技术领域
[0001] 本
发明属于药物合成领域，具体涉及一种二并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase,ACC)是一种生物素依赖性酶，具有生物素羧化酶(BC)和羧基转移酶(CT)活性，催化乙酰辅酶A的不可逆羧化生成丙二酰辅酶A，是
脂肪酸生物合成的第一步限速反应。ACC蛋白分为三个不同区域，分别是生物素载体蛋白(biotin carrier protein)、生物素羧化酶(biotin carboxylase)以及羧基转移酶(transcarboxylase)。
[0003] ACC主要有ACC1和ACC2两种亚型，分别具有不同的组织分布和功能。ACC1主要负责调节脂肪酸的生物合成，而ACC2主要负责调节脂肪酸
氧化降解作用。ACC1分布于所有细胞的
细胞质，在脂肪生成组织表达量较高，ACC2在氧化组织如骨骼肌和心肌表达比例较高。肝脏中同时存在脂肪酸生成和氧化，两种亚型表达都很高。
[0004] ACC最重要的功能是为脂肪酸的生物合成提供丙二酰辅酶A底物，调节脂肪酸代谢。人体内ACC的活性受到饮食、
激素和其它生理反应等的严格调控，可通过
柠檬酸变构激活、长链脂肪酸
负反馈抑制、磷
酸化失活和表达量等多种方式进行调节。脂肪酸代谢失调是多种代谢性
疾病如胰岛素抵制、肝脂肪变性、血脂异常、肥胖、代谢综合症和非酒精性脂肪性
肝炎(NASH)的主要病理特征，能导致II型糖尿病、NASH、痤疮粉刺和动脉粥样硬化等多种疾病。脂肪酸代谢异常也是癌症的一个重要特征，能导致不正常的细胞恶性增生。抑制ACC活性能抑制脂肪酸合成，同时促进脂肪酸氧化分解，具有
治疗ACC相关疾病如NASH、II型糖尿病、肥胖、痤疮粉刺、动脉粥样硬化和
肿瘤等疾病的巨大潜
力。
[0005] Gilead公司开发的ACC抑制剂GS-0976用于治疗NASH目前处于临床II期研究阶段，辉瑞公司开发的ACC抑制剂PF-05221304用于治疗NASH也进入II期临床研究，Dermira公司开发的ACC抑制剂Olumacostat glasaretil完成临床III期研究阶段，但没有达到临床主要终点，已停止开发。
[0006] 目前尚没有一款开发上市的ACC抑制剂用于NASH、II型糖尿病、肥胖、痤疮粉刺、动脉粥样硬化和肿瘤等疾病。因此迫切需要开发一类成药性好的ACC抑制剂用于治疗ACC相关疾病，ACC抑制剂可用于治疗NASH、II型糖尿病、肥胖、痤疮粉刺、动脉粥样硬化和肿瘤等多种疾病，具有重大的临床应用价值。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] 环A选自芳基或杂芳基；优选苯基和噻吩基；
[0011] L选自键、环烷基、杂环基、-(CRaaRbb)n1-或-(CRaaRbb)n1C(O)-，
[0012] Ra选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、
氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-N＝S＝O(RaaRbb)、-P(＝O)RaaRbb、-P(＝O)(ORaa)(ORbb)、-BRaaRbb、-B(ORaa)(ORbb)、-(CH2)n1NRaaC(＝O)Rbb或-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
[0013] R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-NRaaC(S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(＝NRaa)(O)m1Rbb、-(CH2)n1P(＝O)m1RaaRbb、-(CH2)n1[P(＝O)m1(ORaa)(ORbb)]、-C(＝NORaa)Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)N(ORaa)Rbb、-C(O)C(O)Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
[0014] R2、R3和R4各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORbb、-NRaaC(S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(＝NRaa)(O)m1Rbb、-(CH2)n1P(＝O)m1RaaRbb、-C(＝NRaa)Rbb、-(CH2)n1NRbbRcc、-N＝S＝O(RaaRbb)、-(CH2)n1C(O)NRbbRcc、-(CH2)n1C(O)N(ORbb)Rcc、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
[0015] 或者，R2、R3和R4任意两个基团链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
[0016] Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0017] 或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0018] n为0、1、2、3或4；
[0019] m1为0、1或2；且
[0020] n1为0、1、2、3、4或5；
[0021] 其中，所述通式(I)不包括如下化合物：
[0022]
[0023] 在本发明的一个优选
实施例方案中，环A选自C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选C6-10芳基、5-10元杂芳基，更优选苯基、
萘基、含1-3个N、O或S
原子的5-10元杂芳基，进一步优选苯基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基；
[0024] L选自键、C3-6环烷基、3-12元杂环基、-(CRL1RL2)n1-或-(CRL1RL2)n1C(O)-，优选键、C3-5环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、-(CRL1RL2)n1-或-(CRL1RL2)n1C(O)-，进一步优选键、环丙基、环丁基、环戊基、桥环烷基、螺环烷基、-CH2-、-CHCl-、-CHF-、-CCl2-、-CF2-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-C(CH2F)2-、-CH2C(O)-、-CHClC(O)-、-CHFC(O)-、-CCl2C(O)-、-CF2C(O)-、-CHCH3C(O)-、-C(CH3)2C(O)-或-C(CH2F)2C(O)-；更进一步优选键、-CH2-、-CHCl-、-CHF-、-CCl2-、-CF2-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-C(CH2F)2-、-CH2C(O)-、-CHClC(O)-、-CHFC(O)-、-CCl2C(O)-、-CF2C(O)-、-CHCH3C(O)-、-C(CH3)2C(O)-、-C(CH2F)2C(O)-、[0025] RL1或RL2各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基或炔基，优选氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基或氨基，更优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基或氨基，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、含1-3个F、Cl或Br原子的C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、含1-3个F、Cl或Br原子的C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基或氨基；
[0026] 每个Ra独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6氘代烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6羟烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-(CH2)n1Ra1、-(CH2)n1ORa1、-NRa1C(O)a1 a1 a2 a1 a1 a1(CH2)n1OR 、-NR C(S)(CH2)n1OR 、-(CH2)n1SR 、-(CH2)n1C(O)R 、-(CH2)n1C(O)OR 、-(CH2)n1S(O)m1Ra1、-(CH2)n1NRa1Ra2、-(CH2)n1C(O)NRa1Ra2、-N＝S＝O(Ra1Ra2)、-P(＝O)Ra1Ra2、-P(＝O)(ORa1)(ORa2)、-BRa1Ra2、-B(ORa1)(ORa2)、-(CH2)n1NRa1C(＝O)Ra2或-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2，优选氢、氘、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3氘代烷基、取代或未取代的C1-3卤代烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C1-3羟烷基、取代或未取代的C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的C2-5烯基、取代或未取代的C2-5炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、-(CH2)n1Ra1、-(CH2)n1ORa1、-NRa1C(O)(CH2)n1ORa2、-NRa1C(S)(CH2)a2 a1 a1 a1 a1 a1 a2
n1OR 、-(CH2)n1SR 、-(CH2)n1C(O)R 、-(CH2)n1C(O)OR 、-(CH2)n1S(O)m1R 、-(CH2)n1NR R 、-(CH2)n1C(O)NRa1Ra2、-N＝S＝O(Ra1Ra2)、-P(＝O)Ra1Ra2、-P(＝O)(ORa1)(ORa2)、-BRa1Ra2、-B(ORa1)(ORa2)、-(CH2)n1NRa1C(＝O)Ra2或-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2，更优选氢、氘、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C1-3氘代烷基、取代或未取代的C1-3卤代烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C1-3羟烷基、取代或未取代的C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、取代或未取代的C2-5烯基、取代或未取代的C2-5炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基、-(CH2)n1Ra1、-NRa1C(O)(CH2)n1ORa1、-NRa1C(S)(CH2)n1ORa2、-(CH2)n1S(O)m1Ra1、-(CH2)n1NRa1Ra2、-(CH2)n1C(O)NRa1Ra2、-N＝S＝O(Ra1Ra2)、-P(＝O)Ra1Ra2、-P(＝O)(ORa1)(ORa2)、-B(ORa1)(ORa2)、-(CH2)n1NRa1C(＝O)Ra2或-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2F、-CH2CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CHCl2、-CH2CHCl2、-CCl3、-CH2CCl3、
[0027] Ra1或Ra2独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或氨基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或氨基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3或-N(CH2CH3)2；
[0028] 或者，Ra1和Ra2与一个或多个N、O、S、P、B杂原子链接形成一个3-8元杂环基或5-10元杂芳基，优选3-6元杂环基或5-8元杂芳基，更优选3-5元杂环基或5-6元杂芳基，进一步优选
[0029] R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1C(O)OR1a、-(CH2)n1C(O)NR1aR1b、-NR1aC(S)(CH2)n1OR1b、-(CH2)n1SR1a、-(CH2)n1C(O)R1a、-(CH2)n1S(O)m1R1a、-(CH2)n1S(＝NR1a)(O)m1R1b、-(CH2)n1P(＝O)m1R1aR1b、-(CH2)n1[P(＝O)m1(OR1a)(OR1b)]、-C(＝NOR1a)R1b、-(CH2)n1NR1aR1b、-(CH2)n1C(O)NR1aR1b、-(CH2)n1C(O)N(OR1a)R1b、-C(O)C(O)R1a、-(CH2)n1NR1aC(O)R1b或-(CH2)n1NR1aS(O)m1R1b，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)OR1a、-(CH2)n1C(O)NR1aR1b、-NR1aC(S)(CH2)n1OR1b、-(CH2)n1SR1a、-(CH2)n1C(O)R1a、-(CH2)n1S(O)m1R1a、-(CH2)n1S(＝NR1a)(O)m1R1b、-(CH2)n1P(＝O)m1R1aR1b、-(CH2)n1[P(＝O)m1(OR1a)(OR1b)]、-C(＝NOR1a)R1b、-(CH2)n1NR1aR1b、-(CH2)n1C(O)NR1aR1b、-(CH2)n1C(O)N(OR1a)R1b、-C(O)C(O)R1a、-(CH2)n1NR1aC(O)R1b或-(CH2)n1NR1aS(O)m1R1b，更优选氰基、含1-4个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基、含1-4个N、O或S原子的5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)OR1a、-(CH2)n1C(O)NR1aR1b、-(CH2)n1S(＝NR1a)(O)m1R1b、-(CH2)n1P(＝O)m1R1aR1b、-(CH2)n1[P(＝O)m1(OR1a)(OR1b)]、-C(＝NOR1a)R1b、-(CH2)n1NR1aR1b、-(CH2)n1C(O)NR1aR1b、-(CH2)n1C(O)N(OR1a)R1b、-C(O)C(O)R1a、-(CH2)n1NR1aC(O)R1b或-(CH2)n1NR1aS(O)m1R1b，其中所述的3-6元杂环基或5-10元杂芳基，任选进一步被选自氧代基、硫代基、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基或丙氧基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-CN、-C(O)NHOCH3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOC(CH3)3、-C(O)NOHCH3、-C(O)C(O)NH2、
