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用于标准化体外分析方法的结果的方法
申请号	CN201010260391.2	申请日	2010-08-20	公开(公告)号	CN101995458A	公开(公告)日	2011-03-30
申请人	西门子公司;			发明人	阿恩·亨格尔; 马库斯·菲斯特; 塞巴斯蒂安·施米特;
摘要	本发明涉及一种用于标准化对生物体中的一个或多个诊断相关和/或预测相关的物质(生物标记)或一个或多个从外部引入到生物体的物质的体外分析方法的结果的方法，其特征在于，a)提供在体外分析方法中获得的、生物体中的物质的一个或多个浓度值，b)提供从对同一个生物体的成像检查中所获得的数据，c)从按照b)的数据中确定一个或多个定量值作为成像值，d)通过将按照a)和c)的值互相相关，从按照a)和c)的值中确定一个或多个诊断参数。本发明还涉及该方法的应用，以用于类型正确地确定药品的剂量和用于疾病的体外诊断、预测和趋势监控。此外，本发明还涉及一种用于数据处理装置的程序，以及一种电子可读的数据载体。
权利要求	1.一种用于标准化对生物体中的一个或多个诊断相关和/或预测相关的物质(生物标记)或一个或多个从外部引入到生物体的物质的体外分析方法的结果的方法，其特征在于， a)提供在体外分析方法中获得的、生物体中的物质的一个或多个浓度值，b)提供从对同一个生物体的成像检查中所获得的数据， c)从按照b)的数据中确定一个或多个定量值作为成像值， d)通过将按照a)和c)的值互相相关，从按照a)和c)的值中确定一个或多个诊断参数。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物质是由生物体的组织、器官、腺体或新生组织所形成的物质。 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物质是作用于生物体的组织、器官、腺体或新生组织的物质。 4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，所述物质是荷尔蒙、化学信息素、肿瘤标记、代谢物、神经传递素或者酶。 5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质是药品、其按药品形态或者其在生物体中形成的分解物。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述成像值是组织、器官、腺体或新生组织的体积或灌注体积。 7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述成像值是生物体的身体脂肪含量。 8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述成像方法从SPECT、CT、MRT技术、PET、超声波、用于光学成像的方法、或者利用血管造影系统进行的C臂CT中选择的。 9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述体外分析方法是体外诊断方法。 10.根据权利要求1至9中任一项所述方法的应用，用于疾病的体外诊断或预测。 11.根据权利要求1至9中任一项所述方法的应用，用于出生前诊断。 12.根据权利要求1至9中任一项所述方法的应用，用于类型正确地确定药品的剂量。 13.根据权利要求1至9中任一项所述方法的应用，用于疾病的趋势监控。 14.一种用于数据处理装置的程序，在合适的计算机系统中执行时，其执行按照权利要求1至9中任一项所述的方法。 15.一种电子可读的数据载体，在其上存储了电子可读的控制信息，这样构造该控制信息，使得在合适的计算机系统中的合适的数据载体上使用时，其执行按照权利要求1至9中任一项所述的方法。
