用于人体组织中的不同类型微钙化的非侵入性分类的系统 |
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| 申请号 | CN201380010632.X | 申请日 | 2013-02-07 | 公开(公告)号 | CN104137149A | 公开(公告)日 | 2014-11-05 |
| 申请人 | 保罗·谢勒学院; | 发明人 | 马可·斯坦帕诺尼; 王真天; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提出一种通过乳房X线照相术中的 X射线 成像来区分两种类型的(微) 钙 化的非侵入性方法。通过 组织病理学 发现并确认两种主要类型的(微)钙化并且这两种主要类型的(微)钙化与良性的乳腺病变和恶性的乳腺病变相关。非侵入性地区分这两种主要类型的(微)钙化将显著改善早期 乳腺癌 诊断。本发明基于这两种类型的(微)钙化在X射线成像中示出相反的吸收 信号 和小 角 散射信号的事实。可以同时记录乳腺组织的这两种信号的成像系统(例如，X射线光栅干涉仪)可以用于唯一地确定微钙化类型。期望的是将本发明用于乳房X线照相术中以改善早期乳腺癌诊断，提高诊断准确度并且降低活检率。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种用于通过结合人体组织中的不同类型的微钙化的吸收信号和小角散射信号来非侵入性地对所述不同类型的微钙化进行分类的系统，所述系统包括： |
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| 说明书全文 | 用于人体组织中的不同类型微钙化的非侵入性分类的系统[0001] 本发明涉及一种用于对人体组织中的不同类型的微钙化进行非侵入性分类的系统。 [0003] 用于乳房X线照相术的当前规范标准是基于吸收的X射线成像。在乳房X光造影检查中微钙化的存在是特定的诊断意义的重要特征。在乳腺组织中发现两种主要类型的微钙化，并且认为这两种主要类型的微钙化与良性的乳腺病变和恶性的乳腺病变相关。I型微钙化由二水草酸钙(CaC2O4·2H2O)组成，而II型微钙化由磷酸钙主要是羟磷灰石(Ca5(PO4)3(OH))组成。使用光学显微镜术的病理学研究表明I型微钙化是琥玻色、浅黄色、部分透明的并且具有在偏振光下呈现双折射特性的晶体结构。II型微钙化是非晶的、通常是卵形的或纺锤形的、灰白色的并且在偏振光下为非双折射的。 [0004] 在良性胆管囊肿中最常见的是I型微钙化，并且在癌的病灶中很少发现I型微钙化，而II型微钙化在包括癌的增殖性病变中最常见。已经确认I型微钙化的存在是病变是良性的或者至多是小叶原位癌的有力指示。因此，区分微钙化的类型对于辨别乳腺病变的特性以及进一步改善乳腺癌早期诊断是非常有用的。如果在乳腺成像阶段可以确定这个区别，则活检率会被降低。 [0005] 已致力于通过各种方法来区分这两种类型的微钙化。这些方法可以划分为侵入性方法和非侵入性方法。非侵入性方法试图通过分析传统的乳房X线照片来实现这个目标。非侵入性方法尝试使形态参数如用乳房X射线照相术所检测到的微钙化的形状、大小、数目以及粗糙度相关联。这些算法具有诸如暗的乳房X线拍照背景、低密度的钙化斑点或者密集成簇的钙化的问题。此外，形态学信息不是特定的并且因此这些算法局限于某些病人和乳房X线照片并且在临床诊断中发现这些算法是不可靠的。 [0006] 更严格的方法是使用拉曼(Raman)光谱法。拉曼光谱法是基于在光与物质之间交换能量的技术。获得的拉曼光谱是化学特定的，因此这个技术能够确定微钙化类型。它们的结果表明这个方法在区分发生在良性胆管和恶性胆管中的微钙化中产生88％的敏感性和93％的特异性。 [0007] 基于乳房X线照片的方法是非侵入性的并且是临床上适用的，但是可靠性低。这可以理解为是因为这些方法不能仅通过X射线吸收信息来确定微钙化的化学组成或者结构。形态学信息被各种个别的患者和传染病灶的环境限制。拉曼光谱法具有较高的敏感性和特异性。然而，这是侵入性方法。必须制备离体样本用于分析，这限制了拉曼光谱法在早期诊断中的应用。 [0008] 另一种可靠的方法是如利用光学显微镜术的H&E(苏木精和伊红)染色的组织病理学。这两种类型的微钙化表明在偏振光下不同的双折射特性：发现I型微钙化是双折射的而II型微钙化是非双折射的。然而，这种病理学方法也是侵入性的并且因此具有与基于拉曼光谱法的方法相同的缺点。 [0009] 因此本发明的目的在于提供一种用于对人体组织中的不同类型的微钙化进行非侵入性分类的系统，该系统能够在乳腺成像阶段区分这两种类型的微钙化，并且不仅能够提供形态学信息而且还能够提供反映微钙化的内部化学物或者结构的信息。 [0011] a)用于记录吸收信号和小角散射信号的设置，如根据基于光栅的干涉测量法或者根据基于晶体分析器的成像或者根据编码孔径成像的X射线研究设置； [0012] b)信号处理装置，其被启用以分析至少一对微钙化，所述分析基于对不同类型的微钙化具有相反的吸收信号和小角散射信号的发现，亦即，一种类型微钙化给出比另一类型微钙化更弱的吸收信号但是更强的小角散射信号，或者一种类型微钙化给出比另一类型微钙化更强的吸收信号但是更弱的小角散射信号。 [0013] 因此本系统得益于下述事实：这两种类型的(微)钙化表示在X射线成像中相反的吸收信号和小角散射信号。同时记录乳腺组织的这两种信号的成像系统(例如，根据WO2012/000694 A1或者WO 2010/089319 A1的X射线光栅干涉仪)用于唯一地确定微钙化类型。本发明用于乳房X线照相术中以改善早期乳腺癌诊断，提高诊断准确度并且降低活检率。 [0014] 优选实施方式中的系统包括：信号处理装置，其被启用以将信号对(t1，t2)分配给一对微钙化； 并且t1和t2分别代表吸收信号和小角散射信号的相对信号强度，其中，“+”是指这个信号较强，“－”是指这个信号较弱；并且包括在信号处理装置中的评估模块识别两个信号对是否组成(+，－)和(+，－)的组合，由此得出两个信号对属于不同类型的微钙化，其中，标记有(－，+)的微钙化被确定为更可能是I型微钙化，而(+，－)指示这个微钙化被确定为更可能是II型微钙化。 [0016] [0017] AC是 吸 收 信 号， 而SC 是 小 角 散 射 信 号，L是样本的厚度，μ是衰减系数，S是广义散射参数，以及c是由设 置的几何参数和系统参数决定的常数；进一步使用按下述分类的预定阈值t，[0018] [0019] 针对系统可以提供另一优选实施方式，其中——假设用(多模态)计算机X射线层析术来获得信号数据——数据处理装置根据吸收信号和散射信号的投射来重建吸收信号和散射信号的X线层析照片，并且衰减系数μ和广义散射参数S被直接获得，其中，这两个信号对于两种类型的微钙化也是相反的。 [0020] 对于该设置，针对X射线干涉仪设置提供又一优选实施方式，其中根据X射线的布置，尤其是硬X射线的布置，来获得吸收信号和小角散射信号，以用于从样本获得定量X射线图像，该布置包括： [0021] a.X射线源； [0022] b.命名为G0、G1以及G2或G1和G2的三个或至少两个光栅； [0024] d.用于记录检测器的图像的装置， [0025] e.评估模块，其被启用以评估一系列图像中的每个像素的强度，以便针对每个单独像素将目标的特性识别为吸收为主的像素或者微分相位反差为主的像素或者X射线散射为主的像素； [0026] f.