[0030] R1a或R1b各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，优选氢、氘、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C6-9芳氧基，更优选氢、氘、羟基、氨基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OC(CH3)3或
[0031] 或者，R1a和R1b与1-4个N、O或S原子链接形成一个杂环基或杂芳基，优选C3-8杂环基或3-8元杂芳基，更优选C3-6杂环基或3-6元杂芳基，进一步优选
[0032] R2、R3和R4各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1R2a、-(CH2)n1OR2a、-NR2aC(O)(CH2)n1OR2b、-NR2aC(S)(CH2)n1OR2b、-(CH2)n1SR2a、-(CH2)n1C(O)R2a、-(CH2)n1C(O)OR2a、-(CH2)n1S(O)m1R2a、-(CH2)n1S(＝NR2a)(O)m1R2b、-(CH2)n1P(＝O)m1R2aR2b、-C(＝NR2a)R2b、-(CH2)n1NR2bR2c、-N＝S＝O(R2aR2b)、-(CH2)n1C(O)NR2bR2c、-(CH2)n1C(O)N(OR2b)R2c、-(CH2)n1NR2aC(O)R2b或-(CH2)n1NR2aS(O)m1R2b，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1R2a、-(CH2)n1OR2a、-NR2aC(O)(CH2)n1OR2b、-NR2aC(S)(CH2)n1OR2b、-(CH2)n1SR2a、-(CH2)n1C(O)R2a、-(CH2)n1C(O)OR2a、-(CH2)n1S(O)m1R2a、-(CH2)n1S(＝NR2a)(O)m1R2b、-(CH2)n1P(＝O)m1R2aR2b、-C(＝NR2a)R2b、-(CH2)n1NR2bR2c、-N＝S＝O(R2aR2b)、-(CH2)n1C(O)NR2bR2c、-(CH2)n1C(O)N(OR2b)R2c、-(CH2)n1NR2aC(O)R2b或-(CH2)n1NR2aS(O)m1R2b，更优选氢、氘、C1-3烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1R2a、-(CH2)n1OR2a、-N＝S＝O(R2aR2b)或-(CH2)n1NR2aS(O)m1R2b，其中所述的C1-3烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选进一步被选自氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCH3、-CHFCH2CH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CF2CH2CH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CHFCH3、-OCHFCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CF2CH3或-OCF2CH2CH3中的一个或多个取代基所取代，进一步优选氢、氘、-OCH(CH3)2、
[0033] 或者，R2、R3和R4任意两个基团链接形成一个C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中所述的C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选进一步被选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氟、氯、溴、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基或-OR2d中的一个或多个取代基所取代；优选C3-14环烷基、6-14元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，更优选C6-14环烷基、含1-4个N、O或S原子的6-14元杂环基、C6-10芳基或含1-4个N、O或S原子的5-10元杂芳基，进一步优选
[0034] R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，任选进一步被选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、羟基、氨基、氧代基、硫代基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，更优选氢、氘、C1-3烷基、C3-10环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、
[0035] 或者，R2a、R2b和R2c中任意的基团与1-4个N、O或S原子链接形成一个3-8元杂环基，优选3-6元杂环基，更优选5-6元杂环基，进一步优选含S的5-6元杂环基。
[0036] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(II)所示：
[0037]
[0038] 其中：
[0039] R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0040] R6选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-N＝S＝O(RaaRbb)、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-P(＝O)(Raa)(Rbb)、-P(＝O)(ORaa)(ORbb)、-B(ORaa)(ORbb)、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
[0041] L、R1～R4、Raa、Rbb、Rcc、Rdd、m1和n1如通式(I)所述。
[0042] 在本发明的一个优选实施例方案中，R5选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，更优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、卤素、氰基、C3-6环烷基或C3-6卤代环烷基，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、氰基、乙腈基、丙腈基、[0043] R6选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-N＝S＝O(Ra1Rbb)、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-P(＝O)(Raa)(Rbb)、-P(＝O)(ORaa)(ORbb)、-B(ORaa)(ORbb)、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氧代基或硫代基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-N＝S＝O(Ra1Ra2)、-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2、-P(＝O)(Ra1)(Ra2)、-P(＝O)(ORa1)(ORa2)、-B(ORa1)(ORa2)、-(CH2)n1NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2，更优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3羟烷基、含1-4个N、O、S、P或B杂原子的3-6元杂环基、含1-4个N、O、S、P或B杂原子的5-10元杂芳基、-N＝S＝O(Ra1Ra2)、-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2、-P(＝O)(Ra1)(Ra2)、-P(＝O)(ORa1)(ORa2)、-B(ORa1)(ORa2)、-(CH2)n1NRa1C(O)Ra2或-(CH2)n1S(O)m1NRa1Ra2，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、[0044] Ra1或Ra2独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3或-N(CH2CH3)2；
[0045] 或者，Ra1和Ra2与一个或多个N、O、S、P、B杂原子链接形成一个
[0046] n1或m1为0、1、2或3。
[0047] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(III)所示：
[0048]
[0049] 其中：
[0050] 环B选自单环芳基或稠环芳基；
[0051] Rb选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-N＝S＝O(RaaRbb)、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
[0052] 或者，任意两个相邻或不相邻Rb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb中的一个或多个取代基所取代；
[0053] R3选自-(CH2)n1ORaa或-N＝S＝O(RaaRbb)；
[0054] m为0、1、2或3；
[0055] L、R1、Raa、Rbb、Rcc、Rdd、m1和n1如通式(I)所述。
[0056] 在本发明的一个优选实施例方案中，环B选自单环芳基或C6-14稠环芳基，优选苯基、萘基、更优选苯基、萘基、
[0057] Rb选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元氧代杂环基、3-8元硫代杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或卤素，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-3个氟、氯或溴取代的C1-3烷氧基，进一步优选氢、氘、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCHCl2、氟、氯或溴；
[0058] R3选自-(CH2)n1OR2a或-N＝S＝O(R2aR2b)；
[0059] R2a选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、
[0060] R2b选自氢、氘、甲基、乙基或丙基；
[0061] 或者，R2a和R2b中任意的基团与1-4个N、O或S原子链接形成一个3-8元杂环基，优选3-6元杂环基，更优选5-6元杂环基，进一步优选含S的5-6元杂环基。
[0062] n1为0、1、2或3。
[0063] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(IV)所示：
[0064]
[0065] 其中：
[0066] Raa和Rbb各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；或Raa和Rbb连接形成一个环烷基，该环烷基任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0067] 环B、R1、R3、R5、R6、Rb、Raa、Rbb和m如通式(III)所述。
[0068] 在本发明的一个优选实施例方案中，Raa和Rbb各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl或-CH2CH2Br，更优选氢、甲基、乙基、氟、-CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2F或-CH2CH2Cl；
[0069] 或Raa和Rbb连接形成一个C3-8环烷基，该C3-8环烷基任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基或C1-63烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选C3-6环烷基，更优选C3-5环烷基，进一步优选环丙基、环丁基或环戊基。
[0070] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(IV-A)所示：
[0071]
[0072] 其中：
[0073] 环B、R1、R3、R5、Rb、Raa、Rbb和m如通式(III)所述。
[0074] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(V)所示：
[0075]
[0076] 其中：
[0077] 环C选自环烷基或杂环基；其中所述的环烷基包含饱合或不饱合的3-12元单环烷基、饱合或不饱合的6-14元的螺环烷基、饱合或不饱合的6-14元的桥环烷基、饱合或不饱合的6-14元的稠环烷基，所述的杂环基包含饱合或不饱合的3-12元单杂环基、饱合或不饱合的6-14元的螺环杂环基、饱合或不饱合的6-14元的桥环杂环基或饱合或不饱合的6-14元的稠环杂环基；
[0078] Rc选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-N＝S(＝O)RaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
[0079] x为0、1、2或3；
[0080] R1、R5、R6、Raa和Rbb如通式(III)所述。
[0081] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VI)所示：
[0082]
[0083] 其中：
[0084] 环C、R1、R5、Raa、Rbb、Rc和x如通式(V)所述。
[0085] 在本发明的一个优选实施例方案中，环C选自饱合或不饱合的3-12元单环烷基、饱合或不饱合的6-14元的螺环烷基、饱合或不饱合的6-14元的桥环烷基、饱合或不饱合的6-14元的稠环烷基、饱合或不饱合的3-12元单杂环基、饱合或不饱合的6-14元的螺环杂环基、饱合或不饱合的6-14元的桥环杂环基或饱合或不饱合的6-14元的稠环杂环基，优选饱合或不饱合的3-10元单环烷基、饱合或不饱合的6-12元的螺环烷基、饱合或不饱合的6-12元的桥环烷基、饱合或不饱合的6-12元的稠环烷基、饱合或不饱合的3-10元单杂环基、饱合或不饱合的6-12元的螺环杂环基、饱合或不饱合的6-12元的桥环杂环基或饱合或不饱合的6-12元的稠环杂环基，更优选饱合或不饱合的3-8元单环烷基、饱合或不饱合的6-10元的螺环烷基、饱合或不饱合的6-10元的桥环烷基、饱合或不饱合的6-10元的稠环烷基、饱合或不饱合的含1-3个N、O或S原子的5-10元单杂环基、饱合或不饱合的含1-3个N、O或S原子的6-10元的螺环杂环基、饱合或不饱合的含1-3个N、O或S原子的6-10元的桥环杂环基或饱合或不饱合的含1-3个N、O或S原子的6-10元的稠环杂环基，进一步优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、
