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一种含有阿托伐他汀 钙的药物组合物

阅读：1022发布：2020-05-19

专利汇可以提供一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物，所述的药物组合物含有阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有无水乳糖和明胶。本发明的本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。，下面是一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物，药物组合物含有阿托伐他汀钙、崩解剂和润滑剂，其特征在于药物组合物含有无水乳糖和明胶。
2.根据权利要求1所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成片剂。
3.根据权利要求1所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于各组分的重量比为：
4.根据权利要求1所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将10～40重量份的阿托伐他汀钙、10～40重量份的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；
(2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过80～100目筛，备用；
(3)将剩余量的无水乳糖、4～20重量份崩解剂、1～5重量份润滑剂分别过80～100目筛后，备用；
(4)将过筛后的剩余量的无水乳糖、崩解剂、润滑剂，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；
(5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过80～100目筛；
(6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂，制粒，压片。

说明书全文

一种含有阿托伐他汀 钙的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其片剂的制备方法。

背景技术

[0002] 阿托伐他汀钙，化学名：7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-Β,Α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，是一种3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，用于高胆固醇血症和高脂血症。

[0003] 阿托伐他汀钙是一种对热、水分、光和低pH敏感不稳定的物质，且在水中极微溶，在上述条件下阿托伐他汀钙从羧酸形式转变成内酯形式(US5686104；Hurley,T.R.等，Tetrahedron(1993)，49,1979-1984)。阿托伐他汀钙片剂存在崩解延迟、溶出缓慢等问题，直接影响其临床药效。

发明内容

[0004] 本发明的目的提供了一种新的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，该组合物制成普通片剂。

[0005] 本发明的目的提供了一种新的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，该含有阿托伐他汀钙的药物组合物的稳定性好，溶出完全。

[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。

[0007] 具体而言，本发明提供了：

[0008] 一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物，含有：阿托伐他汀钙、崩解剂和润滑剂，还含有无水乳糖和明胶。

[0009] 所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物为片剂。

[0010] 所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物，各组分的重量比为：

[0011]

[0012] 所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

[0013] 所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

[0014] 所述的含有阿托伐他汀钙的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：

[0015] (1)将10～40重量份的阿托伐他汀钙、10～40重量份的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥，；

[0016] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过80～100目筛，备用；

[0017] (3)将剩余量的无水乳糖、4～20重量份崩解剂、1～5重量份润滑剂分别过80～100目筛后，备用；

[0018] (4)将过筛后的剩余量的无水乳糖、崩解剂、润滑剂，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0019] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过80～100目筛；

[0020] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0021] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

[0022] 1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。

[0023] 2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。

具体实施方式

[0024] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0025] 试验方法

[0026] 溶出度取阿托伐他汀钙片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液，滤过，作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品(约相当于阿托伐他汀10mg)，精密称定，置20ml量瓶中，加50％乙腈使溶解，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外可-见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在244nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

[0027] 有关物质取产品适量，加50％乙腈超声处理，使阿托伐他汀钙溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿托伐他汀1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用50％乙腈稀释制成每1ml中约含1μg/ml的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典
2010年版二部附录ⅤD)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃-乙腈-醋酸铵溶液(取醋酸铵3.9g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸调节pH值为5.0)(12:21:67)为流动相A，四氢呋喃-乙腈-醋酸铵溶液(12:61:27)为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为
244nm；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，其中杂质A(相对保留时间为0.8)、杂质B(相对保留时间为0.9)、杂质C(相对保留时间为1.2)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.25％)，其它单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积的20倍(2.0％)，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。

[0028]

[0029] 含量测定照高效液相色谱法测定(中国药典2010年版二部附录 D)测定。

[0030] 色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃-乙腈-醋酸铵溶液(取醋酸铵3.9g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸调节pH值为5.0)(12:21:67)为流动相；检测波长为244nm；柱温为流速为1.5ml/min；分别取阿托伐他汀钙对照品和阿托伐他汀杂质B对照品适量，用50％乙腈溶解并稀释制成每1ml中含阿托伐他汀钙对照品和阿托伐他汀杂质B对照品各约50μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，阿托伐他汀峰和阿托伐他汀杂质B峰的分离度应符合要求。

[0031] 测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿托伐他汀10mg)，置100ml量瓶中，加50％乙腈适量，超声处理使溶解，加50％乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿托伐他汀钙对照品(约相当于阿托伐他汀10mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

[0032] 无水乳糖购自镇江市康富生物工程有限公司。

[0033] 试验例1：粘合剂筛选

[0034] 分别取阿托伐他汀钙30g(含量99.9％，总杂0.09％)，无水乳糖70g，交联羧甲基纤维素钠8g、微粉硅胶3g、粘合剂5g，按下述处方制备阿托伐他汀钙片剂及按CN102309462A方法制得的产品(实施例3剂量3为对比例)。

[0035] 表1处方设计—粘合剂筛选

[0036]处方粘合剂
1 聚乙烯吡咯烷酮
2 羧甲基纤维素
3 纤维素醚
4 部分预胶化玉米淀粉
5 明胶

[0037] 制备方法：

[0038] (1)将30g的阿托伐他汀钙、30g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0039] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用；

[0040] (3)将40g无水乳糖、8g交联羧甲基纤维素钠、3g微粉硅胶分别过80～100目筛后，备用；

[0041] (4)将过筛后的40g无水乳糖、8g交联羧甲基纤维素钠、3g微粉硅胶，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0042] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0043] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入粘合剂5g混合，制粒，压片。