其中，通过持续或者逐步地将样本或者将设置和源相对于样本从0旋转至π或者2π来采集一系列图像。 [0027] 优选地，前述设置既可以以所谓的“近场方法”又可以以“塔尔波特(Talbot)方法”操作。 [0028] 下面给出X射线干涉仪设置的优选细节。光栅G1可以是作为吸收光栅或者相位光栅的线性光栅，光栅G1是低吸收光栅但产生相当大的X射线相移，相移优选地为π或者π的奇数倍；而光栅G2是具有其周期与光栅G1的自身图像的周期相同的高X射线吸收反差的线性光栅；光栅G2紧接着被放置在检测器的前面，光栅G2的线与光栅G1的线平行。 [0029] 对于近场方法操作，可以在该方法内自由选择光栅之间的距离，并且对于塔尔波特方法，可以根据下述来选择光栅之间的距离: [0030] [0031] [0032] 其中l＝1,2,3……，Dn是使用平行的X射线束时的奇分数塔尔波特距离，而Dn,sph是使用扇形或者圆锥形X射线束时的奇分数塔尔波特距离，L是X射线源与光栅G1之间的距离。 [0033] 可以在相位步进方法中使用前述的X射线干涉仪设置，其中，可以通过一个光栅G0、G1或G2相对于其他光栅的偏移来进行相位步进。 [0035] 图1示出了包括两种类型的微钙化的乳腺组织样本，该两种类型的微钙化具有通过光栅干涉仪记录的相反的吸收信号和小角散射信号；以及 [0036] 图2示意性地示出了用于X射线成像的两光栅设置(顶部)和三光栅设置(底部)。 [0037] 关于物理背景，公知的是由单一材料的物质来吸收X射线遵循比尔(Beer)定律，-μt亦即，I＝I0e ，其中μ是样本的线性衰减系数并且t是样本的厚度。这是在传统临床设备中使用的X射线成像的基本原理。 [0038] 更普遍地，针对介质中的小的和可忽略的非均质性，组织与X射线之间的相互作用——包括X射线吸收——可以用其复数形式：n＝1-δ-iβ来表示，其中δ是折射率的实部的衰减量，表征相移特性，而虚部β描述了样本的吸收特性。β与X射线线性衰减系数μ的关系为 其中λ是X射线的波长。 [0039] 另外，在样本内的微米或者纳米范围中的任何非均质性，诸如被认为是本发明的背境下的目标物质的微钙化，将使得X射线光子散射。这种前向散射集中在非常小的角度，因此这种现象被称为小角散射。对局部的小角散射功率的测量可以传递关于样本的重要的结构信息，从而可以被广泛用在材料的表征中。 [0040] 下面，用“AC”表示吸收反差，而用“SC”表示小角散射反差。在放射照相术中，已知AC信号作为衰减系数的线性积分，而SC信号恰好与广义散射参数的线性积分成比例： [0041] [0042] [0043] 其中L是样本的厚度，μ是衰减系数，S是广义散射参数，而c是由成像设置的几何参数和系统参数决定的常量。 [0044] 如前所述，在乳腺成像阶段，区分微钙化类型的最有用的方法是非侵入性地进行区分。这对于诊断过程和病人会是非常有益的。 [0045] 利用单模态X射线成像方法如当前的基于吸收的乳房X线照相术是不可能的，这是因为不能获得化学组成和结构信息而仅形态学信息可用于分析。 [0046] 另外，传统的乳房X线照相术受到2D限制，亦即，不能从乳房X线照片确定微钙化的厚度。因此，尽管这两种类型的微钙化具有不同的衰减系数，它们由于未知的厚度仍不能被分类。 [0047] 根据本发明预见克服这个问题的方法是引入另一物理量以便去耦厚度参数。并且理想地与吸收信息同时获得这个量。这个要求将会最大化地减少由于在不同的环境下对样本进行成像所造成的误差。如本发明所提出的多模态成像系统是潜在的解决方案，诸如光栅干涉仪。 [0048] 根据本发明通过引入小角散射信号解决了在X射线成像中区分I型微钙化和II型微钙化的困难。