発明の背景
本明細書で説明する実施形態は、全般的には、流体を自動的に処理することに関する。 詳細には、これらの実施形態は、ノズル内に及びノズル外に流体を移動することに関する。
流体ハンドラ、あるいは一般的には、流体を移動する機構は多数の応用分野を有する。 そのような一応用分野では、自動医用分析器と呼ばれる種類の機械が使用される。 このような分析器は、血液、尿などのサンプルに対して医学的試験を実行する。 このような試験では、サンプルと流体を混合する必要がある。 サンプルを流体と混合すると、化学反応が起こる。 この化学反応を使用して、医療専門家にはサンプルに関する医学的情報を与えることができる。 サンプルは人間の患者から得たものなので、サンプルに関する医学的情報は、医療専門家に患者の医学的状態に関する情報を与えることができる。
このような分析器を必要に応じて操作し、医療専門家に正しい医学的情報を与えるには、特定の量のサンプルのみを特定の量の流体と混合することが望ましい。 混合プロセス中に使用するサンプルまたは流体の量が多すぎ、あるいは少なすぎる場合、サンプルと流体との化学反応が期待通りには起こらないことがある。 この場合、試験では、サンプルおよび患者に関する不正確な医学的情報が与えられる。 医療専門家に不正確な医学的情報が与えられる場合、患者に最高の利益が与えられなくなる恐れがある。 したがって、特定の医学的試験で誤った量のサンプルまたは流体、あるいはその両方が使用されたときにそのことを自動医用分析器オペレータに知らせることのできる流体ハンドラを提供することが望ましい。
発明の概要
流体処理方法を開示する。 一方法によれば、ノズルの先端を処理する流体の表面の下方に移動させる。 ノズルと流体結合されたポンプを作動させ流体をノズル内へ移動する。 ノズルと流体結合された圧力変換装置を作動させノズル内の圧力を監視する。 ポンプの操作中、圧力変換装置を用いてノズル内の圧力をほぼ連続的に監視する。 ほぼ連続的に監視されるノズル内の圧力に基づいて、流体のノズル内への移動が所期の移動であるかどうかを判定する。
他の方法によれば、ノズルの先端を流体を受容するように容器に隣接させて移動する。 ノズルと流体結合されたポンプを作動させ流体をノズル外へ移動する。 ノズルと流体結合された圧力変換装置を作動させノズル内の圧力を監視する。 ポンプの操作中、圧力変換装置を用いてノズル内の圧力をほぼ連続的に監視する。 ほぼ連続的に監視されるノズル内の圧力に基づいて、流体のノズルからの移動が所期の移動であるかどうかを判定する。
他の方法では、ノズルを流体用の容器に隣接するように配置する。 ノズルと流体結合されたポンプを作動させ流体をノズルに対して移動する。 ノズルと流体結合された圧力変換装置を作動させノズル内の過渡圧力を監視する。 ポンプの操作中、圧力変換装置を用いてノズル内の過渡圧力をほぼ連続的に監視する。 ほぼ連続的に監視されるノズル内の圧力に基づいて、流体のノズルに対する移動が所期の動作であるかどうかを判定する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本明細書で説明する流体ハンドラの概略図である。
第２図は、第１図に示した流体ハンドラの一部のブロック概略図である。
第３図は、第２図に示した流体ハンドラの一部の概略図である。
第4A図および第4B図は、流体ハンドラの所期の動作時に得られるデータを示す図である。
第5A図および第5B図は、流体ハンドラの所期に反した動作時に得られるデータを示す図である。
第6A図および第6B図は、流体ハンドラの動作時に得られるフィルタリング後データを示す図である。
好ましい実施形態の詳細な説明
以下で詳しく説明する実施形態は流体を処理する。 このような実施形態を使用して、任意の適切な流体を処理し、たとえば吸引し、吐出し、混合することなどができる。 明確に理解していただくために、医用分析器具への使用に関して実施形態を論じるが、このような実施形態を任意の適切な用途に使用できることを理解されたい。 また、以下で説明する流体処理方法に関しては、一つの方法の各ステップを任意の適切な順序で実行することができ、ある方法のステップを他の方法のステップと組み合わせてさらに別の方法を生成することができることを認識されたい。 流体ハンドラ10の動作をより明確に識別するために、流体ハンドラ10の所期の流体処理動作、すなわち正しく実行された流体処理動作と、所期に反した動作、すなわち誤って実行された流体処理動作について論じる。 流体ハンドラ10は、詰まり、血餅、砕片、気泡、泡などの因子のための所期に反した流体処理動作を検出するのに十分なものである。 所期に反した流体処理動作が行われたときにそれを検出することによって、試験結果自体が範囲外になって所期に反した流体処理動作を示す可能性に依存する必要なしに、使用した試験を無視することが可能である。 これによって、オペレータエラーの確率を低減することもできる。
