放射治疗的一个目的为输送处方剂量的放射至靶标体积同时将对 周围健康组织的剂量减到最小。其可实现的程度取决于包括射束剂量 测定特征和输送方法的许多因素。质子束的利用提供了对治疗靶标施 用一致的优良剂量的可能性，并且由于布拉格峰值效应带来的更好的 正常组织节约(Wilson，R.R.，″Radiological uses of fast protons″， Radiology，1946，487-495)。虽然光子呈现出较高的入射剂量和随深 度缓慢的衰减，但是质子具有作为射束穿透函数的非常尖的能量沉积 峰值。因此，很可能入射质子能量的大部分沉积于三维的(″3D″)计 划靶标体积(″PTV″)内或非常接近处，由此避免了对周围正常组织的 辐射诱导的损伤。
尽管质子具有以尖布拉格峰值为特征的剂量测定优越性，质子治 疗的利用已落后于光子治疗的利用。例如，用于质子加速器的运行方 案(用于加速器维护、能量消耗和技术支持的总运行成本)至少比电 子/X射线医用加速器高一个数量级。目前，质子治疗中心运用回旋加 速器和同步加速器(Jongen，A.A.，″Proton therapy system for MGH′s NPTC：equipment description and progress report″，Cyclotrons and their Applications，ed J.C.Cornell(New Jersey：World Scientific)，1996， pp.606-609；Cole，F.T.″Accelerator Considerations in the Design of a Proton Therapy Facility″，Particle Acceleration Corp.Rep.，1991)。尽管 来自这些装置的临床病例数目比较有限，治疗记录已显示令人鼓舞的 结果，尤其是良好定位的放射耐受的病灶(Fuss，M.，等.，″Proton radiation therapy(PRT)for pediatric optic pathway gliomas：Comparison with 3D planned conventional photons and a standard photon technique″， Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，1999，1117-1126；Slater，J.，等.， ″Conformal proton therapy for prostate carcinoma″，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，1998，299-304；Shipley，W.，等.，″Advanced prostate cancer：the results of a randomized comparative trial of high dose irradiation boosting with conformal protons compared with conventional dose irradiation using photons alone″，Int.J.Radiation Oncology Biol. Phys.，1995，3-1 2；Kjellberg，R.N.，Stereotactic Bragg Peak Proton Radiosurgery for Cerebral Arteriovenous Malformations Ann Clin.Res. Supp.47，1986，17-25)。然而，质子放射治疗的有效性需要极大改进。 制备有效的小型的、灵活的和经济合算的质子治疗系统将可以实现这 种优良射束的广泛应用并且因此带来对癌症控制的显著进步。
质子治疗早已在输送精确类似的放射治疗中作出示范并且在许多 比较研究中相比常规的光子技术已呈现改善的剂量定位(Archambeau， J.O.，等.，1992，″Role of proton beam irradiation in treatment of pediatric CNS malignancies″，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.287-94；Slater， J.D.，等.，″The potential for proton beam therapy in locally advanced carcinoma of the cervix″，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，1992， 343-47；Slater，J.M.，等.，″Carcinoma of the tonsillar region：potential for use of proton beam therapy″，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.， 1992，311-19；Tatsuzaki，H.，等.，″Comparative treatment planning： proton vs x-ray beams against glioblastoma multiform″，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，1991 265-73，″Tatsuzaki 1991a″；Tatsuzaki，H.， 等.″3-d comparative study of proton vs.x-ray radiation therapy for rectal cancer″，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，1991，369-74，″Tatsuzaki 1991b；Lee，M.，等.，″A comparison of proton and megavoltage x-ray treatment planning for prostate cancer″，Radiother.Oncol.，1994，239-53； Miralbell，R.，等.″Potential reduction of the incidence of radiation-induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors″，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.，2002，824-829)。最近几年中， X射线的设计和输送已明显改进，因此常规的质子技术(具有均匀平 面流量的质子照野的重叠)和X射线法之间的差距显著降低。研究的 主要途径已针对单个小射束的优化和用于调制强度治疗的最适强度分 布(对于每个小射束)的计算。Lomax，A.J.，等.(″A treatment planning inter-comparison of proton and intensity modulated photon Radiotherapy″，Radiother.Oncol.，1999，257-71，″Lomax 1999a″)进 行了用于不同病灶部位的标准光子、调制强度的光子和质子方案之间 的比较研究并且发现对于大多数病例，质子方案(具有2-3个照野设置) 通过质子有利的物理性质而降低处于风险中的所有器官的平均剂量和 V50(50％靶标剂量照射结构的体积)而提供益处。另一方面，一个实 例为腺泡细胞癌，其中靶标体积相对较大(350cc)并且部分外包于脑 干周围。这个病例的结果表明调制强度(IM)的光子方案在几乎所有 的剂量水平产生优良的脑干节约。对于该特定病例，IM光子优于常规 质子的优点看来不是来自两种形式之间剂量测定特征的差异。相反， 该优点似乎与该研究中用于质子方案的逆向设计方法(inverse planning methods)优于正向设计方法有关。逆向设计技术在质子治疗中的应用 已稍微落后于在光子束形式治疗中的应用。这显然是由于常规质子加 速器中射束输送方法原始设计中的限制。随着三维点扫描技术的发展， 已经可以实现对常规质子加速器进行强度上调制。最新的临床发现 (Lomax，A.J.，″Potential role of intensity-modulated photons and protons in the treatment of the breast and regional nodes″，Int.J.Rad.Oncol.Biol. Phys.，2003，785-792，″Lomax等.2003a″；Lomax，A.J.，等.，″Intensity modulation in Radiotherapy：photons versus protons in the paranasal sinus″，Radiother.Oncol.，2003，11-18，″Lomax等2003b″)显示优化 方法在质子治疗中的应用相比IM光子，将进一步改进靶标内的剂量分 布以及临界结构的节约。
