睑板腺功能障碍的治疗剂 |
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| 申请号 | CN201480008884.3 | 申请日 | 2014-03-12 | 公开(公告)号 | CN105073112B | 公开(公告)日 | 2017-12-29 |
| 申请人 | 参天制药株式会社; | 发明人 | 三宅秀树; 小田知子; 椎大介; | ||||
| 摘要 | 通式(1)表示的化合物或其药学上允许的盐使睑板腺开口部周围的毛细血管扩张评分及所述开口部的阻塞数减少，因此，作为睑板腺功能障碍的 预防 及/或 治疗 剂是有用的，式(1)中，R1表示羟基、二甲基膦酰 氧 基等；R2及R3表示甲氧基等。 | ||||||
| 权利要求 | 1.西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素或其药学上允许的盐用于制造用以预防及/或治疗睑板腺功能障碍的药品的应用，所述睑板腺功能障碍为分泌减少型睑板腺功能障碍或睑板腺异常呈弥漫性的睑板腺功能障碍。 |
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| 说明书全文 | 睑板腺功能障碍的治疗剂技术领域[0002] [0003] [式(1)中， [0004] R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、2-羟基丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基)丙酰氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰氧基、2,2-双(羟基甲基)丙酰氧基、甲基膦酰氧基(methyl phosphinoyloxy group)、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基； [0005] R2表示氢原子、羟基、甲氧基、巯基或甲硫基； [0006] R3表示氢原子、羟基或甲氧基； [0008] 睑板腺位于睑板内，是在上下眼睑缘具有开口部的皮脂腺，从睑板腺分泌的脂质在外眼部承担着多种作用。 [0009] 非专利文献1中记载，主诉眼不适感等症状的眼科就诊患者中，极大比例患者的病因为睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction：以下亦称为“MGD”)，其在许多患者中引起了生活质量(quality of life)的下降。 [0010] 然而，以往，不仅不知道对MGD的有效治疗方法，并且，甚至连MGD的明确定义、诊断标准本身也不存在。因此，直到最近才产生了将MGD作为独立的疾病来定义、并意欲制定其诊断标准的世界性动向，在日本也如此，将MGD定义为“由各种原因而导致睑板腺的功能产生弥漫性异常的状态、伴有慢性的眼不适感”的疾病(参见非专利文献1)。 [0011] 另外，非专利文献1还公开了MGD被分为分泌减少型MGD和分泌增加型MGD，分泌减少型MGD中，由于睑板腺开口部的阻塞等原因，睑板腺的脂分泌减少。此外，非专利文献1中还记载了将下述三项指标为阳性的情况诊断为分泌减少型MGD，所述指标为：＜1＞眼不适感等自觉症状，＜2＞血管扩张等睑板腺开口部周围异常现象，及＜3＞睑板腺开口部阻塞现象。 [0012] 需要说明的是，作为发生于睑板腺的疾病，除MGD以外，还已知有霰粒肿、内麦粒肿等，但非专利文献1中记载了这些疾病为局部性疾病，是与睑板腺弥漫性障碍的MGD不同的疾病。另外，虽然MGD有时也会成为蒸发过强型干眼症的病因，但非专利文献1中公开了因泪液量、病期或重症程度而异，也存在不伴有干眼症的情况。 [0013] 非专利文献2中公开了美国的MGD分类法，公开了分泌减少型MGD(low-delivery state MGD)可以进一步分为“分泌不足型MGD(睑板腺分泌不足)”及“阻塞型MGD(睑板腺阻塞)”两类。此外，非专利文献2中提示了MGD为引起后部睑缘炎的疾病之一。 [0014] 西罗莫司(Sirolimus，亦称为雷帕霉素)作为免疫抑制剂而为人们所知，在美国等被作为口服剂使用。另外，已知对西罗莫司的结构进行部分修饰而得到的衍生物(以下亦称为“西罗莫司衍生物”)也具有与西罗莫司同样的活性，所述西罗莫司衍生物包括42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(Deforolimus)、依维莫司(Everolimus)、坦西莫司(Temsirolimus)、佐他莫司(Zotarolimus)、比欧莫司(Biolimus)、Novolimus等。 [0015] 专利文献1中记载了一种眼科用组合物，其含有西罗莫司、依维莫司、坦西莫司等mTOR抑制剂、HLB指数为约大于10的第一表面活性剂及HLB指数为约大于13的第二表面活性剂。