第１図は、流体ハンドラ10の一実施形態を示す。 この図の実施形態10は、原動機20によって駆動されるポンプ18に導管16を介して接続された先端14を有するノズル12を備える。 センサ24を有する圧力変換装置22は、ノズル12とポンプ18との間で導管16に流体接続される。 ノズル12は流体表面30を有する流体28を保持する容器26に向っておよび容器26から離れるよう移動できるように、適切に構築されたガントリ（図を明確にするために図示せず）によって移動可能に支持することができる。 ノズル12、導管16、ポンプ18は、流体28の吸引および吐出を容易にする蒸留水、緩衝液などの液体32を含む。 したがって、圧力変換装置22は液体32に「沿って」いる。 流体ハンドラ10の動作を制御し監視するために、圧力変換装置22は操作可能な電子機器34に電気的に接続され、電子機器34はコントローラ36に電気的に接続される。 コントローラ36は、ポンプ18と操作可能な電子機器34が調和して動作できるようにポンプ18の原動機20に電気的に接続される。
流体ハンドラ10の一つの特定の構成では、ノズル12は剛性の吸引プローブである。 このプローブは、プローブ自体の内径が約0.04インチで長さが約７インチであり、内径が約0.014インチで長さが約0.278インチの先端を有する。 この構成では、導管16は、内径が約0.063インチの、（デラウェア州ウィルミントンのデュポン社（Du Pont Co.）から市販されている）TEFZELチュービングなど、低コンプライアンスのポリマーで構成される。 過渡圧力変動の減衰を最小限に抑えることが望ましい場合、特にノズル12と圧力変換装置22との間の導管16の軸方法長さは最小限に抑え、あるいはできるだけ短くすべきである。 一構成では、圧力変換装置22は、ユタ州ソルトレークシティのアボットラボラトリーズ（Abbott Laboratories）によって製造されているTransPac IVでよい。 一般に、圧力変換装置22は、少なくとも約−2psigから約6psigの範囲内の急激な過渡圧力変化を検知できるべきであり、特に、ノズル12を有効に洗浄できるように約100psigまでの過圧性能を有するべきである。 圧力変換装置22は、約10kHzまでの高速応答時間を有するべきである。 圧力変換装置22は導管16内の圧力をほぼ連続的に（一実施形態では少なくとも毎秒約1000回）監視し、それによって、導管16の過渡圧力を監視し、所期に反した吸引および吐出をほぼただちに示すことができる。 一構成では、ポンプ18は、Cavro3000（カリフォルニア州サニーベールのキャブロサイエンティフィックインストルメンツ社（Cavro Scientific Instruments Inc.））などのシリンジポンプである。 これらの特定の構成および以下の他の構成が理解を容易にするために与えたものであることを認識されたい。
第２図および第３図を参照して操作可能な電子機器34の特定の構成について説明する。 ただし、これは、流体ハンドラ10の動作を制御するための一つの可能な構成に過ぎないことを強調しておく。 たとえば、操作可能な電子機器34の一部またはその機能、あるいはその両方をコンピュータ38に組み込むことも、ハードウェアまたはソフトウェアの形で設けることもできる。
第２図に示したように、圧力変換装置22は、導管16内の圧力に応答してセンサ24によって生成された電気信号が電子バッファ回路40へ送信されるようにバッファ回路40に電気的に接続される。 バッファ回路40の一実施形態の詳細な概略図を第３図に示す。 第３図のバッファ回路40は、圧力変換装置22に結合されたブリッジ回路44に約DC10Vを供給する電圧源回路42を含む。 ブリッジ回路44の電気出力は差分増幅器回路46に電気的に接続され、差分増幅器回路46は調整可能なオフセット電圧生成装置回路48にも接続される。 差分増幅器回路46の出力は電子バッファ回路40の出力である。 差分増幅器回路46の出力電圧は次式のように表すことができる。
差分増幅器回路46の出力はアナログ／ディジタル変換器50に電気的に接続される。 アナログ／ディジタル変換器50はコンピュータ38の一部として設けることも、あるいは他のコンピュータの一部として設けることもできる。 他の構成では、アナログ／ディジタル変換器50は、テキサス州オースチンのナショナルインストルメンツ社（National Instruments）から市販されているATMIO−16−L9と実質上類似していてもよい。