[0086] Rc选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1S(O)m1Raa，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、羟基、氰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1S(O)m1Raa，更优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、羟基、氰基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、苯基、萘基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa或-(CH2)n1S(O)m1Raa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、羟基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、
[0087] Raa选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、甲基、乙基或丙基。
[0088] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VII)所示：
[0089]
[0090] 其中：
[0091] 环E选自饱和或不饱和的6-14元稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元螺环烷基、饱和或不饱和的6-14元螺环杂环基或饱和或不饱和的6-14元稠环杂环基；
[0092] Rd选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)n1ORaa；
[0093] 或者，任意两个相邻或不相邻Rd链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0094] Raa选自氢、烷基、环烷基或杂环基；
[0095] q为0、1、2或3；
[0096] R1、R5和n1如通式(IV)所述。
[0097] 在本发明的一个优选实施例方案中，环E选自饱和或不饱和的6-14元双环、三环或四环稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺、双螺或三螺环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺、双螺或三螺环杂环基、饱和或不饱和的6-14元双环、三环或四环稠环杂环基，优选饱和或不饱和的6-14元双环或三环稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺或双螺环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺或双螺环杂环基、饱和或不饱和的6-14元双环或三环稠环杂环基，更优选
[0098] Rd选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，优选氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、
[0099] 或者，任意两个相邻或不相邻Rd链接形成一个C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、氰基或羟基中的一个或多个取代基所取代；优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、苯基、萘基、吡啶基或吡喃基；
[0100] Raa选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
[0101] n1如通式(VII)所述。
[0102] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VIII)所示：
[0103]
[0104] 其中：
[0105] 环W选自饱和或不饱和的6-14元稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元螺环烷基、饱和或不饱和的6-14元螺环杂环基或饱和或不饱和的6-14元稠环杂环基；
[0106] Re选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH2)n1ORaa；
[0107] 或者，任意两个相邻或不相邻Re链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0108] Raa选自氢、烷基、环烷基或杂环基；
[0109] t为0、1、2或3；
[0110] R1、R5和n1如通式(II)所述。
[0111] 在本发明的一个优选实施例方案中，环W选自饱和或不饱和的6-14元双环、三环或四环稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺、双螺或三螺环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺、双螺或三螺环杂环基或饱和或不饱和的6-14元双环、三环或四环稠环杂环基，优选饱和或不饱和的6-14元双环或三环稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺或双螺环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺或双螺环杂环基或饱和或不饱和的6-14元双环或三环稠环杂环基，更优选饱和或不饱和的6-14元双环稠环烷基、饱和或不饱和的6-14元单螺环烷基、饱和或不饱和的含1-3个N、O或S原子的6-14元单螺环杂环基或饱和或不饱和的含1-3个N、O或S原子的6-14元双环稠环杂环基，进一步优选
[0112] Re选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、6-10元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，优选氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O、或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基、含1-3个N、O、或S原子的6-10元杂芳基或-(CH2)n1ORaa，更优选氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、[0113] 或者，任意两个相邻或不相邻Re链接形成一个C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、氰基或羟基中的一个或多个取代基所取代；优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、苯基、萘基、吡啶基或吡喃基；
[0114] Raa选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基，优选氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
[0115] n1如通式(VIII)所述。
[0116] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(IX)所示：
[0117]
[0118] 其中：
[0119] R7选自氢、烷基、氰基、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0120] Raa和Rbb各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或Raa和Rbb连接形成一个环烷基，该环烷基任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0121] z为0、1、2、3或4；
[0122] R1和R3如通式(III)所述。
[0123] 在本发明的一个优选实施例方案中，R7选自氢、C1-6烷基、氰基、卤素、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或3-6元杂芳基，优选氢、C1-3烷基、氰基、卤素、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氰基、氟、氯、溴、环丙基、环戊基、环己基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、苯基、萘基、
[0124] Raa和Rbb各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl或-CH2CH2Cl，更优选氢、甲基、乙基、氟或-CH2F；
[0125] 或Raa和Rbb链接形成一个C3-8环烷基，该C3-8环烷基，任选进一步被选自氢、卤素、氰基或羟基的一个或多个取代基所取代；优选C3-6环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0126] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(X)所示：
[0127]
[0128] 其中：
[0129] 环C、R1、R5、Raa、Rbb、Rc和x如通式(V)所述。
[0130] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(X-A)所示：
[0131]
[0132] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(XI)所示：
[0133]
[0134] 其中：
[0135] 环B、R1、R5、Rb、Raa、Rbb和m如通式(III)所述。
[0136] 在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(XI-A)所示：
[0137]
[0138] 在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(III)、(IV)、(IV-A)、(VII)或(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
[0139] 环B、环E、环W选自如下基团：
[0140]
[0141] 在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(V)和(VI)中所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
[0142] 环C选自如下基团：
[0143]
[0144] 在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
[0145] R1选自氢、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(＝NRaa)(O)m1Rbb、-(CH2)n1P(＝O)m1RaaRbb、-(CH2)n1[P(＝O)m1(ORaa)(ORbb)]、-C(＝NORaa)Rbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)N(ORaa)Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基，任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0146] R5选自C1-6烷基、卤素、氰基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或C5-12卤代桥环烷基；
[0147] R6选自羟烷基、3-8元杂环基、5-12元杂芳基、5-8元氧代杂芳基、-N＝S＝O(RaaRbb)、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-P(＝O)(Raa)(Rbb)、-P(＝O)(ORaa)(ORbb)或-B(ORaa)(ORbb)；
[0148] Raa和Rbb各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；或Raa和Rbb连接形成一个C3-8环烷基或3-12元杂环基，其中所述的环烷基和杂环基，任选进一步被选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
[0149] 在本发明的一个优选实施例方案中，任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160] 本发明还涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0161]
[0162] 通式(I-A)与通式(1-B)反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
[0163] 其中：
[0164] R8选自卤素或羟基；
[0165] 环A、L、R1～R4、Ra和n通式(I)所述。
[0166] 本发明还涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
[0167]
[0168] 通式(I-C)与通式(I-B)反应，得到通式(I-D)，通式(I-D)进一步反应得到(I)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
[0169] 其中：
[0170] X为卤素；
[0171] 环A、L、R1～R4、Ra和n通式(I)所述
[0172] 本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0173] 本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备ACC抑制剂药物中的应用。
[0174] 本发明还涉及一种治疗
预防和/或治疗预制备治疗由ACC介导的病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0175] 本发明进一步涉及一种在患者中抑制脂肪酸产生、刺激脂肪酸氧化或达成所述两者的方法，其包含给予所述患者本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种在患者中抑制脂肪酸产生、刺激脂肪酸氧化或达成所述两者效果，从而减少肥胖或减轻代谢综合症症状的方法，其包含给予所述患者本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的由ACC介导的病症的方法，其包含给予所述患者本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。
[0176] 在一些实施例中，本发明的化合物和组合物可用于治疗
肥胖症或另一代谢病症的方法。在某些实施例中，本发明的化合物和组合物可用于治疗
哺乳动物的肥胖症或另一代谢病症。在某些实施例中，哺乳动物为人类患者。在某些实施例中，本发明的化合物和组合物可用于治疗人类患者的肥胖症或另一代谢病症。
[0177] 在一些实施例中，本发明提供一种治疗肥胖症或另一代谢病症的方法，其包含将本发明的化合物或组合物给予患有肥胖症或另一代谢病症的患者。在某些实施例中，治疗肥胖症或另一代谢病症的方法包含将本发明的化合物和组合物给予哺乳动物。在某些实施例中，哺乳动物为人类。在一些实施例中，代谢病症为血脂异常或高脂质血症。在一些实施例中，肥胖症为普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合症(Bardet-Biedl syndrome)、科恩综合症(Cohen syndrome)或MOMO综合症的症状。
[0178] 本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与乙酰辅酶A羧化酶调节功能障碍有关的状况。
