本发明提供拆分消旋氨氯地平的一对S-(-)-amlodipine和 R-(+)-amlodipine对映体的方法。
左旋氨氯地平(S-(-)-amlodipine)系Pfizer公司研制的第三代二氢 吡啶类钙拮制剂，于1990年首先在英国上市，尔后相续在欧、美、日 上市，我国已批准进口。其抗高血压效果甚佳，对心绞痛以及心衰等疾 病也有很好的疗效。与通常的钙拮抗剂比较，具有不影响心肌收缩率、 长效、副作用发生率低，不引起反射性心动过速等优点。
与左旋氨氯地平相比，其右旋异构体(R-(+)-amlodipine)虽然缺乏 钙通道阻断活性，但它是有效的平滑肌细胞移动抑制剂。它可用于治疗 动脉粥样硬化，血管成型术后再狭窄和子宫内膜异位。
虽然氨氯地平的两个异构体均具有良好的药理活性，但现有的化学 合成方法仅能够得到消旋的氨氯地平，因此对与得到的消旋氨氯地平进 行拆分分别得到两个异构体左旋氨氯地平和右旋异构体成为一个极待 解决的问题。1984年已有文献报道其拆分方法，1994年，辉瑞研究 发展公司发明了用酒石酸盐分离方式，进行拆分左旋氨氯地平 (WO95/25722)，产品的其光学纯度(>99％)和收率都很高。该方法局限 于的关键是利用酒石酸作为手性拆分试剂，利用二甲亚砜(DMSO)作 为手性助剂。但是该方法只能得到左旋氨氯地平(S-(-)-amlodipine)，并 且由于二甲亚砜的熔点较高，在低于18℃时就会凝固。从而给生产上带 来不便。
2003年，张喜田发明了利用酒石酸作为拆分试剂，氘代二甲亚砜 (DMSO-d6)作为手性助剂的拆分方法(CN 1100038C)，可以同时得到 氨氯地平的两个异构体。但该方法中氘代二甲亚砜(DMSO-d6)价格非常 高昂，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具 有任何的工业应用前景。
本发明指出N-甲基吡咯烷酮是一种比二甲亚砜(DMSO)和氘代二 甲亚砜(DMSO-d6)更为有效、更加适合工业生产的手性助剂。其光学纯 度可以高达99.8％，并且收率比以上两种方法要高且操作也更加方便， 得到得晶体形式非常好。因此具有更好的工业应用前景。

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能适 宜工业生产的氨氯地平拆分方法。

本方法中拆分用的手性试剂是D-酒石酸或L-酒石酸，拆分用的手性 助剂为N-甲基吡咯烷酮，氨氯地平与酒石酸的摩尔比是1:0.5至1:0.55， 消旋氨氯地平与手性助剂N-甲基吡咯烷酮的质量比为1:2。析出的沉淀 物为(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物或(R)-(+)- 氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
本发明拆分氨氯地平的方法是，消旋氨氯地平溶解于N-甲基吡咯烷 酮溶液中，将酒石酸的N-甲基吡咯烷酮溶液滴加入反应液，氨氯地平与 D-或L-酒石酸反应，室温搅拌40分钟-5小时，然后加入微量的(S)-(-)- 氨氯地平-半-D-酒石酸盐或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐作为晶种， 室温静止析晶12小时，使结合一个溶剂分子的(S)-(-)-氨氯地平-半-D- 酒石酸盐，或结合一个溶剂分子的(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐便以 结晶沉淀的形式析出。该类沉淀物晶体形式美观，可以方便用减压过滤 或者离心的方法加以分离。
过滤后的母液于5℃继续搅拌24小时，然后冷却至5摄氏度左右， 相反构型的另一个氨氯地平的异构体的酒石酸盐溶剂配合物则可以沉 淀析出。
本发明方法中拆分所用助剂的量与拆分的效果有很大的关系，列表 如下：
  消旋氨氯地 平投料量   (克)       得到(S)-(-)- 氨氯地平-半  -D-酒石酸盐  的量(克)     N-甲基吡咯  烷酮的量(毫 升)         收率(％)                   e.e值(％)                     11.42 5.2 100 64 99.7 11.42 5.9 80 72 99.0 11.42 6.0 60 74 98.0 11.42 6.2 40 80 97.5 11.42 6.5 35 81 93.8 11.42 7.0 30 86 81.9
拆分所用的溶剂一般为：酮、砜、亚砜、酰胺、醇等，常用为：N- 甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，丙酮，DMF，DMA，DMSO，环丁 砜，乙醇，二丙亚砜等。N-甲基吡咯烷酮与一些常用溶剂的混合溶剂 也可以取得非常好的拆分效果。具体拆分结果情况见下表：
  溶剂 溶剂/N-甲基吡 咯烷酮(％)    收率(％) e.e值(％) 64 99.7 丙酮 2 65 99.6 丙酮 5 64 99.6 丙酮 10 62 98.7 二甲亚砜 2 65 99.8
  二甲亚砜 5 63 99.3 二甲亚砜 30 50 99.5 二甲亚砜 35 56 99.5 二甲亚砜 40 73 99.2 二甲亚砜 45 78 99.0 二甲亚砜 50 81 98.9 H2O 1 65 99.8 H2O 2 64 99.7 DMF 2 64 99.6 DMF 5 63 99.5 DMA 1 65 99.6 DMA 5 64 99.2
对于得到的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐或(R)-(+)-氨氯地平-半 -L-酒石酸盐溶剂配合物，一般需要经过一次重结晶，常用的重结晶溶剂 是醇类，酮。最常用的为甲醇或者乙醇以及甲基吡咯烷酮。
由氨氯地平酒石酸盐碱性水解脱掉酒石酸制备氨氯地平所用的碱一 般为碱金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾，碳酸氢钠等。在本专利中我们采用最常用的氢氧化钠来 进行碱水解。在进行碱水解时氨氯地平酒石酸盐与氢氧化钠的质量之比 为4:1。
结晶沉淀物的组成分别是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基 吡咯烷酮配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配 合物。
本发明方法简便，拆分所用试剂价廉易得，拆分收率高，产品光学 纯度>99％。并适宜于规模型工业化生产。

实施例1 由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单 -N-甲基吡咯烷酮配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡 咯烷酮配合物
