[0001] 与相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2009年8月11日提交的美国临时申请61/273,900的35U.S.C.§119(e)下的权益，在本文中引入其公开作为参考。
发明领域

[0003] 本发明提供了进行牙科操作(包括牙齿矫正操作)的方法和用于进行这样的操作的装置。

[0004] 发明背景

[0005] 估计在2007年，超过75％的美国人口超过18岁。现在，越来越多的成年人正寻求牙齿矫正治疗以提升其生活的社会和心理状态。这些患者的治疗很复杂，因为控制其生长和发育任何机会都已错过，通过牙齿矫正术矫正他们的咬合不正(malocclusion)受限于牙槽的因素。尽管可通过单独的牙齿矫正治疗简单的病例，在许多成年人中的咬合不正的严重性是牙齿矫正治疗无法解决的，并且只能通过与正颌手术组合解决。不幸的是，正颌手术本身是非常昂贵的，并且由于在上颌和下颌中的大量骨切可能伴随许多并发症。因此目前，对这组患者没有其他的治疗方式。

[0006] 对患者来说，需要对齐一颗或多颗牙齿当然是常见的，且通常进行这样的对齐或移动牙齿的一种方法是通过使用安装在牙齿上的牙箍(brace)，且其包括线和其他拉紧装置，例如橡胶带和线圈(coils)，从而对牙齿施加持续的张力以将牙齿移动到期望的位置。然而，问题之一是使用牙箍移动牙齿会花费很长的时间，有时为3-4年，且患者必须在这么长的时间内持续佩戴这些牙箍。佩戴牙箍有时对患者，特别是成年人是困难的，他们不喜欢牙箍的外观且不喜欢不适。另外，有研究显示长期佩戴牙箍可能提高牙根吸收和牙槽骨损耗的风险。

[0007] 需要长时间的原因之一是牙齿需要在包括牙槽骨的颌骨内移动，牙槽骨包含牙槽和包住牙槽成分的皮质板。实际上，在牙槽骨重塑完成前牙齿无法移动，且仅牙槽骨的重塑就花费相当长的时间。因此存在加速牙齿移动的装置将是有利的，从而缩短将牙齿移动到期望位置的时间。

[0008] 牙齿矫正病例一般根据使牙齿移动的方向分为2类，扩张(其中将拥挤或弯曲的牙齿朝颌骨轮廓线外缘移动)或回缩(其中移动一颗或多颗牙齿以在颌骨中产生更多的空间)。为了对齐牙齿，可将一颗或多颗牙齿移动至产生的空间的方向。常规的牙齿矫正术通过移动牙根穿过颌骨中的其周围的骨进行。颌骨具有被称为皮质板或皮质骨的坚硬外壳，和被称为髓质骨的较软的内部。

[0009] 髓质骨具有良好的血液供应并具有高群体的多能细胞，多能细胞可转化为再吸收旧骨的破骨细胞和产生新骨的成骨细胞。因此，髓质骨对物理损害(包括用于移动牙齿的外力)应答相对显著和及时。为了通过牙齿矫正移动牙齿，牙根必须穿过牙齿周围的骨，即牙槽骨移动，牙槽骨由髓质骨和包含上颌和下颌的周围皮质板组成。牙槽骨在被移动的牙齿周围在响应牙根周围的压力(pressure)和张力(tension)下重塑。在这样的骨重塑的过程中，在移动牙齿的方向上的牙根表面的压力侧上发生骨再吸收。在牙齿被移动的反方向上的牙根表面的张力侧发生骨沉积或新骨形成。

[0010] 典型的牙根通常直径大到其占据了颌骨内侧上的舌部皮质板和颌骨外侧上的面部皮质板之间的大部分空间。因此，大部分牙根被坚硬的皮质板和极少的柔软的髓质骨覆盖。

[0011] 常规的牙齿矫正术的一个主要缺点是长治疗时间，在此期间必须佩戴牙箍。骨皮质切开术已被使用了数十年以试图缩短牙齿矫正治疗的时间。此术语指延伸穿过牙槽皮质板的全部厚度并深入下面的髓质骨的骨切或穿孔，或如果在皮质板下不存在髓质骨的话，其指延伸穿过皮质板的大部分厚度但不是其全部厚度的骨切或穿孔。

[0012] Fischer等人，Angle Orthod 2007；77：417-420提出在牙齿周围的牙槽骨中制造小切口代替牙齿矫正手术，这种方法被称为骨皮质切开术(corticotomy)。如果此高度侵害性的骨皮质切开术操作可被更进一步简化并替换为不需要软组织瓣的(在骨皮质切开术中需要)在牙槽骨中的最低限度的、浅层的、小穿孔将是理想的。

[0013] 已在困难的成年人案例中使用骨皮质切开术作为常规的牙齿矫正治疗或正颌手术的替代方案。据称，通过组合骨皮质切开术操作和牙齿矫正术，由于能更快速地移动牙齿，有可能在较短的时间中完成治疗。此作用的机制尚不清楚。几位作者已将与骨皮质切开术结合而观察到的快速的牙齿移动描述为“骨块”(“bony block”)的移动。基于此观点，穿过围绕牙齿的皮质板制造裂缝，从而使此牙齿现在处于仅通过髓质骨与周围的骨相连的骨块。牙齿是“手柄”(“handle”)，通过其此骨块可被移动。其他人已将骨皮质切开术促进的牙齿矫正术的作用与在骨损伤后观察到的修复机制相联系。在骨损伤后，加速的骨转换和在区域性骨密度的减少已有描述。

[0014] Scott，美国专利7,329,122和Scott，美国专利公开号2008/0102415教导了使用无皮瓣的骨皮质切开术，其中使用长针。此操作需要建立向导(guide)以确定应用皮质穿孔的最佳位置。Scott建议使用针产生深和窄的穿孔，这可能对牙根和周围组织有损害。为了补偿此副作用，Scott设计了复杂的模板作为向导用于多个皮质板穿孔的安全应用。此技术使应用这些操作非常困难和不实用。

[0015] Wilcko等人，美国专利6,109,916教导了需要全厚度骨膜瓣和骨移植的大量皮质板穿孔。这些操作相当过度地加速了牙齿移动。另外，这些操作极其不舒服，耗时和昂贵，涉及不同的专科医生。这些操作也造成了显著的感染、骨移植的排斥、牙龈萎缩和骨质疏松的风险。描述此操作和类似操作的一些参考文献包括例如，Yen S等人，J Oral Maxillofac Surg 61：1346-1350；2003；lino S等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 131：448.e1-448.e8；2007；Liou 等 人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 117：391-8；2000；Hwang等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 120：209-16；2001；Germec D等人，Angle Orthodontist 76：882-890；2006；Wilcko等人，World J Orthod.4：197-205；2003；Wilcko等人，Int J Perio&Rest Dent.21：9-19；2001；和Fischer，Angle Orthodontist.77-3；
2007。

[0016] 牙齿矫正力诱导无菌性炎症反应。在牙齿移动的早期，存在血管渗透性和白血球细胞浸润的增加(Krishnan，等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop，(2006a)129：469.e1-469.e32；Meikle，Eur J Orthod(2006)28：221-240)。迁移的免疫细胞伴随本地的(native)细胞例如成纤维细胞和成骨细胞产生炎性细胞因子，其包括淋巴细胞和单核细胞来源的因子，集落刺激因子，生长因子和趋化因子(Krishnan et.al.，J Dent Res(2009)88(7)：597-608；Ren，等 人，Eur J Oral Sci(2008)116(2)：89-97)。 已 在移动的牙齿周围的龈沟液中发现高浓度的炎性细胞因子，例如白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、干扰素-γ(IFNγ)和破骨细胞分化因子(Alhashimi等人，J Interferon Cytokine Res(2000)20(1)：7-12；Garlet等人，Eur J Oral Sci(2007)115(5)：355-62；Ren等人，J Periodontol(2007)78(3)：453-8)。

[0017] 细胞因子在牙齿移动中的作用不是非常清楚。有人提出，细胞因子和其他炎症标记物例如前列腺素E2(Saito等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop(1991)99(3)：226-40)可激活骨重塑，所述骨重塑以在牙周韧带(PDL)的压缩区中的骨再吸收和在拉张区中的骨沉积为特征(Davidovitch等人，Dent Clin North Am(1988)32(3)：411-35；
Garlet等人，Eur J Oral Sci(2007)115(5)：355-62)。这与证明引起细胞因子释放的骨损伤导致加速的骨转换和区域中的骨密度减少的以前的研究结果一致(Frost，Henry Ford Hosp Med J(1983)31(1)：3-9；Frost，Part II.Clin Orthop Relat Res (1989a)248：
294-309；Frost，Part I.Clin Orthop Relat Res(1989b)248：283-93；Shih， 等 人，Bone(1985)6(5)：377-9；Yaffe等人，J Periodontol(1994)65(1)：79-83)。炎性细胞因子可通过一种可能的机制影响骨重塑，即通过从循环系统中募集破骨细胞前体，其成熟和活化。也已在牙齿矫正的牙齿移动中的沟液中(Basaran等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006；130：E1-6；Uematsu等人，J Dent Res.1996；75：562-567)发现促进破骨细胞形成和活化的许多细胞因子，例如IL-1、IL-6和TNFα(Glantschnig等人Cell Death Differ(2003)10(10)：1165-77；Seidenberg，等 人，Pharmacol Res(2004)50(2)：151-6；
Yao等人，J Biol Chem(2008)283(15)：9917-24)。