図の実施形態では、アナログ／ディジタル変換器50の出力はディジタルフィルタ52に電気的に接続される。 一実施形態では、ディジタルフィルタ52は、ディジタルバタワース（Butterworth）フィルタアルゴリズムなどのディジタル低域通過フィルタに類似したものでよい。 このアルゴリズムは、コンピュータ38によって実行することができる。 特定の実施形態では、市販のソフトウェアパッケージMathCAD（マサチューセッツ州ケンブリッジのマスソフト社（MathSoft,Inc.）から市販されている）のフィルタアルゴリズムを使用することができる。 他の実施形態では、バッファ回路40に組み込まれたアナログフィルタ、またはコンピュータ38によって実行される何らかの他のディジタルフィルタによってフィルタリングを実行することができる。
ディジタルフィルタ52の出力はエラー検出器54に電気的に接続される。 エラー検出器54は、以下で詳しく説明するように流体処理エラー検出タスクを実行するソフトウェアルーチン、ハードウェア構成、電気回路など任意の適切な構成でよい。 いくつかの実施形態では、エラー検出器54はコンピュータ38の一部でも、あるいは独立の信号処理装置またはマイクロコントローラでもよい。 圧力変換装置22からの信号に応答してポンプ18が動作できるようにコンピュータ38またはエラー検出器54をコントローラ36に電気的に接続することができる。
流体ハンドラ10の動作を論じることによって、流体ハンドラ10の構成をさらに理解することができる。 この議論は、本発明を明確に理解していたたくために与えるものである。
一動作方法によれば、第１図から第３図を参照するとわかるように、ノズル12、導管16、圧力変換装置22、ポンプ18に液体32を満たす。 いくつかのケースでは、ポンプ18は、体積が約５μｌ〜10μｌの大気をノズル12内の先端14に隣接する位置に配置できるように液体32を流体ハンドラ10内で移動することができる。 この空気量を使用して、容器26からノズル12内に吸引される流体28と、すでにノズル12内に存在する液体32を分離することができる。 この手順を使用して、いくつかの異なる流体28をノズル12内で「積み重ねる」こともできる。 基本的に、サンプルなど第一の流体28をノズル12に吸引し（後述）、第一の空気量によって液体32から分離する。 試薬など第二の流体28をノズル12に吸引すると、第二の空気量によって、第二の流体28が第一の流体28から分離される。 次いで、第一および第二の流体28をノズル12から反応容器などの異なる容器26に吐出することができる。 この手順を使用してスループットを増加することができる。
流体28を処理するには、図を明確にするために図示していない適切な原動機によってノズル12を、処理すべき流体28の表面30の方へ移動する。 ノズル12の先端14が容器26内の流体28の表面30よりずっと下にくるようにノズル12を移動する。 流体28の表面30の自動的な検出を容易にするためにＲ−Ｆ液位検知機構、静電容量式液位検知機構、空気圧液位検知機構など適切な液位検知機構をノズル12に操作可能に結合することができる。 流体28の表面30とノズル12の先端14との間のずれの距離は、流体特性、使用する液位検知機構、周囲条件などに応じて異なる。
ノズル12の先端14を容器26内の流体28の表面30よりずっと下に配置すると、コントローラ36は、ポンプ18に結合された原動機20を作動させる。 これとほぼ同時に、コントローラ36は圧力変換装置22も作動させる。 ポンプ18は所望の量の流体28を容器26からノズル12の内部へ移動または吸引する。 流体28が容器26からノズル12の内部へ移る際、圧力変換装置22のセンサ24は常に、導管16内の圧力を測定し、ポンプ18の動作の影響を受けるノズル12および導管16内の流体28および液体32の流れのために生じる過渡圧力変化を検出する。 コントローラ36から原動機20へ送信される原動機20を作動させる信号は、センサ24から受信することが予想される信号に対応する。 このため、センサ24からの信号の分析が容易になる。