在一250毫升蛋型瓶中，用200毫升N-甲基吡咯烷酮将57克(R，S)- 氨氯地平溶解。将10.5克D-酒石酸溶解在200毫升N-甲基吡咯烷酮中 的溶液滴加入反应体系中，室温放置反应1小时。加入微量(S)-(-)-氨氯 地平-半-D-酒石酸盐作为晶种，室温继续静止析晶12小时。减压过滤， 得到的白色固体用50毫升丙酮洗，减压真空干燥10小时。得26克(理 论收率的80％)(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合 物。
化合物3-30
分子式：C27H38O7ClN3O9
光学纯度99.3％ d.e.(手性HPLC)
m.p.123-125℃
在本实例及以下实例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于 分离的HPLC条件如下：手性柱U ltron ES-OVM Ovomucoid-15cm流速 0.3/min，检测波长360um，流动相磷酸氢二钠缓冲溶液(20Mm，PH＝7) /乙氰＝80/20，样品溶于乙氰/水＝50/50，浓度0.3mg/ml。熔点仪为北京泰 克XT—4显微熔点仪，未经校正。1H-NMR在Varian EM-390(90MHz)、 Bruker AM 300(300MHz)或Varian Mercury 300(300MHz)核磁共振 仪上于室温下测定；化学位移(δ)以四甲基硅烷为内标，以ppm为单 位表示；按峰型(单峰表示为s，双峰表示为d，叁重峰表示为t，四重 峰表示为q，多重峰表示为m)、氢数、耦合常数(Hz)的顺序来报道。 比旋光在Perkin-Elmer 341MC旋光仪上于589nm，20℃测定，表示为 [α]D 20(溶剂，浓度(gram/100mL))。红外分析、质谱分析、元素分析 和HPLC均由上海有机化学研究所分析测试中心完成：IR(Infrared resonance spectra)以KBr压片在Bio-Rad FTS-185上测定，单位为 cm-1；低分辨质谱(EI)在HP HP5989A或Aglient HP5873上测定。元 素分析在Elemantar Vario EL元素分析仪上完成。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H， J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q， 2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)， 3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s， 3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值     C：55.52％    H：6.56％   N：7.19％
    测定值     C：55.47％    H：6.37％   N：7.17％
过滤后的母液继续搅拌24小时，然后冷却至5摄氏度左右，慢慢 有固体析出，保持此温度搅拌12小时，减压过滤，得到的白色固体用 50毫升丙酮洗，真空干燥12小时，得29克(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒 石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
分子式：C27H38O7ClN3O9
m.p.127-129℃
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H， J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q， 2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t， 2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s， 3H)，2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值      C：55.52％    H：6.56％    N：7.19％
    测定值      C：55.56％    H：6.50％    N：7.19％
实施例2 由(R，S)-氨氯地平制备(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单 -N-甲基吡咯烷酮配合物和(S)-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯 烷酮配合物
在一250毫升蛋型瓶中，用50毫升N-甲基吡咯烷酮将11.84克(R，S)- 氨氯地平溶解。将4.2克L-酒石酸溶解在40毫升N-甲基吡咯烷酮中的 溶液滴加入反应体系中，室温搅拌反应5小时。加入微量(R)-(+)-氨氯地 平-半-L-酒石酸盐作为晶种，室温继续搅拌析晶12小时。减压过滤，得 到的白色固体用50毫升丙酮洗，减压真空干燥10小时。得4.62克(理 论收率的70％)(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合 物。
化合物3-30
分子式：C27H38O7ClN3O9
m.p.124-126℃
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.93(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(d，1H， J＝8.1Hz)，7.07(t，1H，J＝7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝7.5Hz)，5.35(s，1H)，4.72 (q，2H)，4.42(s，1H)，3.97(q，2H，J＝7.2Hz)，3.51(s，2H)，3.54(s，3H)，3.39 (t，2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.29(s， 3H)，2.04(m，2H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)；
IR(KBr)3350，2903，1703，1483，1205，1100，757；
EIMS(m/z，％)408
EA，计算值      C：52.54％     H：6.21％   N：5.57％
    测定值      C：55.60％     H：6.10％   N：5.23％
过滤后的母液继续搅拌24小时，然后冷却至5摄氏度左右，慢慢 有固体析出，保持此温度搅拌12小时，减压过滤，得到的白色固体用 50毫升丙酮洗，真空干燥12小时，得4.3克(S)-(-)-氨氯地平-半-L-酒石 酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物。
分子式：C27H38O7ClN3O9
m.p.123-125℃