[0044] 结果见表2。

[0045] 表2溶出度试验结果

[0046]

[0047] 由上表可知，选用明胶作为粘合剂时，不同时间的累积溶出度保持稳定，说明，且均在95％以上本发明所得的产品质量稳定，溶出效果好。

[0048] 试验例2：影响因素试验

[0049] 取实施例3、5、6、8产品及按CN102309462A方法(实施例3剂量3为对比例)制得的产品进行影响因素试验，结果见表3。

[0050] 表3影响因素试验数据

[0051]

[0052]

[0053] 结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。

[0054] 试验例3：加速试验

[0055] 取实施例3、5、6、8产品及按CN102309462A方法(实施例3剂量3为对比例)制得的产品进行加速试验，结果见表4。

[0056] 表4加速试验数据

[0057] 包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75％

[0058]

[0059]

[0060] 结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。

[0061] 制备例

[0062] 实施例1

[0063] 处方

[0064]

[0065] 制备方法

[0066] (1)将10g的阿托伐他汀钙、10g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0067] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用；

[0068] (3)将剩余40g无水乳糖、4g干淀粉、1.8g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；

[0069] (4)将步骤(3)过筛后的无水乳糖、干淀粉、微粉硅胶，步骤(2)

[0070] 所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0071] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过80目筛；

[0072] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0073] 实施例2

[0074] 处方

[0075]

[0076] 制备方法

[0077] (1)将15g的阿托伐他汀钙、15g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0078] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用；

[0079] (3)将30g无水乳糖、8g羧甲基淀粉钠、2.8g滑石粉分别过80目筛后，备用；

[0080] (4)将步骤(3)过筛后的无水乳糖、羧甲基淀粉钠、滑石粉，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0081] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过80目筛；

[0082] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0083] 实施例3

[0084] 处方

[0085]

[0086]

[0087] 制备方法

[0088] (1)将20g的阿托伐他汀钙、10g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0089] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用；

[0090] (3)将30g无水乳糖、12g低取代羟丙基纤维素、2.5g微粉硅胶分别过100目筛后，备用；

[0091] (4)将过筛后的剩余量的无水乳糖、低取代羟丙基纤维素、微粉硅，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0092] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0093] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0094] 实施例4

[0095] 处方

[0096]

[0097] 制备方法

[0098] (1)将25g的阿托伐他汀钙、10g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0099] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用；

[0100] (3)将25g无水乳糖、15g交联聚乙烯吡咯烷酮、2.5g硬脂酸镁分别过80目筛后，备用；

[0101] (4)将过筛后的无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0102] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0103] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0104] 实施例5

[0105] 处方

[0106]

[0107] 制备方法

[0108] (1)将30g的阿托伐他汀钙、40g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0109] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用；

[0110] (3)将40g无水乳糖、16g交联羧甲基纤维素钠、1.2g微粉硅胶、0.5g硬脂酸镁分别过80目筛后，备用；

[0111] (4)将过筛后的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0112] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0113] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0114] 实施例6

[0115] 处方

[0116]

[0117] 制备方法

[0118] (1)将35g的阿托伐他汀钙、25g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0119] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用；

[0120] (3)将60g无水乳糖、6g干淀粉、4g羧甲基淀粉钠、0.8g滑石粉、0.5g硬脂酸镁分别过100目筛后，备用；

[0121] (4)将过筛后的无水乳糖、干淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0122] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0123] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入5.0g明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0124] 实施例7

[0125] 处方

[0126]

[0127] 制备方法

[0128] (1)将40g的阿托伐他汀钙、30g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0129] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用；

[0130] (3)将30g无水乳糖、7g低取代羟丙基纤维素、5g交联羧甲基纤维素钠、4g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；

[0131] (4)将过筛后的剩余量的无水乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0132] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过80目筛；

[0133] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入4.2g明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0134] 实施例8

[0135] 处方

[0136]

[0137] 制备方法

[0138] (1)将10g的阿托伐他汀钙、10g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0139] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用；

[0140] (3)将25g无水乳糖、5g羧甲基淀粉钠、9.2g低取代羟丙基纤维素、1.5g微粉硅胶分别过100目筛后，备用；

[0141] (4)将过筛后的无水乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0142] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0143] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入2.3g明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0144] 实施例9

[0145] 处方

[0146]

[0147]

[0148] 制备方法

[0149] (1)将20g的阿托伐他汀钙、20g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0150] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过100目筛，备用；

[0151] (3)将35g无水乳糖、6g交联聚乙烯吡咯烷酮、3g交联羧甲基纤维素钠、3g滑石粉分别过80～100目筛后，备用；

[0152] (4)将过筛后的无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0153] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过80目筛；

[0154] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入3.2g明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

[0155] 实施例10

[0156] 处方

[0157]

[0158]

[0159] 制备方法

[0160] (1)将40g的阿托伐他汀钙、30g的无水乳糖混合后，进行微波真空干燥；

[0161] (2)将步骤(1)所得阿托伐他汀钙与无水乳糖混合物进行破碎，过80目筛，备用；

[0162] (3)将40g无水乳糖、10g甘露醇、9g羧甲基淀粉钠、10g低取代羟丙基纤维素、5g微粉硅胶分别过80目筛后，备用；

[0163] (4)将过筛后的剩余量的无水乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，步骤(2)所得的混合物倒入混合机中进行混合；

[0164] (5)将步骤(4)的混合物进行粉碎，过100目筛；

[0165] (6)将步骤(5)所得的颗粒加入4.1g明胶作为粘合剂混合，制粒，压片。

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