[0018] 由于牙齿移动的速度与牙槽突中的骨重塑的效率相关，细胞因子的表达对骨重塑的影响是非常重要的。缺乏TNFα受体的敲除小鼠的研究(Yoshimatsu等人，EJ Bone Miner Metab(2006)24(1)：20-7)显示了应答牙齿矫正力的牙齿移动的速度较慢。以前的报导也显示，抗炎症药物可降低牙齿移动的速度(Arias，等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop(2006)130(3)：364-70)。

[0019] 提供用于协助牙齿移动的、提供较少数目和较小深度的穿孔的方法和装置将是有利的。同样地，提供便于进行有效穿孔从而协助牙齿移动且没有常规针的缺点的装置和试剂盒将是有利的。

[0020] 发明概述

[0021] 本发明部分基于以下发现，即上颌骨的颊皮质板的有限的浅穿孔提高炎性细胞因子的表达，加速骨重塑过程和因此提高牙齿移动的速度。本发明也部分基于以下发现，即不需要深皮质穿孔诱导能够加速牙齿移动的炎症。本发明的方法不需要任何用于避免与深和窄针相关的副作用的模板。本发明也部分基于以下发现，即穿孔的位置对诱导能够加速牙齿移动的炎症相对不重要。事实上，本发明证明穿孔(perforation)的位置和多个穿孔的数目都相对不重要。因此，本发明的方法对患者更安全、更舒适，具有较低的感染风险且需要较少的恢复时间。

[0022] 在一个方面，本发明提供了在患者口中将牙齿移动到期望位置的方法，其包括使用骨穿孔促进的牙齿矫正术。所述方法包括在口腔中穿孔或穿刺组织以足够诱导所述组织中的炎症反应。炎症反应可通过如本领域熟知的存在某些细胞因子例如某些白介素的提高或存在某些细胞例如巨噬细胞和单核细胞的提高容易地鉴定。所述方法还包括在待移动的牙齿上或附近提供牙齿矫正器，以向期望的位置对牙齿施加力。可在穿孔或穿刺前或后，例如在穿孔或穿刺前或后约1、2、3或4天或更多天，或1、2、3、4、5、10或更多周在牙齿上安装牙齿矫正器。相比在未提供穿孔的情况下将牙齿从第一位置移动到第二位置所需的时间长度，所述方法可导致将牙齿从第一位置移动到第二位置所需的时间减少至少约5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。

[0023] 如果没有在穿孔前安装牙齿矫正器，可根据需要在穿孔后安装牙齿矫正器。牙齿矫正器一旦启动后，可根据需要被周期性地调节，从而将牙齿移向其期望的位置。本发明的方法在必要时可重复，从而维持足够的炎症反应以加快牙齿移动。例如，所述方法可每天重复1次，每周重复1、2、3、4或更多次，或每个月重复1、2、3、4、5、8、10、12、15、20或更多次。必须足够频繁地调节牙齿矫正器以完成主要的牙齿矫正移动。

[0024] 在一个实施方案中，所述方法的特征是在口腔组织中制造一个或多个浅骨穿孔。可在例如上颌骨或下颌骨的任意区域中制造穿孔。优选地，在口腔组织中制造约1至100、
1至50、1至40、1至25、1至20、1至15、1至10个，或2、3、4、5、6、7、8或更多个穿孔。穿孔可为约0.1至10mm的直径，优选地0.2至8mm的直径，更优选地0.3至7mm的直径，0.4至
5mm的直径，0.5至3.0mm的直径，或1.0至1.5mm的直径。穿孔可为约0.5至15mm深，优选地0.75至10mm深，和更优选地1至8mm深，和仍然更优选地3至6mm深。优选地，穿孔不穿透髓质骨。这样的穿孔足以增强骨重塑过程和随后加速牙齿移动。在一些实施方案中，使用本文描述的装置和试剂盒制造穿孔。在一些实施方案中，可将例如1-2mm的较浅的穿孔置于较薄的骨例如较靠近牙槽嵴的骨上，而将例如超过3mm深的较深的穿孔置于较厚的骨例如较靠近牙根的中间或根尖部分的骨上。在一些情况中，定心钻或软组织打孔器可能是必需的。在一些实施方案中，在待移动的牙齿中间和远端的2或3个穿孔就足够了。穿孔可被置于距离牙槽嵴1至5mm或2至3mm处。此外，穿孔可被置于彼此约0.1至10mm，0.5至5mm或1至2mm的距离上。为了简单和减少不适，可将穿孔放置在连接的牙龈区。在一些情况中，例如由于致密骨或牙齿的困难位置，在难以或不可能直接应用手持器械的区域，可使用相对低速的具有牙钻(bur)的机头(handpiece)制造穿孔。牙钻优选地也具有显示不同深度的标记。在制造了穿孔后，可在穿孔的区域中放置纱布，持续一段时间，例如1-10，
2-6或3-4分钟。在穿孔后，患者可使用化学麻醉剂例如Peridex，在穿孔后持续几天或一周或2周。在许多情况下，不需要其他药物，除非患者的全身性健康需要。

[0025] 在另一个实施方案中，所述方法的特征是，通过化学麻醉剂例如Peridex冲洗口腔，应用局部麻醉剂例如利多卡因2％或卡波卡因和制造具有优选约0.5至10mm、0.75至5mm或1-3mm骨深的小穿孔进行骨穿孔。可在例如上颌骨或下颌骨的任意区域中制造穿孔。
优选地，在口腔组织中制造约1至100、1至50、1至40、1至25、1至20、1至15、1至10个，或2、3、4、5、6、7、8或更多个穿孔。穿孔可为约0.1至10mm的直径，优选地0.2至8mm的直径，更优选地0.3至5mm的直径，0.4至3mm的直径，或0.5至1.5mm的直径。可使用手持器械例如手钻放置穿孔。优选地，手钻具有显示深度的标记或阻挡物。在一些实施方案中，可将例如1-2mm的较浅的穿孔置于较薄的骨例如较靠近牙槽嵴的骨上，而将例如超过3mm深的较深的穿孔置于较厚的骨例如较靠近牙根的中间或根尖部分的骨上。在一些情况中，定心钻或软组织打孔器可能是必需的。在一些实施方案中，在待移动的牙齿中间和远端的2或3个穿孔就足够了。穿孔可被置于距离牙槽嵴1至5mm或2至3mm处。此外，穿孔可被置于彼此约0.1至10mm，0.5至5mm或1至2mm的距离上。为了简单和减少不适，可将穿孔放置在连接的牙龈区。在一些情况中，例如由于致密骨或牙齿的困难位置，在难以或不可能直接应用手持器械的区域，可使用相对低速的具有牙钻的机头制造穿孔。牙钻优选地也具有显示不同深度的标记或阻挡物。在制造了穿孔后，可在穿孔的区域中放置纱布，持续一段时间，例如1-10、2-6或3-4分钟。在穿孔后，患者可使用化学麻醉剂例如Peridex，在穿孔后持续几天或一周或2周。在许多情况下，不需要其他药物，除非患者的全身性健康需要。
在一些实施方案中，在接近或尽可能接近牙齿移动时进行骨穿孔。在一些实施方案中，在调节了牙齿矫正器后进行骨穿孔。

[0026] 在一些实施方案中，制造足够数目和足够大小的穿孔以提高待移动的牙齿附近、紧邻或甚至远端的组织中的或制造穿孔的组织附近、紧邻或甚至远端的组织中的一种或多种炎症标记物的表达。所述组织可例如在待移动的牙齿的约1mm距离内，或所述组织可在待移动的牙齿的2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、8mm、10mm、12mm、15mm或20mm或甚至更远的距离内。相比在任何穿孔前的一种或多种炎症标记物的表达，所述一种或多种炎症标记物的表达可提高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％、100％、125％、150％，或甚至提高2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。可在进行首次穿孔后的任意时间，例如在制造首个穿孔后的约1小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、
72小时，或甚至4、5、6、7、10、12、14，或21天测量一种或多种炎症标记物的表达的提高。一种或多种炎症标记物可为，例如，一种或多种细胞因子，一种或多种趋化因子，或一种或多种炎症受体。一种或多种炎症标记物可为例如一种或多种淋巴细胞标记物，例如CCL20或CCR1，一种或多种T细胞标记物，例如LTa，IL-3，CCL5，CCR5，CX3CR1，IL-18rb，或IL-1r1，一种或多种单核细胞标记物，例如IL-1、IL-6、IL-11、IL-18，或IL-6ra，或一种或多种巨噬细胞标记物，例如IL-1、TNF、IL-6、IL-11、IL-18、IL13ral，CCL2、CCL9、CCL12、CCR5，或IL-6ra。在其他的实施方案中，制造足够数目和足够大小的穿孔以提高待移动的牙齿附近的骨表面，例如牙槽骨表面上的破骨细胞活性。可通过任意已知方法测量这样的破骨细胞活性，例如鉴定TRAP阳性(抗酒石酸酸性磷酸酶)的破骨细胞数。在一些情况中，相比任何穿孔前的TRAP阳性破骨细胞数，TRAP阳性破骨细胞数增加约10％、20％、25％、30％、40％、
50％、60％、75％、80％、90％、100％、125％、150％、或甚至增加2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。可在进行首次穿孔后的任意时间，例如在制造首个穿孔后的约15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时或甚至4、5、6、7、10、12、14或21天测量TRAP阳性破骨细胞数的增加。

[0027] 在第二方面，本发明的特征是用于骨穿孔的装置，即在骨例如牙槽骨中制造微小穿孔的装置。浅穿孔可为例如约2-6mm长和1-2mm宽，将其制造为穿过牙龈深入牙齿相邻区域中的牙槽骨。通过本发明控制穿孔的深和宽以及穿孔数目。取决于骨密度，穿孔数目的范围可从1至多个穿孔。在骨较致密的区域可能需要较多的穿孔。所述装置可为，例如手持装置，例如本文描述的手持钻。