[0179] 本发明还涉及治疗哺乳动物中的治疗乙酰辅酶A羧化酶调节疾病、癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、
代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病中的应用病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用
治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、
溶剂化物、
水合物或衍生物。
[0180] 在一些实施方案中，本方法涉及胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪肝炎、
乳腺癌、胰腺癌、非小细胞
肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、精原细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)和
结直肠癌的癌症；
[0181] 在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肉瘤、肺癌、乳癌、
前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性积液淋巴瘤(PEL)。在某些优选实施例中，由本发明的化合物或组合物欲治疗的癌症为具有活化的MAPK路径的癌症。在一些实施例中，具有活化的MAPK路径的癌症为黑素瘤。在某些优选实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症为与BRCA1突变相关的癌症。在一尤其优选实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症为三重阴性乳癌。
[0182] 发明的详细说明
[0183] 除非有相反陈述，在
说明书和
权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0184] 术语“烷基”指饱和脂肪族
烃基团，其为包含1至20个
碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，进一步优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,
3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、
2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,
4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、
2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或
羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
[0185] 术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0186] 术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基，更优选环丙基和环丁基、。
[0187] 术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π
电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0188]
[0189] 也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
[0190]
[0191] 术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0192]
[0193] 术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0194]
[0195] 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0196] 术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、
硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。更优选氧杂环丁基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。杂环基的非限制性实例包括：
[0197]等。
[0198] 术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为氮、氧、硼、磷、S(O)m(其中m是整数0至2)或P(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0199]等。
[0200] 术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0201]等。
[0202] 术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0203]
[0204] 所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0205]等。
[0206] 杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0207] 术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0208]等。
[0209] 芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0210] 术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0211]
[0212] 杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0213] 术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0214] “卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0215] “卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0216] “羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0217] “烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0218] “炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0219] “羟基”指-OH基团。
[0220] “卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0221] “氨基”指-NH2。
[0222] “氰基”指-CN。
[0223] “硝基”指-NO2。
[0224] “羧基”指-C(O)OH。
[0225] “THF”指四氢呋喃。
[0226] “EtOAc”指乙酸乙酯。
[0227] “MeOH”指甲醇。
[0228] “DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
[0229] “DIPEA”指二异丙基乙胺。
[0230] “TFA”指三氟乙酸。
[0231] “MeCN”指乙晴。
[0232] “DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
[0233] “Et2O”指乙醚。
[0234] “DCE”指1,2二氯乙烷。
[0235] “DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
[0236] “NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
[0237] “NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
[0239] “Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙
酮)二钯。
[0240] “Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂
铁。
[0241] “HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟
磷酸酯。
[0242] “KHMDS”指六甲基二
硅基胺基
钾。
[0243] “LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
[0244] “MeLi”指甲基锂。
[0245] “n-BuLi”指正丁基锂。
[0246] “NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
[0247] “X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
[0248] 本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
[0249] “任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0250] “取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学
位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0251] “药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的
给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0252] “可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
[0253] 以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0254] 实施例
[0255] 本发明的化合物结构是通过
核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
[0256] 液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
[0257] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0258] 本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
[0259] 在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应
温度单位为摄氏度。
[0260] 实施例1
[0261] 1-[1-{2-[(5-羟基八氢戊烯-2-基)氧代]-2-(2-甲氧苯基)乙基}-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二羰基-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环丙羧酸
[0262]
[0263] 第一步
[0264] 室温下，将三甲基碘化亚砜(28.61g，130mmol，1.3eq)、叔丁醇钾(16.83g，150mmol，1.5eq)溶解于二甲亚砜(200mL)中，室温搅拌2小时。分批加入2-甲氧基苯甲
醛1a(13.62g，100mmol，1.0eq)，加完后再室温搅拌3小时，至TLC显示原料反应完全。反应液中加入水(300mL)，用石油醚(200mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(200mL*3)洗涤，无水
硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物1b(8.15g，产率：54％)，为无色液体。
[0265] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.24-7.28(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.86(s，3H)，3.12-3.14(m，1H)，2.69-2.71(m，1H)。
[0266] 第二步
[0267] 将顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮(1c，13.82g，100mmol，1.0eq)，乙二醇(6.52g，105mmol，1.05eq)及
对甲苯磺酸一水合物(1.00g)溶解于甲苯(100mL)中，回流反应5小时。
反应液冷却，加入1％
碳酸氢钠(200mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝95：5到75：25洗脱，得到化合物1d(11.30g，产率：62％)，为无色油状物。
[0268] ESIMS m/z:183[M+H]+.
[0269] 第三步
[0270] 将化合物1d(10.86g，58.9mmol，1.0eq)溶解于甲醇(100mL)中，
冰水浴冷却下分批加入硼氢化钠(1.20g，31.7mmol，0.54eq)，加完后反应液自然升至室温，再搅拌反应3小时。反应液中加入水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到60：40洗脱，得到化合物1e(10.12g，产率：92％)，为白色固体。
[0271] ESIMS m/z:185[M+H]+.
[0272] 第四步
[0273] 将化合物1e(9.87g，53.6mmol，1.2eq)及无水三氯化铁(0.50g，3.1mmol，0.07eq)加入无水四氢呋喃(100mL)中，冰水浴冷却下滴加化合物1b(6.70g，44.6mmol，1eq)滴加完毕后再继续反应2小时，TLC显示化合物1b完全消失。加入甲苯(200mL)，依次用水(100mL*4)，饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：
乙酸乙酯＝95：5到20：80洗脱，得到化合物1f(2.12g，产率：14％)，为无色油状物。
[0274] ESIMS m/z:335[M+H]+.
[0275] 第五步
[0276] 将2-氨基-4-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯1f(17.12g，100mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(200mL)中，水浴下分批加入羰基二咪唑(17.84g，110mmol，1.1eq)，室温反应过夜。TLC显示化合物1f完全消失。反应液加入三乙胺(12.14g，120mmol，1.2eq)，室温搅拌1小时，再加入1-氨基环丙烷甲酸甲酯
盐酸盐1h(18.19g，120mmol，1.2eq)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到0：100洗脱，得到化合物1i(21.23g，产率：68％)，为类白色固体。
[0277] ESIMS m/z:313[M+H]+.