应用于传统光子束的强度上调制意味着垂直于射束传播方向的平 面中强度的调制。此提示没有对光子深度剂量分布的控制，其由来自 加速器头的光子能谱预置。不同于光子，质子束的深度剂量分布可以 沿着靶标深度纬度给予SOBP的方式而进行调制。这可用于常规的质 子束输送方法中，其中执行扩展移位器以调制最初的单能质子束而产 生SOBP(Moyers，M.，″Proton therapy″，The Modern Technology of Radiation Oncology，ed J Van Dyk，Medical Physics Publishing，Madison， 1999)。在常规的质子束输送系统中，布拉格峰强度的调制为使得任 何单照野的深度-剂量分布均匀，具有通过均一的单照野剂量分布简单 加权计算的多个照野设计(Lomax.A.J.，等..″3D treatment planning for conformal proton therapy by spots canning Proc.19th LH Gray Conference，ed Faulkner，K.，等.，(London：BIR publishing)，1999， pp.67-71，″Lomax 1999b″)。这不同于对光子的强度上调制，其中许 多单独的非匀质照野以所述方式使用以实现靶标内均一的剂量分布， 同时减少对正常组织/临界结构的剂量。在1999年，Lomax较早地定义 了2.5D的强度上调制方法(Lomax，A.，″Intensity modulation methods for proton Radiotherapy″，Phys.Med.Biol.，1999，185-205，″Lomax 1999c″)。通过Brahme等(″Optimization of proton and heavy ion therapy using an adaptive inversion algorithm″Radiother.Oncol.1989，189-197)， 和近年来通过Carlsson等(″Monte Carlo and analytical calculation of proton pencil beams for computerized treatment plan optimization″，Phys. Med.Biol.，1997，1033-53)所述的完全的3D输送方法通过在三维空 间强度上调制单独的窄射束布拉格峰值而利用布拉格峰值中剂量的3D 定位。
激光加速是1979年最先提议用于电子的(Tajima，T.，等.，″Laser electron accelerator″，Phys.Rev Lett.，1979，267-270)且在90年代线 性调频脉冲放大(″CPA″)后开始的激光-电子加速得到快速发展 (Strickland，D.，等.，″Compression of amplified chirped optical pulses″， Opt.Comm.，1985，219-221)并且发现和开发了便利的高流量固态激 光器材料如Ti：蓝宝石。观察到产生具有大大超过几MeV(58MeV) 能量的质子的第一个实验是基于Lawrence Livermore National Laboratory的petawatt激光器(Key，M.H.，等..″Studies of the Relativistic Electron Source and related Phenomena in Petawatt Laser Matter Interactions″，First International Conference on Inertial Fusion Sciences and Applications，1999；Snavely，R.A.等..″Intense high energy proton beams from Petawatt Laser irradiation of solids″，Phys.Rev.Lett.，2000， 2945-2948)。在那以前已经有观察到上至1或2MeV能量质子的若干 实验(Maksimchuk，A.，等.，″Forward Ion acceleration in thin films driven by a high intensity laser″，Phys.Rev.Lett.，2000，4108-4111)。英国 Rutherford-Appleton实验室的另一个实验最近已报道了上至30MeV能 量的质子(Clark，E.L.，等.，″Energetic heavy ion and proton generation from ultraintense laser-plasma interactions with solids″，Phys.Rev.Lett.， 2000，1654-1657)。质子加速的机理已得到了深入的研究。长期以来 所理解的是在产生激光的等离子体中离子的加速与热电子有关 (Gitomer，S.J.，等.，″Fast ions and hot electrons in the laser-plasma interaction″Phys.Fluids，1986，2679-2686)。与高-密度富氢材料(塑 料、金属箔表面上的水蒸气)相互作用的激光脉冲使其离子化并且随 后与产生的等离子体(自由电子和离子的集合)相互作用。虽然已经 讨论了对极高的激光强度～1022W/cm2的直接激光-离子相互作用 (Bulanov，S.V.，等.，″Generation of Collimated Beams of Relativistic Ions in Laser-Plasma Interactions″，JETP Letters，2000，407-411)，离 子加速通常认可的结果为等离子体中由于由箔内的激光激发的高能电 子而带来的电荷分离(Maksimchuk等.2000；Yu，W.等.，″Electron acceleration by a short relativistic laser pulse at the front of solid targets″， Phys.Rev.Lett.，2000，85，570-573)或/和由于自体产生的磁场而诱 导的电场(Sentoku，Y.，等.，″Bursts of Superreflected Laser Light from Inhomogeneous Plasmas due to the Generation of Relativistic Solitary Waves″，Phys.Rev.Lett.，2000，3434-3437)。
利用数值模拟(Fourkal，E.，等.，″Particle in cell simulation of laser-accelerated proton beams for radiation therapy″，Med.Phys.，2002， 2788-98)，研究了可产生有效的质子加速的激光/箔的参数范围。发现 具有ne＝5×1022cm-3电子密度，激光脉冲强度I＝1021W/cm2以及长度L＝50 飞秒的薄箔(0.5-1微米厚)能产生具有200MeV和更高能质子的有效 的质子加速。在上述实验研究中箔的厚度为具有激光脉冲长度为几百 飞秒的数十，有时为数百微米，产生较低的质子能量。通过用超短波 的高强度激光照射薄箔(小于1微米厚)而使质子能量最大化是目前 需要发展的领域。
Fourkal等(2002)已报道了质子激光加速的模拟。表明由于被加 速质子的宽能谱，不经预先的质子能量选择很难使用激光-加速的质子 用于治疗。一旦完成能量选择，有可能通过所谓的布拉格峰扩展 (SOBP)而产生均一的剂量分布。能产生具有所需能谱和强度的质子 的粒子选择系统已由Fourkal等(2003)研究。
此处提供的本发明可用于括号中小型的、灵活的和合算的激光-加 速的质子治疗系统中(Fourkal等2002；Fourkal，E.，等.，″Particle selection for laser-accelerated proton therapy feasibility study″，Med. Phys.，2003，1660-70；Ma，C.M，等..″Laser Accelerated proton beams for radiation therapy″，Med.Phys.，2001，1236)。这些系统基于如下 的几项技术的发展：(1)高能质子的激光-加速，和(2)设计用于粒 子(和能量)选择和射束准直的小型系统。相关的系统、装置和方法 在2004年6月2日提交的国际专利申请PCT/US2004/017081，″High Energy Polyenergetic Ion Selection Systems，Ion Beam Therapy Systems， and Ion Beam Treatment Centers″中公开，其整体此处引入作为参考。例 如，PCT/US2004/017081申请的图17(并且此处转载作为图1a)描述 了激光-加速的多能阳离子束治疗系统，其更多细节可在该申请中找到。 同样地，PCT/US2004/017081申请的图41(并且此处转载作为图1b) 描述了激光-加速的高能多能阳离子束治疗系统的剖视图，其更多细节 可在该申请中找到。所述系统提供了用于产生小的多能质子小射束的 方法，其可用于照射靶标区(例如，肿瘤，病灶和其他患病部位)以 治疗患者。
还描述了治疗策略，例如PCT/US2004/017081申请的图43(并且 此处转载作为图1c)描述了利用多能高能阳离子治疗患者的方法的流 程图，其更多细节可在该申请中找到。公开的治疗策略包括测定用于 照射靶标区的多个治疗合适的高能多能阳离子束的剂量分布以及输送 多个治疗合适的高能多能阳离子束(即，小射束)至靶标区。虽然 PCT/US2004/017081申请中提供了测定剂量分布，需要进一步的改进以 优化是至靶标区的射线最大化而使周围边界器官、组织和结构的射线 最小化的射束治疗方案。因此，本发明的一个方面提供了用于优化使 靶标区的多能质子射线最大化而使周围边界器官、组织和结构的射线 最小化的多能质子小射束治疗方案的方法。
发明概述
本发明提供了用于优化使靶标区的多能质子射线最大化而使周围 边界器官、组织和结构的射线最小化的多能质子小射束治疗方案的方 法和系统。
本发明还提供了产生用于给靶标体积提供处方剂量的高能多能阳 离子的阳离子束顺序的方法，包括步骤：
a)提供多个射束角度、计划处方和剂量限制；
b)提供基于射束扫描顺序的计划优化方法；
c)将所述的射束扫描顺序应用至所述的射束角度、计划处方和剂 量限制以产生计划优化结果；
d)将计划优化结果与计划处方进行比较；以及
e)调制射束扫描顺序并且反复重复步骤b)、c)和d)直至计划优 化结果为可接受的。
本发明进一步提供了高能多能阳离子处方剂量至靶标体积的方 法，包括步骤：
a)提供多个射束角度、计划处方和剂量限制；
b)提供基于射束扫描顺序的计划优化方法；
c)将所述的射束扫描顺序应用至所述的射束角度、计划处方和剂 量限制以产生计划优化结果；
d)将计划优化结果与计划处方进行比较；
e)调制射束扫描顺序并且反复重复步骤b)、c)和d)直至计划优 化结果为可接受的；和
f)用根据计划优化结果的多个小射束照射靶标体积。
