入医療機器の製造方法は以下の工程を含む。

工程S301：ステント本体を洗浄して乾燥する。
工程302：外膜線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品とポリマーの混合溶液を調製する。
本出願の実施例において、ポリマーとしてはポリ乳酸を選び、線維芽細胞の増殖を抑制する医薬品はアジアチコシドが好ましい。 ポリ乳酸とアジアチコシドの比率が1:1〜1:4の溶液を調製した。 例えば、10mlのテトラヒドロフランに10mgのアジアチコシドと20mgのポリ乳酸を入れ、十分に溶解させた後均一に混合する。

工程S303：混合溶液をステント本体の表面に塗布する。
本出願の実施例において、超音波スプレー、エアスプレー及び/又は浸漬塗布の方法で工程302で調製した混合溶液をステント本体に塗布することができる。

工程S304：ステント本体を乾燥し、介入医療機器が得られる。

当業者が本出願を理解または実現できるように、上述の本出願の好適な実施形態を例示した。 当業者にとって、これらの実施例に対する多くの変更は当然で、本明細書で定義された一般的な原理は、本出願の趣旨または範囲を超えなければ、他の実施例で実現することができる。 そのため、本出願は本明細書で示されたこれらの実施例に限定されず、本明細書で開示された原理と新規な特徴と一致する一番広い範囲に当たる。