[0278] 第六步
[0279] 将化合物1i(21.09g，67.5mmol，1.0eq)及叔丁醇钾(37.55g，338mmol，5eq)加入二氧六环(400mL)中，加热至80℃，反应过夜。反应液冷却，减压浓缩，残余物中加入饱和
氯化铵(600mL)，搅拌1小时，过滤，固体用水(100mL*3)洗涤，
真空干燥，得到化合物1j(18.87g，产率：100％)，为浅黄色固体。
[0280] ESIMS m/z:281[M+H]+.
[0281] 第七步
[0282] 将化合物1j(10.00g，35.7mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴下加入溴代丁二酰亚胺(7.00g，39.3mmol，1.1eq)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到20：80洗脱，得到化合物1k(11.51g，产率：90％)，为类白色固体。
[0283] ESIMS m/z:359[M+H]+.
[0284] 第八步
[0285] 将化合物1k(1.00g，2.78mmol，1.0eq)、化合物1f(1.02g，3.06mmol，1.1eq)及三苯基膦(875mg，3.34mmol，1.2eq)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，冰水浴下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(843mg，4.17mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到50：50洗脱，得到化合物1l(933mg，产率：50％)，为类白色固体。
[0286] ESIMS m/z:675[M+H]+.
[0287] 第九步
[0288] 氮气保护下，将化合物1l(400mg，0.59mmol，1.0eq)、2-(三-n-丁基甲
锡烷基)噁唑(233mg，0.65mmol，1.1eq)及四(三苯基膦)钯(100mg)溶解于甲苯(10mL)中，120℃反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到50：50洗脱，得到化合物1m(137mg，产率：35％)，为白色固体。
[0289] ESIMS m/z:664[M+H]+.
[0290] 第十步
[0291] 将化合物1m(137mg，0.21mmol，1.0eq)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(13mg，0.31mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液中加入2M盐酸(5mL)，室温搅拌4小时。减压除去
有机溶剂，水相用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用高效液相制备，得到化合物1n(85mg，产率：68％)，为白色固体。
[0292] ESIMS m/z:606[M+H]+.
[0293] 第十一步
[0294] 将化合物1n(50mg，0.082mmol，1.0eq)溶解于甲醇(3mL)中，冰水浴冷却下加入硼氢化钠(5mg，0.13mmol，1.6eq)，加完后反应液自然升至室温，再搅拌反应3小时。反应液中加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。，残余物用高效液相制备，得到化合物1(17mg，产率：34％)，为白色固体。
[0295] ESIMS m/z:606[M+H]+.
[0296] 实施例4
[0297] 1-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙羧酸
[0298]
[0299] 参考实施例1，从化合物1k合成了化合物4。
[0300] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(br,1H),7.39(dd,J＝7.2,7.6Hz,1H),7.26(m,1H),7.23(br,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,2H),4.64-5.02(m,3H),3.98(s,3H),3.18-3.45(m,3H),
2.98(m,1H),2.89(s,3H),1.07-2.68(m,11H)；
[0301] ESIMS m/z:593.1[M+H]+.
[0302] 实施例5
[0303] 1-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((2-(甲磺酰基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙羧酸
[0304]
[0305] 参考实施例1，从化合物1k合成了化合物5。
[0306] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.42(m,1H),7.30(m,1H),7.24(s,1H),6.99(m,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(m,1H),4.51(m,1H),3.94(m,1H),3.85(d,J＝6.8Hz,3H),3.15-3.44(m,4H),2.90(s,3H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),2.64(m,2H),1.20-2.22(m,
9H)；
[0307] ESIMS m/z:669.2[M-H]-.
[0308] 实施例7
[0309] 1-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙羧酸
[0310]
[0311] 参考实施例1，从化合物1k合成了化合物7。
[0312] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.34(m,2H),7.22(s,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.16(br,1H),4.58(m,2H),4.02-4.20(m,1H),3.87(s,3H),
3.52-3.75(m,2H),2.90-3.15(m,3H),2.89(s,3H),1.05-2.26(m,12H)；
[0313] ESIMS m/z:607.2[M+H]+.
[0314] 实施例19A
[0315] (R)-N-羟基-2-(1–(2-(2-甲氧基苯基)-2(-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧乙基)5-甲基-6-(恶唑-2-基)-1,4-二氧-1,4-二氢噻吩并[2,3]嘧啶-3(2H)-基-2-甲基丙酰胺
[0316]
[0317] 将化合物19a(ND-630，50mg，0.088mmol，1.0eq)、盐酸羟胺(10mg，0.14mmol，1.6eq)、HOBt(15mg，0.11mmol，1.2eq)及N-甲基吗啉(20mg，0.20mmol，2.2eq)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入EDCI(20mg，0.10mmol，1.2eq)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化，二氯甲烷：甲醇＝100：0到95：5洗脱，得到化合物19A(10.12g，产率：92％)，为白色固体。
[0318] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.71(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝6.4,1H),7.22(s,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.37(m,1H),4.20-4.35(m,
2H),3.99(m,1H),3.89(s,3H),3.82(m,1H),2.85(s,3H),2.22-2.31(m,2H),1.90-2.05(m,
4H),1.50-1.77(m,4H),0.90-1.20(m,4H)；
[0319] ESIMS m/z:585[M+H]+.
[0320] 实施例20A
[0321] (R)-N-甲氧基-2-(1–(2-(2-甲氧基苯基)-2(-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰胺[0322]
[0323] 将化合物19a(ND-630，20mg，0.035mmol，1.0eq)、甲氧基胺盐酸盐(6mg，0.07mmol，2eq)及二异丙基乙胺(18mg，0.14mmol，4eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HATU(40mg，
0.11mmol，3eq)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩。残余物用制备HPLC纯化，得到化合物20A(10mg，产率：48％)，为白色固体。
[0324] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.15(br,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(dd,J＝6.0,7.2Hz,1H),4.14(m,1H),4.02(m,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.31-3.75(m,5H),2.83(s,3H),1.85(s,3H),1.80(s,3H),1.40-1.74(m,4H)；
[0325] ESIMS m/z:552[M-46]+；597[M-1]-.
[0326] 实施例26
[0327] 1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-6-(噁唑2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[0328]
[0329] 第一步
[0330] 将2-氨基-4-甲基-噻吩-3-羧酸乙酯26a(18.52g，100mmol，1.0eq)及三乙胺(12.14g，120mmol，1.2eq)溶解于二氯甲烷(500mL)中，冰水浴下加入三光气(10.38g，35.0mmol，0.35eq)室温反应2小时。再加入N-甲基-4-氨基-邻苯二甲酰亚胺26b(21.14g，
120mmol，1.2eq)及三乙胺(12.14g，120mmol，1.2eq)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到0：100洗脱，得到化合物26c(21.23g，产率：
55％)，为浅黄色固体。
[0331] ESIMS m/z:388[M+H]+.
[0332] 第二步
[0333] 将化合物26c(21.10g，63.4mmol，1.0eq)及叔丁醇钾(37.80g，337mmol，5eq)加入二氧六环(400mL)中，加热至80℃，反应过夜。反应液冷却，减压浓缩，残余物中加入饱和氯化铵(600mL)，搅拌1小时，过滤，固体用水(150mL*3)洗涤，真空干燥，得到化合物26d(16.78g，产率：77％)，为浅黄色固体。
[0334] ESIMS m/z:342[M+H]+.
[0335] 第三步
[0336] 将化合物26d(10.00g，29.3mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴下加入溴代丁二酰亚胺(5.74g，32.2mmol，1.1eq)，室温反应过夜。反应液用10％碳酸钾溶液(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到40：60洗脱，得到化合物26e(12.03g，产率：98％)，为黄色固体。
[0337] ESIMS m/z:421[M+H]+.
[0338] 第四步
[0339] 将化合物26e(2.00g，4.76mmol，1.0eq)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下加入26f(1.65g，5.24mmol，1.1eq)及无水碳酸钾(1.31g，9.52mmol，2eq)，100℃反应过夜。反应液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相合并，依次用水(50ml*3)，饱和食盐水(30ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到50：50洗脱，得到化合物26g(1.86g，产率：60％)，为黄色固体。
[0340] ESIMS m/z:655[M+H]+.
[0341] 第五步
[0342] 氮气保护下，将化合物26g(200mg，0.306mmol，1.0eq)、2-(三-n-丁基甲锡烷基)噁唑(120mg，0.34mmol，1.1eq)及四(三苯基膦)钯(100mg)溶解于甲苯(5mL)中，110℃反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到60：40洗脱，得到化合物26(35mg，产率：18％)，为黄色固体。
[0343] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝7.2Hz),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(br,1H),7.20(s,1H),7.03(t,J＝
7.2Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),5.35(m,1H),3.85(s,3H),3.24-3.74(m,7H),3.02(s,
3H),2.85(s,3H),1.41-1.78(m,4H)；
[0344] ESIMS m/z:643[M+H]+.
