6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法
阅读：408发布：2020-05-08
专利汇可以提供6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供了作为MEK 抑制剂 的6‑芳基 氨 基吡啶 酮 甲酰胺化合物的中间体的制备方法，包括采用式V化合物为原料制备作为6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的中间体的式（III）化合物。，下面是6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法专利的具体信息内容。
1.制备式Ⅲ化合物的方法，包括将式Ⅳ化合物和式V化合物反应，
其中，Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
表示X-Y＝W或X＝Y-W；
X和W独立地选自N、O、S或CR2；
Y为CR1；并且
R1选自H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被独立选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C1-C6杂环基的取代基取代；
R2选自H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及
每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中
Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
X为O或S；
W为CR2；以及
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。
3.如权利要求2所述的方法，其中Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基或正丙基。
4.如权利要求3所述的方法，其中Ra和Rb各自独立地选自甲基或乙基；X为O；Y为CH；W为CH；R4为氯；R6为碘；以及R5、R7和R8均为氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第一溶剂中反应。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述第一溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃、丙酮或其混合物。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物在第一碱的存在下反应，所述第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、叔丁基锂或其混合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第一碱为NaHMDS或LiHMDS。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述第一碱的摩尔比为1:1～5。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述第一碱的摩尔比为1:1～3。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述第一碱的摩尔比为1:1～
1.5。
14.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物的摩尔比为1～5:1。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物的摩尔比为1～
3:1。
16.如权利要求15所述的方法，所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物的摩尔比为1.5～2:
1。
17.制备式I-1化合物的方法，包括
1)式Ⅳ化合物和式V化合物反应，得到式Ⅲ化合物；
2)式Ⅲ化合物经水解，得到式Ⅱ化合物；
3)式Ⅱ化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物，其中，Ra、Rb、 X、W、Y、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1-4中任一项所定义。
18.制备式I-1化合物的方法，包括
a)式Ⅳ化合物和式V化合物反应，得到式Ⅲ化合物；
b)式Ⅲ化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物，其中，Ra、Rb、 X、W、Y、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1-4中任一项所定义。
19.式V-a化合物在制备式Ⅲ化合物中的用途，
其中，R41为氟或氯，R61为碘，R51、R71和R81均为氢；
Ra、 X、W、Y、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1-4中任一项所定义。
20.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，制备式V化合物的方法，包括式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物反应，得式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物和甲基化试剂反应，得到式Ⅴ化合物其中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及
每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备
方法
[0001] 相关申请的交叉引用
技术领域
[0003] 本申请涉及6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的中间体的制备方法。
背景技术
[0004] CN102020651A公开了式I所示的6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物，其为MEK抑制剂，可用于治疗哺乳动物(包括人)的MEK介导的病状或病症的方法，如炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、非癌症的过度增殖性疾病和肿瘤等疾病。
[0005]
[0006] CN102020651A还公开了以碳二亚胺类化合物为原料制备式I化合物的方法，例如方案1所示的6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺的制备方法，
[0007]
[0008] 方案1
[0009] 在该方案中，碳二亚胺极易吸潮成脲，不易储存，在放大生产时对反应原料的储存环境要求极为严格，提高了生产成本。而且，碳二亚胺吸潮后，会向反应中引入杂质，产品需要进行纯化来除去这些杂质，这导致收率下降，提高生产成本。另外，该路线需要使用氢化钠，而氢化钠易引发燃烧和爆炸，且对人体有刺激性，容易引起皮肤灼伤，在放大生产时存在较大的安全隐患。而且，氢化钠对环境破坏较大，不利于大规模生产。
[0010] 因此，需要寻找新的适合于工业化生产式I化合物的中间体的制备方法。
[0011] 发明概述
[0012] 一方面，本申请提供制备式III化合物的方法，包括将式IV化合物和式V化合物反应，
[0013]
[0014] 另一方面，本申请提供制备式I-1化合物的方法，包括
[0015] 1)式IV化合物和式V化合物反应，得到式III化合物；