本发明还提供了将多能质子辐射剂量提供至靶标区的方法，包括 提供多个调制的多能质子小射束，其中每一小射束根据至少如下之一 分别进行调制：射束能量分布、射束强度、射束方向、射束面积或射 束形状；以及用多个调制的多能质子小射束照射靶标，其中多个调制 的多能质子小射束使靶标的质子辐射剂量最大化并且使靶标以外区域 的质子辐射剂量最小化。
本发明还提供了优化用于放射治疗中激光-加速的质子的组合和 调制的方法。质子剂量测定特征的两个特征，靶标深度方向的可控制 性和超过有效布拉格峰值的照射剂量的急剧降低与小射束优化技术结 合以提供计划靶标体积(″PTV″)内的高度适形的剂量分布，其使健康 组织的节约最大化，无论疾病定位在哪里。
本发明还提供了给靶标区提供阳离子照射剂量的方法，包括提供 多个调制的多能阳离子小射束，并且用该多个调制的多能阳离子小射 束照射靶标区。
本发明进一步提供了给靶标区提供阳离子照射剂量的方法，包括 提供多个调制的多能阳离子小射束，并且用该多个调制的多能阳离子 小射束照射靶标区。
本发明进一步提供了给靶标区提供质子照射剂量的方法，包括提 供多个调制的多能质子小射束的步骤，其中每一多能小射束根据至少 如下之一分别调制：射束能量分布、射束强度、射束方向、射束面积 或射束形状；以及用多个调制的多能质子小射束照射所述靶标区的步 骤，其中多个调制的多能质子小射束使靶标区的质子照射剂量最大化 并且使靶标区外区域的质子照射剂量最小化。
本发明还提供了给患者的靶标区提供处方剂量的方法，包括提供 多个多能质子小射束，以及调制多能质子小射束的步骤，其中所述调 制根据处方剂量在相对小射束的纵向和横向产生靶标区中可接受的剂 量分布。
本发明还提供了提供阳离子照射剂量的方法和系统，包括提供多 个多能阳离子小射束，以及调制多能阳离子小射束，其中所述调制基 于至靶标的处方剂量在相对所述小射束的纵向和横向产生所需的剂量 分布。
本发明另外提供了给患者靶标区提供强度上调制的质子治疗的方 法。这些方法包括提供多个高能阳离子小射束，以相对于患者的深度 方向调制至少一束高能阳离子小射束以提供深度-调制的小射束，以相 对于患者的横向调制至少一束深度-调制的小射束以提供横向-调制的 小射束，并且用至少一束至患者的横向-调制的射束照射靶标区的步骤。
所述方法应用于作为典型疾病部位的前列腺病灶。结果显示激光- 加速的强度上调制的质子治疗(IMPT)可怎样优化使用。此处所述的 方法可容易地应用于任何其他类型的疾病部位。
鉴于此处提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领 域技术人员将是显而易见的。
附图说明
当结合附图进行阅读时，上述发明概述，以及下列详细说明将得 到进一步的理解。为了说明本发明，附图中呈现了本发明典型的实施 方案；然而，本发明不限于所公开的具体方法和手段。附图中：
图1a显示了具有激光射束线的激光-加速的阳离子束治疗装置(未 显示激光)的示意图以及本发明的激光-加速的质子治疗系统的射束扫 描原理。
图1b描绘了激光-加速的高能多能阳离子治疗系统的剖视图。
图1c描绘了利用多能高能阳离子治疗患者的方法的实施方案的流 程图。
图1d为描绘本发明整个治疗优化系统的流程图表。
图1e为描绘本发明整个治疗优化系统的流程图表。
图1f描绘了用于IMPT剂量分布计算的质子能谱的实例。
图2比较了利用GEANT3和轨迹重复技术计算的质子深度剂量分 布。实线表示利用轨迹重复技术计算的具有能量80MeV、150MeV和 250MeV的质子的深度剂量分布，虚线表示利用GEANT3模拟工具计 算的深度剂量分布。
图3提供了对于(A)7照野IMPT和(B)7照野IMXT的病例1 的等剂量分布。最外面的线代表处方剂量的20％。最里面的线代表处 方剂量的100％。处方剂量对靶标计划体积的95％为74Gy。10％和更低 处方剂量的等剂量分布未显示。
图4提供了对于(A)2照野IMPT和(B)7照野IMXT的病例2 的等剂量分布。最外面的线代表处方剂量的20％。最里面的线代表处 方剂量的100％。处方剂量对靶标计划体积的95％为74Gy。10％和更低 的处方剂量的等剂量分布未显示。
图5提供了PTV的剂量-体积柱状图。计划标准化至PTV体积的 95％，其接受74Gy的处方剂量的100％。
图6提供了直肠和膀胱的剂量-体积柱状图。计划标准化至PTV体 积的95％，其接受74Gy的处方剂量的100％。
图7提供了左和右股骨头的剂量-体积柱状图。计划标准化至PTV 体积的95％，其接受74Gy的处方剂量的100％。
图8提供了利用单能质子的(A)7照野IMPT和利用激光-加速的 质子的(B)7照野IMPT的比较质子IMPT等剂量线分布(病例研究1)。 最外面的线代表处方剂量的20％。最里面的线代表处方剂量的100％。 处方剂量对靶标计划体积的95％为74Gy。10％和更低的处方剂量的等 剂量分布未显示。
图9提供了直肠和膀胱PTV的剂量-体积柱状图。计划标准化至 PTV体积的95％，其接受74Gy的处方剂量的100％。
图10提供了右和左股骨头的剂量-体积柱状图。计划标准化至PTV 体积的95％，其接受74Gy的处方剂量的100％。
图11提供了(a)利用不同的能谱获得的SOBP的中轴深度剂量 分布；以及(b)获得SOBP所需的质子能谱。
具体实施方案的详细描述
本发明使用至少一部分的下列缩写和简称：
    CORVUS   来自NOMOS用于光子IMRT的治疗优化系统     CPA   线性调频脉冲放大     CT   计算机辅助的X线断层摄影术     D   维度     DICOM   医学数字成像和通信     DICOM RT   DICOM放射治疗补充     DVH   剂量-体积柱状图     EIMPT   能量-和强度-调制的质子治疗     EGS4   电子γ簇射(版本4)Monte Carlo编码系统     FWHM   半最大值全波     GEANT(3)   用于射线(质子、中子等)模拟的Monte Carlo系   统     IMPT   强度调节的质子治疗     IMRT   强度调节的放射治疗     IMXT   强度调节的X射线治疗(例如，如利用线性加速   器(″linac″)光子束提供的)     JanUSP   LLNL的高功率(1019-1021W/cm2)激光     LLNL   Lawrence Livermore国家实验室     LLUMC   Loma Linda大学医疗中心，Loma Linda，CA     MCDOSE   用于3-D几何剂量计算的EGS4用户-代码     MGH   Massachusetts总医院，Boston，MA     MLC   多叶准直仪     NOMOS   NOMOS公司，Sewickley，PA     NTCP   正常组织并发症概率     PC   个人电脑     PIC   质点网格(用于激光等离子体物理学的模拟技术)     PMC   主监控室     PSA   前列腺-特异性抗原     PTV   计划靶标体积
    PTRAN   用于质子输送模拟的Monte Carlo编码系统     RBE   相对的生物学效应     RTP   放疗治疗计划     SMC   二级监控室     SOBP   布拉格峰扩展(用于质子/离子束)     SSD   源-表面距离     TCP   肿瘤控制概率     MeV   兆电子伏特     GeV   千兆电子伏特     T   泰斯拉
此处所用的术语″质子″指具有+1电荷的氢(H1)的原子核。
此处所用的术语″阳离子″指具有净正电荷的原子和原子核。
此处所用的术语″多能的″指具有超过一个能级的物质状态。
此处所用的术语″高能″指具有大于1MeV能级的物质状态。
此处所用的术语″小射束″指在空间上分开，或在能量上分开，或 空间和能量上都分开的一部分高能多能阳离子束。
此处所用的术语″多个″指超过一个。
术语″主准直仪″、″主准直装置″、″初始准直仪″和″初始准直装置″ 此处可互换使用。
此处所用的动词″调制″指以受控的方式变换、变化或改变某物的 特性。
此处所用的形容词″调制的″指某物的特性已以受控的方式变换、 变化或改变。
当很显然所提及的孔能调制空间上分开的高能多能阳离子束时， 术语″能量调制系统″和″孔″可互换使用。
术语″激光靶标″和″靶标″通常指不同的东西。术语″激光靶标″通常 指暴露于高强度激光脉冲用以产生高能多能阳离子的靶标材料。单独 的术语″靶标″与术语″靶标区″同义，其指用阳离子照射的患者的靶标组 织。
此处所用的术语″靶标的体积″、″靶标体积″、″靶标区″和″靶标的 的区″相互同义。
此处所用的术语″相对于小射束的纵向″指沿着质子或阳离子的入 射方向。
此处所用的术语″相对于小射束的横向″指质子或阳离子入射方向 的横向。
此处所用的术语″三维象素″指体积单元。
此处所用的术语″调制质子小射束″指单独的小射束可具有不同的 能谱和强度或权重。
此处所用的短语″至靶标的处方剂量″指考虑到治疗所需而由放射 肿瘤学家开出的至靶标区靶标体积的物理学或生物学等效剂量(即， 考虑光子和光离子之间的RBE的差异)。
此处所用的术语“等剂量”的指连接等剂量值点的信息的显示。
此处所用的术语″照野″和″入口″对应于入射射束方向，通过台架角 度(gantry angle)和床角度(couch angle)的组合确定的。照野可下分 为称为″小射束″或″孔″的亚-照野。
此处公开的所有范围为包括在内的和可结合的。
本发明的某些实施方案中，测定了用于照射靶标区的质子放射线 的物理学(或生物学等量的)剂量。放疗通常为利用某剂量(即，所 需的处方剂量)以实现局部控制的局部(即，区域性的)治疗方式。 合适的所需处方剂量可以是不均一的(即，多相的)但通常是均一的。 此处所用的均一剂量(即，均一的处方剂量)提供了靶标体积中没有 肿瘤细胞在治疗中幸免，否则将引起肿瘤的复发。由于肿瘤细胞通常 不会被杀死两次，部分靶标体积中(例如，热点)较高的剂量通常不 会改善局部控制。部分靶标体积中(例如，冷点)较低的剂量可导致 引起肿瘤复发的一些肿瘤细胞的存活。此外，至靶标区的高剂量通常 引起至附近临界结构/器官的更高剂量。在这方面，本发明方法的某些 方面确定了输送均一的(即，期望最优化规定的或均匀的)剂量至靶 标区所需的质子小射束的最佳选择。因此，所确定的质子小射束的选 择优选尽可能使通常伴随不均一剂量的热点和冷点的存在最小化。