[0028] 在第三方面，本发明的特征是包含本发明的装置的试剂盒。即，所述试剂盒包含可供牙科医生或牙齿矫正医生使用的，用于容易和便利地进行本发明的方法和加速移动牙齿至新的期望位置的一种或多种必需组件。所述试剂盒可包含例如手持装置，例如如本文描述的手钻。所述试剂盒还可包含例如用于操作手持装置或手钻的说明书或用于制造期望的穿孔的说明书。

[0029] 附图简述

[0030] 图1证明骨穿孔提高了牙齿移动的速度。(A)叠加了图解的照片，其显示了在第一磨牙内侧3mm处制造的3个浅穿孔(0.25mm直径)。(B)图解显示了在第一磨牙内侧5mm处制造的3个浅穿孔(0.25mm直径和深)。(C)大鼠上颌骨的代表性照片，其显示了第28天时在4组中左上第一磨牙的移动。C，对照；O，单独的牙齿矫正力；OF，牙齿矫正力加皮瓣；OFP，牙齿矫正力加皮瓣加穿孔。原始放大15x。

[0031] 图2证明骨穿孔提高了炎症标记物的表达。相比对照，在牙齿矫正组(O，白色条)和牙齿矫正力加皮瓣加穿孔组(OFP，黑色条)中细胞因子(A)，趋化因子(B)和炎症受体(C)的表达的平均提高“倍数”。当与对照相比时，除了在牙齿矫正(O)组中的TNF以外，显示的所有数值显示了统计上显著的提高。*与牙齿矫正(O)组有显著差异，p＜.05。

[0032] 图3证明骨穿孔提高了破骨细胞活性。(A)H&E染色切片的光学显微照片(顶部行)显示，在处理后28天在上颌骨第一磨牙的近中颚根区域中的PDL厚度(p)和牙槽骨再吸收的差异。TRAP免疫组化染色将破骨细胞显示为上颌骨第一磨牙的近中颚根区域中的近中牙槽骨表面上的棕色细胞(箭头)(底部行)。(B)TRAP阳性破骨细胞的高倍放大。(C)上颌骨第一磨牙的近中颚根区域的近中牙槽骨表面上的TRAP阳性细胞数的变化。每个值代表4个样品的平均值±SEM(标准误)。*与C组有显著差异，**与C，O，和OF组有显著差异；p＜.05。

[0033] 图4证明骨穿孔提高了骨重塑速度和半上颌骨(hemimaxillae)全长中的一般性骨质减少。(A)在荧光显微镜下观察的来自4个组的上颌骨矢状切面显示了在整个半上颌骨中的骨重塑速度。相比其他组，在OFP组的小梁表面的大部分中的标记物强度的增加指示，在处理后28天发生了大量的骨重塑。白色箭头显示力应用的方向。(B)图解指示了在分析中使用的轴向切片(1，2，3)和冠状切片(a，b，c)。(C)通过显微CT分析得到的代表性冠状切片显示在OFP组中增加的小梁间隔，这指示了骨重塑活性。白色箭头显示力应用的方向。(C＝对照；O＝单独的牙齿矫正力；OF＝牙齿矫正力加皮瓣；OFP＝牙齿矫正力加皮瓣加穿孔)。

[0034] 图5证明骨穿孔诱导了在牙槽骨全长中的骨质减少。在处理后28天4个组的平均上颌骨体积分数(BV/TV％)。(A)图解叠加指示了在分析中使用的轴向切片(1，2，3)和冠状切片(a，b，c)。(B)在4个组的9个区域的每个区域中的平均骨体积分数，来源于显微CT数据。注意小梁间隔的增加，这指示了在OFP组中的骨重塑活性。C，对照；O，单独的牙齿矫正力；OF，牙齿矫正力加皮瓣；OFP，牙齿矫正力加皮瓣加穿孔。*与C组有显著差异，p＜.05；**与C，O，和OF组有显著差异；p＜.05。

[0035] 图6是患者上部口腔的照片，其显示了一个间隔。历史上，为了处理这样的间隔，牙齿矫正医生放置牙植入物和牙冠，因为磨牙前伸是困难的。

[0036] 图7是患者上部口腔的照片，其显示了图6中所示的间隔的闭合。通过应用如本发明描述的局部骨穿孔(在牙槽骨嵴中的2个颊侧穿孔和1-2个骨穿孔)，在图6中所示的间隔在仅8个月内闭合并前伸出磨牙。

[0037] 图8是照片，其描述了在使用局部麻醉剂下，可穿过连接的牙龈深入骨放置小洞(约1.5mm)，不需要任何皮瓣。存在最低限度的出血。

[0038] 图9A-9D是手持穿孔装置和用于容纳其的一次性容器的示意图。

[0039] 图10是可与牙科机头连接的旋转穿孔装置的示意图。

[0040] 图11A-11D是说明本装置进行骨穿孔的用途的示意图。

[0041] 图12说明了可包含在试剂盒中的用于进行骨穿孔的组件。

[0042] 优选实施方案的描述

[0043] 本方法将生物学原理应用在临床牙齿矫正治疗上。以前，为了加速牙齿移动操作使用例如骨皮质切开术和骨切开术用于削弱骨，其中在大的软组织瓣后通过大量和创伤性骨切，希望利用骨块移动牙齿。此“骨削弱”被称为区域加速现象。本方法意识到，骨重塑和随之发生的牙齿移动的提高不依赖于大量切割或机械的削弱骨，而是依赖于刺激炎症反应。本方面提供了仍然诱发炎症反应的最低限度地创伤的操作，导致骨重塑和加速的牙齿移动。本发明还提供了提高牙齿移动的速度以减少总体的牙齿矫正治疗时间，同时扩展牙齿移动的范围。本方法对患者侵害更少，创伤更少且不造成或仅造成最低限度的风险。因此，任何牙齿矫正医生可安全地执行本方法，且不需要牙周病医生或外科医生的服务。

[0044] 当由于严重的骨骼不符需要加大范围的牙齿移动时，本方法将与牙齿矫正器组合使用。本方法为临床医生提供了进行骨穿孔以诱导加速的骨重塑的简单和新颖的方法。本方法是无创伤的，不需要龈瓣，具有最低的不适，在相对短的时间中进行，和具有最低限度的副作用。这些方法允许在短时间中在任意方向上的加速的牙齿移动，将牙齿移动的范围扩展到以前仅可能通过正颌手术达到的程度。由于加速的骨重塑，在以前不可能的区域例如萎缩性骨中的牙齿移动变得可行。尽管所述方法主要被设计为无皮瓣的方法，如果其与皮瓣设计和骨移植技术组合，其可将牙齿移动和骨形成进一步扩展到无皮瓣法达不到的范围，限制昂贵和创伤性的正颌手术的使用并使公众负担得起和可接受治疗。

[0045] 也提供了可与低速旋转仪器共同使用或也可与手动驱动器一起使用的独立的装置。所述装置可提供以下一种或几种：牙龈组织打孔器；高质量的一次性(例如钨碳化物/手术用钢)深度限制牙钻，所述牙钻具有1至2mm的直径和例如1，2，3，4，6，8和10mm的切割长度并具有安全阻挡物，和避免损伤软组织的光滑的cuff。牙钻可与低速旋转或手动驱动器一起使用。所述装置的特征还可为能够占用和释放牙钻的手动驱动器。

[0046] 现在参考图9A-9D，其中显示了依照本发明构建的一次性手持穿孔装置10和可用于容纳手持穿孔装置10的一次性包装。手持穿孔装置10由供使用者握住的手柄12和从其延伸的杆14组成。杆14具有远端16和小钻17。从远端16向内移动预定的距离有阻挡物18。装置的手柄12可由塑料组成，而小钻17可由金属(优选钛)制成。可以不同的长度或宽度提供穿孔装置10。小钻17的预定长度在代表性实施方案中可为6，8或10mm，而厚度或直径可在1.5或2mm之间，然而可使用其他长度和直径。手持穿孔装置10可用于在牙槽骨中制造穿孔，如将在图11A-11C中描述的具有已知的预定直径和深度。

[0047] 在图9B中，描述了手持穿孔装置的修改形式20，其具有缩短的手柄22，可用于在图9A的手持穿孔装置10不能接近的区域例如后牙(第二磨牙)区域或患者不能完全张开嘴的区域中在患者的牙槽骨中制造穿孔。也可以不同长度和宽度的小钻17提供此手持穿孔装置的修改形式20。

[0048] 可在如图9C中所示的一次性包装中对使用者提供手持穿孔装置10和20。如在图9C中所见，存在可容纳手持穿孔装置10或20的无菌形式的供一次性使用的密封的容器24。此包装具有容器主体26和可去除的盖子28。在图9D中可见，盖子28已被部分回剥用于获得容器主体26内包含的组件。

[0049] 在图10中说明了低速牙科机头30或具有可连接本发明的穿孔装置32的旋转卡盘的其他仪器。与这样的牙科机头的连接方式可为常规的，使得穿孔装置32可以相对低的速度旋转。可以看到，穿孔装置32具有圆形的杆34，且在杆34的末端是具有切削刃的小钻40。阻挡物36位于杆34上，其位于小钻40的末端42向内预定的直线距离上以阻止小钻
40穿透牙槽骨超过预定的深度。可以不同的长度和宽度或直径提供小钻40，例如4或6mm的长度D或1.5mm或2mm的宽度或直径。