[0345] 实施例40
[0346] 2–(1–(色满-2-基甲基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]-2-甲基丙酸
[0347]
[0348] 第一步
[0349] 将2-氨基-4-甲基-噻吩-3-羧酸乙酯26a(18.52g，100mmol，1.0eq)及三光气(10.38g，35.0mmol，0.35eq)溶解于二氯甲烷(500mL)中，室温搅拌1小时。冰水浴下加入三乙胺(40.48g，400mmol，4eq)，室温反应1小时。冰水浴冷却下，加入2-氨异丁酸乙酯盐酸盐40a(20.11g，120mmol，1.2eq)，室温搅拌过夜。反应液用0.5M稀盐酸(300mL*3)、水(300mL*
2)洗涤，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到0：100洗脱，得到化合物40b(29.56g，产率：86％)，为类白色固体。
[0350] ESIMS m/z:343[M+H]+.
[0351] 第二步
[0352] 氮气保护下，将化合物40b(29.33g，85.6mmol，1.0eq)加入新制的
乙醇钠/乙醇溶液(由10.00g金属钠加入500mL绝对乙醇中制备)中，回流反应过夜。反应液冷却，减压浓缩，残余物中加入饱和氯化铵(500mL)，搅拌1小时，过滤，固体用水(100mL*3)洗涤，真空干燥，得到化合物40c(23.76g，产率：94％)，为浅黄色固体。
[0353] ESIMS m/z:297[M+H]+.
[0354] 第三步
[0355] 将化合物40c(20.00g，67.5mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(500mL)中，冰水浴下加入溴代丁二酰亚胺(13.21g，74.2mmol，1.1eq)，室温反应过夜。反应液用10％碳酸钾溶液(200mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到20：80洗脱，得到化合物40d(24.11g，产率：95％)，为类白色固体。
[0356] ESIMS m/z:375[M+H]+.
[0357] 第四步
[0358] 将化合物40d(10.00g，26.6mmol，1.0eq)及二苯甲基溴(7.24g，29.3mmol，1.1eq)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，冰水浴下加入60％氢化钠(1.28g，32.0mmol，1.2eq)，室温反应过夜。反应液用饱和氯化铵(200mL淬灭)，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝95：5到60：40洗脱，得到化合物40e(10.73g，产率：74％)，为白色固体。
[0359] ESIMS m/z:541[M+H]+.
[0360] 第五步
[0361] 氮气保护下，将化合物40e(5.00g，9.23mmol，1.0eq)、2-(三-n-丁基甲锡烷基)噁唑(3.64g，1.02mmol，1.1eq)及四(三苯基膦)钯(1.00g)溶解于甲苯(150mL)中，110℃反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到60：40洗脱，得到化合物40f(2.31g，产率：47％)，为浅黄色固体。
[0362] ESIMS m/z:530[M+H]+.
[0363] 第六步
[0364] 氮气保护下，将化合物40f(2.27g，4.29mmol，1.0eq)溶解于三氟乙酸(50mL)中，冰水浴下滴加三氟甲磺酸(2mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠(100mL)，搅拌0.5小时，过滤，固体用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到40：60洗脱，得到化合物40g(1.45g，产率：93％)，为类白色固体。
[0365] ESIMS m/z:364[M+H]+.
[0366] 第七步
[0367] 将化合物40g(100mg，0.28mmol，1.0eq)、苯并二氢吡喃-2-基甲醇40h(50mg，0.30mmol，1.1eq)及三苯基膦(86mg，0.33mmol，1.2eq)溶解于无水四氢呋喃(3mL)中，冰水浴下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(83mg，0.41mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到50：50洗脱，得到化合物40i(65mg，产率：46％)，为白色固体。
[0368] ESIMS m/z:510[M+H]+.
[0369] 第八步
[0370] 将化合物40i(63mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(10mg)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备，得到化合物40(35mg，产率：59％)，为白色固体。
[0371] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.21(s,1H),6.99-7.04(m,2H),6.81(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.49(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.00-4.06(m,
1H),2.75-2.91(m,5H),2.14-2.18(m,1H),1.85(s,6H)1.78-1.84(m,1H)；
[0372] ESIMS m/z:482.1[M+H]+.
[0373] 实施例48
[0374] 2-(1-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸[0375]
[0376] 参考实施例40，从化合物40g合成了化合物48。
[0377] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.16(s,1H),6.97-7.01(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.84-6.05(br,1H),4.32-4.48(br,1H),3.85-3.98(br,1H),3.72(s,3H),3.19-3.44(m,6H),2.72(s,3H),1.80(s,3H)1.74(m,3H)；
[0378] MS m/z(ESI):561.1[M+H]+.
[0379] 实施例54
[0380] 2-(1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸[0381]
[0382] 第一步
[0383] 室温下，将三甲基碘化亚砜(5.79g，26.3mmol，1.3eq)、叔丁醇钾(3.40g，30.3mmol，1.5eq)溶解于二甲亚砜(50mL)中，室温搅拌3小时。分批加入2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛54a(3.00g，20.2mmol，1.0eq)，加完后再室温搅拌过夜。反应液中加入水(200mL)，用石油醚(100mL*3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物54b(1.95g，产率：60％)，为无色油状物。
[0384] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.12-7.24(m,3H),4.16-4.24(m,3H),2.95-3.14(m，3H),2.73(m,1H)；
[0385] 第二步
[0386] 将四氢吡喃-4-醇(2.52g，24.7mmol，4eq)及三氟化硼乙醚络合物(0.3mL)加入甲苯(30mL)中，冰水浴冷却下滴加化合物54b(1.00g，6.16mmol，1eq)的甲苯(5mL)溶液，滴加完毕后再继续反应2小时。反应液依次用水(10mL*3)，饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝95：5到40：60洗脱，得到化合物54c(671mg，产率：41％)，为无色油状物。
[0387] ESIMS m/z:265[M+H]+.
[0388] 第三步
[0389] 将化合物40g(100mg，0.28mmol，1.0eq)、54c(80mg，0.30mmol，1.1eq)及三苯基膦(86mg，0.33mmol，1.2eq)溶解于无水四氢呋喃(3mL)中，冰水浴下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(83mg，0.41mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到60：40洗脱，得到化合物54e(60mg，产率：36％)，为白色固体。
[0390] ESIMS m/z:610[M+H]+.
[0391] 第四步
[0392] 将化合物54e(55mg)溶解于四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化锂一水合物(10mg)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备，得到化合物54(18mg，产率：34％)，为白色固体。
[0393] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.72(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(dd,J＝6.4,7.6Hz,1H),4.34(m,2H),3.25-
3.80(m,7H),2.90-3.10(m,2H),2.82(s,3H),1.84(s,3H),1.80(s,3H),1.41-1.72(m,4H)；
[0394] ESIMS m/z:582[M+H]+.
[0395] 实施例70A
[0396] (R)-2-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
[0397]
[0398] 第一步
[0399] 将化合物40d(100mg，0.25mmol，1.0eq)、(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙-1-醇(69mg，0.27mmol，1.1eq)及三苯基膦(78mg，0.30mmol，1.2eq)溶解于无水四氢呋喃(3mL)中，冰水浴下滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(75mg，0.37mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到60：40洗脱，得到化合物70a(78mg，产率：49％)，为白色固体。
[0400] ESIMS m/z:637[M+H]+.
[0401] 第二步
[0402] 氮气保护下，将化合物70a(78mg)、碘化亚
铜(5mg)，碘化钠(50mg)，N，N’-二甲基乙二胺(5mg)加入二氧六环(2mL)中，110℃反应过夜。反应液冷却，再加入(二甲烷亚磺酰烯)胺(10mg)及碳酸铯(50mg)，110℃反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到20：80洗脱，得到化合物70b(38mg，产率：48％)，为黄色固体。
[0403] ESIMS m/z:650[M+H]+.
[0404] 第三步
[0405] 将化合物70b(38mg)溶解于三氟乙酸(3mL)中，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备，得到化合物70A(15mg，产率：43％)，为白色固体。
[0406] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.45(m,1H),7.37–7.29(m,1H),7.06–6.94(m,1H),6.93–6.82(m,1H),5.46–5.22(m,1H),4.63–4.33(m,2H),4.08–3.79(m,5H),3.60–3.44(m,
1H),3.45–3.22(m,2H),2.63(s,6H),2.33(s,3H),2.04–1.90(m,2H),1.89–1.77(m,6H),
1.70–1.56(m,2H)；
[0407] ESIMS m/z:594.2[M+H]+.