圧力変換装置22のセンサ24によって圧力が検知されたことに応答して、ブリッジ回路44は電気信号を生成する。 ブリッジ回路44によって生成された電気信号は、バッファ回路40の差分増幅器回路46へ送信される。 バッファ回路40は、センサ24によって検知された瞬間圧力を表す増幅電気信号を生成する。 増幅電気信号はコンピュータ38に供給される。 増幅電気信号がコンピュータ38へ送信されると、アナログ／ディジタル変換器50は、バッファ回路40から発信された増幅電気信号の電圧に対応するディジタル信号を生成する。 したがって、このディジタル信号は、センサ24によって検知された圧力を示す。 このディジタル信号は、ディジタルフィルタ52によってフィルタリングすることができる。 フィルタリングされた信号は、過渡圧力信号を監視して所期の吸引が行われたかどうかを判定するエラー検出器54によって処理される。 一実施形態では、エラー検出器54は、吸引が開始されており、センサ24からの信号がエラーまたは所期に反した吸引を示すものであるかどうかを監視すべきであることを示す、コントローラ36からの信号によってイネーブルされる。
流体ハンドラ10の図の実施形態を使用して、ノズル12から容器26、または反応容器など何らか他の流体受容器への吐出を監視することもできる。 前述のステップとほぼ同様に、流体28の吐出はポンプ18の動作によって開始される。 エラー検出器54は、コントローラ36によってポンプ18とほぼ同時にイネーブルされる。 エラー検出器54は、センサ24によって検知された圧力を示す信号を監視する。 この信号は、センサ24から送信され、所期の吐出が行われたかどうかを判定するために動作可能な電子機器34によって処理される。
センサ24から送信された過渡圧力信号に基づいて所期の吸引または吐出、あるいはその両方が行われたかどうかを判定するためにセンサ24から送信される、センサ24によって検知された圧力を示す信号を使用するいくつかの方法が存在する。 これらの方法のうちのいくつかについて以下の例で説明する。 これらの例が、本発明を明確に理解していただくために与えたものであることに留意されたい。
これらの例では、前述の流体ハンドラとほぼ同様な流体ハンドラ10の実施形態を使用してデータを収集した。 約50μｌの容積の流体28をノズル12に吸引し、定常流量が約83μl/秒に達するまで流体28の流れを約1563μl/秒／秒のほぼ一定の速度で加速した。 流れの減速も約1563μl/秒／秒でほぼ一定であった。 約39lμl/秒の定常流量、約26040μl/秒／秒の流量加速度および減速度と共に、約40μｌの吐出量も測定された。 アナログ／ディジタル変換器50に与えられる電子信号が、吸引の前には約0Vであり、所望の量の流体28のノズル12への吸引と所望の量の流体28のノズル12からの吐出とを含む所期の吸引／吐出サイクル中に操作可能な電気機器34を飽和させないように、操作可能な電子機器34を調整した（利得、しきい値など）。 操作可能な電子機器34の共通利得は約9.6V/psiである。 これらの例でデータを収集し分析するために使用されるMathCADソフトウェアをアペンディックスＡに示す。
例１−所期の吸引および吐出のプロファイル
ブタの血清の約50μｌの吸引および約40μｌの吐出を前述の流量パラメータを用いて行った。 センサ24からのアナログ圧力信号を約1000サンプル／秒の速度でほぼ連続的にサンプリングし、流体28の吸引時と吐出時の両方にセンサ24によって検知された瞬間圧力プロファイルを表す未フィルタリング数値データとして記憶した。 この実験を五回反復した結果を第4A図（五回の吸引）および第4B図（五回の吐出）に示す。 これらの図は、圧力検知方法の反復性を実証するものである。 吸引および吐出の直前および直後の圧力スパイクを意図的にデータに課し、実際の吸引および吐出時の圧力の抽出および表示を容易にした。 吸引時および吐出時の圧力を抽出するために使用したMathCADソフトウェアをアペンディックスＡの第２節に示す。 これから、センサ24によって得られたデータから導かれた瞬間圧力プロファイルを所定の圧力プロファイルと比較して、実行された流体処理動作が所期の動作であるかどうか結論付けられることが分かる。
例２−所期に反した吸引および吐出
約50μｌの吸引時にノズル12から容器26を取り外し、部分的に空気が吸引されるようにすることによって、ブタの血清の吸引を妨害した。 したがって、吸引／吐出サイクルの吐出部分に部分的な空気の吐出も含まれた。 五回の所期に反した吸引および吐出の瞬間圧力プロファイルを例１と同様に生成した。 このプロファイルを第5A図（五回の吸引）および第5B図（五回の吐出）に示す。 所期に反した吸引時には様々な量の空気を吸引させた。 所期に反した吸引および吐出時の圧力を抽出するために使用したMathCADソフトウェアをアペンディックスＡの第３節に示す。