但是，专利文献1中并未记载该mTOR抑制剂是否对MGD具有治疗效果。 [0016] 另外，专利文献2中暗示雷帕霉素等哌可酸衍生物可以治疗视觉疾病，并记载了这些视觉疾病包括睑板腺癌及内麦粒肿(睑板腺麦粒肿)。但是，睑板腺癌是与MGD明显不同的疾病，如上所述，内麦粒肿也是与MGD不同的疾病。 [0017] 如上所述，专利文献1及2并未记载或暗示本发明化合物是否对MGD有治疗效果。 [0018] 另外，能够治疗干眼症或后部睑缘炎的药物是否能够预防及/或治疗MGD这种疾病，对于本领域技术人员而言是不明确的。 [0019] 专利文献 [0020] 专利文献1：日本特表2010-540682号公报 [0021] 专利文献2：日本特表2002-522485号公报 [0022] 非专利文献 [0023] 非专利文献1《：あたらしい眼科》，27(5)，627-631(2010) [0024] 非专利文献2：Investigative Ophthalmology&Visual Science,52(4),1930-1937(2011) 发明内容[0025] 本发明的课题为提供一种睑板腺功能障碍(MGD)的预防及/或治疗剂。 [0026] 本申请的发明人为了探索睑板腺功能障碍(MGD)的预防及/或治疗剂而反复进行了锐意研究，结果发现，通式(1)的化合物或其药学上允许的盐使睑板腺开口部的阻塞数减少，还发现上述通式(1)的化合物或其药学上允许的盐对MGD具有治疗效果、并且能抑制睑板腺的阻塞，从而完成了本发明。 [0027] [0028] [式(1)中， [0029] R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、2-羟基丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基)丙酰氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰氧基、2,2-双(羟基甲基)丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基； [0030] R2表示氢原子、羟基、甲氧基、巯基或甲硫基； [0031] R3表示氢原子、羟基或甲氧基； [0032] 波浪线表示与R1、R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种构型。][0033] 即，本发明涉及一种睑板腺功能障碍(MGD)的预防及/或治疗剂(以下亦称为“本发明药剂”)，其含有上述通式(1)的化合物(本发明化合物)或其药学上允许的盐作为有效成分。 [0034] 另外，本发明化合物优选为下述的通式(1)化合物或其药学上允许的盐，所述通式(1)化合物中，R1表示羟基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2,2-双(羟基甲基)丙酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基；R2表示氢原子、羟基、甲氧基或甲硫基；R3表示氢原子或甲氧基。 [0035] 另外，本发明化合物优选为通式(1)中R1表示羟基或二甲基膦酰氧基、R2表示甲氧基、R3表示甲氧基的化合物或其药学上允许的盐。 [0036] 此外，本发明化合物优选为西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、佐他莫司、比欧莫司、Novolimus、7-表雷帕霉素、7-甲硫基雷帕霉素、7-表-甲硫基雷帕霉素(7-epi-thiomethyl-rapamycin)、7-去甲氧基雷帕霉素、32-去甲氧基雷帕霉素或这些化合物的药学上允许的盐，特别优选为西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素或它们的盐。 [0037] 另外，作为本发明药剂的施予方式，优选滴眼施予或眼睑皮肤施予。 [0038] 另外，作为本发明药剂的施予剂型，优选滴眼剂、眼软膏或软膏(不包括眼软膏)，作为该滴眼剂的性状，优选为悬浮液或乳状液。 [0039] 另外，本发明的其它方案为一种用于抑制睑板腺阻塞的组合物(以下亦称为“本发明组合物”)，其含有本发明化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。 [0040] 另外，本发明组合物的有效成分优选为西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素或它们的盐。 [0041] 此外，本发明的其它方案涉及一种用于预防及/或治疗睑板腺功能障碍(MGD)的医药组合物，其含有上述通式(1)的化合物(本发明化合物)或其药学上允许的盐、及药学上允许的添加剂。 [0042] 另外，本发明的其它方案涉及用于抑制睑板腺阻塞的上述通式(1)的化合物(本发明化合物)。 [0043] 另外，本发明的其它方案涉及用于抑制睑板腺开口部周边毛细血管扩张的上述通式(1)的化合物(本发明化合物)。 [0044] 另外，本发明的其它方案涉及用于预防及/或治疗睑板腺功能障碍(MGD)的上述通式(1)的化合物(本发明化合物)。 [0045] 另外，本发明的其它方案涉及上述通式(1)的化合物(本发明化合物)用于制造用以抑制睑板腺阻塞的组合物的应用。 [0046] 另外，本发明的其它方案涉及上述通式(1)的化合物(本发明化合物)用于制造用以抑制睑板腺开口部周边毛细血管扩张的组合物的应用。 [0047] 另外，本发明的其它方案涉及上述通式(1)的化合物(本发明化合物)用于制造用以预防及/或治疗睑板腺功能障碍(MGD)的药品的应用。 [0048] 另外，本发明的其它方案为用于抑制睑板腺阻塞的方法，所述方法包括将上述通式(1)的化合物(本发明化合物)施予至人或动物。 [0049] 另外，本发明的其它方案为用于抑制睑板腺开口部周边毛细血管扩张的方法，所述方法包括将上述通式(1)的化合物(本发明化合物)施予至人或动物。 [0050] 另外，本发明的其它方案为用于预防及/或治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法，所述方法包括将上述通式(1)的化合物(本发明化合物)施予至人或动物。 [0051] 上述通式(1)的化合物或其药学上允许的盐作为睑板腺功能障碍(MGD)的预防及/或治疗剂是有用的。 具体实施方式[0052] (A)本发明化合物为通式(1)表示的化合物中各基团为以下所示基团的化合物。 [0053] [0054] (A1)R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、2-羟基丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基)丙酰氧基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基)-2-甲基丙酰氧基、2,2-双(羟基甲基)丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基； [0055] (A2)R2表示氢原子、羟基、甲氧基、巯基、甲硫基、苯基、2,4,6-三羟基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基；及 [0056] (A3)R3表示氢原子、羟基或甲氧基。 [0057] 即，本发明化合物为上述通式(1)表示的化合物中、组合了上述(A1)、(A2)及(A3)所列举的各基团的化合物。 [0058] (B)作为本发明化合物的优选例，可举出上述通式(1)表示的化合物中各基团为以下所示基团的化合物。 [0059] (B1)R1表示羟基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2,2-双(羟基甲基)丙酰氧基、二甲基膦酰氧基或1H-四唑-1-基； [0060] (B2)R2表示氢原子、羟基、甲氧基、甲硫基或2,4,6-三甲氧基苯基；及[0061] (B3)R3表示氢原子或甲氧基。 [0062] 即，本发明化合物的优选例为上述通式(1)中、组合了上述(B1)、(B2)及(B3)所列举的各基团的化合物。 [0063] (C)作为本发明化合物的更优选例，可举出上述通式(1)中各基团为以下所示基团的化合物。 [0064] (C1)R1表示羟基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2,2-双(羟基甲基)丙酰氧基或二甲基膦酰氧基； [0065] (C2)R2表示甲氧基； [0066] (C3)R3表示甲氧基； [0067] 即，本发明化合物的更优选例为上述通式(1)表示的化合物中、组合了上述(C1)、(C2)及(C3)所列举的各基团的化合物。 [0068] 上述通式(1)中，波浪线表示与R1、R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种立体构型，但在本发明中，与R1键合的碳原子优选具有R构型，R2或R3不是氢原子时，与R2键合的碳原子具有S构型、与R3键合的碳原子具有R构型是优选的。 [0069] 作为本发明化合物的具体例子，可举出下述化合物。 [0070] ·西罗莫司 [0071] [0072] ·42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素 [0073] [0074] ·依维莫司 [0075] [0076] ·坦西莫司 [0077] [0078] ·佐他莫司 [0079] [0080] ·比欧莫司 [0081] [0082] ·Novolimus [0083] [0084] ·7-表雷帕霉素 [0085] [0086] ·7-甲硫基雷帕霉素 [0087] [0088] ·7-表-甲硫基雷帕霉素 [0089] [0090] ·7-去甲氧基雷帕霉素 [0091] [0092] ·32-去甲氧基雷帕霉素 [0093] [0094] 本发明化合物的优选具体例为西罗莫司或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素，特别优选为西罗莫司。 [0095] 本发明化合物或其药学上允许的盐可以按照有机合成化学领域的常用方法制造，尤其是对于西罗莫司而言，也可以使用由LKT laboratories,Inc.市售的西罗莫司(商品目录编号：R0161)。另外，对于42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素，也可以按照日本特表2005-516065号公报中记载的方法制造。 [0096] 作为本发明化合物的药学上允许的盐，例如，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐等。 [0097] 另外，本发明化合物或其药学上允许的盐也可以为水合物或溶剂合物的形态。 [0098] 本发明化合物或其药学上允许的盐存在几何异构体或光学异构体时，该异构体或其盐也包含在本发明的范围内。另外，本发明化合物或其药学上允许的盐存在质子互变异构体时，该互变异构体或其盐也包含在本发明的范围内。 [0099] 本发明化合物或其药学上允许的盐(也包括水合物或溶剂合物)存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)时，这些多晶型及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。此处，多晶型组(多晶型体系)是指，根据这些结晶的制造、结晶析出、保存等的条件及状态(需要说明的是，此处的状态也包括制剂化后的状态)，晶型发生变化时的各阶段的各种晶型及该过程整体。 [0100] 本发明化合物或其药学上允许的盐可以用于预防及/或治疗睑板腺功能障碍(MGD)。 [0101] 睑板腺功能障碍(MGD)的定义为例如“为由各种原因而导致睑板腺的功能产生弥漫性异常的状态、伴有慢性的眼不适感”的病症。这里，所谓“睑板腺的功能产生弥漫性异常的状态”，不是例如在霰粒肿、内麦粒肿等中观察到的局部性睑板腺异常，而是毛细血管扩张、睑板腺开口部阻塞等睑板腺异常呈弥漫性的状态。另外，MGD被分为分泌减少型MGD(low-delivery state MGD)和分泌增加型MGD(high delivery state MGD)，进而作为分泌减少型MGD(low-delivery state MGD)，可举出“分泌不足型MGD(睑板腺分泌不足)”及“阻塞型MGD(睑板腺阻塞)”。 [0102] 在分泌减少型MGD中，由于睑板腺开口部的阻塞等原因，睑板腺的脂分泌减少。另外，在分泌增加型MGD中，由于各种原因而导致睑板腺的脂分泌增加。 [0103] 另一方面，虽然有时也将可观察到睑板腺开口部的阻塞但不伴有自觉症状的状态称为“睑板腺堵塞(meibomian gland concretion)”，但本发明中的MGD也包括睑板腺堵塞。 [0104] 作为本发明化合物或其药学上允许的盐能够治疗的MGD，特别优选为分泌减少型MGD。 [0105] 另外，如“背景技术”项中所述，MGD有时也会成为干眼症的病因，此外，也可能引起后部睑缘炎。 [0106] MGD包括“伴有(合并)干眼症及/或后部睑缘炎的MGD”、“成为干眼症及/或后部睑缘炎的病因的MGD”、“不伴有(不合并)干眼症的MGD”、“不诱发干眼症的MGD”、“不伴有(不合并)后部睑缘炎的MGD”以及“不诱发后部睑缘炎的MGD”。 [0107] 本发明中，“MGD的预防及/或治疗剂”是指预防及/或治疗MGD的药品。此处，“预防及/或治疗MGD”是指，上述非专利文献1所公开的在MGD患者中可观察到的三项指标(＜1＞眼不适感等自觉症状、＜2＞血管扩张等睑板腺开口部周围异常现象、及＜3＞睑板腺开口部阻塞现象)中，至少可确认到“睑板腺开口部阻塞现象”的改善，优选可确认到“血管扩张等睑板腺开口部周围异常现象”及“睑板腺开口部阻塞现象”的改善。 [0108] “血管扩张等睑板腺开口部周围异常现象”的改善是指，例如，睑板腺开口部周围的毛细血管的扩张被抑制的情况等。 [0109] 本发明中，“抑制睑板腺开口部周边毛细血管扩张”是指，例如，使“血管扩张的睑板腺开口部周围异常现象”改善的情况。 [0110] “睑板腺开口部阻塞现象”的改善是指，例如，睑板腺开口部的阻塞被抑制的情况。 [0111] 本发明中，“抑制睑板腺阻塞”是指，例如，使“睑板腺开口部阻塞现象”改善的情况。 [0112] 本发明中，本发明药剂或本发明组合物还可含有本发明化合物或其药学上允许的盐以外的有效成分，或还也可以含有本发明化合物或其药学上允许的盐作为唯一有效成分。 [0113] 本发明中，本发明药剂或本发明组合物可以例如口服地或非口服地对患者施予，但优选非口服地施予。作为非口服施予方式，可举出滴眼施予(也包括眼软膏的点入)、结膜下施予、结膜囊内施予、Tenon囊下施予等，但特别优选滴眼施予。 [0114] 另外，非口服施予方式也包括例如皮肤施予，作为本发明中的皮肤施予，特别优选眼睑皮肤施予。 [0115] 本发明中，本发明化合物或其药学上允许的盐，可以根据需要与药学上允许的添加剂一同制剂化为适于施予的剂型。作为适于口服施予的剂型，例如，可举出胶囊剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、丸剂、片剂等。另外，作为适于非口服施予的剂型，例如，可举出滴眼剂、眼软膏、软膏(不包括眼软膏)、注射剂、眼内植入(implant)用制剂(包括泪点塞)、插入剂、贴剂、凝胶等。需要说明的是，这些剂型可以使用本技术领域中广泛使用的通常的技术来制备。另外，也可以将本发明化合物或其药学上允许的盐制成微球等被DDS(药物传递系统)化的制剂。 [0116] 如上所述，由于本发明药剂或本发明组合物优选滴眼施予，所以本发明药剂或本发明组合物的优选剂型为滴眼剂或眼软膏，特别优选滴眼剂。需要说明的是，将本发明化合物或其药学上允许的盐制备成为滴眼剂时，该滴眼剂的性状可以是溶解型溶液(溶解型滴眼液)，也可以是悬浮液(悬浮型滴眼液)，还可以是乳状液(乳状液型滴眼液)，但优选为悬浮液或乳状液。 [0117] 另外，如上所述，由于本发明药剂或本发明组合物优选眼睑皮肤施予，所以本发明药剂或本发明组合物的优选剂型为软膏(不包括眼软膏)。 [0118] 本发明化合物或其药学上允许的盐，可以例如通过适当选择添加下述成分而制备成为胶囊剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、丸剂或片剂，所述成分为结晶纤维素、乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分α化淀粉、低取代度羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、水合二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、阿斯巴甜、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。 [0119] 本发明中，滴眼剂可以例如根据需要选择使用下述成分进行制备，所述成分为中链脂肪酸甘油三酯(MCT)等油成分；氯化钠、氯化钾、甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠、ε-氨基己酸等缓冲剂；四丁酚醛(tyloxapol)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl 40stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。滴眼液的pH只要在眼科制剂中被允许的范围内即可，通常优选在4～8的范围内。 [0120] 本发明中，眼软膏或软膏(不包括眼软膏)可以例如使用白凡士林、液体石蜡等通用的基剂进行制备。 [0121] 本发明中，注射剂可以例如根据需要从下述成分中选择使用来进行制备，所述成分为氯化钠等的等渗剂；磷酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯等表面活性剂；甲基纤维素等增稠剂等。 [0123] 本发明中，插入剂可以例如通过将生物降解性聚合物(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等生物降解性聚合物)与本发明化合物共同粉碎混合、将所得粉末压缩成型来制备，根据需要，可以使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂等。 [0124] 本发明中，本发明化合物或其药学上允许的盐的施予量，可以依据剂型、应当施予的患者的症状轻重、年龄、体重、医生的判断等适当改变，例如，可以对成人每日一次或分数次施予0.000001～1000mg。 [0125] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成滴眼剂来滴眼时，例如，可以对成人每日一次或分数次(优选每日1～2次、更优选每日1次)向眼中滴入有效成分浓度为0.0001～1％(w/v)、优选0.001～1％(w/v)、更优选0.01～0.5％(w/v)的滴眼液。 [0126] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成眼软膏来滴眼(点入)、或制成软膏(不包括眼软膏)来进行眼睑皮肤施予时，例如，可以对成人每日一次或分数次向眼中滴入(点入)或眼睑皮肤施予有效成分浓度为0.0001～1％(w/w)、优选0.001～1％(w/w)、更优选0.01～0.5％(w/w)的眼软膏。 [0127] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成注射剂进行施予时，例如，可以对成人每日一次或分数次施予含有0.000001～1000mg有效成分的注射剂。 [0128] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成眼内植入用制剂进行施予时，例如，可以对成人植入含有0.000001～1000mg有效成分的眼内植入用制剂。 [0129] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成插入剂进行施予时，例如，可以对成人插入含有0.000001～1000mg有效成分的插入剂。 [0130] 以下示出药理试验的结果及制剂例，但这些例子是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。 [0131] 实施例 [0132] [使用经弗氏完全佐剂施予的兔的试验] [0133] 在经弗氏完全佐剂施予的兔中，可观察到与在MGD中所观察到的现象类似的、睑板腺开口部周围的毛细血管扩张及睑板腺开口部的阻塞。本试验研究了作为本发明化合物的代表例的西罗莫司对该毛细血管扩张及阻塞产生的影响(参见日本特开2014-024835)。 [0134] (试样的制备) [0135] 0.1％(w/v)西罗莫司悬浮液：悬浮于0.01％(w/v)羟丙基甲基纤维素中而制备。需要说明的是，关于西罗莫司，使用了从LKT Laboratories,Inc.购买的西罗莫司(商品目录编号：R0161)(以下实施例中亦同)。 [0136] (试验方法) [0137] 在约2kg的雄性日本白兔的右上眼睑(3处)分别施予10μL弗氏完全佐剂。在引发第4天，使用裂隙灯，观察右上眼睑的睑板腺开口部周围，判定毛细血管扩张评分及睑板腺开口部阻塞的评分。 [0138] 需要说明的是，关于毛细血管扩张评分，按照下述表1及表2的基准，将上眼睑的眼睑缘三等分成耳侧、中央部、鼻侧三部分，对各部分进行睑板腺开口部周围的毛细血管扩张评分，算出三部分的评分之和作为每一只眼的评分。这里，毛细血管有无扩张通过是否处于以下状态来判定：由于血管直径扩大，结果导致能确认到通常不可见的毛细血管的状态。另外，睑板腺开口部有无阻塞通过睑板腺开口部是否处于白浊的状态来判定。 [0139] 表1 [0140] [0141] 表2 [0142]评分 等级 睑板腺开口的阻塞状态 0 无 未见阻塞 1 轻度 3个以下阻塞 2 中度 4～6个阻塞 3 高度 7个以上阻塞 [0143] 进行分组，分成生理盐水施予组和0.1％西罗莫司悬浮液施予组，为了减小各评分的平均值的偏差，以每组7或8只眼进行试验，从引发后第5天开始，向右眼滴入生理盐水(50μL/眼，每日2次)、0.1％西罗莫司悬浮液(50μL/眼，每日2次)，滴眼10天。在引发后第11天及第15天，使用裂隙灯，观察右上眼睑的睑板腺开口部周围，判定毛细血管扩张评分，同时计数阻塞的开口部的数目。 [0144] (试验结果) [0145] 试验结果(毛细血管扩张评分及开口部阻塞数的平均值)示于表3。 [0146] 表3 [0147] [0148] (讨论) [0149] 0.1％西罗莫司悬浮液减少了睑板腺开口部周围的毛细血管扩张评分及该开口部的阻塞数。即，西罗莫司改善了上述睑板腺异常，由此表明，本发明化合物或其药学上允许的盐对MGD具有治疗效果。 [0150] [使用经HR-AD饲料饲喂的无毛小鼠的试验] [0151] 已知若对Hos：HR-1系无毛小鼠饲喂HR-AD饲料，则可观察到类似于MGD的现象的睑板腺开口部阻塞(日本特愿2012-137778)。据此，研究了作为本发明化合物的代表例的西罗莫司及42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素对该阻塞产生的影响。 [0152] (试样的制备) [0153] 0.1％(w/v)西罗莫司悬浮液：悬浮于0.01％(w/v)羟丙基甲基纤维素而制备。 [0154] 0.1％(w/v)42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素悬浮液：悬浮于0.01(w/v)羟丙基甲基纤维素而制备。需要说明的是，本试验中使用的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素按照日本特表2005-516065号公报中记载的方法进行了制造。 [0155] (试验方法) [0156] 对6周龄的雄性Hos：HR-1系无毛小鼠进行分组，分成通常饲料饲喂组5只(CRF-1饲料，Oriental Yeast Co.,Ltd.制)、HR-AD饲料饲喂组15只(日本农产工业株式会社制)，分别饲喂通常饲料或HR-AD饲料，使小鼠主动摄食。