[0017] 3)式II化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物；或者
[0018] 4)式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物；
[0019]
[0020] 再一方面，本申请还涉及式V化合物及其在制备式I-1化合物中的用途，[0021]
[0022] 在本申请的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-C6烷基；表示X-Y＝W或X＝Y-W；X和W独立地选自N、O、S或CR2；Y为CR1，并且R1选自H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地被独立选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C1-C6杂环基的取代基取代；R2选自H或C1-C6烷基；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
[0023] 发明详述
[0024] 在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
[0025] 除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
[0026] 在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
[0027] 应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
[0028] 一方面，本申请提供了式III化合物的制备方法，包括将式IV化合物和式V化合物反应，
[0029]
[0030] 其中，Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
[0031] 表示X-Y＝W或X＝Y-W；
[0032] X和W独立地选自N、O、S或CR2；
[0033] Y为CR1；并且
[0034] R1选自H或C1-C6烷基，其中烷基任选地被独立选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C1-C6杂环基的取代基取代；
[0035] R2选自H或C1-C6烷基；
[0036] R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及
[0037] 每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
[0038] 在本申请的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基。在本申请的一些典型的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在本申请的一些更典型的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基或正丙基。在本申请的一些还更典型的实施方案中，Ra和Rb为甲基或乙基。
[0039] 在本申请的一些实施方案中，X为O或S以及W为CR2。
[0040] 在本申请的一些实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。在本申请的一些典型的实施方案中，R4和R8之一为氟或氯，以及R6为碘。
[0041] 在本申请的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基或乙基，X为O，Y为CH，W为CH，R4为氯，R6为碘，以及R5、R7和R8均为氢。
[0042] 在本申请的一些实施方案中，式IV化合物和式V化合物在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第一溶剂中反应。优选地，所述的第一溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。更优选地，所述的第一溶剂为四氢呋喃、丙酮或其混合物。
[0043] 在本申请的一些实施方案中，式IV化合物和式V化合物在第一碱的存在下反应。优选地，所述的第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物。更优选地，所述的第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、叔丁基锂或其混合物。还更优选地，所述的第一碱为NaHMDS或LiHMDS。
[0044] 在本申请的一些实施方案中，本申请提供了制备式III化合物的方法，包括式IV化合物和式V化合物在第一碱和第一溶剂中反应，得到式III化合物，
[0045]
[0046] 其中Ra、Rb、 X、W、Y、R4、R5、R6、R7和R8以及第一碱和第一溶剂如上文所定义。
[0047] 在本申请的一些实施方案中，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～5；优选地，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为优选1∶1～3；更优选地，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～1.5。
[0048] 在本申请的一些实施方案中，所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1～5∶1；优选地，所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1～3∶1；更优选地，所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1.5～2∶1。
[0049] 在本申请的一些实施方案中，所述的式IV化合物和式V化合物在45～70℃的温度下反应；优选地，所述的式IV化合物和式V化合物在50～65℃的温度下反应。
[0050] 再一方面，本申请提供了制备式I-1化合物的方法，包括
[0051] 1)式IV化合物和式V化合物反应，得到式III化合物；
[0052] 2)式III化合物经水解，得到式II化合物；
[0053] 3)式II化合物与O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物，
[0054]
[0055] 其中，Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
[0056] 表示X-Y＝W或X＝Y-W；
[0057] X和W独立地选自N、O、S或CR2；
[0058] Y为CR1；并且
[0059] R1选自H或C1-C6烷基，其中烷基任选地被独立选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C1-C6杂环基的取代基取代；
[0060] R2选自H或C1-C6烷基；
[0061] R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及
[0062] 每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
[0063] 在本申请的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基。在本申请的一些典型的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；在一些更典型的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基或正丙基；在一些还更典型的实施方案中，Ra和Rb为甲基或乙基。