某些实施方案中，随着放疗技术如影像引导的治疗的发展，所需 的剂量分布可以是不均一的剂量。在该实施方案中，不均一的处方剂 量可用不同剂量用于治疗肿瘤的不同部分。剂量的选择将取决于例如， 肿瘤细胞的密度、生物学和生物化学环境。
本发明的整个治疗优化系统和方法的流程图描述在图1d中。流程 图显示了小射束参数设置的确定，例如″计划优化″的产生是基于至靶标 体积的处方剂量分布的输入和有关临界结构的剂量限制，优化前单射 束/孔的″剂量计算″和优化后的最终治疗计划，以及有效的小射束能量 分布的选择，″能量选择″和射束扫描顺序。如此处进一步所述的，记录 所确定的射束参数设置(″计划″)，验证并且输送至合适的质子放射输 送系统用以提供至靶标体积的优化的处方剂量。
本发明的整个治疗优化系统和方法还提供在图1e中。这里，将多 个小射束的射束角度选择提供给了计划优化方法。射束角度选择可人 工或通过射束-定向优化方法提供。计划优化方法基于射束扫描顺序的 选择，其可包括小射束的横向扫描、深度扫描和3D扫描。横向扫描小 射束顺序通常将整个放射照野分开，所述整个放射照野包括进入规则 形状横截面如正方形的小射束的靶标体积的射束可见视野横截面。每 个小射束限定有限-大小的锐方向性射束。每个小射束的能谱(即，能 量分布)利用射线-示踪算法确定以在靶标体积中沿着质子的入射方向 获得所需的SOBp。整个靶标体积将每次由一个射束以横向扫描的方式 照射。横向扫描可通过移动台架、患者或两者结合的方法而进行。深 度扫描小射束顺序通常利用用于靶标体积内特定深度范围的一个照野 (或孔)并且孔的形状根据在该深度的射束可见视野靶标体积横截面 确定。如果需要，多个孔可用于每一深度范围以改善靶标剂量的一致 性和均匀性。每一孔的能谱利用射线-示踪算法确定以给出用于相应深 度范围的均匀剂量。3D扫描小射束顺序通常按照多个三维象素将靶标 体积分开，所述三维象素利用有限大小的锐方向性射束布拉格峰分别 照射(覆盖)。每一射束具有固定的横截面形状和面积，例如正方形。 每一射束的能量利用射线-示踪算法确定以确保其布拉格峰的定位而映 射或覆盖所需的靶标体积三维象素。如以下进一步的描述，目标函数 被用于将计划优化结果和处方剂量分布进行比较。该目标函数为基于 至靶标的处方剂量和所需的临界结构剂量限制的治疗计划的数学评 估。如果该计划是可接受的，则记录用于所选的射束顺序的所确定的 小射束参数设置(″计划″)，验证并且输送至合适的质子射线输送系统 用以提供至靶标体积的优化的处方剂量。如果该计划为不可接受的， 则变换射束权(例如，因此通过根据所选射束扫描顺序的类型调制射 束强度)直至获得可接受的计划。
以下所给的实例以横向扫描为基础，其中优化能量以获得每一小 射束的SOBP并且随后在进行横向扫描的同时变换每一小射束的强度 以实现至靶标体积的3D剂量的一致性。深度-扫描技术可利用不规则 形状的孔以覆盖利用合适的能量选择的、处于特定深度的靶标体积的 射束可见视野横截面(或多个不规则形状的孔)。靶标体积可利用到 达靶标体积中不同深度的多个可变形状的小射束进行照射。可变形状 的小射束可利用合适的射束准直系统，例如多叶准直仪提供。射束到 达的不同深度可通过利用合适的能量选择系统改变质子的能量而提 供。深度扫描技术可用于激光质子和常规质子。深度-扫描技术可与丸 剂、范围调节剂或两者结合。
本发明的各个方面中，虽然还可利用单能质子(例如，通过常规 的同步加速器和回旋加速器源产生的)，优化方法通常利用激光-加速 的质子。根据粒子选择/射束校准装置中小射束/准直仪的大小，激光- 加速的质子通常具有较小的能量分散。因此，本发明的某些实施方案 中，优化方法可用于激光-加速的质子和同步加速器质子的治疗计划方 法中。在这些实施方案中，利用能输送不同入射方向、形状、大小、 能谱和权重的质子射束的集成硬件/软件系统。激光-加速的质子通常被 用于本发明中以提供所述的质子小射束。
首先优化每一射束的能谱通常以获得均匀的深度剂量分布并且随 后优化每一小射束的强度以获得至靶标区的整个剂量均匀性和一致 性。每一小射束的能谱和强度通常不同于其他的小射束，并且这些特 征通常对不同的患者是不同的。甚至对于同一患者，如果用不同的靶 标区/临界结构剂量需求和优化参数来进行设计，也可以不同。因此， 得到的这些小射束的特征通常随不同的治疗部位、具有不同剂量需求 和优化参数/目标的不同患者的不同而不同。
某些实施方案中，多能质子小射束的能量例如可通过利用任何多 能高能阳离子选择系统进行调制，所述系统在此处引入作为参考。通 常，调制多能质子小射束的能量以控制深度方向靶标区的照射。激光 强度的调制通常调制从激光靶标放射得到的质子的能谱。更典型的是， 高能多能阳离子选择装置被用来调制多能质子小射束的能量。
可以各种不同的方式调制射束。一种方式包括高能多能阳离子选 择装置的利用。考虑到质子细射束(例如，小射束)的布拉格峰如同″ 刷子″，其可用于″喷涂″3-D靶标体积，可以改变质子能量以射束入射 方向(例如，深度扫描)覆盖靶标体积并且以用于横向扫描的一个特 定平面(例如，深度)横向扫描射束而覆盖靶标体积。可首先对小束 射束进行深度扫描并且随后移至不同的小射束(例如，定位和方向) 以覆盖3-D体积。或者，可首先对一个平面进行横向扫描(例如，在 深度方向)并且随后将质子能量改变为″喷涂″，即照射下一个深度。丸 剂可与该技术结合以提高剂量的一致性。
许多质子束可以不同的方向以及不同的能量和强度上调制。此处 所用的短语″在三维空间调制大量质子束″指控制和输送具有不同能谱、 强度和入射方向的质子射束以在3-D靶标体积中产生一致和均匀的质 子剂量。通常，每次调制一个质子照野(对应一个入射方向)。如上 所述，可首先对小射束进行深度扫描并且随后移至不同的小射束(定 位/方向)以覆盖3-D体积。或者，可首先对一个平面(深度)进行横 向扫描并且随后利用通过多叶准直仪校准的规则形状的小射束或不规 则形状的孔，和/或通过利用丸剂而转换质子能量″喷涂″下一个深度。
某些实施方案中，一个以上的质子源可用于提供多个小射束。多 个来源可用于减少射束的输送时间，以及放射治疗所需的时间。每一 另外的来源通常包括集成的激光靶标、粒子选择、射束准直和剂量监 测系统，其能输送具有不同能谱、强度和入射方向的小射束。
合适的多能质子束(例如，小射束)通常具有很宽范围的强度。 相对于其他射束，质子束的强度通常为射束的权重，其可能与射束的 流量或用于该射束的水幻像(如果用于监控流量或剂量，其随后与控 制室读数有关)中的剂量有关。打开的射束的权重通常指定为值1，并 且强度上调制的照野通常将拥有具有0和1之间不同强度的小射束。 每一小射束的强度利用一种或多种有效的方法适当调制。单能质子束 的强度通常与用于输送射束的总监控单元(″MU″)成正比。对于给定 的剂量速率，射束的强度通常与传输射束的曝光(beam-on)时间成正 比。也可控制剂量速率以在给定的曝光时间改变射束强度。对于通过 激光加速产生的多能质子，其为更优选的质子源，每一激光脉冲通常 产生一定的流量或剂量并且射束的强度通常与脉冲数成正比。
本发明的某些实施方案具有从多能高能质子源选择能谱以沿着激 光-加速的质子入射方向输送均匀的剂量于靶标体积中的能力。能量调 制可通过在质子束中添加更多的组织样材料(称为丸剂或调节剂)以 使布拉格峰迁移至皮肤表面而实现。不同能量的质子束还可以将布拉 格峰位于不同的深度而提供，其利用高能多能阳离子束选择装置激光 质子适当地提供。通常进行激光加速的质子的深度扫描和横向扫描以 调制质子射束而提供至靶标区的最优剂量。
在某些实施方案中，在优化过程期间调制质子射束的能量和强度。 优化过程期间，单束小射束的权重通常不同并且通常评估目标函数直 至获得最小值，其提供了所优化的小射束的最优权重设置。射束权重 根据是利用深度扫描还是横向扫描用于射束输送而进行优化。
本发明的某些实施方案中通常确定用于特定靶标区的多能质子射 线的最优剂量。治疗计划的质量通常利用目标函数进行判断，其可为 根据治疗计划和处方计划之间的剂量差异的治疗计划的数学评估，即， 目标函数＝f(D-Dp)。计划优化方法通常使该目标函数最小化以得到 最接近处方计划的治疗计划。因此，某些实施方案中，该方法调制射 束以使至靶标区的剂量最大化而边界周围结构的照射最小化，其通常 通过优化目标函数而进行。其他实施方案中，调制步骤包括优化剂量 以使临界结构的照射最小化。
在治疗不同肿瘤(即，治疗靶标)的过程中，通常根据不同的临 床方案利用不同的质子剂量方案。利用多能高能质子的全部剂量通常 可利用已知用于常规(即，同步加速器，单能)质子束的相同的或类 似的剂量方案。同样地，根据本发明的方法周围器官(即，临界结构) 通常可经受的阀值(即，最大值)射线一般根据周围器官类型的不同 而改变。例如，对于不同器官的阀值或耐受性、剂量已有很好的记载， 其适用于激光-加速的多能质子以及常规的单能质子。因此，某些实施 方案中，所述调制步骤包括优化剂量以使靶标区以外器官的照射最小 化。
各种类型软件包可合适地用于执行所述的优化方法。合适的软件 包一般选择最优的射束方向用于治疗特定的肿瘤。合适的软件通常确 定最优射束权重(强度)的单束射束的能谱。所述软件通常能输送这 些射束的顺序，例如，提供横向和深度扫描顺序。因此，某些实施方 案中调制步骤包括优化剂量分布以获得至所述靶标的处方剂量。其他 实施方案中，调制步骤包括优化剂量以使临界结构的照射最小化以及 优化剂量分布以获得至所述靶标的处方剂量。
合适的多能质子小射束可通过形成包括多个高能多能质子的激光 -加速的高能多能离子束而提供。合适的激光器在1993年8月10日授 权给Mourou等人的美国专利5,235,606中描述，其在此处引入作为参 考。Tajima于2001年1月8日提交的美国专利申请09/757,150，2002 年7月11日公开的公开号2002/0090194A1，″Laser Driven Ion Accelerator″公开了在加速器中利用高强度激光器加速离子的系统和方 法，其细节此处整体引入作为参考。激光-加速的质子一般以具有能级 分布而进行表征。激光-加速的质子束通常利用准直装置进行校准，并 且利用第一个磁场根据其能级在空间上分开。空间上分开的高能多能 质子随后利用孔进行调制，并且利用第二个磁场重组为多能小射束。 用于空间上分开多能高能阳离子束的相关系统、装置和方法在2004年 6月2日提交的国际专利申请PCT/US2004/017081，″High Energy Polyenergetic Ion Selection Systems，Ion Beam Therapy Systems，and Ion Beam Treatment Centers″中公开，此处其整体引入作为参考。