说明书全文	用于标准化体外分析方法的结果的方法技术领域 [0001] 本发明涉及一种用于标准化对生物体中的物质的体外分析方法的结果的方法，其中从成像方法中得到该结果。特别地，本发明涉及一种用于标准化体外诊断方法的结果的方法。此外，本发明还涉及将这样的方法应用在类型正确(typgerechten)地确定药品的剂量中以及应用在体外诊断疾病中。本发明还涉及一种用于具有被构造为执行该方法的计算单元的数据处理装置的程序，以及一种具有用于执行该方法的电子可读的控制信息的电子可读数据载体。背景技术 [0002] 使用代谢生物标记来体外诊断疾病是临床诊断中的标准方法。例如，通过确定在诸如血液、唾液、尿液等体液中的生物标记可以诊断或者预测生物体的机能失常或疾病。 [0003] 用于体外诊断的标记系统地分布于生物体中。其反映患者整体的健康状况或者心理状态或者整个器官的状态，但不是总是反映特定器官体积的状态。如果器官的大小或其功能在生理条件下也是可变的，则这导致不清楚的结果。由此产生对于该器官特定的标记的正常值域与病理值域的重叠。 [0004] 器官的体积只能通过成像检查来确定。然而利用成像检查只能确定非常有限数量的不特定的生物标记，例如辐射密度或组织的磁特性，相反，体外分析方法或者说体外诊断方法是非常具体的并且可用于大量的生物标记或被分析物(Analyten)。体外诊断标记的浓度确定仅具有有限的说服力的一个例子，是特定于前列腺的抗原(PSA)，其在健康人的情况下就显示高的可变性。该可变性限制了用于诊断癌症的PSA确定的说服力。 [0005] 在实践中目前如下地解决该问题：如果标记物的值没有清楚地超过或低于排除值，则在一个特定的时间段之后重复诊断测试。然而该过程具有的缺陷是，通常会损失直到确诊的宝贵时间。 [0006] 由此存在对改进的方法的需求，按照该方法可以对体外分析方法、特别是体外诊断方法的结果进行分析、校正、使得其更具有说服力和可比性。发明内容 [0007] 因此，本发明要解决的技术问题是，提供一种方法，利用该方法使得体外分析方法的结果更具有说服力。特别地，本方法应当允许标准化体外诊断方法的结果，并且使得诊断方法更具有说服力。本方法应该普遍可以应用于存在于生物体中的任意物质。本方法特别地可以应用于确定任意的诊断相关和/或预测相关的物质。此外该方法还应该适合于确定从生物体外部引入的物质。此外该方法还应该允许改进地并且特别是类型正确地确定药品的剂量，并且此外还应该允许对疾病进行改进的并且是类型正确的体外和体内诊断。 [0008] 本方法还应该可以简单地执行，对于例行诊断是合适的。其应该适合于自动化。 [0009] 令人惊奇的发现是，从借助体外分析方法获得的、器官中的物质的浓度值中，以及从由成像方法获得的数据中可以计算新的诊断参数，这些新的诊断参数就体外分析方法的结果以及成像方法的结果来说都具有更高的说服力。 [0010] 由此，本发明涉及一种用于标准化对生物体中的一个或多个诊断相关和/或预测相关的物质(生物标记)或一个或多个从外部引入到生物体的物质的体外分析方法的结果的方法，其特征在于，a)提供在体外分析方法中获得的、生物体中的物质的一个或多个浓度值，b)提供从对同一个生物体的成像检查所获得的数据，c)从按照b)的数据中确定一个或多个定量值作为成像值，d)通过将按照a)和c)的值互相相关，从按照a)和c)的值中确定一个或多个诊断参数。 [0011] 此外，本发明还涉及将该方法应用于类型正确地确定药品的剂量、应用于疾病的体外诊断、应用于疾病的趋势监控以及应用于出生前诊断。此外，本发明还涉及一种用于数据处理装置的程序(具有计算机程序的计算机程序产品)，在合适的计算机系统中执行时其执行前面的方法，以及一种具有在其上存储了电子可读的控制信息的电子可读数据载体，这样构造这些控制信息，使得在合适的计算机系统中的合适的数据载体中应用时其执行前面的方法。 [0012] 按照本发明的方法适合于对于任意生物体的应用。优选地，这些生物体是包括人类的哺乳动物。 [0013] 按照本发明，在第一步骤中借助体外分析方法确定在生物体中待确定的物质的浓度。该物质可以是具有诊断和/或预测相关性的内生物质(＝生物标记)或者从生物体外部引入的物质，诸如药品、其最初阶段(Vorstufe)或其分解物。也可以确定多个物质的浓度。 [0014] 生物标记优选地是由生物体的组织、器官、腺体或新生组织(例如肿瘤、癌)形成的物质。这些生物标记可以在组织、器官、腺体或新生组织本身中(例如借助活组织检查)被检测到，或者在诸如血液、血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液、排泄物(Faecis)、消化液、淋巴、精液、乳汁或痰等体液中被检测到。生物体的生物标记的例子是荷尔蒙、化学信息素(Botenstoffe)、肿瘤标记、电解液、维生素、代谢物、神经传递素、酶等。 [0015] 按照本发明的方法优选地适合于标准化对荷尔蒙或肿瘤标记的分析方法。