[0064] 在本申请的一些实施方案中，X为O或S，以及W为CR2。
[0065] 在本申请的一些实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。在本申请的一些典型的实施方案中，R4和R8之一为氟或氯，以及R6为碘。
[0066] 在本申请的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基或乙基，X为O，Y为CH，W为CH，R4为氯，R6为碘，以及R5、R7和R8均为氢。
[0067] 在本申请的一些实施方案中，在步骤1)中，式IV化合物和式V化合物在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第一溶剂中反应；优选地，所述第一溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物；更优选地，所述第一溶剂为四氢呋喃、丙酮或其混合物。
[0068] 在本申请的一些实施方案中，在步骤1)中，式IV化合物和式V化合物在第一碱的存在下反应；优选地，所述的第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物；更优选地，所述第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、叔丁基锂或其混合物；还更优选地，所述第一碱为NaHMDS或LiHMDS。
[0069] 在本申请的一些实施方案中，步骤1)中所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～5；优选地，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为优选1∶1～3；更优选地，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～1.5。
[0070] 在本申请的一些实施方案中，步骤1)中所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1～5∶1；优选地，步骤1)中所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1～3∶1；更优选地，步骤1)中所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1.5～2∶1。
[0071] 在本申请的一些实施方案中，步骤1)中所述的式IV化合物和式V化合物在45～70℃的温度下反应；优选地，步骤1)中所述的式IV化合物和式V化合物在50～65℃的温度下反应。
[0072] 在本申请的一些实施方案中，步骤2)中，式III化合物在第二碱的催化下水解得到式II化合物；优选地，所述的第二碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂其混合物；更优选地，所述的第二碱选自碳酸钾或氢氧化锂；还更优选地，所述的第二碱选自碳酸钾。
[0073] 在本申请的一些实施方案中，在步骤3)中，式II化合物与O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺在第三碱的存在下反应；优选地，所述的第三碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物；更优选地，所述的第三碱选自NaHMDS、LiHMDS或其混合物；还更优选地，所述的第三碱选自NaHMDS。
[0074] 在本申请的一些实施方案中，在步骤3)中，式II化合物与O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第二溶剂中反应；优选地，所述第二溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或其混合物；更优选地，所述第二溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合溶剂。
[0075] 在本申请的一些实施方案中，在步骤3)中，所述水解为酸催化水解；优选地，所用的酸选自盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸或其混合物；更优选地，所述的酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸；还更优选地，所述的酸选自盐酸。
[0076] 在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了制备式I-1化合物的方法，包括[0077] 1)式IV化合物和式V化合物在第一碱和第一溶剂中反应，得到式III化合物；
[0078] 2)式III化合物在第二碱的催化下水解，得到式II化合物；
[0079] 3)式II化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺在第三碱和第二溶剂中反应，再进一步经过酸催化水解，得到式I-1化合物，
[0080]
[0081] 其中Ra、Rb、 X、W、Y、R4、R5、R6、R7和R8以及第一碱、第二碱、第三碱、第一溶剂、第二溶剂和酸如上文所定义。
[0082] 另一方面，本申请提供了制备式I-1化合物的另一方法，包括
[0083] a)式IV化合物和式V化合物反应，得到式III化合物；
[0084] b)式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物，
[0085]
[0086] 其中，Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-C6烷基；
[0087] 表示X-Y＝W或X＝Y-W；
[0088] X和W独立地选自N、O、S或CR2；
[0089] Y为CR1；并且
[0090] R1选自H或C1-C6烷基，其中烷基任选地被独立选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C1-C6杂环基的取代基取代；
[0091] R2选自H或C1-C6烷基；
[0092] R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及
[0093] 每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
[0094] 在本申请的一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C6烷基。在本申请的一些典型的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；在一些更典型的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基或正丙基；在一些还更典型的实施方案中，Ra和Rb为甲基或乙基。
[0095] 在本申请的一些实施方案中，X为O或S，以及W为CR2。
[0096] 在本申请的一些实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。在本申请的一些典型的实施方案中，R4和R8之一为氟或氯，以及R6为碘。
[0097] 在本申请的特定的实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自甲基或乙基，X为O，Y为CH，W为CH，R4为氯，R6为碘，以及R5、R7和R8均为氢。