合适的质子放射剂量通常以物理学或生物学的等效剂量(或剂量 分布)提供给患者，其可以是可用于放射外科类型治疗中的针对一个 或一些治疗的剂量。合适的质子放射剂量可在由许多，如20至40个 组分组成的治疗过程中提供给患者，其可用于肿瘤和病灶的放疗治疗 中。通常，根据所用的总剂量、设置和固定装置、射束输送技术和验 证方法，提供适于放射外科或放疗治疗(或部份)的质子射线的一个 剂量所需的时间一般持续几分钟或几小时。
选择多能激光-加速的质子并且沿着激光-加速的质子的入射方向 以在靶标体积中均匀的剂量形式输送。通常，利用多能阳离子束选择 系统选择不同能量的多能质子束以将布拉格峰置于患者的不同深度。 根据需要，组织样材料(称为丸剂或调节剂)也可包括在质子束中以 将布拉格峰迁移至皮肤表面。
可调制许多激光-提供的质子小射束以提供本发明的质子放射的 剂量。小射束可以同时、连续、重叠或以其任意组合的方式进行调制。 患者-特异的剂量分布通常通过以多个入射方向，例如通过利用不同的 床-和台架-角度输送质子而获得。不同的床-角度和台架-角度产生对射 束方向的调制。这些角度可通过旋转床、台架或两者而进行改变。垂 直于患者所在平面的台架旋转平面称为共面。也可利用非共面照野排 列来改进处方照射剂量的优化。
每一入射方向称为照野或入口，其分成称为小射束或孔的亚-照 野。这些亚-照野可具有任何形状和大小的横截面，并且通常为几平方 毫米(mm2)至几平方厘米(cm2)面积范围的规则的正方形或矩形横 截面。可利用规则-形状的和不规则-形状的横截面。剂量一致性通常随 着所使用的小射束/孔的数目的增加而提高。输送复杂性和/或输送时间 也通常随着所用小射束/孔的数目的增加而提高。取决于特定的治疗设 计、小射束/孔的大小和靶标体积/形状，小射束/孔的总数通常从几个 (即，约2至约5)改变至数千个(即，约2,000至4,000)，并且更 可能为数十个(即，约20至40)至数百个(即，约200至约400)。
每一亚-照野(小射束/孔)的方向(即，角度)通常在入射射束方 向的最初选择期间确定。当与其他的小射束/孔组合时，每一小射束/孔 中的质子为了获得至靶标区均匀且一致的剂量分布通常具有所需的能 谱。因此通常调整(即，调制)每一小射束/孔的强度(或权重)以获 得均匀且一致的剂量分布。
每一小射束通常在至少一维，一般至少在二维，以及甚至更典型 地在三维进行调制。小射束调制一般通过提供小射束的合适台架的旋 转和定位而进行。某些实施方案中，还可以本发明方法的不同实施方 案调制多能质子小射束的强度。质子束的强度可通过改变每一激光脉 冲的总质子流量或通过利用不同的脉冲数或两者的组合方法而进行调 制。每一激光脉冲的总质子流量可例如通过调制到达激光靶标的激光 强度，通过改变其他的激光参数，通过改变激光靶标的构型，或通过 改变靶标特性而进行控制。
某些实施方案中，患者的靶标区用所需的处方剂量的质子放射进 行照射。提供多个调制的多能质子小射束并且靶标区用该多个多能质 子小射束进行照射。通常如上所述进行质子小射束的调制以使靶标区 的剂量最大化而周围组织的射线最小化。
另一个实施方案中，向患者的靶标区提供三维强度上调制的质子 治疗。这些方法中，提供多个高能阳离子小射束，以相对于患者的深 度方向调制至少一束高能阳离子射束以提供深度-调制的小射束，以相 对于患者的横向方向调制至少一束深度-调制的小射束以提供横向-调 制的射束，并且用至少一束至患者的横向-调制的小射束照射靶标区。 这些方法可用任何类型的阳离子，例如质子、氘核或碳进行。这些方 法还可以用任何类型的阳离子能量分布进行，例如通过常规的同步加 速器和回旋加速器源提供的单能射束，以及通过激光-加速的阳离子源 提供的多能阳离子。可通过改进治疗头以提供射束扫描能力而改进常 规的单能质子装置来执行IMPT。利用常规单能源的IMPT提供了3D 技术，其中布拉格峰扫描经过靶标体积的每一三维象素。扫描布拉格 峰经过每一三维象素可通过以一个方向(例如，水平地)移动患者， 以第二个方向(例如，垂直)扫描质子束，并且以第三个方向(例如， 深度)改变质子能量以调制布拉格峰而实现。常规的单能质子可例如 通过利用旋转台架在横向(水平，垂直)方向扫描。如此处提供的， 优选利用高能多能阳离子，例如激光-加速的源的3D扫描。横向扫描 主要用激光-加速的质子进行，而深度扫描方法可利用激光-加速的质子 以及常规的质子进行。在这方面，本发明的深度扫描技术可以利用常 规的质子提供IMPT。
本发明可用于目前利用常规的体外射束放疗/手术治疗的所有类 型疾病的治疗。例如，治疗部位、肿瘤或两者的数目。可治疗各种肿 瘤，包括恶性(即，癌)以及良性肿瘤。
本发明的方法还可以扩展至除了质子外的更重的高能多能阳离 子，例如氘核或碳离子。因此，某些实施方案中，提供阳离子照射剂 量的方法包括提供多个多能阳离子小射束，和调制该多能阳离子小射 束的步骤，其中所述调制在相对于小射束的纵向和横向产生至靶标的 所需的剂量分布(取决于治疗设计或计划需要，可以是物理学或生物 学的等效剂量)。所述调制在相对于小射束的纵向和横向产生至靶标 区的所需处方剂量。由于质子为阳离子的一种类型，其他通过激光等 离子体加速的阳离子除了更重并且因此在粒子选择和射束准直装置中 需要更强的磁场外一般具有质子一样的相似特征。因此，用于除质子 外高能多能阳离子治疗剂量分布的计划和优化一般利用此处所述的相 同或类似的方法。通常，利用提供选择用于激光加速的阳离子的多种 激光靶标的任何一种提供除了质子外的多能阳离子。除了权重以及或 许与更重的原子有关的毒性作用以外，此处提供的优化和提供质子的 方法也适用于其他的阳离子。
实施例
下列所述的实施例代表了提供用于前列腺肿瘤的多能质子小射束 均匀的处方剂量的2.5D调制/优化。这些实施例中，首先调制能量获得 每一小射束的SOBP并且随后优化每一调制的射束的强度以实现剂量 一致性(即，均匀的处方剂量)。
能量调制计算。如前所述(Fourkal等.，2002)利用质点网格(PIC) (Birdsall，等.，1985，″Plasma Physics via Computer Simulation″， McGraw-Hill Book Company，Singapore)模拟代码确定大功率激光器 与固体高-密度箔的相互作用。维数的问题以及非线性和动力学效应的 重要性使得分析法通常难以提供激光-等离子体相互作用的详细说明。 在这种情况下，PIC模拟是一种有效的工具，其可以使激光-等离子体 相互作用的复杂问题清楚明白的显示出来。来自薄箔的质子主要通过 由高强度激光诱导的电荷分离的静电场以正向加速(Bychenkov，Y.V.， 等.，″Electron Acceleration by a short Relativistic Laser Pulse at the Front of Solid Targets″，Phys.Rev.Lett.，2000，570-573；Fourkal等.，2002)。 在几十个等离子体频率循环的时期内，质子通常加速至相对能量达到 最大值，这取决于包括激光脉冲长度和强度，以及等离子体箔厚度的 几个因素。质点网格模拟所述的延迟时间动力学显示质子到达静止(非 时间依赖的)分布(能量，角度的)并且以与电子一起的形式移动。 此维持了较低的质子发射率，屏蔽质子空间电荷，否则将不合理地提 供较高的发射率值。质子的角度分布呈现取决于能量的发散。一般趋 势为加速质子的能量越高，以正向发射的越多。来自箔的加速质子的 能谱类似于从空间上不均匀的静电场结构产生的拟热(quasithermal) 分布，其加速质子。
利用该谱计算的深度剂量分布呈现较高的入口剂量和较长的脱 尾，看起来在放射治疗中不可能利用激光-加速的质子。然而，为了弥 补这个缺陷，可利用粒子选择系统以重塑加速质子的能谱而得到质子 放射治疗中所需的SOBP。合适的粒子选择系统也描述在2004年6月 2日提交的国际专利申请PCT/US2004/017081，″High Energy Polyenergetic Ion Selection Systems，Ion Beam Therapy Systems，and Ion Beam Treatment Centers″中描述，其整体此处引入作为参考。其中公开 的合适的系统为粒子选择装置，其中根据其能量和角度分布利用磁场 将质子在空间上分开。质子合适的空间分布为较低能量的粒子以相距 中轴更大的距离偏转，并且当质子能量提高时空间偏转降低。一旦实 现这种分离，通常利用孔来选择具有所需能谱的质子。由于加速质子 相对宽的角度分布(对于给定的能量范围)，一旦加速质子穿过磁场 通常将存在不同能量质子的空间混合(低能的质子将进入高能粒子所 在的区域，反之亦然)。为了限制这种效应，引入初始的准直装置， 将质子校准至所需的角度分布。作为该特征的结果，质子的空间混合 将总是存在(初始准直仪开放得越小发散将越窄)，并且在任何给定 的空间位置(无论多小)，质子能量分布Ni(E)通常不再为单能的，而 是具有在其特征能量周围的分散。常规分布为具有较低特性能量的质 子拥有比具有较高特性能量的质子更小的分散。通常，较高能量的质 子在磁场中不象较低能量的粒子一样偏离很多。能量分散效应的存在 修正了能量调制计算所需的深度剂量曲线。因此，相比单能质子的理 想情形，深度剂量曲线将具有超过有效布拉格峰的较不急剧的衰减。 因此，能量调制计算需要针对给定入口的每一单独的小射束进行修正。 下列过程用于能量调制计算(Fourkal，E.，等.，″Particles election for laser-accelerated proton therapy feasibility study″，Med.Phys.2003， 1660-70)：
1.目的入口被分为给定横截面的分区(例如，1×1cm2)。利用射 线跟踪程序检验质子是否属于通过靶标的给定小射束。倘若如此，记 录射束座标(x，y)和靶标的厚度(Z轴)，所述厚度根据来自患者 CT数据的密度不均匀性而进行计算。