[0408] 实施例76A
[0409] (R)-2-(6-(2-羟基丙-2-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸
[0410]
[0411] 第一步
[0412] 室温下将乙酰丙酮(20.00g，200mmol，1.0eq)，氰乙酸乙酯76a(22.62g，200mmol，1.0eq)，硫磺(6.41g，100mmol，1.0eq)及二乙胺(14.63g，100mmol，1.0eq)加入无水乙醇(400mL)中，70℃加热反应4小时，再室温搅拌过夜。反应液过滤，固体用乙醇(200mL*2)洗涤，固体用乙醇重结晶，得到化合物76b(38.92g，产率：86％)，为黄色固体。
[0413] ESIMS m/z:228[M+H]+.
[0414] 第二步
[0415] 将化合物76b(22.73g，100mmol，1.0eq)及三光气(10.38g，35.0mmol，0.35eq)溶解于二氯甲烷(500mL)中，室温搅拌1小时。冰水浴下加入三乙胺(40.48g，400mmol，4eq)，室温反应1小时。冰水浴冷却下，加入2-氨异丁酸乙酯盐酸盐(20.11g，120mmol，1.2eq)，室温搅拌过夜。反应液用0.5M稀盐酸(300mL*3)、水(300mL*2)洗涤，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到0：100洗脱，得到化合物76c(30.56g，产率：79％)，为黄色固体。
[0416] ESIMS m/z:385[M+H]+.
[0417] 第三步
[0418] 氮气保护下，将化合物76c(15.00g，39.0mmol，1.0eq)加入新制的乙醇钠/乙醇溶液(由5.00g金属钠加入250mL绝对乙醇中制备)中，回流反应过夜。反应液冷却，减压浓缩，残余物中加入饱和氯化铵(300mL)，搅拌0.5小时，过滤，固体用水(50mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物76d(11.35g，产率：86％)，为黄色固体。
[0419] ESIMS m/z:339[M+H]+.
[0420] 第四步
[0421] 将化合物76d(500mg，1.48mmol，1.0eq)、R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙-1-醇(446mg，1.77mmol，1.2eq)及三苯基膦(503mg，1.92mmol，1.3eq)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，冰水浴下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(449mg，2.22mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到
50：50洗脱，得到化合物76e(489mg，产率：58％)，为黄色固体。
[0422] ESIMS m/z:573[M+H]+.
[0423] 第五步
[0424] 将化合物76e(250mg，0.436mmol，1.0eq)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中，-20℃下滴加3M甲基溴化镁/乙醚溶液(180μL，0.54mmol，1.2eq)，-20℃下搅拌1小时，缓慢升至室温，反应过夜。反应液中加入饱和氯化铵(1mL)淬灭反应，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝90：10到40：60洗脱，得到化合物76f(208mg，产率：81％)，为类白色固体。
[0425] ESIMS m/z:589[M+H]+.
[0426] 第六步
[0427] 将化合物76f(100mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入氢氧化锂一水合物(10mg)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备，得到化合物76A(53mg，产率：56％)，为白色固体。
[0428] 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(br,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(m,1H),3.82(s,3H),3.24-3.70(m,7H),2.87(s,3H),1.85(s,3H),1.81(s,3H),1.41-1.72(m,4H),1.31(s,3H),1.34(s,3H)；
[0429] ESIMS m/z:561[M+H]+.
[0430] 实施例88
[0431] 1-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙羧酸
[0432]
[0433] 参考实施例70A，从化合物1k合成了化合物88。
[0434] 1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(m,2H),5.37(m,1H),4.26-4.47(m,2H),3.80-4.00(m,4H),3.57(m,1H),3.24-3.50(m,9H),
2.32(s,3H),1.26-2.02(m,8H)；
[0435] ESIMS m/z:590.1[M-H]-.
[0436] 实施例89
[0437] 1-(1-(2-((2-乙酰基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)-2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)环丙羧酸[0438]
[0439] 参考实施例1，从化合物1k合成了化合物89。
[0440] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.39(m,1H),7.29(m,1H),7.22(s,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),5.15(m,1H),4.23-4.58(m,2H),3.84(d,J＝6.8Hz,3H),3.27-3.73(m,3H),2.89(s,3H),1.05-2.69(m,15H)；
[0441] ESIMS m/z:633.3[M-H]-.
[0442] 实施例90A
[0443] (R)-2-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-异丙基-N,2-二甲基丙酰胺
[0444]
[0445] 参考实施例20A，从化合物70A合成了化合物90A。
[0446] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.44(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.06–6.95(m,1H),6.94–6.82(m,1H),5.40–5.28(m,1H),4.56–4.45(m,1H),4.44–4.33(m,1H),4.01–3.79(m,
5H),3.60–3.43(m,1H),3.42–3.23(m,3H),3.23–3.09(m,6H),2.69–2.57(m,3H),2.34(s,
3H),2.07–1.92(m,2H),1.90–1.70(m,6H),1.69–1.51(m,2H),1.51–1.35(m,6H)；
[0447] MS m/z(ESI):649.3[M+H]+.
[0448] 实施例91A
[0449] (R)-6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(2-甲基-1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0450]
[0451] 参考实施例20A，从化合物70A合成了化合物91A。
[0452] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.44(m,1H),7.34–7.28(m,1H),7.06–6.94(m,1H),6.94–6.83(m,1H),5.40–5.24(m,1H),4.57–4.29(m,2H),4.06–3.75(m,5H),3.68–3.46(m,
3H),3.45–3.25(m,4H),3.24–3.05(m,6H),2.34(s,3H),2.10–1.98(m,2H),1.87–1.77(m,
6H),1.74–1.42(m,6H)；
[0453] MS m/z(ESI):647.3[M+H]+.
[0454] 实施例92A
[0455] (R)-2-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺
[0456]
[0457] 参考实施例20A，从化合物70A合成了化合物92A。
[0458] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.44(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.06–6.95(m,1H),6.94–6.82(m,1H),5.40–5.28(m,1H),4.56–4.45(m,1H),4.44–4.33(m,1H),4.01–3.79(m,
5H),3.60–3.43(m,1H),3.42–3.23(m,3H),3.23–3.09(m,6H),2.69–2.57(m,3H),2.07–1.92(m,2H),1.90–1.70(m,6H),1.69–1.51(m,2H),1.51–1.35(m,6H)；
[0459] MS m/z(ESI):635.3[M+H]+.
[0460] 实施例93A
[0461] (R)-6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-3-(2-甲基-1-吗啉代-1-氧代丙烷-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0462]
[0463] 参考实施例20A，从化合物70A合成了化合物93A。
[0464] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.44(m,1H),7.36–7.28(m,1H),7.07–6.96(m,1H),6.95–6.78(m,1H),5.43–5.25(m,1H),4.59–4.30(m,2H),4.14–3.78(m,7H),3.59–3.46(m,
3H),3.43–3.22(m,6H),3.22–3.01(m,6H),2.34(s,3H),2.10–1.91(m,2H),1.91–1.76(m,
6H),1.69–1.51(m,2H)；
[0465] MS m/z(ESI):663.3[M+H]+.
[0466] 实施例94A
[0467] (R)-N-环丙基-2-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-
3(2H)-基)-2-甲基丙酰胺
[0468]
[0469] 参考实施例20A，从化合物70A合成了化合物94A。
[0470] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.42(m,1H),7.35–7.28(m,1H),7.05–6.95(m,1H),6.93–6.78(m,1H),5.55(br,1H),5.39–5.23(m,1H),4.54–4.23(m,2H),4.05–3.78(m,5H),
3.61–3.46(m,1H),3.42–3.25(m,2H),3.14(s,6H),2.80–2.64(m,1H),2.33(s,3H),2.10–
1.89(m,2H),1.83–1.73(m,6H),1.69–1.43(m,2H),0.79–0.66(m,2H),0.59–0.41(m,2H)；
[0471] MS m/z(ESI):633.3[M+H]+.
[0472] 实施例95A
[0473] (R)-2-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-1-(2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰胺
[0474]
[0475] 参考实施例20A，从化合物70A合成了化合物95A。
[0476] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.42(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.06–6.93(m,1H),6.93–6.81(m,1H),5.47–5.22(m,3H),4.53–4.31(m,2H),4.02–3.78(m,5H),3.59–3.45(m,
1H),3.42–3.25(m,2H),3.14(s,6H),2.33(s,3H),2.02–1.92(m,2H),1.91–1.80(m,6H),
1.80–1.48(m,2H)；
[0477] MS m/z(ESI):593.2[M+H]+.