例３−圧力プロファイルのディジタルフィルタリング
例１および例２で説明したように得た圧力プロファイルデータを上述したMathCADディジタルバタワースフィルタを用いてフィルタリングした。 これは、サンプリング周波数の約0.01倍（すなわち約10Hz）のカットオフ周波数を有する31系数ディジタル低域通過フィルタである。 このフィルタリングを実行するために使用したMathCADソフトウェアをアペンディックスＡの第４節に示す。 このフィルタリングの結果を第6A図（五回の所期の吸引および五回の所期に反した吸引）および第6B図（五回の所期の吐出および五回の所期に反した吐出）に示す。 所期に反した吸引および吐出は、所期の吸引プロファイルおよび吐出プロファイルとは明確に区別することができる。
例４−積分によるエラー検出
所期のフィルタリング後圧力プロファイルおよび未フィルタリング圧力プロファイルならびに所期に反したフィルタリング後圧力プロファイルおよび未フィルタリング圧力プロファイルのデータを例示的なエラー検出方法として積分した。 この積分は、（アペンディックスＡの第２節、第３節、第５節に表した）MathCADソフトウェアを用いて数学的に実行した。 積分の結果を表１に示す。 所期の吸引および吐出に関する積分結果は、所期に反した吸引および吐出に関する積分結果と統計的に区別することができる。 しかし、この方法は流体粘度（約１センチポアズから約14センチポアズの範囲でよい）の影響を受けやすく、したがって、少ない吸引量および吐出量（約10μｌ程度）にはそれほど望ましくない。
例５−平均圧力差によるエラー検出
シリンジを減速する直前に、フィルタリングした、所期の吸引圧力プロファイルおよび所期に反した吸引圧力プロファイルのそれぞれから、五つの連続データポイントを、定常状態でセンサ24によって検知される圧力を表すようにサンプリングした。 吸引が完了した後にも五つの連続データポイントをサンプリングした。 定常状態吸引時の平均圧力と吸引が完了した後の平均圧力との差を算出し、公差帯域と比較した。 アペンディックスＡの第７節に表したソフトウェアによって実行されたこの例では、公差帯域は約0.35から約0.55であった。 表２に示したように、所期の吸引では、公差帯域内の平均圧力差が得られたが、所期に反した吸引では、帯域外の圧力差が得られた。
例６−平均に対する圧力差の変動によるエラー検出
定常吸引領域内に入る、フィルタリングした、所期の吸引圧力プロファイルおよび所期に反した吸引圧力プロファイルのそれぞれから得たデータポイントを使用して、任意の時点でセンサ24によって検知された圧力と吸引が完了した後に検知された圧力との瞬間差を算出した。 この各値を、（例５と同様に算出した）定常吸引時の圧力と吸引後の圧力との平均差と比較した。 瞬間圧力差と平均圧力差との差が、特定された公差よりも大きくなった回数を数えた。 アペンディックスＡの第７節に表したソフトウェアの場合、公差帯域は、平均差のどちらの側でも約0.1であった。 表３に示したように、所期の吸引プロファイルは公差帯域の外側に一様な零偏差を有したが、所期に反した吸引は多数のそのような偏差を有した。
例４から例６に示したエラー検出方法は、センサ24によって測定される圧力プロファイルから所期に反した吸引および吐出を検出する多数の可能な方法のうちの四つに過ぎない。 いくつかの実施形態では、複数のエラー検出方法を組み合わせることができる。 前述の例は、流体ハンドラ10の実施形態によって収集された圧力データを吸引及び吐出エラー検出方法で使用できることを実証している。
所期の吸引および吐出ならびに所期に反した吸引および吐出の圧力プロファイルは直接、ポンプ18の加速プロファイルおよび減速プロファイルの影響を受ける。 たとえば、ポンプ18の加速および減速が一様なランプを示す場合、圧力値は定常状態に達しない。 ポンプ18の加速プロファイルおよび減速プロファイルを、これらまたはその他のエラー検出方式によってより容易にあるいは確実に区別できる所期の吸引および吐出の圧力プロファイルならびに所期に反した吸引および吐出の圧力プロファイルを生成するように修正することが可能である。 他の実施形態では、ポンプ18の動き、流体表面30液位検知情報など、流体ハンドラ10の圧力変換装置22以外の要素からのフィードバックを、単独で使用し、あるいは互いにあるいは圧力変換装置22情報と組み合わせて使用して、所期の流体処理動作または所期に反した流体処理動作を示すことができる。
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