2.靶标的几何大小(在深度方向)确定了所需覆盖其的质子能量 范围。利用针对给定能量范围的深度剂量分布，假定对于在靶标远端 得到有效布拉格峰的能量分布的小射束的权重设为1，可计算每一单束 多能小射束的权重。
3.一旦权重已知，可通过多能质子小射束的权重Wi(E)与能量分布 Ni(E)的卷积的下列公式计算将产生沿着靶标深度维度(对于给定的小 射束)的恒定的物理或生物学等效剂量的质子能量分布N(E)：
$N\left(E\right)=\underset{i}{\Sigma }{W}_i\left(E\right)N_i\left(E\right)---\left(1\right)$
其中指数I贯穿用于覆盖目的区域(沿深度方向)所需的多能质 子小射束的能级。
4.对具有该计划中利用的所有入口的座标(xi，yi)的每一单束射 束重复上述步骤。一旦计算出对每一小射束的SOBP能谱，就将其用 于针对给定患者几何学的Monte Carlo剂量计算中。
针对质子的能量调制处方利用制剂，其中整合在表面上以及立体 角上的入射粒子的微分能量流量对应于公式(1)中定义的能量分布。 每一单束权重的绝对值与和选择系统中实际的能量调制方法有关的物 理方法相关。实际的调节可通过利用其几何形状与权重相关的孔或通 过利用可在质子根据其能量分散的区域中沿着y轴移动的狭缝而完成， 并且给定部位中所消耗的时间通常与给定能量的权重值成正比。根据 公式(1)，每一单束多能小射束的权重与能量分布卷积，将获得输送 针对给定靶标深度维度SOBP的实际调制的能量分布和射束大小。由 于能级超过与权重有关能级的粒子的存在，其通常为加速的质子的初 始角度分布的直接结果，该能量分布不同于利用单能质子束(对于此 其自身的权重代表实际的能量分布)所计算的能量分布。图(1f)显示 了具有160MeV特征能量且在FWHM处具有14MeV能量分散的质子 的能量分布，是利用推荐用于0.6度初始开孔的选择系统计算的。分布 中″额外粒子″的存在导致超过有效布拉格峰的较不急剧的剂量衰减以 及布拉格峰实际高度的降低。此引入一些调制于公式(1)中质子SOBP 所需权重的计算中。换言之，利用建议的选择系统产生的多能质子计 算的权重不同于利用单能粒子计算的权重。
Monte Carlo计算。Monte Carlo技术已通过质子和光子束用于沉积 于患者中剂量的直向和逆向计算。MCDOSE(Ma，C.-M，等..″A Monte Carlo dose calculation tool for Radiotherapy treatment planning″，Phys. Med.Biol.，2002，1671-89)Monte Carlo代码被用于对通过15MV光 子束沉积于3D患者幻象中的剂量进行记分。为了计算质子束的患者剂 量分布，利用快速和实用的模拟算法(Li，J-S，等.，″Monte Carlo Based Superposition Dose Calculation for Proton Beam Radiotherapy″，Med. Phys.，2001，1250)，其以GEANT3 Monte-Carlo模拟工具为基础(Brun， R.，1994，″GEANT3-Detector description and simulation tool Reference Manual″)。GEANT系统的结构是这样的，利用此工具的患者内的计 算极耗时间，使其实际上不可能在合理的时间内计算出三维的剂量分 布。为了弥补这种不足，在MCDOSE代码中执行这种相同的算法以通 过预产生的Monte Carlo质子轨迹的重叠，计算由患者的CT数据构建 的3D直线幻象中的剂量沉积。在水幻象中利用GEANT3 Monte Carlo 代码模拟具有250MeV初始动能的单能质子。对初级质子和所有的二 级粒子记录每个步骤中方位、角度和能量的改变和该步骤期间的能量 沉积。当计算特定患者几何学意义上的剂量时，通常随着根据局部材 料的密度和制动能力调整的步长利用预产生粒子的轨迹，同时保持每 一步骤中的能量沉积不变。根据入射质子的方向旋转轨迹，并且如果 幻象材料不同于水则调整散射角度。对于均匀的幻象几何形状，该算 法比GEANT3快大约13倍并且对于不均匀的幻象几何形状几乎快 1000倍。图(2)显示了利用GEANT3模拟代码以及重叠轨迹复测法 计算的均匀水幻象中80、150、250MeV质子束的深度-剂量分布。两种 计算方法之间观察到良好的一致性(～1％)。
优化计算。基于最陡下降法的优化程序(Jiang，S．B.，″Development of a compensator based intensity modulated radiation therapy system″， PhD thesis，1998，Medical College of Ohio，Toledo，OH)用于强度矩 阵的计算。该技术以Spirou，S.V.，等.，″A gradient inverse planning algorithm with dose-volume constraints″，Med.Phys.，1998，321-333推 荐的质心模拟为基础。该方法中，目标函数为靶标体积和健康组织目 标函数的总和，同时其包括靶标剂量-均匀性和临界结构剂量-体积/最 大剂量限制以分别减少靶标体积和临界结构中的冷和热点。因此，最 小化的总目标函数被定义为：
$F_{\mathrm{obj}}(x,r)=f_{\mathrm{obj}}^{\left(\mathrm{tgt}\right)}\left(x\right)+f_{\mathrm{obj}}^{\left(\mathrm{hlth}\right)}\left(x\right)+p^{\left(\mathrm{tgt}\right)}\left(x\right)+p^{\left(\mathrm{crit}\right)}\left(x\right)$
$=\underset{i=1}{\overset{N^{\left(\mathrm{tgt}\right)}}{\Sigma }}{(d_i-p_0^{\left(t\right)})}^2+w^{\left(\mathrm{hlth}\right)}\underset{i=1}{\overset{N^{\left(\mathrm{hlth}\right)}}{\Sigma }}{d_i}^2+r\underset{k=1}{\overset{2}{\Sigma }}{w}_k^{\left(\mathrm{tgt}\right)}\underset{i=1}{\overset{N^{\left(\mathrm{tgt}\right)}}{\Sigma }}{\zeta }_i{(d_i-p_k^{\left(\mathrm{tgt}\right)})}^2$
$+r\underset{n=1}{\overset{M}{\Sigma }}{w}_n^{\left(\mathrm{crit}\right)}\underset{k=1}{\overset{L_n}{\Sigma }}{w}_{n,k}^{\left(\mathrm{crit}\right)}\underset{i=1}{\overset{N_n^{\left(\mathrm{crit}\right)}}{\Sigma }}{\zeta }_i{(d_i-p_{n,k}^{\left(\mathrm{crit}\right)})}^2$
其中p0 (tgt)严为至靶标体积的处方剂量，x为权向量，组分代表每一单 束小射束的权重，di为给至靶标点i的剂量，N(tgt)为指定至靶标的剂量 点的总数，w(hlth)为指定至健康组织目标函数的重要权重，N(hlth)为指定 至健康组织的剂量点的总数。公式(2)中的第三个术语代表对靶标体 积的剂量均匀性限制。靶标的目标函数(第一个术语)具有和剂量不 足和剂量过大同样处理的事实相关的缺点，其没有反映临床观察和考 虑，因为冷点可能导致局部破坏，因此比靶标体积中的热点更重要。 为了限制靶标体积中冷和热点至可接受的程度，较低-和较高的极限剂 量-均匀性限制随下列解释而应用″不超过...百分比的靶标体积接受低 于pi (tgt)的剂量″和″不超过...百分比的靶标体积接受高于p2 (tgt)剂量。当违 反限制时参数ξi为定义为1的标记而当其不违反时ξi为O，wk (tgt)，k=1、 2，为指定至每一限制的重要权重。公式(2)中的第四个术语代表至 临界结构的剂量-体积限制。其结构类似于靶标体积的剂量-体积限制。 具有不同限制的优化问题成为目标函数(2)的无约束极小化问题。当 进行迭代时通常增加加至限制函数的r因子。该极小化步骤在某种程度 上暗示(reminiscent)了具有已知质量空间分布的系统质心计算。其源 自当其导数等于零时目标函数公式(2)为最小化的事实。新系统质心 通过一次迭代后的小射束权重表示：
$x^{k+1}=\frac{1}{M}\underset{i=1}{\overset{N^{\left(t\right)}}{\Sigma }}{m}_i{x}_i=x^{\left(k\right)}-\frac{1}{M}▿F_{\mathrm{obj}}(x^{\left(k\right)},r)---\left(3\right)$
其中总″质量″为：
$M=2\underset{i=1}{\overset{N^{\left(\mathrm{tgt}\right)}}{\Sigma }}{\left|a_i\right|}^2+{2w}^{\left(\mathrm{hlth}\right)}\underset{i=1}{\overset{N^{\left(\mathrm{hlth}\right)}}{\Sigma }}{\left|a_i\right|}^2+2r\underset{k=1}{\overset{2}{\Sigma }}{w}_k^{\left(\mathrm{tgt}\right)}\underset{i=1}{\overset{N^{\left(\mathrm{tgt}\right)}}{\Sigma }}{\xi }_i{\left|a_i\right|}^2+2r\underset{k=1}{\overset{M}{\Sigma }}{w}_n^{\left(\mathrm{crit}\right)}\underset{k=1}{\overset{L_n}{\Sigma }}{w}_{n,k}^{\left(\mathrm{crit}\right)}\underset{i=1}{\overset{N_n^{\left(\mathrm{crit}\right)}}{\Sigma }}{\xi }_i{\left|a_i\right|}^2---\left(4\right)$