[0050] 现在转到图11A-11D，其中显示了说明本发明的装置的用途的示意图。在图11A中，说明了正常的牙槽骨44。牙槽骨44是颌骨容纳牙齿的部分且其被牙龈46或齿龈覆盖。

[0051] 转到图11B，其中显示了牙槽骨44和牙龈46已被如图9A中所描述的手持穿孔装置10直接穿孔。阻挡物18决定了手持穿孔装置10将在骨中产生的穿孔的穿透深度。

[0052] 图11C和11D展示了使用与牙科机头30连接的旋转穿孔装置32的步骤。如之前的手持装置，旋转穿孔装置32具有杆33，其具有远端35和小钻40。也提供了阻挡物36充当小钻40的穿透深度的限制器。

[0053] 尽管不是强制性的，在某些情况下可能优选在应用旋转装置前使用软组织打孔器48，见图11C，特别是在牙龈组织松动的地方。与旋转穿孔装置32一起应用软组织打孔器
48可避免损害牙龈。软组织打孔器48可在患者的牙龈中制造开口，使得后来使用旋转穿孔装置32不会在牙龈组织中缠住钻40，从而使钻40干净地进入骨44。在牙龈与骨44连接牢固的区域中，软组织打孔器48的应用可能不是必需的。在软牙龈组织中打孔后，如图
11D中所示，旋转穿孔装置32可直接进入骨44。

[0054] 可在试剂盒中提供所述装置。试剂盒也可包含一次性局部麻醉剂瓶，和表面镇痛剂拭子，深度测量探针和有插图的详细说明书中的一种或多种。

[0055] 图12展示了可方便地用于进行本发明的方法的发明的试剂盒形式。预想本试剂盒可提供给牙科医生或牙齿矫正医生，从而使医生获得实施本发明的骨穿孔方法所必需的所有组件。此试剂盒包括容器，其中具有局部麻醉剂50(利多卡因HCL 2％)，表面麻醉剂52，用于应用局部麻醉剂的注射器56，短针54，软组织打孔器48和一次性包装的不同长度和宽度的手持穿孔装置24，一次性包装的用于接近困难区域的手持穿孔装置的改短形式(short modification)20和不同长度和宽度的应用于牙科机头的小钻32。可以看到，可在特定的试剂盒中忽略一种或多种前面列出的组分。试剂盒可包含在与图9C和9D中描述的类似但尺寸不同的一次性容器中。

[0056] 如在本文其他地方描述的，所述操作可包括以下步骤：首先，在期望的区域中应用表面麻醉剂，接着使用注射器和短针注射局部麻醉剂。使用麻醉剂以麻醉制造穿孔的组织。在大多数情况下，使用一种标准手持穿孔装置应该是足够的，但如果患者具有非常致密的牙槽骨，强力装置例如与牙科机头连接的旋转穿孔装置将是有帮助的。在这些情况下，可使用一次性打孔器48辅助所述操作。

[0057] 对本领域技术人员将是显而易见的，对用于实施所述方法的所述装置可进行的多种改造和修改将导致改进的装置，然而所有这些改进的装置将落入如在下面的权利要求书中定义的本发明的范围和精神内。相应地，本发明仅受限于后面的权利要求书及其等同物。

[0058] 总结

[0059] 尚不清楚骨皮质切开术是通过减少物理约束还是通过类似对损伤的骨应答的机制促进牙齿矫正的牙齿移动。由于炎症是潜在的机制，优选地施用能够诱发炎症反应的最低限度的损伤。为48只大鼠配备闭合的线圈并对上颌骨第一磨牙(O)施加50cN力，或在实施软组织瓣后施加相同的力(OF)，或施加力加皮瓣加第一磨牙中间的皮质板的3个穿孔(OFP)，或不施加力(对照：C)。皮质骨穿孔导致如24小时后的RNA的RT-PCR所示的提高的炎症反应。在治疗后28天，显微计算断层摄影术、光学和荧光显微镜和免疫组化显示了提高的牙齿移动和骨重塑速度。提高的骨重塑速度从第一磨牙区扩展至相邻的牙槽骨。皮质骨的浅穿孔足以刺激能够加速骨重塑和牙齿移动的炎症反应。所述操作易于进行，使副作用和不适减到最少，且缩短恢复时间。

[0060] 有时在困难的成年人案例中使用骨皮质切开术作为常规的牙齿矫正治疗或正颌手术的替代方案。(Kole，Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1959；12：515-529；Anholm，等人，CDA J 1986；14：7-11；Gantes，等人J Periodontol 1990；61：234-238；Wilcko，等人，Int J Periodontics Restorative Dent 2001；21：9-19；Chung，等人，J Clin Orthod2001；35：331-339)其声称的更快速地移动牙齿的能力使得有可能在较短的时间中完成治疗。此作用的机制尚不清楚。几位作者将在与骨皮质切开术协力后观察到的快速的牙齿移动描述为“骨块”的移动。(Kole，Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1959；12：515-529；
Anholm，等人，CDA J 1986；14：7-11)。从业者穿过围绕牙齿的皮质板制造裂缝，事实上使此牙齿成为仅通过髓质骨与周围的骨相连的骨块。因此牙齿是“手柄”，通过其此骨块可被移动。其他人将骨皮质切开术促进的牙齿矫正术与在骨损伤后观察到的修复机制相比较。
(Wilcko，等人，Int J Periodontics Restorative Dent 2001；21：9-19)。在骨损伤后，加速的骨转换和区域骨密度的减少已有描述。(Frost，Henry Ford Hosp Med J 1983；31：
3-9；Frost，Clin Orthop Relat Res 1989：294-309；Frost，Clin Orthop Relat Res1989；
283-293；Yaffe，等人J Periodontol 1994；65：79-83)。尽管对此加速的骨转换的机制不完全了解，有理由推测炎症起了重要作用。

[0061] 炎症可通过刺激骨再吸收和形成修饰重塑的常规模式改变骨的生理机能和结构。炎症过程可引起破骨细胞前体从循环中的募集，包括其成熟率及其活性水平。炎性细胞大量合成促进破骨细胞形成和活化的许多细胞因子，例如IL-1，IL-6，和TNFα。(Seidenberg，等人，Pharmacol Res 2004；50：151-156；Glantschnig，等人，Cell Death Differ2003；10：1165-1177；Bolander，Proc Soc Exp Biol Med 1992；200：165-170；
Busti，等人，Pharmacotherapy 2005；25：1566-1591)。因此这些细胞因子在骨皮质切开术中加速的牙齿移动中的生物反应中可能是关键的。

[0062] 理解骨皮质切开术可促进牙齿矫正术中的牙齿移动的机制是重要的，因为骨皮质切开术的手术设计很大程度上受临床医生对潜在的生物学过程的机制观的影响。如果骨皮质切开术的目的是削弱牙齿周围的骨，那么手术应当被设计为在待移动的牙齿周围制造松动的骨块。然而，如果骨皮质切开术的目的是通过诱发炎症反应加速骨重塑过程，那么手术切口的几何学就不是那么关键，且激活骨修复系统的最低限度的损伤就足够了，这需要较少的创伤性手术设计。目前的研究证明，上颌骨的颊皮质板的有限的浅穿孔足以加速骨重塑过程和因此加速牙齿移动。

[0063] 尽管存在许多骨皮质切开术加速牙齿移动能力的案例报导，此现象的潜在生物学原理以前一直不清楚。我们使用了大鼠模型并在第一磨牙的中间制造了3个浅皮质穿孔以诱发炎症反应。认为大鼠是用于研究骨生物学和生理学的良好的实验动物模型。(Frost，Henry Ford Hosp Med Bull 1965；13：161-172；Tran，J Pharmacol 1982；13：495-499；Vignery，等人，Anat Rec 1980；196：191-200)。在此研究中使用的用于对磨牙施加牙齿矫正力的生物力学系统也是建立完善的。(King，等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop
1991；99：456-465；Williams，等人，Biomaterials 1984；5：347-351)。

[0064] 证明炎症在控制牙齿移动速度中起关键作用是部分基于以下观察，即应用抗炎药物可减慢牙齿移动。(Arias，等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006；130：364-370；Chao，等人，Acta Anat(Basel)1988；132：304-309)。另外，缺乏IL-1和TNFα受体的敲除小鼠的研究显示了响应牙齿矫正力的较慢的牙齿移动速度。(Kitaura，等人，J Dent Res 2008；87：396-400；Jager，等人，Eur J Orthod 2005；27：1-11)。这些观察也与显示应用牙齿矫正力(无论大小)可刺激炎症反应的研究一致。(Arias，等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006；130：364-370；Chao，等人，Acta Anat(Basel)1988；
132：304-309；Kitaura，等人，J Dent Res2008；87：396-400；Krishnan，等人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006；129：469e461-432；Iino，等 人，Am J Orthod Dentofacial Orthop 2007；131：448 e441-448；Garlet，等 人Eur J Oral Sci 2007；115：355-362；
Kawasaki，等人，Orthod Craniofac Res 2006；9：137-142；Ren，等人，J Periodontol
2007；78：453-458；Mermut，等人，Angle Orthod2007；77：135-141)。在牙齿移动的早期存在最初的炎症反应期，其证据是血管渗透性和淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞的细胞浸润的提高。(Rygh，等人，Am J Orthod 1986；89：453-468)。在移动的牙齿周围的龈沟液中已发现高浓度的炎性细胞因子，例如IL-1，IL-2，IL-3，IL-6，IL-8，TNFα，IFNγ，和破骨细胞分化因子(ODF)。(Garlet，等人，Eur J Oral Sci 2007；115：355-362；Kawasaki，等人，Orthod Craniofac Res 2006；9：137-142；Ren，等人，J Periodontol 2007；78：453-458；
Mermut，等人Angle Orthod2007；77：135-141，Alhashimi，等人，J Interferon Cytokine Res 2000；20：7-12)。