[0478] 实施例96
[0479] 2-(1-(苯并二氢吡喃-2-基甲基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙烯酰胺
[0480]
[0481] 参考实施例20A，从化合物40合成了化合物96。
[0482] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.21(s,1H),7.03-7.05(m,2H),6.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.32-5.48(br,2H),4.43-4.49(m,1H),4.32-4.36(m,
1H),3.96-4.02(m,1H),2.76-2.94(m,5H),2.09-2.18(m,1H),1.85(s,6H)1.63-1.77(m,
1H)；
[0483] MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
[0484] 实施例97
[0485] 2-(1-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰胺[0486]
[0487] 参考实施例20A，从化合物48合成了化合物97。
[0488] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.62-5.96(br,1H),4.49-
4.63(br,1H),3.80-3.92(br,1H),3.77(s,3H),3.17-3.56(m,6H),2.81(s,3H),1.87(s,3H)
1.83(m,3H)；
[0489] MS m/z(ESI):560.1[M+H]+.
[0490] 实施例98
[0491] 2-(1-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺
[0492]
[0493] 参考实施例20A，从化合物48合成了化合物98。
[0494] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.46-7.52(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.68-5.87(br,1H),4.54-4.70(br,1H),3.98-4.10(m,1H),3.82-3.95(m,1H),3.65(s,3H),3.01-3.50(m,6H),2.80(s,
3H),1.85(s,3H)1.78(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)；
[0495] MS m/z(ESI):602.2[M+H]+.
[0496] 实施例99
[0497] N-环己基-2-(1-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酰胺
[0498]
[0499] 参考实施例20A，从化合物48合成了化合物99。
[0500] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.84-5.99(m,1H),5.56-
5.74(m,1H),4.42-4.54(m,1H),3.63-3.75(m,5H),3.05(s,3H),2.95(s,3H),2.81(s,3H),
1.74-1.83(m,8H)1.55-1.67(m,3H),1.26-1.36(m,2H),0.86-1.09(m,3H)；
[0501] MS m/z(ESI):642.2[M+H]+.
[0502] 实施例100
[0503] 2-(1-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N-异丙基-N,2-二甲基丙酰胺
[0504]
[0505] 参考实施例20A，从化合物48合成了化合物100。
[0506] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.67(m,2H),7.30(br,1H),7.20(s,1H),6.96(br,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.35-5.52(m,1H),4.39-4.87(m,1H),3.73-3.85(m,4H),3.00(s,3H),2.94(s,3H),2.85(s,3H),2.34(br,1H),1.75-1.87(m,8H),0.92-1.04(m,4H),
0.54-0.60(m,2H)；
[0507] MS m/z(ESI):616.2[M+H]+.
[0508] 实施例101
[0509] 1-(2-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-3-(2-甲基-1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-6-(噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0510]
[0511] 参考实施例20A，从化合物48合成了化合物101。
[0512] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.31-5.58(br,1H),4.27-
4.73(br,1H),3.74(m,4H),3.21-3.33(m,3H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),2.86(s,3H),1.86(s,3H),1.74(m,3H),1.30-1.57(m,5H)；
[0513] MS m/z(ESI):614.2[M+H]+.
[0514] 其他实施例的合成路线参考以上实施例。
[0515] 生物学测试评价
[0516] 以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[0517] 测试例1、本发明化合物对ACC1酶活性抑制作用的测定
[0518] 实验目的：该测试例的目的是测试化合物对ACC1酶活性抑制的活性。
[0519] 实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
[0520] 实验方法：本实验采用Promega公司的ADP
化学发光检测方法，采用ADP-GloTMKinase Assay
试剂(Promega#V9101)，ACC1在底物乙酰辅酶A和ATP存在的条件下发生催化反应，ATP生成ADP，通过测定反应中ADP的含量来表征ACC1酶的活性，并得出化合物对ACC1酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
[0521] 具体实验操作如下：
[0522] ACC1酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6007299)中进行，每孔加入0.5～2μL用含DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入0.5～2μL含DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用反应缓冲液稀释的ACC1酶蛋白(Sigma，#A6986)溶液，酶终浓度为1～20nM，阴性对照孔加入0.5～2μL的反应缓冲液，所有孔加入1～10μL的乙酰辅酶A(Sigma，#A2056)和ATP底物混合物溶液启动反应，乙酰辅酶A的终浓度为5～50μM，ATP的终浓度为10～50μM，室温反应30～120分钟后，每孔加入10μL ADP-Glo Reagent室温反应30～900分钟以去除反应中多余的ATP，后每孔加入20μL Kinase Detection Reagent，室温避光反应10～60分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
[0524] 通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加激酶或底物)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
[0525] 测试例2、本发明化合物对ACC2酶活性抑制作用的测定
[0526] 实验目的：该测试例的目的是测试化合物对ACC2酶活性抑制的活性。
[0527] 实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司,型号为SynergyH1全功能酶标仪。
[0528] 实验方法：本实验采用Promega公司的ADP化学发光检测方法，采用ADP-GloTMKinase Assay试剂(Promega#V9101)，ACC2在底物乙酰辅酶A和ATP存在的条件下发生催化反应，ATP生成ADP，通过测定反应中ADP的含量来表征ACC2酶的活性，并得出化合物对ACC2酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
[0529] 具体实验操作如下：
[0530] ACC2酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6007299)中进行，每孔加入0.5～2μL用含DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入0.5～2μL含DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用反应缓冲液稀释的ACC2酶蛋白(Sigma，#A6861)溶液，酶终浓度为1～20nM，阴性对照孔加入0.5～2μL的反应缓冲液，所有孔加入1～10μL的乙酰辅酶A(Sigma，#A2056)和ATP底物混合物溶液启动反应，乙酰辅酶A的终浓度为5～50μM，ATP的终浓度为10～50μM，室温反应30～120分钟后，每孔加入10μL ADP-Glo Reagent室温反应30～900分钟以去除反应中多余的ATP，后每孔加入20μL Kinase Detection Reagent，室温避光反应10～60分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
[0531] 实验数据处理方法：
[0532] 通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加激酶或底物)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
[0533] 本发明所示的化合物在ACC抑制试验中显示生物活性具体测试数据如下表：
[0534]
[0535]
[0536] 测试例3、本发明化合物对小鼠PK分析
[0537] 本发明优选实施例的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c雄性小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行
[0538] ■给药方式：单次灌胃给药。
[0539] ■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
[0540] ■制剂
处方：0.5％CMC-Na，超声溶解。
[0541] ■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
[0542] ■样品处理：
[0543] 1)眼眶
采血0.1mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离
血浆，于-80℃保存。
[0544] 2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
[0545] 3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
[0546] ■LC-MS/MS分析
[0547] ●液相条件：Shimadzu LC-20AD
泵[0548] ●质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
[0549] ●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
[0550] ●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
[0551] ·流速：0.8mL/min
[0552] ●洗脱时间：0-3.5分钟梯度洗脱
[0553] ■药代动力学：
[0554] 主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
[0555]
[0556] 从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
[0557] 测试例4、本发明化合物体内药效试验步骤及结果
[0558] 1.实验目的：
[0559] 评价本发明优选实施例在CDAA
饲料诱导C57小鼠NASH模型上的药效以及安全性[0560] 2.实验主要仪器和试剂
[0561] 2.1仪器：
[0562] 1、全功能酶标仪(BioTek，H1MFD)
[0563] 2、冷冻离心机(Eppendorf，5810R)
[0564] 3、恒温水槽(上海一恒科学，HWS12)
[0565] 4、天平(赛多利斯，CPA2202S)
[0566] 5、台式鼓
风干燥箱(上海精宏，DHG-9123A)
[0567] 2.2试剂：
[0568] 1、CDAA饲料(Research Diets，A06071302)
[0569] 2、丙氨酸氨基转移酶(ALT)测试盒(南京建成，C009-2-1)
[0570] 3、天
门冬氨酸氨基转移酶(AST)测试盒(南京建成，C010-2-1)
[0571] 4、总胆固醇(TC)测定
试剂盒(南京建成，A111-1-1)
[0572] 3.实验动物：
[0573] C57BL/6雄性小鼠，37只，8-10周龄，体重20-25克，购买于上海西普尔-必凯实验动物有限公司
[0574] 4.实验步骤：
[0575] 选取37只C57小鼠按照体重随机分为5组，Blank组5只，给药组每组8只，CDAA饲料一共诱导9周，实验开始后，每周一次称量动物体重，每周两次称量
摄食量，饲料诱导2周后开始给药，给药方案见下表，给药期间每周两次称量动物体重，给药7周后处死小鼠，检测血清中ALT和AST。
[0576]
[0577] 5.试验数据：
[0578]
[0579] 6.实验结果
[0580] 从上述结果中可以看出，在CDAA诱导C57小鼠NASH模型上，本
专利的上述实施例可以明显改善动物血清中ALT和AST。