并且a代表剂量-沉积矩阵(从点i给至小射束j的剂量)。质心 方法的算法如下：
1.输入x和r的初始值以及收敛容许(convergence tolerance)ε；
2.计算总质量M(x(k)，r)；
3.计算目标函数的斜率；
4.计算x(k+1)；
5.如果|(Fobj(x(k+1))-Fobj(x(k))/Fobj(x(k+1))|＜ε，停止；否则r→10*r 并且返回到步骤2。
全部的优化过程可分成三个阶段：
1.预优化。该阶段为由在用于初始单一小射束权重分布(每一权 重等于1)的患者几何学上的三维剂量计算组成的优化算法的输入数 据。患者的解剖学信息(靶标，临界结构)储存在获自CT数据的幻象 文件中，其随后通过Monte Carlo模拟用于计算剂量-沉积矩阵。这是射 束的几何学信息被定义为包括束数目、射束边缘和方向、小射束的数 目等等的阶段。这也是利用公式(1)预先计算SOBP所需的质子能谱 (对于每一小射束)的阶段。
2.优化。该阶段中，与靶标剂量一起的剂量-沉积矩阵和各种限制 用作每一单束小射束最优权重(强度分布)计算的输入。
3.后优化。该阶段中，优化的小射束权重分布被用于最终的剂量 计算并且利用等剂量显示和剂量-体积柱状图评估计划。
结果。两个不同的前列腺病例已用于研究激光-加速质子在强度上 调制的治疗中的潜在应用。原始数据由80个薄片CT研究组成(图象 矩阵每一薄片512×512，象素大小0.95mm，薄片分隔3mm)。定义 了靶标体积(CTV)以及4个邻近的临界结构(直肠、膀胱、左右股 骨头)。随后CT数据组被转变成用于Monte Carlo计算的幻象数据文 件(图象矩阵，每一薄片128×128，象素大小3.8mm以及薄片分隔 3mm)。计划靶标体积(PTV)采用具有5mm安全边缘的CTV。
第一个计划代表了强度上调制的质子和光子治疗之间的比较研 究。两种形式均使用相同的7-照野设置以及相同的优化参数。优化过 程中用于PTV的处方剂量、用于临界结构的剂量/体积需求和指定至所 有目的体积的相对重要性显示在表(1)中。计划的分析在用于每一射 束形式和目的体积计算的剂量-体积柱状图(″DVH″)的辅助下进行。
表1：第一个病例研究的每个目的体积的处方/容许剂量和权重。
  目的体积   体积％ 处方/容许剂量(Gy)   相对重要性   前列腺PTV   100     74.0     1.0   前列腺PTV   5.0     72.0     1.0   前列腺PTV   10.0     76.0     1.0   直肠   90.0     10.0     0.5   直肠   50.0     20.0     0.5   直肠   10.0     30.0     0.5   膀胱   90.0     10.0     0.2   膀胱   50.0     20.0     0.2   膀胱   10.0     30.0     0.2   股骨头   90.0     10.0     0.2   股骨头   50.0     20.0     0.2   股骨头   10.0     40.0     0.2
表(1)中靶标的剂量/体积限制被定义为：″不超过5％的靶标体 积应接受低于72Gy的剂量，并且不超过10％的靶标接受高于76Gy的 剂量″。所有的靶标限制具有1.0的重要性权重。临界结构限制被定义 为：″不超过90/50/10％的直肠/膀胱相应接受高于10/20/30Gy的剂量″。 已指定直肠较高的重要性权重以防止来自直肠过量剂量引起的严重并 发症。
第二个计划代表用于第二个前列腺病例的一方面利用两个-照野 (平行-相对设置)和三个-照野IMPT(平行-相对和前照野)，以及另 一方面利用7-照野光子IMRT的比较研究。用于该计算中的优化参数 在表(2)中给出。
表2：用于第二个病例研究的每个目的体积的处方/容许剂量和权 重。
  目的体积    体积％  处方/容许剂量(Gy) 相对重要性   前列腺PTV     100     74.0     1.0   前列腺PTV     5.0     72.0     1.0   前列腺PTV     10.0     76.0     1.0   直肠     90.0     10.0     0.1   直肠     50.0     20.0     0.1   直肠     10.0     30.0     0.1   膀胱     90.0     10.0     0.05   膀胱     50.0     20.0     0.05   膀胱     10.0     30.0     0.05   股骨头     90.0     10.0     0.05   股骨头     50.0     20.0     0.05   股骨头     10.0     40.0     0.05
该研究的目的为探究具有相当少量照野的计划的剂量测定特征 (利用激光-加速的质子的物理特性计算的)以及表明较少照野设置的 激光-加速质子仍然能在靶标内产生优良的剂量分布以及周围健康组织 的明显节约。此显示了利用有限入口数产生临床上可接受计划的可能 性，其将导致治疗时间的明显减少同时并不损害对靶标和临界结构的 剂量测定需求。由于给定的照野设置仅仅可避免一些临界结构(例如， 前列腺病例的平行-相对的射束设置避免了直肠和膀胱，但是经过股骨 头)，少量照野可自然带来更好的临界结构的节约，因此使沉积其中 的剂量最小化，但是另一方面在利用具有较少照野数目的强度调节的 放射治疗中稍微损害了靶标剂量的均一性。换言之，为了实现所需的 处方靶标剂量分布和所希望的健康组织节约，需要在光子IMRT中利 用相当大量的照野数(6个或更多)，但是利用较少的IMPT照野可实 现优良的剂量分布。如果可能用光子实现允许沿着靶标深度维度精确 的剂量一致性(几何学以及剂量测定学)的质子能量调制非常困难。
靶标覆盖范围，临界结构剂量和正常组织累积剂量。图(3)和(4) 显示这里考虑的两个病例的等剂量分布。在这些图中清楚观察到光子 束形式的提高的正常组织剂量负载，类似于质子束形式的靶标体积优 异的剂量确认。对PTV、直肠、膀胱和两边股骨头的比较DVH显示在 图(5)至(7)中。对两个计划的剂量体积柱状图进行标准化以使95％ 的PTV体积接受74Gy(处方剂量)。质子的两个和三个照野设置(病 例2)显示具有4.5％剂量不均一性的几乎相同的靶标剂量覆盖范围， 定义为 $\eta =\frac{D_5-D_{95}}{D_{95}}.$ 同时7照野的光子IMRT(病例2)呈现9％的剂 量不均一性。7照野质子和光子实例(病例1)分别呈现9.5％和14.5％ 的剂量不均一性。对直肠、膀胱和两边股骨头的比较DVH显示这些器 官对于利用质子形式的中间剂量水平的优良节约(对于所有研究的照 野设置)。然而在大约45Gy的剂量水平，IM光子曲线与IMPT相交， 表明在高剂量水平IMPT和IMRT之间的节约效果几乎没有差异。剂量 分布的这种特性在通常侵入临界结构区域内的PTV的定义中具有其来 源(参见下一部分的讨论)。计划2的临界结构DVH显示利用用于质 子形式的少量但有选择性的射束设置(对于前列腺为平行-相对的)照 射15Gy剂量水平比用源自对该照野设置的直肠/膀胱的几何学缺失的 三-照野技术照射的膀胱/直肠体积减少将近50/30％。相比平行-相对设 置，通过三-照野技术，病例2的股骨头DVH显示稍好的结构节约。
由于涉及正常组织并发症发病率以及二级恶性肿瘤诱导的可能 性，至正常组织(靶标和临界结构外的组织)和临界结构的平均(累 积)剂量为放射治疗中的重要问题。即使相比现有优化技术(Lomax 1999c)，具有光子的优良深度剂量特征的粒子形式(质子、其他重离 子)的利用维持了减少正常组织剂量的唯一途径。表(3)-(5)中， 显示了至非靶标正常组织和临界结构的IM粒子形式的平均剂量。对于 光子束，正常组织和临界结构的平均剂量均更高。
表3：至所有正常组织的不同粒子形式的平均剂量(Gy)。
  粒子形式     病例1     病例2     光子     8.96     5.06     质子     3.42     2.29
表4.至直肠的不同粒子形式的平均剂量(Gy)。
    粒子形式     病例1     病例2     光子     27.52     28.68     质子     15.17     10.64(2照野)     12.89(3照野)
表5.至膀胱的不同粒子形式的平均剂量(Gy)。
  粒子形式     病例1     病例2     光子     22.79     33.46     质子     8.4     1 6.3(2照野)     23.54(3照野)
激光-加速的IMPT对比利用单能质子的IMPT的″理想″情况。较 早所述的7个-照野排列(情形1)用于进行激光-加速IMPT和利用单 能质子的IMPT理想情形之间的比较研究。优化过程中用于PTV的处 方剂量、用于临界结构的剂量/体积需求和指定至所有目的体积的相对 重要性和质子-光子7个-照野比较研究中所用的相同并且在表(1)中 显示。对PTV、直肠、膀胱和两边股骨头的比较等剂量线分布和DVH 显示在图(8-10)中。在上述病例中，使DVH标准化以使95％的PTV 体积接受74Gy。图(8)显示单能质子理想情形的等剂量线分布比基 于激光-加速质子的IMPT呈现更高的剂量梯度(线压缩)。同时，两 种IMPT形式产生几乎相同的PTV剂量覆盖范围，对于单能情形为12％ 的剂量不均一性而对于激光-加速的IMPT为14.5％的剂量不均一性。 所有的临界结构DVH对单能情形呈现符合等剂量线模式稍好的剂量分 布。