[0065] 本数据证明，皮质骨的有限的和浅的穿孔可显著提高炎症反应。不仅在组织学水平通过血管侵入和炎性细胞的浸润证明了炎症的增加，而且在基因水平通过若干细胞因子及其受体的表达的显著提高证明了炎症的增加。事实上，相比实验开始后24小时的O组，发现淋巴细胞(CCL20，CCR1(Kao，等人，J Immunol 2005；175：6676-6685；Sallusto，等人，J Exp Med 1998；187：875-883；Han，等人，Glia 2000；30：1-10))，T细胞(LFa，IL-3，CCL5，CCR5，CX3CR1，IL-18rb，IL-1r1(Schneider，等人，Immunol Rev 2004；202：49-66；Khapli，等人，J Immunol2003；171：142-151；Xu，等人，Ann Acad Med Singapore 2007；36：
91-95；Ito，等人J Immunol 1999；162：4260-4265；Lean，等人J Cell Biochem2002；87：
386-393))，单核细胞(IL-1，IL-6，I111，IL-18，IL-6ra(Arend，等人，Immunol Rev 2008；
223：20-38；Adachi，等人，Biol Pharm Bull 1994；17：1554-1560；de Sa AR，等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003；96：356-360；Dienz，等人，Clin Immunol 2009；130：27-33；Bai，等人，Tissue Antigens 2007；70：390-397；Bossu，等人J Neurol Neurosurg Psychiatry2007；78：807-811；Jang，等人Clin Exp Rheumatol 2005；
23：S59-63；Lean，等人，J Cell Biochem 2002；87：386-393；Knupfer，等人，Immunol Cell Biol 2008；86：87-91；Yamamoto，等人，J Periodontal Res 2006；41：554-559；Leng，等人，Int J Biochem Cell Biol 1997；29：1059-1062))，和巨噬细胞(IL-1，IL-6，IL-11，IL-18，CCL9，CCL12，CCR5，IL-6ra(Arend，等人，Immunol Rev 2008；223：20-38；Adachi，等人Biol Pharm Bull 1994；17：1554-1560；de Sa AR，等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003；96：356-360；Bai，等人，Tissue Antigens 2007；70：
390-397；Yamamoto，等 人，J Periodontal Res 2006；41：554-559；Leng，等 人，Int J Biochem Cell Biol 1997；29：1059-1062；Hinton，等人，Am J Orthod 1986；89：492-498))的标记物在OFP组中都升高了，暗示在炎症反应中的实质差异。另外，在内皮细胞、血管平滑肌细胞、管状上皮细胞、淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞中产生和表达的CCL2(单核细胞化学引诱蛋白-1(Piemonti，等人，Diabetes 2002；51：55-65))和CCR2(CCL2受体(Luster，N Engl J Med 1998；338：436-445；Shireman，J Vasc Surg 2007；45 Suppl A：
A48-56))二者的显著增加证明在OFP组中观察到的广泛和大量的血管侵入。

[0066] 通过最低限度的骨穿孔增加炎症加速了骨重塑速度的发现与以前的报导一致，以前报导过在骨损伤期间的炎症的增加伴随加速的骨重塑速度。(Frost，Henry Ford Hosp Med J 1983；31：3-9；Frost，Clin Orthop Relat Res 1989；294-309；Frost，Clin Orthop Relat Res 1989；283-293；Yaffe，等人，J Periodontol 1994；65：79-83；Shih，等人，Bone1985；6：377-379)。本数据证明，骨重塑速度的提高不限于载荷牙的区域，而是扩展至相邻牙周围的组织。如整个半上颌骨的骨密度的减少所反映的，此骨转换中的一般性提高伴随骨质减少。

[0067] 细胞因子及其受体的较高水平的表达是重要的，因为据显示炎性细胞因子在破骨细胞的募集和骨重塑机制的激活中发挥重要作用。(Alhashimi等人，J Interferon Cytokine Res(2000)20(1)：7-12；Krishnan，等人，J Dent Res(2009)88(7)：597-608；Ren，等人，Eur J Oral Sci(2008)116(2)：89-97)。事实上，相比O和OF组，在OFP组中的破骨细胞数和骨重塑速度较高，这支持炎性细胞因子在募集破骨细胞进入区域的可能作用。

[0068] 与以前的研究(Verna等人，Bone(1999)24(4)：371-9)类似，本数据证明，骨重塑速度的提高不限于载荷牙的区域，而是扩展至相邻牙周围的组织。如在所有左上磨牙周围的骨密度的减少所反映的，此骨转换中的一般性提高伴随骨质减少。尽管有限数目的骨穿孔具有一般性影响，此影响不足够强到跨越对侧。

[0069] 因为骨重塑控制牙齿移动速度，相应骨穿孔的骨重塑速度的提高和骨质减少可解释这些数据所证明的牙齿移动速度和牙齿移动量的增加。我们的结果进一步表明，使此方法起作用的穿孔的位置可能不需要位于待移动的牙齿附近。

[0070] 使用非常小和有限的(仅3个)穿孔得到本结果。因此大部分皮质骨保持完整。另外，可在远离牙齿的地方放置穿孔，并且仍然可在研究结束时观察到穿孔之间剩余的骨(约4mm)和移动的牙齿。这些结果进一步暗示，为了加快移动速度，穿孔不需要紧邻待移动的牙齿。

[0071] 炎症可对加速骨重塑和牙齿移动有益，然而，如果不加控制其可对牙周膜和牙齿结构具有破坏性影响。骨穿孔可影响牙根再吸收。尽管目前在私人诊所中使用对皮质板骨的大量损伤，又称骨皮质切开术加速牙齿矫正的牙齿移动，本数据表面，此方法可被简化以使有害的副作用减到最少。因此，可使用无皮瓣的最低限度的皮质穿孔作为微调炎症水平的方式用于增强的牙齿移动，使牙齿矫正医生能够对其患者提供更有效的治疗。

[0072] 理解骨皮质切开术的生物学原理不仅便于简化操作，使其更实用以供临床医生使用，而且提供了其他可能性。如果诱导损伤加速骨重塑，那么拔牙应具有类似的效应。牙齿矫正医生可将治疗计划一部分的拔牙安排在主要的牙齿移动的时间附近。注意到炎症是双刃剑也是很重要的，即尽管其可通过加速骨重塑和牙齿移动发挥益处，如果不加控制，其也可对牙周膜施加破坏性影响。

[0073] 牙齿矫正法

[0074] 在待移动的牙齿上安装牙齿矫正器以向期望的位置对牙齿施加力。依照本发明可使用安装在牙齿上的、固定或可去除的任意牙齿矫正器或辅助设备，并用于任意牙齿矫正、整形或手术目的。

[0075] 本发明的牙齿矫正法的基本原理可适用于回缩病例和扩张病例。回缩病例也可能需要扩张牙齿，如上文指示的。另外，因为回缩病例通常需要拔出牙齿和在与扩张案例中移动牙齿相反的方向上移动牙齿，回缩病例的处理略有不同。可使用本领域技术人员用于构建牙齿矫正上颚扩张装置的组件和材料，例如在美国专利号4,347,054Kraus等人，美国专利号4,354,832，Wallshein，美国专利号4,433,956，Witzig，美国专利号4,482,318，Forster，美国专利号5,281,133，Farzin-Nia，美国专利号5,002,485，Aagesen，美国专利号5,439,377，Milanovich，美国专利号5,472,344，和Binder等人美国专利号4,483,674中所示的组件和材料构建在本方法中使用的回缩装置。Anthony Viazis在1993年W.B.Saunders Company出版的名为Atlas of Orthodontics：Principles and Clinical Applications的书的第205-13页，和James A.McNamara，等人在1993年Needham Press出版的名为Orthodontic and Orthopedic Treatment in the Mixed Dentition的书的第
131-44页讨论了固定的快速上颚扩张器的设计和特性。T.D.Foster在1982年Blackwell Scientific Publications出版的名为A Textbook of Orthodontic(第二版)的书的第
246-61页和William R.Proffit，等人在The C.V.Mosby Company出版的Contemporary Orthodontics的第272-86页描述了可去除的扩张器的设计和特性。

[0076] Handelman，Angle Orthodontic 67(4)：291-305和Bishara等人，Am.J.Orthod.Dentofac，Orthop.，91(1)：3-14，1987的研究描述了有关上颚扩张器的结构的移动过程。这些扩张器或生理过程没有一种包含我们用本发明的回缩装置实现的相同类型的整形移动。常规的扩张从闭合位置开始在患者颌骨中从一边到另一边的位置上用螺钉固定。在调节后，2节或多节这些螺钉分开，这进而拉宽或分开牙齿或颌骨。这些扩张螺钉的设计不是为了将牙齿、部分牙齿、部分颌骨或颌骨拉在一起，而这是我们发明的回缩装置所需要的。

[0077] 实施例1

[0078] 材料和方法

[0079] 动物研究

[0080] 根据纽约大学机构动物管理和使用委员会(New York University Institutional Animal Care and Use Committee)认可的方案饲养和处理48只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(平均体重400g，120天大)。将动物分为4组(每组12只大鼠)：对照，其接受没有激活的线圈弹簧(C)，对弹簧施加牙齿矫正力(O)，牙齿矫正力和软组织瓣(OF)，和牙齿矫正力、软组织瓣和颊皮质板的浅穿孔(OFP)。每天评估大鼠的健康状态和体重且未在组间观察到显著差异。每组中的4只动物用于基因表达研究，4只用于显微CT和荧光研究和4只用于去矿物质的组织学研究。对上颌骨的一侧进行操作，这允许将对侧用作另外的对照。