对于诊断和/或预测特别重要的荷尔蒙的例子是甲状腺激素(T3、T4)、脑下垂体荷尔蒙(ACTH、TSH、泌乳刺激素、生长激素)、胰岛素或胃泌激素。 [0016] 肿瘤标记的例子是CEA(癌胚抗原)、PSA(特定于前列腺的抗原)、CA15-3(癌抗原15-3)、阿尔法胎蛋白。 [0017] 用于确定这样的物质的测试在本领域是公知的并且按照制造商的说明进行。 [0018] 还可以确定从外部自愿或非自愿引入到生物体的物质的浓度。对此的例子是药品、其按药品形态(Pro-drug-Formen)或者其在身体中形成的分解物，以及毒素、病毒入侵的分子或细菌感染的分子。 [0019] 按照本发明的方法优选地应用于标准化快速代谢并且具有小的治疗宽度的药品的浓度值。特别地，具有小的治疗宽度的脂溶性的药品、进入脑脊液的药品或进入胎盘的药品属于此。为此的例子是精神病药物、免疫抑制物 (Immunsuppresiva)、(局部)麻醉药和β-阻断物。 [0020] 在此，可以任意方式对生物体给予药品，例如，口服、非口服、局部、静脉内、动脉内、血管内、肌肉内等。可以利用按照本发明的方法特别具有优势地监控其在生物体中的分布的药品的例子是苯妥英、环孢霉素(Ciclosporin)、利多卡因、美托洛尔(甲氧乙心安Metoprolol)或者丙咪嗪。这样的物质可以实际地在身体的任意区域中出现。对这样的物质的测试在本领域是公知的并且按照制造商的说明进行。 [0021] 在下一个步骤中，提供来自对同一个生物体的成像检查的数据。在此，成像检查涉及待检查的器官或组织。用于进行成像过程的方法在本领域是公知的并且包括例如SPECT(单光子发射断层造影)、MRI技术、CT、PET、利用血管造影系统进行的C臂CT、超声波或者光学成像。这些方法针对组织、病理并且针对诊断相关/预测相关的物质的待确定的值。 [0022] 然后，从成像检查的数据中可以确定一个或多个定量值作为所谓的成像值。为此的例子是，检查的器官、组织、腺体或新生组织的(血液)体积，器官、组织或腺体或新生组织的灌注体积，或者生物体的身体脂肪含量。可以利用通常且合适的分析方法，例如数据组的分割，来获得这些值。这些方法对本领域技术人员是公知的。 [0023] 然后，从借助分析方法获得的浓度值中和成像的值中可以确定一个或多个新的诊断参数，其中，将这些值互相相关，例如，作为单位体积的浓度值，或者作为单位时间和体积的浓度变化。从获得的浓度值和成像的值的性质中立即得到如何将这些值互相相关的方式。这样获得的值是新的诊断参数，根据其可以诊断或预测疾病的出现。在此，将该诊断参数与在健康人群中获得的相应值相关。与该相应值的偏差表明对于生物体中疾病或者病理状态的出现或者将来可能的出现。从哪个值开始，诊断参数就表示病理状态的出现或将来可能的出现，这对于本领域技术人员是很容易确定的。在此，一个实用的方案是，将对健康人群获得的值取作100％值，并且与该值具有2％至3％的偏差的值视为诊断相关或者预测相关的(即关于健康人群的值的97％作为排除界限)。 [0024] 完全一般地，按照本发明的方法既适合于预测也适合于诊断疾病，以及用于疾病发展的趋势监控，用于监控进行的治疗以及用于出生前诊断。 [0025] 与器官的大小的关系允许关于器官大小校正在体外诊断方法中获得的浓度值，因为较小的器官在这样的测试中本来会产生IVD标记的正常总量，但是事实上每毫升具有标记的病理性高产出。附图说明 [0026] 图1示出了用于详细解释本发明的图像。具体实施方式 [0027] 图1详细解释了本发明。图像的顺序示例性地表示器官(肝)的分割，具体来说按照在所有三个空间方向(矢状、冠状和横向)上的层并且按照合成的(resultierend)3D图像来表示。然后从该3D分割数据中计算器官体积。标记了肝的轮廓。 [0028] 在一种实施方式中成像的值是组织、器官、病理(例如新生组织如肿瘤)、或腺体的体积，其形成诊断相关和/或预测相关的物质(诊断标记)。然后，作为结果获得单位器官体积的体外诊断标记的量。成像值和IVD值的组合的例子是肝/肝蛋白质的大小、甲状腺/甲状腺激素的大小或者前列腺/特定于前列腺的蛋白质的大小。器官体积例如可以通过对器官的自动分割或者半自动分割技术来确定。这样的方法在本领域是公知的。分割对象例如在数据的VRT或MPR图中显示。利用按照本发明的方法的该实施方式，可以预测或诊断相应器官(例如肝、甲状腺或前列腺)的病变并且可以监控其趋势。 [0029] 在另一个实施方式中成像的值是待确定的物质作用于其的组织、病理、器官或腺体的体积。在此，特别地将子区域分割为目标器官并且考虑，例如在甲状腺中的、借助SPECT可以识别的所谓的“热点”。然后，作为结果获得对于热点体积的IVD标记的量。另一个实施方式是相对于乳房组织的损伤确定肿瘤标记(借助MR/CT确定)，由此得到对乳腺癌病变的改进的诊断和预测。 [0030] 另一个例子是胰岛素对包含胰岛素受体的脂肪组织的作用，在该例子中通过成像检查所识别的体积不是产生的而是接收的器官的体积。“正常”量的胰岛素不足以在肥胖患者的情况下实现“正常的”反应。由于其强的信号，脂肪组织可以容易地借助例如T1加权的MR成像来识别。此外，大量的特定于脂肪的MRI技术是公知的。作为结果，获得值“每克脂肪血胰岛素”。由此可以有效监控糖尿病的趋势和治疗。 [0031] 在另一个实施方式中，使用成像，以确定被分析物的分布体积。例如脂溶性的药品诸如苯二氮卓类在身体的含脂肪的部位中积聚。由此，在这种情况下如果已知总脂肪/水比例，则可以仅使用血液浓度，以确定身体中的物质的总量。该比例可以通过身体的有代表的部位(例如胸部)的成像检查利用脂肪选择性的MRI技术来确定，在该技术中分割脂肪组织并且将结果外推到整个身体。利用本发明的该实施方式可以比根据血液检查更精确地确定脂溶性物质诸如药品或污染物质(例如杀虫剂)在身体中的分布体积。由此，可以改进对治疗的趋势监控。 [0032] 在另一种实施方式中，借助在身体的隔室中的磁共振光谱学(MRS)来测量物质的分布体积并且将该值与利用在血液中的IVD测试所测量的值进行比较。这可以重复地进行，以便确定达到分布的均衡状态的时刻。 [0033] 在本发明的另一种实施方式中，成像的值是器官的、组织的或腺体的灌注体积。灌注数据例如可以借助MRI来获得。由此，可以确定单位灌注的(或未灌注的)器官体积的IVD标记的量，例如，心肌的单位未灌注的体积的肌钙蛋白释放。或者可以在使用造影剂的条件下、或者可以在使用诸如ASL(动脉自旋标记法)技术的条件下来确定灌注。由此可以改进心脏病(心肌梗塞)的诊断。其它功能性参数例如是(借助MRI)的扩散或者在核医学中放射性示踪物的积聚。 [0034] 本发明的另一种实施方式是其在出生前诊断中的应用。可以相对于未出生的小孩的器官体积来确定特定物质、例如在母亲血液中的阿尔法胎蛋白的浓度。作为成像方法，在此采用诸如超声波或MR等技术。根据这样获得的参数可以跟踪未出生的小孩的健康发育。 [0035] 可以使用按照本发明的方法，以便确定药品的正确的或者说类型正确的剂量。为此，可以借助体外测试来确定内生的或外生的测试物质的浓度，这些物质显示与所考虑的药品类似的特性(例如通过相同的代谢途径由肝排出)，而使用成像方法，以确定分布体积。例如亲脂的药品在包括大脑和身体脂肪的所有脂肪组织中积聚。由此肥胖的(fettsüchtige)患者需要更高的剂量，以便获得在大脑中相同的浓度，因为其身体脂肪质量/大脑脂肪质量比例更大。然而，减弱的肝功能会导致药品的低排泄，这意味着，必须减小剂量。 [0036] 假如必须确定在器官本身中的IVD标记(例如借助活组织检查)，则可以将结果自动地与器官大小相关。在此，对患者拍摄形态学图像(例如CT)并且拍摄装置通过公知的装置与3D数据组相连并且记录。还可以将结果转换到3D体积并且例如利用解剖信息来均衡。这使得可以详细诊断健康状况。 [0037] 为此的一个例子是在肝活组织检查(Leberbioptat)中的物质的浓度确定和其与借助CT所确定的肝体积的相关。由此可以确定在肝中的物质的绝对量。 [0038] 可以将前面获得的结果与从对3D体积的处理(例如自动地、手动地或半自动地分割)中获得的信息相关。例如，可以将特定药品或者标记的浓度与器官或者(根据CT分割估计的)区域的大小相关，在该大小中确定了器官或区域。 [0039] 利用按照本发明的方法可以使得体外分析方法的结果特别是体外诊断方法的结果更具有说服力，因为减小了标记的诊断上不清楚的值域。此外，可以类型正确地确定药品的剂量或者可以开发特定于患者的治疗。由此按照本发明的方法可以明显改进大量疾病的诊断和治疗。 [0040] 按照本发明的方法可以自动进行并且例如利用计算机程序在相应的计算单元上进行。本领域技术人员根据前面对本发明方法的公开可以容易地开发相应的计算机程序。

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