结果讨论。以上已经给出了IM质子(激光-加速的)和IM光子 形式之间治疗计划结果的比较以及激光-加速的IMPT和利用单能质子 的IMPT理想情形之间的比较。这些结果显示了激光-加速的质子对于 强度上调制的放射治疗的实用性。这些结果也提供了关于所公开方法 的剂量测定优点的定量信息。两种质子形式之间的比较研究在将基于 激光-加速器技术的剂量测定特征与利用常规质子加速方法的那些剂量 测定特征相联系方面有着另外的作用。根据PTV和具有患病危险的器 官的等剂量线分布和DVH的比较，在IMPT理想情形的临界结构中观 察到稍好的剂量分布。基于单能质子的强度上调制的治疗对应于应该 给出最好剂量分布的最好的病例情况。基于激光-加速器的IMPT计划 可产生能与利用单能质子的那些剂量分布相当的剂量分布的事实实际 上是相当令人惊奇的。
由质子-光子病例研究，可推断出IM质子计划比IM光子技术提 供了更好的靶标区覆盖范围。此外，从表3-5可以看出，质子束形式产 生至临界结构和正常组织的平均剂量的明显降低。对于质子形式，照 射中间剂量水平(D≤45Gy)的临界结构的体积明显较低。然而在45Gy 剂量水平，由IM光子或IM质子计划照射的临界结构体积之间几乎未 见到差异。前向和逆向质子计划的临界结构平均剂量的降低归因于质 子的物理学优点，即使在两个研究中应用不同的方法(逆向对比前向)。 对于一些临界结构，将剂量与处方耐受水平相一致以降低并发症的发 病率是很重要的。但同时，相比中间剂量的减少，高剂量节约的重要 性取决于由所有临界结构显示的体积效应。对于串联器官，照射高剂 量水平的体积减少的重要性通常高于照射中等剂量水平的体积的减 少。另一方面，对于平行器官(例如，肺)减少这些结构的平均剂量 (或减少照射中等剂量水平的体积)而不是高剂量体积的减少通常更 重要。显示涉及体积效应问题紊乱的重要实例为直肠的病例。普遍认 为直肠为串联器官(Burman，C.，等..″Fitting of normal tissue data to an analytical function″，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1991，123-136； Emami，B.，等.，″Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation， Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1991，109-122)，但是最近的研究中 已建议应该为类似肺的平行器官(Nahum，A.，″The potential of normal-tissue radiobiology for the physics of conformal therapy″，Tissue effects in radiotherapy：physics meets biology，Betchworth UK，1997)。 因此，没有对临界结构中体积效应更准确的认识下，很难判断临界结 构DVH的相对重要性。作为该不确定性的结果，希望减少所有临界结 构中的中等以及高剂量。如此处所示，相比通过利用IM光子，通过利 用用于质子束的优化技术可以更好地实现。
如前所述，本发明的一个方面为提供通过利用来自选择系统的激 光-加速的质子物理特性计算的放射治疗计划的剂量测定特征。所计算 的计划的剂量测定特征通常为粒子束固有物理特性的函数(例如，能 谱、角度分布)，其取决于产生临床上可接受射束的方法(例如，点 扫描，对比用于常规质子束的被动发散)。来自粒子选择系统的激光- 加速的质子通常具有某些程度上的能量分散，其导致超过布拉格峰的 剂量的不急剧的衰减。不受具体操作原理的制约，认为这将对与此特 定加速和选择方法的参数有关的最终幻象内的剂量分布引入了一些调 制。
以上所考虑的两个病例对于质子束产生优良的靶标剂量覆盖范围 和临界结构的节约。第一个病例研究中的靶标覆盖范围揭示了通过具 有大量照野(7照野设置)质子束而实现的比相同照野排列的光子稍好 的剂量均一性。下列角度用于7-照野设置计算：垂直于患者所在平面 的台架旋转平面中的90、45、0、315、295、260和215度。其中用于 2质子照野设置的剂量均一性的病例研究2的结果显示对于质子形式较 少的照野数可产生更好的靶标覆盖范围。此与IM技术的常规理解有些 出入，其中优良的靶标覆盖范围可通过使用大量照野数而实现。为了 更好的理解这种现象，并且不受限于任何特定的操作原理，进一步阐 明了应用于激光-加速质子的三维强度上调制的意义。质子治疗可看作 是源于初始质子能谱的调制以获得SOBP的可能性的放疗的强度上调 制形式。常规的质子治疗中，扩展移位器(range shifter)被用于获得 SOBP。可与激光-加速质子一起使用的高能多能阳离子选择系统通过利 用磁场以重建初始质子能谱而完成同样的任务。三维强度上调制处方 中，给定的入口被再分成小的区域(小射束)。属于不同小射束的质 子横穿具有不同靶标区厚度的不同靶标区部分，产生得到SOBP所需 的不同能谱。换言之，粒子选择系统将产生具有和相应的靶标区厚度 相关的不同能谱的小射束。利用这些谱计算的深度剂量分布呈现单束 小射束SOBP能量分布和高度之间的相关性。靶标区远端部分越深 SOBP的绝对值将越低。这通常归因于质子能量越高，单束布拉格峰的 绝对高度越低(参见图(2))。举例来说，图(11a)显示了利用图(11b) 中显示的相应质子能谱计算的不同布拉格峰扩展。在IM计算中对单束 小射束计算这些能量分布(最初获自在具有由PIC模拟提供的初始条 件的磁场中用于质子的运动公式的解析)并且反映了早先建议的选择 系统固有的内部能量分散。每个单独SOBP的绝对高度都不相同，其 最终在靶标区内产生不理想的剂量分布。如果无临界结构存在的话， 该优化过程可以很容易发现小射束权重的这种分布，其将在靶标区内 产生非常理想的处方剂量(优化的权重分布为每个单独小射束SOBP 的高度为相同的情况)。表(6)显示了具有图(11(b))中所示能 谱的小射束的权重分布，其提供所需的处方剂量。通过将每一单独 SOBP的简单标准化至对应于最深定位的靶标区部分的覆盖范围而获 得。
表6.获得理想处方剂量所需的小射束权重分布
  分布     权重     1     1.0     2     0.88     3     0.68     4     0.56
临界结构的存在通常将一些调制引入最终的射束权重分布(以限 制临界结构中的剂量)，以致靶标区的剂量变得较不均匀。不限于任 何特定的操作原理，看起来就是为什么病例研究2中2-3质子照野设置 产生更好的靶标剂量覆盖范围的原因。用于第二个前列腺病例的两照 野设置(平行-相对)没有伤害到直肠和膀胱，但是直接穿过右侧和左 侧股骨头。作为这种照野设置的结果，进入直肠和膀胱的射束数目较 少而导致优化过程中对这些临界结构和靶标区的限制可以相对容易满 足。
从图7可知平行-相对的射束设置(病例研究2)呈现至两边股骨 头相对高的剂量沉积。Fox Chase Cancer Center，Philadelphia，PA采用 的至这些结构的容许剂量为使不超过10％的体积接受50Gy或更高的剂 量(用于靶标处方的74Gy和处方方案的2Gy/部分)。病例2的股骨 头DVH表明仅0.28％的左侧股骨头和1.4％的右侧股骨头接受高于 50Gy的剂量，其恰好位于容许水平内。这些结果产生一个结论为强度 上调制的质子可并且将提供具有少量照野的优良的放射治疗计划。产 生可接受的计划所需照野的精确数目取决于靶标体积、其形状和定位 (相对于临界结构)，但是可随着用于入射照野角度(通过临界结构 的几何学上的避开规定的)的明智选择而得以实现。
用于质子治疗的强度优化(以垂直于质子束传播的方向)技术的 实施还可以通过利用″智能的″入口设置提供，质子束可输送极好的剂量 分布而无需借助优化过程所耗的时间。每一单独射束的权重可利用 SOBP的绝对高度计算产生非常理想的靶标区处方剂量以及使临界结 构中的剂量(通过入口角度的明智选择)最小化。
与两个病例有关的有趣问题是高剂量照射的临界结构的体积。根 据图(6)，用于质子和光子强度上调制计划的照射45Gy和更高剂量 的直肠和膀胱的体积几乎相同。不限于特定的操作原理，这种相似性 背后的原因似乎为PTV与接近靶标区后面/前面部分的直肠/膀胱部分 重叠。用于这两个病例的优化条件需要使剂量与PTV相符的最高优先 级，以使与PTV重叠的膀胱/直肠的那些部分接受处方剂量，其看上去 与粒子形式无关。此产生临界结构的DVH和靶标区的DVH之间的相 关性。照射高剂量的临界结构体积的减少将有助于减少至靶标区某些 部分的剂量，使得靶标剂量分布更不均匀。另一方面，靶标区中高度 均匀的剂量(即，非常理想的处方剂量)以使临界结构的剂量提高的 代价而得以实现。只要临界结构和靶标体积之间存在重叠该特征通常 将存在。
如表(3)所示，相比对于光子，对于质子束正常组织的累积剂量 大大减少(平均减少大约三倍)。至大体积的低剂量的临床重要性仍 需研究，但是存在正常组织剂量的减少可能起着显著的作用的病例(儿 科病例、复发的治疗、结合化疗或手术的放疗)。
本发明提供了提供治疗剂量的激光-加速的质子射线，尤其是用于 强度上调制的放射治疗的激光-加速质子的方法。之前 PCT/US2004/017081中所述的粒子选择系统能产生临床相关的质子束， 其可与此处所述的优化技术结合以产生优良的放疗治疗。基于Monte Carlo的治疗计划软件与最陡下降的优化算法一起用于计算针对两个前 列腺病例的剂量分布。发现相比强度上调制的光子治疗，激光-加速的 质子的利用可大大地改进靶标剂量的均一性并且减少至临界结构的平 均和中间剂量。质子和光子强度上调制技术给PTV中容纳的临界结构 体积输送了相似的剂量。此外，临床可接受的计划可用强度上调制治 疗的少量照野(每次治疗2-3个)利用激光-加速质子的产生。
结果显示激光-加速的质子可利用此处所述的方法调制以提供优 良的临床放疗治疗，其将显著改善癌症的控制。根据此处公开内容的 优点，这些方法扩展至多种肿瘤和病灶将很好落于本领域技术人员的 能力范围内。
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2003年12月3日提交的，在此处整体引入作为 参考的美国临时专利申请60/526,436，以及2004年6月2日提交的， 在此处整体引入作为参考的国际专利申请PCT/US2004/017081的优先 权。
政府权利
完成该公开的发明的工作全部或部分得到来自国立卫生研究所联 邦资金的资助。政府在NIH合同号CA78331下可以拥有本发明的某些 权利。