[0081] 手术操作

[0082] 在第0天，腹膜内注射氯胺酮-赛拉嗪(0.09mL/100g)麻醉所有组，并通过缺乏对脚趾夹痛的反应确认麻醉。为所有组配备50cN Sentalloy闭合线圈(GAC International)，用0.008英寸的结扎线将所述线圈的两端系在上颌骨切齿和左侧上颌骨第一磨牙中钻出的洞上；在O、OF和OFP组中激活线圈，但在C组中不激活。在OF和OFP组中，在左侧第一磨牙周围隆起软组织瓣。用氰丙烯酸酯组织粘合剂(Vetbond，3M)密封皮瓣。在OFP组中，动物接受3个浅穿孔，所述穿孔约0.25mm的直径(0.25mm深)，位于左侧第一磨牙内侧5mm，使用圆钻和机头制造穿孔。每周2次在全身麻醉下检查动物，并调节需要重系的任意弹簧(主要是由于上颌骨切齿的持续萌出)。在第0和26天通过腹膜内注射进行钙黄绿素(15mg/kg)和在第14天通过地美环素(25mg/kg)进行骨标记。在第28天通过CO2麻醉处死动物并收集半上颌骨，在甲醛中固定48小时后贮存在70％乙醇中。

[0083] 显微CT成像

[0084] 使用Scanco MicrocCT(μCT40，Scanco Medical，Basserdorf，Switzerland)扫描半上颌骨。在HP开放平台(openVMS Alpha形式1.3-1会话管理器)上使用μCT V6.0软件分析结果。分析了从冠1/3根尖的延伸区域的骨改变。在固定的冠和矢状区中分析了上颌骨。使用275的阈值计算骨体积与总体积(BV/TV)的比例。

[0085] 组织学和免疫组化

[0086] 收集半上颌骨并在10％磷酸缓冲液福尔马林中固定和在甲酸钠(6.8％)和甲酸(50％)溶液中去矿物质6-8周。去矿物质后，样品在一系列酒精中脱水，在石蜡中包埋，切成5-μm厚的切片并用苏木精和伊红(H&E)染色。使用针对抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP；酶抗体，Invitrogen，Carlsbad，CA)的抗体，一种破骨细胞标记物和Vectastain ABC试剂盒(Vector Laboratories，Burlingame，CA)根据制造商的说明书对连续的样品免疫染色。
将连续切片暴露于预免疫血清作为阴性对照。在Scan Scope GL系列光学显微镜(Aperio，Bristol，UK)下以20x的放大倍数扫描染色的切片。将破骨细胞定义为骨表面上的TRAP阳性多核细胞。将上颌骨第一磨牙近中颚根周围的区域分为近中和末端部分并计数近中部分
2
的破骨细胞。以PDL和相邻牙槽骨区域(不包括骨髓腔和血管)中每1000μm 的TRAP阳性细胞数表示数据。用于荧光显微镜，在福尔马林固定后在流动的水中洗涤标本过夜，在酒精中脱水，在二甲苯中洗净并根据Erben的方法(Erben，J Histochem Cytochem(1997)45(2)：
307-13)在甲基丙烯酸酯中包埋。在Reichert-Jung Ultracut E超薄切片机上将样品切成
5-7μm厚的切片并在荧光显微镜(Nikon Microscopy，NIS-Elements软件)下观察。

[0087] RT-PCR分析

[0088] 为了提取RNA，在24小时后通过CO2麻醉处死每组中的4只动物，并切割半上颌骨和在液氮中冷冻。使用TRIZOL试剂(Life Technologies，New York，NY)进行总RNA的分离，并使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen Sciences，Valencia，CA)如以前描述的(Serafim等人，2009)进行RNA清理。用RNaseZap(Sigma，St Louis，MO)洗净所有设备和工具。使用QuantiTect SYBR Green RT-PCR试剂盒(均为Qiagen，Valencia，CA)在DNA Engine Optican 2系统(MJ Research，Waltham，MA)上使用大鼠基因(相关基因列表见在线附件)特异性引物分析92个炎性细胞因子和细胞因子受体基因。每个mRNA样品检测3次。计算mRNA的相对水平并标准化至GAPDH和酸性核糖体蛋白mRNA的水平。

[0089] 统计学分析

[0090] 通过方差分析(ANOVA)评估了试验组和对照之间的显著差异。使用Tukey的事后检验进行了成对多重比较分析。计算了双尾p值；设定p＜.05为统计学显著水平。

[0091] 结果

[0092] 骨穿孔提高了牙齿移动的速度

[0093] 使用线圈弹簧用于第一上颌骨磨牙冠中间的移动(图1A)。如在图1B中所示，在磨牙内侧5mm的皮质骨中制造了3个浅穿孔。在第28天，在O和OF组中的平均冠移动(在每组12只大鼠中测量)为0.29mm(图1C)，与对照有显著差异(p＜.05)。OFP组显示了最大的平均牙齿移动，0.62mm，其显著高于(p＜.05)C、O和OF组的移动(图1C)。

[0094] 骨穿孔提高了炎性细胞因子的表达

[0095] 通过应用力后24小时的RT-PCR研究了92种不同细胞因子/细胞因子受体的表达。当与C组比较时，O、OF和OFP组中大鼠的左侧上颌骨中的37种细胞因子/细胞因子受体的表达提高了超过2倍(数据未显示)。O和OF组之间的差异在统计学上不显著。在这37种细胞因子中，在OFP组中的21种细胞因子/细胞因子受体的表达在统计学上高于O或OF组(p＜0.05)(图2)，其中8种细胞因子显示了1.6至2.7倍的表达的提高(图2A)，5种趋化因子显示了1.6至2.8倍的提高(图2B)，和8种受体显示了1.7至2倍的提高(图
2C)。在OFP组中表达的所有细胞因子/细胞因子受体也在O或OF组中表达。在所有组的对侧中的细胞因子的表达未显示与C组有统计学上的显著差异(数据未显示)。

[0096] 骨穿孔提高了破骨细胞活性

[0097] 在O和OF组中，牙齿矫正力的应用都刺激了在牙齿移动方向上的牙槽骨再吸收的提高和因此PDL厚度的增加(图3A，顶部行)。OFP组显示了在牙齿移动方向上的牙槽骨再吸收的提高(图3A，顶部行)。TRAP阳性破骨细胞的免疫组化染色(图3B)显示了相比OF和O组，在OFP组中破骨细胞数的增加(图3A，底部行)。在上颌骨第一磨牙近中颚根相邻的牙槽骨压力侧(近中)中的破骨细胞的定量分析证明了相比O和OF组，破骨细胞数增加了3倍(p＜0.05)(图3C)。O和OF组中的破骨细胞数之间的差异在统计学上不显著。

[0098] 骨穿孔提高了骨重塑速度和一般性骨质疏松

[0099] 在荧光显微镜下观察的样品的矢状切片显示了在OFP组中更强的荧光(图4A)，这指示了提高的骨重塑活性。使用显微CT定量评估骨穿孔在牙齿移动期间诱导骨质疏松的影响。OFP组与其他组的比较显示了在所有分析层面上的重要发现(图4B)。在OFP组中的骨体积分数(BV/TV)水平显著低于(p＜.05，ANOVA)C、O或OF组(见在线附件，表I)。在对照组中，在第一上颌骨磨牙周围的BV/TV分数平均高达82％，而在OFP组中这些值降低为33％。当与C组比较时，O和OF组也都展示了BV/TV水平的统计学上显著的改变(p＜.05，ANOVA)。有趣的是，与其他组相比，OFP组中的BV/TV分数在所有左侧上颌骨磨牙周围都显著减少(p＜.05)(33％至35％)。此效应局限在左侧半上颌骨，且未在对侧半上颌骨中观察到BV/TV分数的改变(p＞.05)。

[0100] 骨穿孔诱导了一般性骨质减少

[0101] 使用显微CT定量评估骨穿孔在牙齿移动期间诱导骨质减少的影响。OFP组与其他组的比较显示了在所有分析层面上的重要发现(图5)。在OFP组中的骨体积分数(BV/TV)水平显著低于(p＜.05，ANOVA)C、O或OF组，最低为31.1％。当与C组比较时，O和OF组也都展示了BV/Tv％水平的统计学上显著的改变(p＜.05，ANOVA)。有趣的是，与其他组相反，在OFP组中的骨体积分数在大鼠上颌骨的所有区域中类似，而在其他组中可观察到从近中到远端区的梯度。局部的骨穿孔导致一般性颌骨骨质减少。

[0102] 结论

[0103] 目前的结果有助于阐明骨损伤、炎症和牙齿移动之间的关系，且这些结果证明，对上颌骨应用最低限度的损伤似乎足以造成能够在牙齿矫正治疗期间加速牙齿移动的炎症级联。

[0104] 实施例2

[0105] 此研究的预期结果

[0106] 我们预期，我们计划制造的无皮瓣的浅穿孔对牙齿矫正患者更安全。我们预期，提高局部炎症反应将提高牙齿移动的速度且无有害副作用。我们预期消除患有骨骼中度II类咬合不正患者通常所需的高度侵害性的手术。