在饲喂开始后第28天，使用裂隙灯，观察睑板腺开口部，计数在上眼睑的中央8个睑板腺开口部中阻塞的开口部的数目。需要说明的是，睑板腺开口部有无阻塞通过睑板腺开口部是否处于白浊、凸起的状态来判定(参见日本特开2014-023526)。 [0157] 对HR-AD饲料饲喂组15只进行分组，分成生理盐水施予组、0.1％西罗莫司悬浮液施予组和0.1％42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素悬浮液施予组(每组5只)，从饲喂开始后第29天起，向眼中滴入生理盐水(2μL/眼，每日2次)、0.1％西罗莫司悬浮液(2μL/眼，每日2次)、0.1％(w/v)42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素悬浮液(2μL/眼，每日2次)，滴眼28天。在饲喂开始后第42天及第56天，使用裂隙灯，对阻塞的睑板腺开口部的数目进行计数。 [0158] (试验结果) [0159] 试验结果示于表4。 [0160] 表4 [0161] [0162] (讨论) [0163] 0.1％西罗莫司悬浮液及0.1％42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素悬浮液减少了睑板腺开口部的阻塞数。即，西罗莫司及42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素改善了上述睑板腺异常，由此表明，本发明化合物或其药学上允许的盐对MGD具有治疗效果。 [0164] [制剂例] [0165] 给出制剂例进一步具体地说明本发明的药剂，但本发明并不仅限定于这些制剂例。 [0166] 配方例1滴眼剂(0.1％(w/v)) [0167] 100ml中 [0168] [0169] 向灭菌纯化水中添加西罗莫司及其它的上述成分，将它们充分混合，由此制备滴眼剂。本滴眼剂的性状为乳状液。通过改变西罗莫司的配合量，可制备西罗莫司的浓度为0.05％(w/v)、0.5％(w/v)或1％(w/v)的滴眼液。 [0170] 配方例2滴眼剂(0.1％(w/v)) [0171] 100ml中 [0172] [0173] 向灭菌纯化水中添加42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素及其它的上述成分，将它们充分混合，由此制备滴眼剂。本滴眼剂的性状为乳状液。通过改变42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素的配合量，可制备42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素的浓度为0.05％(w/v)、0.5％(w/v)或1％(w/v)的滴眼液。 [0174] 配方例3眼软膏或软膏(不包括眼软膏)(1％(w/w)) [0175] 100g中 [0176] 西罗莫司 1g [0177] 液体石蜡 适量 [0178] 白凡士林 适量 [0179] 向已均匀熔融的白凡士林及液体石蜡中添加西罗莫司，将它们充分混合后，缓慢冷却，由此制备眼软膏或软膏(不包括眼软膏)。通过改变西罗莫司的配合量，可制备西罗莫司的浓度为0.05％(w/w)、0.1％(w/w)或0.5％(w/w)的眼软膏或软膏(不包括眼软膏)。 [0180] 配方例4眼软膏或软膏(不包括眼软膏)(1％(w/w)) [0181] 100g中 [0182] 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素 1g [0183] 液体石蜡 适量 [0184] 白凡士林 适量 [0185] 向已均匀熔融的白凡士林及液体石蜡中添加42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素，将它们充分混合后，缓慢冷却，由此制备眼软膏或软膏(不包括眼软膏)。通过改变42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素的配合量，可制备42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素的浓度为0.05％(w/w)、0.1％(w/w)或0.5％(w/w)的眼软膏或软膏(不包括眼软膏)。 [0186] 产业上的可利用性 [0187] 根据使用经弗氏完全佐剂施予的兔及经HR-AD饲料饲喂的无毛小鼠的试验的结果可知，西罗莫司及42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素抑制了睑板腺的阻塞，因此，本发明化合物或其药学上允许的盐作为MGD的预防及/或治疗剂是有用的。 |
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