通过将小角散射信号作为吸收信号的补偿，本发明考虑衰减系数的差别以及这两种最相关类型的微钙化的晶体结构。 [0049] 通常来说，I型微钙化和II型微钙化给出了相反的吸收信号和散射信号。亦即，一种类型给出了比另一类型更弱的吸收信号但更强的小角散射信号。附加的且补偿的小角散射信号有助于确定类型。图1示出了实验观察。图1示出了表示两种类型的微钙化具有由如图2所示的光栅干涉仪所记录的相反的吸收信号和小角散射信号的乳腺组织样本。图1(a)描绘了包含微钙化的乳腺样本的吸收图像。图1(b)描绘了相同样本的小角散射图像。 图1(c)示出了由图1(a)和图1(b)中的浅灰色矩形和深灰色矩形定位的ROI的细节。在深灰色矩形(右边矩形)内的微钙化具有较弱的吸收信号但较强的散射信号；而在浅灰色矩形(左边矩形)内的微钙化具有相对较强的吸收信号但较弱的散射信号。 [0050] 详细地，基于实验观察，I型微钙化具有比II型微钙化更小的衰减系数。由于I型微钙化的晶体结构，在X射线光子通过I型微钙化时发生较强的折射。例如，在使用如图2所示的光栅干涉仪时，在图像形成中，这个折射促成小角散射信号。因此，针对同一厚度，I型微钙化通常给出比II型微钙化更高的散射信号。 [0051] 当更近地观看信号评估手段(其为运行特定评估软件的工作站)时，该评估得益于下述事实：存在两种类型的微钙化并且它们的吸收信号和小角散射信号是相反的，最后，唯一地确定它们的类型。作为示例，假定存在给出相反的吸收信号和散射信号的两个微钙化(A和B)。不失一般性，假定AC_A＜AC_B并且SC_A＞SC_B，其中AC表示吸收信号而SC表示小角散射信号。通常可以由等式(1)表示吸收信号。如果AC_A＜AC_B，则存在两个可能原因： [0052] 它们是同一类型但是B的厚度大于A的厚度，或者它们属于不同类型的微钙化。这两种可能性可以通过小角散射信号缩减为一种。如果是前一种情况，则将得到T_A＜T_B，其中T表示厚度。根据等式(2)中具有厚度L的小角散射功率的线性关系，不可能有SC_A＞SC_B。由此，可以确定它们属于不同的类型。此外，微钙化A更可能属于I型而微钙化B属于II型。 [0053] 可以将信号对(t1，t2)分配给两种微钙化中的每一种微钙化。t1和t2分别表示吸收信号和小角散射信号的相对信号强度。“+”是指这 个信号较强，“－”是指这个信号较弱。如果两个信号对组成(+，－)和(－，+)的组合，则它们属于不同的类型。标记有(－，+)的微钙化更可能是I型，而(+，－)指示这种微钙化更可能是II型。 [0054] 为了去耦厚度参数，可以使用等式(1)和等式(2)来获得吸收与小角散射之比r，即 [0055] [0056] 给定了阈值t， [0057] [0058] 可以以统计方法通过已知的微钙化的实验来决定这个阈值t。这个阈值决定了包括在数据处理装置中的评估模块的敏感性和特异性。 [0059] 本发明也适用于多模态计算机X线层析术。通过根据吸收信号和散射信号的投射来重建吸收信号和散射信号的X线层析照片，可以直接获得平均衰减系数 和广义散射参数 这两种信号对于两种类型的微钙化也是相反的，因此适用同一规则。 [0060] 在本发明中，采用多模态系统获得的吸收信号和小角散射信号来用于区分两种类型的微钙化。过去的15年中开发了这样的多模态系统，其包括基于晶体分析器、光栅及编码孔径的技术。因此所描述的发明在这些技术的背景中。 [0061] 临床应用需要能够在医院环境下工作良好的技术。由于这个原因，基于光栅的方法是尤其有前景的，因为该方法与传统的X射线管配合良好。不失一般性，将使用基于光栅的干涉仪作为示例来讨论本发明的实践方面。 [0062] 基于光栅的X射线成像设置可以生成三个不同的信号：传统的吸收反差(AC)信号，由于相移引起的折射造成的微分相位反差(DPC)信号，以及通过从样本的非均质性的散射造成的小角散射反差(SC)信号(也被称为暗域信号)。 [0063] 可以将具有两个光栅G1和G2(图2a)或者三个光栅G0、G1和G2(图2b)的设置应用于记录X射线的偏转。在两个光栅设置的情况下，源需要满足关于源的空间相干性的某些要求，而在三光栅设置中不要求空间相干性。在X射线源尺寸大于p2*l/d时，需要光栅G0，其中p2是光栅G2的周期，l是X射线源与光栅G1之间的距离，并且d是光栅G1与光栅G2之间的距离。因此，三光栅设置适合与不相干的X射线源一起使用，尤其是与X射线管一起使用。 [0064] 为了将传统的衰减反差(AC)从DPC和SC反差中分离，应用相位步进方法。光栅之一相对于入射波束被横向移位，同时获取多个图像。在检测器平面中的每个像素处的强度信号作为移位的函数而振动。振动的平均值表示AC。振动的相位可以直接链接至波前相位轮廓并且由此链接至DPC信号。振动的幅度取决于目标中的X射线的散射并且从而产生SC信号。 [0065] 对于(两个或三个)光栅，提出并应用了若干方法。光栅G0(根据需要)是最接近X射线源的一个光栅。光栅G0通常由具有周期p0的吸收线的透射光栅组成。光栅G0可以被仅从具有相同周期的线发射辐射的X射线源取代。光栅G1进一步被放置在X射线源的下游。光栅G1由具有周期p1的线组成。光栅G2是在设置的最下游的一个光栅。光栅G2通常由具有周期p2的吸收线的透射光栅组成。光栅G2可以由具有类似光栅的敏感性并且具有相同周期的检测器系统取代。 [0066] 可以区分设置的两种方法为所谓的“近场方法”和“塔尔波特方法”。不容易给出两个方法之间明显的区别，因为精确的准则取决于光栅结构的占空比，以及光栅是吸收型还是相移型。例如，对于具有吸收线和0.5的占空比的光栅，对于“近场方法”的条件是d≥p2/2λ。 [0067] 在“近场方法”中，选择光栅周期p、光栅距离d和X射线波长λ使得衍射效应是可忽略的。在这种情况下，所有光栅需要由吸收线组成。 [0068] 在“塔尔波特方法”中，来自光栅结构的衍射是显著的。此处，光栅G1应当由光栅线组成，该光栅线是吸收型或是优选地相移型。若干相移量是可能的，优选地是π/2或者π/2的倍数。光栅周期必须与光栅之间的相对距离匹配。在以“塔尔波特方法”的设置的情况下，需要考虑塔尔波特效应以获得良好反差。在文献中描述了针对光栅周期和光栅距离的公式。 [0069] 样本主要被放置在光栅G0与光栅G1之间(或者在两光栅设置的情况下光栅G1的上游)，然而有利的是将样本放置在光栅G1与光栅G2之间。 [0070] 在以上提及的所有情况下，即在两光栅和三光栅情况下，在“近场方法”和“塔尔波特方法”的情况下，以及对于样本被放置在光栅G1的上游或下游，所提出的发明是相关的。 [0071] 此外，此处所提出的发明还与基于扫描的系统结合进行工作，或者用于平面光栅几何。 [0072] 通常利用“相位步进”方法或者替代技术获得强度曲线(具有样本和不具有样本)。针对检测器上的每个像素，定义了强度曲线的平均值、相位和可见度，具有样本时分别是Is，Φs，Vs，而不具有样本时分别是Ib，Φb，Vb，得出： [0073] [0074] DPC=Φs-Φb (4) [0075] [0076] 对于AC信号和SC信号二者，有效数据范围是[0，+∞]，而对于DPC有效数据范围是[-π，+π]。通过绘制这样的信号所获得的图像都被完全记录。 [0077] 在衍射增强成像中可以找到生成这些多个信息信号的类似方法，其中强度曲线的等同替换被称为摇摆曲线。 |
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