[0107] 研究设计

[0108] 受试者将是患有II类I分类咬合不正的牙齿矫正患者。所有受试者将被拔除上侧第一前磨牙并将TAD置于上侧第二前磨牙的中间。这是一个随机、单盲、单中心的临床试验。在此研究中使用的随机化方法为分层随机化。A组对照患者将不接受任何骨穿孔，和B组实验患者将接受右侧或左侧骨穿孔。将根据受试者受诊的顺序分配受试者，例如使用ABABAB。因为入选和排除标准，没有强混杂变量。

[0109] 这将是单盲研究，仅针对研究者。由于在实验组中进行另外的操作，受试者和施用疗法的住院牙齿矫正医生将知道组的分配。进行研究操作的牙齿矫正医生是研究中的研究者。然而，将由未治疗受试者的研究者测量模型以评估牙齿移动的速度。因此，在不知道受试者分配信息的情况下测量模型。此方法将使研究者的偏见减到最少。

[0110] 在此研究中的变量将是炎症标记物的水平和牙齿移动的速度。在每次受诊时，将通过测量模型记录压痕评估牙齿移动的速度。在每次受诊时也将从患者处采集沟液样品用于使用蛋白质测定方法评估炎症标记物。另外，在每次受诊时我们将测量探测深度(PD)、PI(牙菌斑指数)和牙龈指数(GI)以评估牙周状态。在骨穿孔后的每次受诊开始时，将评估患者的疼痛水平或任意不适。在这点上，将要求患者评估1至10范围内的疼痛度或其他种类的不适。

[0111] 受试者数目

[0112] 在此初步研究中要求20位患者的总样本量，目的是确立操作的安全性和理解在此患者群体中的炎症标记物水平和变化。为了计算样本量，进行了假设5％的I型误差频率的功效分析，将统计学检测的功效设定为90％(P＝0.9，β＝0.1)，使用有关牙齿移动的公布的数据的结果(Verna等人，1999，Bone：24，371)作为指导使用以下公式

[0113] N＝2.(ε/δ)2.(tα，v+t2(1-p)，v)2

[0114] 其中n＝样本量，e＝总体标准偏差，d＝期望检测的差异(在此情况中，在牙齿移动正常速度中的50％的提高～1.5mm)，α＝显著水平，v＝自由度，ta，v＝对应α和v的t值，和P＝期望的统计功效。基于此计算，14的样本量是必需的(每组7个)。考虑到磨损(例如患者搬走，或不继续治疗)，应达到每组10个的样本量。

[0115] 受试者年龄

[0116] 受试者将为18-40岁的年龄。选择此部分群体是因为接受牙齿矫正治疗的大部分患者在此年龄范围内。

[0117] 受试者性别

[0118] 在研究中包括男性患者，因为在现有文献中的发现暗示，性激素水平的变化可显著影响牙齿移动和骨重塑的速度和范围。(Zittermann，等人，J Clin Endocrinol Metab2000；85：95-101)。研究者暗示，牙齿矫正的牙齿移动将自始至终地在动情周期中变化。
(Haruyama，等人，J Dent Res 2002；81：406-410)。选择男性从而消除与研究问题不相关的混杂变量。

[0119] 种族和民族分布

[0120] 在此研究中选择高加索人。选择来到牙齿矫正诊所的高加索人以消除与研究问题不相关的混杂变量。在不同种族和民族的个体中的细胞因子的基线水平可变化。

[0121] 选择标准

[0122] 所有受试者将处于良好的一般健康中，且在过去的6个月期间无一接受牙周治疗或药物治疗。参与者将没有全身性疾病、牙周疾病、牙龈炎疾病或未治疗的龋齿病史。他们将不处于可影响炎症水平的任意药物治疗中，例如长期的抗生素、苯妥英、环孢菌素、抗炎药物、全身性皮质类固醇或钙通道阻断剂。

[0123] 牙齿矫正医生将在每次受诊开始时进行牙周检查，包括探测深度(PD)、牙菌斑指数(PI)和牙龈指数(GI)评估。

[0124] 为了避免沟液样品被血液污染，将在这些收集后测量GI和PD。将在4个四分区中进行所有牙周疾病测量。将使用每个月校准为毫米精度的牙周探针在全口各处测量PD水平。

[0125] 患者口腔卫生对照

[0126] 如果受试者由于糟糕的口腔卫生达不到入选标准，他们将接受保健师的清洗和口腔卫生教育课程。当口腔卫生改善和他们达到所有入选标准时(PD为＜4mm，GI＜1，和PI＝1)，他们可参与此研究。在研究期间，患者在每次受诊时将接受保健师的口腔卫生指导和清洗。

[0127] 入选标准

[0128] 1.高加索人，男性受试者，年龄18-40岁，其具有完整的成人牙列，包括第三磨牙，处于骨骼II类I分类咬合不正

[0129] 2.受试者没有任何全身性疾病

[0130] 3.PD为＜4mm，GI≤1，和PI≤1

[0131] 4.如果存在任何龋齿，在开始治疗前患者将被移交给(referred to)牙科医生进行治疗和维护

[0132] 5.说英语

[0133] 排除标准

[0134] 1.在前6个月中服用任何抗生素或牙周TX的受试者

[0135] 2.同时接受药物治疗的受试者

[0136] 3.具有极端骨骼II类咬合不正的受试者：覆盖(overjet)＞10mm，Pg-Nper＞18mm，ANB＞7，SN-GoGn＞38

[0137] 4.女性受试者

[0138] 5.非高加索人的个体

[0139] 方法和操作

[0140] 这是一个随机、单盲、单中心的临床试验。受试者将为患有II类I分类咬合不正的牙齿矫正患者。受试者将被随机分为2个研究组之一。一个治疗组将接受在右侧或左侧的骨穿孔。第二治疗组将不接受任何骨穿孔。所有受试者将被拔除上侧第一前磨牙并将TAD置于上侧第二前磨牙的中间。在每次受诊时，将通过测量模型记录压痕评估牙齿移动的速度。在每次受诊时我们也将从患者处收集沟液样品用于评估炎症标记物。PI，Co-PI和学生研究者将进行细胞因子分析。我们也将进行PD、GI和PI的评估。

[0141] 仅用于研究目的进行的另外操作和试验为：

[0142] 在开始6个月中将收集身体数据(体重和身高)、沟液样品和PD、GI和PI的评估。

[0143] 拔牙后6个月我们将开始表面麻醉治疗并在上犬齿(右侧或左侧)周围的骨中放置3个小洞。接下来的6个月，在每次受诊时将收集物理数据(重量和高度)、沟液样品、压痕和PD、GI和PI的评估。

[0144] 招募时间

[0145] 在此初步研究中需要20位受试者的总样本量。在纽约大学牙科学院牙齿矫正系进行图表分析。在牙齿矫正系中观察到每周有4位患者满足此研究的选择标准。预计20％的患者(32位患者)将愿意参与此研究，因此我们预期将需要1年的时间招募20位患者。

[0146] 招募的评估

[0147] 将由牙齿矫正系诊所中的牙齿矫正医生进行预期的受试者(没有全身性疾病的II类I分类患者)的牙周评估，且(基于美国牙周病医生协会的指南)评估包括全口牙片(series)、全口探测深度(PD)、牙菌斑指数(PI)和牙龈指数(GI)评估。

[0148] 详细的技术计划

[0149] 1期：

[0150] 身体数据

[0151] 每个月将测量和记录受试者的身高和体重。记录这些测量的目的是减少混杂变量。

[0152] 取样龈沟液(GCF)

[0153] 在每次受诊时将从每位患者处收集GCF样品以评估炎症水平。将在上午10:00和下午12:00之间收集实验组和对照组两组的GCF样品。在开始任意治疗前，将从受回缩影响的上颌骨近中和远端上犬齿中采集沟液样品。将在上犬齿的近中和远端两侧采集样品。在取样前，我们将移除龈上的牙菌斑。将用棉卷分离将要采集GCF样品的区域。在取样前将空气干燥牙齿和龈缘。将在龈缘下1mm将滤纸条插入每颗牙齿周围的近中唇侧和近中唇侧空隙，持续30秒。将在纸条上从牙齿每侧收集约1.2μL至3μL的GCF。这将提供约1，
200,000pg至3,000,000pg的GCF，其将被稀释以得到使用基于载玻片测定的分析所需的50至100μL样品。将在NYU牙科学院10层的1038号房间(将上锁)的实验室的-70℃冰箱中储存GCF样品。

[0154] 采集压痕

[0155] 将使用藻酸盐采集压痕。将在放置线之前完成采集压痕的操作。在采集压痕后，立刻在压痕上倾倒硬石膏(CaSO4)。模型将被贴上标签(患者编号和日期)并贮存和锁在实验室中。

[0156] X光

[0157] 在参入研究时，在放置TAD和穿孔当天拍摄根尖X光片，3和6个月之后评估骨状况，估计TAD的放置和穿孔，并在微穿孔和牙齿移动后评估骨。

[0158] 将小心监控受试者的X光暴露并维持在安全水平。此研究将不需要超过传统牙齿矫正治疗所需的额外的X光暴露。受试者将暴露的有效剂量将远低于1mSv的年有效剂量限制。侧头部测量的X光的有效剂量是0.002-0.003mSv。根尖X光的有效剂量是0.001-0.008mSv。全景X光的有效剂量范围从0.002-0.03mSv。(Whaites，Dental Radiography and Radiology，London：Churchill Livingstone Elsevier，2007；
Association AD.Oral Health Topics A to Z；2009)。咬合翼片牙科放射照片的预计有效剂量是0.038。在此研究全程中，患者将在治疗开始时拍摄全景X光片(0.03mSv)。另外，受试者将每3个月拍摄1次咬合翼片牙科放射照片(0.038mSv)。总有效剂量暴露将远低于
1mSv的建议的有效剂量限制。