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H， J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.2Hz)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，5.34(s，1H)，4.69(q， 2H，J＝6.9Hz)，4.42(s，1H)，3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，3H)，3.39(t， 2H，J＝7.2Hz)，3.17(s，2H)，2.85(s，3H)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(s，3H)， 2.04(m，2H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3300，1687，1486，1201，1099，757；
EIMS(m/z，％)408
EA， 计算值       C：55.52％    H：6.56％  N：7.19％
     测定值       C：55.47％    H：6.37％  N：7.17％
实施例3 由(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物制 备(S)-(-)-氨氯地平(碱水解)
5克(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物与 15毫升2N氢氧化钠水溶液及15毫升二氯甲烷一起搅拌40分钟。油水 分离，有机层用水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚置换搅 拌结晶得到白色固体，减压过滤，真空干燥得3.2克(S)-(-)-氨氯地平(理 论收率的88％)。
分子式：C20H25O7ClN2O5
m.p.110-111℃
[α]D＝-31.8°(c＝1.25，MeOH)
光学纯度99.7％d.e.(手性HPLC)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.96(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H， J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(t，1H，J＝7.2Hz)，5.33(s，1H)，4.68 (m，2H)，3.97(t，2H，J＝7.8Hz)，3.55(s，3H)，3.52(m，2H)，2.88(m，2H)， 2.28(s，3H)，1.29(s，2H)，1.12(t，3H，J＝8.4Hz)，；
IR(KBr)3372，3361，3038，1678，1608，1482，1210；
EIMS(m/z，％)208(41.99)，254(26.58)，297(100)，408(M+，2.23)
EA，计算值    C：58.41％   H：6.16％  N：6.58％
    测定值    C：58.75％   H：6.16％  N：6.85％
实施例4 由(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物 制备(R)-(+)-氨氯地平(碱水解)
5克(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-N-甲基吡咯烷酮配合物与15 毫升2N氢氧化钠水溶液及15毫升二氯甲烷一起搅拌40分钟。油水分 离，有机层用水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚置换搅拌 结晶得到白色固体，减压过滤，真空干燥得克2.6克的(R)-(+)-氨氯地平。
分子式：C20H25O7ClN2O5
m.p.109-110℃
[α]D＝+35.1°(c＝1.31，MeOH)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.88(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(dd， 1H，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz)，7.115(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)， 5.39(s，1H)，4.73(dd，2H，J1＝25.8Hz，J2＝16.5Hz)，4.03(q，2H，J＝6.9Hz)， 3.598(s，3H)，3.57(m，2H)，2.94(s，2H)，2.34(s，3H)，1.37(s，2H)，1.17(t， 3H，J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3361，3372，1676，1482，1210，1104，1028，749,617；
EIMS(m/z，％)208(44.09)，254(21.58)，297(100)，408(M+，2.83)
EA，计算值    C：55.52％   H：6.16％  N：6.85％
    测定值    C：55.59％   H：6.21％  N：6.59％
实施例5 苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平盐的制备
讲2克(S)-(-)-氨氯地平置于一100毫升反应瓶中，加入50毫升水，然 后加入560毫克苯磺酸，加热60摄氏度搅拌至完全溶解。停止搅拌冷 却至室温，放置过夜结晶。减压过滤，所得固体水洗，干燥称重得2.4 克一水苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平盐(理论收率的91％)
分子式：C26H35O7ClN2O10S
m.p.68-69℃
光学纯度99.8％ d.e.(手性HPLC)
[α]D＝-24.8°(c＝1.31，MeOH)
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.74(m，2H)，7.53(s，1H)，7.19-7.32(m，4H)， 7.12(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz)，6.89-7.01(m，2H)，5.24(s，1H)，4.92(br， 6H)，4.50(dd，2H，J1＝37.8Hz，J2＝14.2Hz)，3.94(m，2H)，3.52(d，2H， J＝4.8Hz)，3.49(s，3H)，3.06(d，2H，J＝4.5Hz)，2.08(s，3H)，1.09(t，3H， J＝6.9Hz)，；
IR(KBr)3405，1689，1483，1211，1125，1069，1017，730,613,565；
EIMS(m/z，％)311(100)，313(76.10)，226(58.95)
EA，计算值    C：51.74％   H：5.80％  N：4.64％
    测定值    C：51.62％   H：5.97％  N：4.64％