[0159] 初期治疗

[0160] 牙齿矫正治疗将从将牙齿对齐至正确的位置开始，随后远端平移直到牙齿到达正确的位置。由Innovation托槽(GAC International)组成的牙齿矫正器将连接在上切齿、侧切齿、第二前磨牙、第一磨牙和第二磨牙上。由于其咬合(II类I分类)，我们将首先治疗上牙弓。偶尔将在上颌骨第一磨牙上粘合牙带(band)。线的顺序将依次由首先使用0.016NiTi，然后使用0.016×0.022NiTi弓丝用于最初的托槽拉平。然后将使用0.016×0.022不锈钢用于犬齿回缩。每种线将使用2个月。

[0161] 2期

[0162] 参与此研究的PI、Co-PI或住院医生将在开始2期之前评估受试者咬合的这些情况。线必须是0.016×0.022不锈钢和不存在牙齿旋转。

[0163] 麻醉

[0164] 在微穿孔操作前，牙齿矫正医生将递送局部麻醉剂。将使用的局部麻醉剂是具有1∶100,000肾上腺素的利多卡因。牙医将施用下齿槽神经阻断剂(IANB)和颊神经阻断剂以麻醉待治疗的牙齿。将使用27针规(gauge)长针，并在多次负压吸引后放置1.5ml麻醉剂。如果需要将递送更多的麻醉剂并记录。在每次受诊时所有测量结束后将彻底清洗患者口腔。

[0165] TAD操作

[0166] 将制备微螺钉植入物(TAD)(GAC International)(见附件)。全部操作将在室温下在大量盐水冲洗下进行。在麻醉操作后，我们将在上颊第一和第二前磨牙区域之间插入植入物。

[0167] 穿孔

[0168] 在放置TAD后将进行手术穿孔操作。在上颌骨中，在第二前磨牙近中将制造3个垂直于牙齿的小洞。这3个小洞将沿着骨形成一条线(脸部至上颚)。

[0169] 器械

[0170] 线圈(GAC International)将连接在犬齿托槽朝向TAD的附件上。在所有受诊时将里调节至100g。

[0171] 牙齿矫正治疗

[0172] 在应用器械前，将在适当的地方使用2个月0.016×0.022ss线。此线将是用于犬齿回缩的基底丝。此弓丝的强度合适。

[0173] 实验室操作

[0174] 测量模型

[0175] 将从犬齿的最凸点到第一前磨牙的相同点进行测量，单位为mm。这将由不直接治疗患者的研究者进行，以保持单盲研究。

[0176] 测定GCF样品的体积：

[0177] 将使用电子龈沟液测量仪Periotron 8000测量在每次受诊时从每位患者处收集的GCF样品的体积。我们将用人血清的标准体积校准Periotron 8000。将根据制造商的说明书校准Periotron 8000。用于使用基于载玻片的测定法的检测，在每个样品中的每种细胞因子的最低浓度必须在5pg/mL和45pg/mL之间。

[0178] GCF样品将被置于微离心管中并用 人细胞因子抗体阵列试剂盒中提供的缓冲液稀释至0.1ml。纸条必须在缓冲液中在4℃孵育1小时。然后，我们将使用离心(14,000xg，5分钟)从纸条上收集液体。直到分析以前，在密封的微离心管中的纸条将被标记并储存在-20℃。微离心管将标记上日期，患者编号和收集样品的牙齿编号。在分析前，将冻融和离心GCF样品。然后将根据 人细胞因子抗体阵列试剂盒(见附件II)
分析GCF样品。

[0179] 数据分析和监控

[0180] 具体目标是测定施用前穿孔的影响。将使用人细胞因子抗体阵列试剂盒测量因变量炎症标记物的水平，和使用模型测量因变量牙齿移动，并使用t检验分析。将由不知道每位患者的分组的研究者进行模型和细胞因子抗体阵列的测量。在统计学分析前，将使用Excel电子表格对数据作图。

[0181] 结果

[0182] 结果将证明浅的小穿孔在炎症标记物水平和牙齿移动速度中的作用。除了牙齿矫正治疗以外接受骨穿孔的患者将在显著较短的时间中完成其治疗。这将减少与任何长期牙齿矫正治疗相关的潜在副作用，例如牙根再吸收，牙槽骨损耗，由于托槽和牙龈周围的去矿质作用在牙釉质上的白点。

[0183] 实施例3

[0184] 一位12岁高加索男性被移交，以治疗中度上牙和下牙拥挤和过分覆盖和覆咬合。他接近其牙齿矫正治疗的完成阶段(14岁)。由于严重的龋齿，他的儿童牙医建议拔除右下第一磨牙。右下第一磨牙的拔除在右下第二前磨牙和右下第二磨牙之间产生了12mm的多度空间。因此，需要保留下颌第一磨牙的空间用于以后的植入，或伸展下颌第二磨牙。存在几乎12mm的空间以补偿下颌第一磨牙。由于患者已接近完成牙齿矫正治疗，用传统牙齿矫正治疗延伸下颌第二磨牙将延长治疗至少12-16个月。另一方面，保留空间用于以后的植入替换需要患者再佩戴4至5年的保持器，直到生长和发育在约18-20岁时完全终止。

[0185] 因此在协商后，我们决定伸展下颌第二磨牙并通过骨穿孔缩短治疗时间。使用手持装置在右下第二磨牙和右下第二前磨牙之间进行了具有4-6mm深和1.5mm宽的骨穿孔。然后，施加牙齿矫正力以伸展下颌第二磨牙。整个操作花费低于5分钟，无任何皮瓣或大量出血。除了漱口水外没有开任何镇痛剂或额外的护理，且在后几个月期间的紧密的患者追踪没有显示任何不适或副作用。在2个月后重复此骨穿孔。在第一次骨穿孔后5个月，在右下第二磨牙和右下第二前磨牙之间的空间完全闭合了。此穿孔操作将治疗长度从约12个月减少至约5个月。

[0186] 实施例4

[0187] 一位24岁高加索男性被移交，其上前牙向右严重移位(5-6mm)。下牙弓需要最低限度的牙齿矫正治疗以矫正中度拥挤。具有这样严重程度的上颌中线不符的矫正需要拔除左上第一前磨牙，然后回缩犬齿从而为矫正基线提供足够的空间。用于这样的操作的治疗时间预计约2年。我们建议通过骨穿孔加速牙齿移动的速度。牙齿矫正治疗开始，且患者接受左上第一前磨牙的拔除。在初期的矫正和对齐后，在左上犬齿和左上第二前磨牙之间进行具有4-6mm深和1.5mm宽的3个骨穿孔。整个操作花费低于5分钟，无任何皮瓣或大量出血。除了漱口水外没有开任何镇痛剂或额外的护理，且在后几个月期间的紧密的患者追踪没有显示任何不适或副作用。在2个月后重复此操作。用常规方法回缩犬齿。在3个月中完成了全部的犬齿回缩。在后3个月中完成了用于回缩其他前牙的在左上犬齿和左上侧牙之间的另一个骨穿孔。最后休整和细化又需要3个月。患者的整个治疗需要不到1年(11个月)。此骨穿孔治疗将患者的治疗长度从约24个月减少至11个月。

[0188] 实施例5

[0189] 一位38岁的非裔美国人女性患者被移交，由于先天性缺乏上侧牙和在上牙和下牙中的过大间隔。尽管患者在上颌和下牙弓中都有中度的牙齿矫正问题，她的主要问题是缺乏上侧牙。很长时间内，她用上颌部分假牙替代这些牙齿。2种方案是，在牙齿矫正治疗期间在为上侧牙制造空间后用植入物替代上侧牙，或向前伸展后牙并用天然牙替代上侧牙。患者倾向第二种方案。此操作的治疗长度估计约2年。我们决定使用骨穿孔缩短治疗时间。在放置了固定器(牙箍)和初期矫正和对齐后，使用手持器械在缺乏的侧牙区域中进行骨穿孔，在每侧制造4个具有4-6mm深和1.5mm宽的穿孔。整个操作花费低于5分钟，无任何皮瓣或大量出血。除了漱口水外没有开任何镇痛剂或额外的护理，且在后几个月期间的紧密的患者追踪没有显示任何不适或副作用。使用常规机械学完成后牙的伸展。在13个月中完成治疗。此骨穿孔操作将患者的治疗时间从约24个月减少至13个月。

[0190] 实施例6

[0191] 另一位牙齿矫正医生移交了一位45岁的西班牙女性，由于其情况的严重性和以前牙齿矫正治疗的失败。患者具有碰撞在下牙龈上的非常严重的深咬，上前牙周围的非常致密的骨和内倾(retroclined)的上牙。以前的牙齿矫正医生试图矫正深咬，但3年都没有成功。在评估了上前牙周围的骨密度后，我们决定通过骨穿孔诱导暂时的骨质减少并将其与上前牙的侵入和回缩力组合。患者接受了在上前牙之间的骨穿孔，在每个前牙之间的间隔中制造3个骨穿孔，且每个骨穿孔为4-6mm深和1.4mm宽。整个操作花费低于5分钟，无任何皮瓣或大量出血。除了漱口水外没有开任何镇痛剂或额外的护理，且在后几个月期间的紧密的患者追踪没有显示任何不适或副作用。此操作与常规牙齿矫正术组合以侵入和回缩前牙。在4个月后矫正覆咬合，并在7个月中完成剩余的牙齿矫正治疗。因此，全部治疗持续11个月。虽然没有进行骨穿孔的常规疗法在3年后失败了，骨穿孔与牙齿矫正治疗的组合在11个月中矫正了患者的咬合不正。