[0098] 在本申请的一些实施方案中，在步骤a)中，式IV化合物和式V化合物在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第一溶剂中反应；优选地，所述的第一溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物；更优选地，所述的第一溶剂为四氢呋喃、丙酮或其混合物。
[0099] 在本申请的一些实施方案中，在步骤a)中，式IV化合物和式V化合物在第一碱的存在下反应；优选地，所述的第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物；更优选地，所述的第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、叔丁基锂或其混合物；还更优选地，所述的第一碱为NaHMDS或LiHMDS。
[0100] 在本申请的一些实施方案中，步骤a)中所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～5；优选地，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～3；更优选地，所述的式IV化合物和第一碱的摩尔比为1∶1～1.5。
[0101] 在本申请的一些实施方案中，步骤a)中所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1～5∶1；优选地，所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1～3∶1；更优选地，所述的式IV化合物和式V化合物的摩尔比为1.5～2∶1。
[0102] 在本申请的一些实施方案中，步骤a)中所述的式IV化合物和式V化合物在45～70℃的温度下反应；优选地，所述的式IV化合物和式V化合物在50～65℃的温度下反应。
[0103] 在本申请的一些实施方案中，在步骤b)中，式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺在第三碱的存在下反应；优选地，所述的第三碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物；更优选地，所述的第三碱选自NaHMDS、LiHMDS或其混合物；还更优选地，所述的第三碱选自NaHMDS。
[0104] 在本申请的一些实施方案中，在步骤b)中，式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第二溶剂中反应；优选地，所述的第二溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或其混合物；更优选地，所述的第二溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合溶剂。
[0105] 在本申请的一些实施方案中，在步骤b)中，所述水解为酸催化水解；优选地，所用的酸选自盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸或其混合物；更优选地，所述的酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸；还更优选地，所述的酸选自盐酸。
[0106] 在本申请的一些实施方案中，步骤b)中所述的式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺的摩尔比为1∶1～3；优选地，所述的式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺的摩尔比为1∶1～1.5。
[0107] 在本申请的一些实施方案中，步骤b)中所述的式III化合物和第三碱的摩尔比为1∶2～5；优选地，所述的式III化合物和第三碱的摩尔比为1∶4。
[0108] 在本申请的一些实施方案中，步骤b)中的反应温度为0～10℃；优选地，所述反应温度为0～5℃，且在惰性气体如氮气的保护下进行。
[0109] 另一方面，本申请提供了式V-a化合物，
[0110]
[0111] 其中，R41为氟或氯，R61为碘，以及R51、R71和R81均为氢。
[0112] 在本申请的一些实施方案中，R41为氯，R61为碘，以及R51、R71和R81均为氢。
[0113] 另一方面，本申请提供了式V化合物在制备式III化合物中的用途。在本申请的一些典型实施方案中，所述式V化合物为式V-a化合物。
[0114] 另一方面，本申请还提供了制备式V化合物的方法，包括式VII化合物和式VIII化合物反应，得到式VI化合物；式VI化合物和甲基化试剂反应，得到式V化合物
[0115]
[0116] 其中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9；以及
[0117] 每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
[0118] 在本申请的一些实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。在本申请的一些典型的实施方案中，R4和R8之一为氟或氯，以及R6为碘。在本申请的一些更典型的实施例中，R4为氯，R6为碘，以及R5、R7和R8均为氢。
[0119] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VII化合物和所述式VIII化合物在选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其混合物的第三溶剂中反应；优选地，所述的第三溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；更优选地，所述的第三溶剂选自乙醇。
[0120] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VII化合物和式VIII化合物的摩尔比为1～4∶1；优选地，所述的式VII化合物和式VIII化合物的摩尔比为1～2.5∶1；更优选地，所述的式VII化合物和式VIII化合物的摩尔比为1～1.8∶1。
[0121] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VII化合物和式VIII化合物的反应温度为45～85℃；优选地，所述的式VII化合物和式VIII化合物的反应温度为60～80℃；更优选地，所述的式VII化合物和式VIII化合物的反应温度为75～80℃。
[0122] 在本申请的一些实施方案中，所述的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或其混合物；优选碘甲烷。
[0123] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VI化合物和甲基化试剂在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第四溶剂中反应；优选地，所述的第四溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或丙酮；更优选地，所述的第四溶剂选自丙酮。
[0124] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VI化合物和甲基化试剂在第四碱的存在下反应；优选地，所述的第四碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其混合物；更优选地，所述的第四碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；还更优选地，所述的第四碱选自碳酸钾。
[0125] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VI化合物和甲基化试剂的摩尔比为1∶1～5；优选地，所述的式VI化合物和甲基化试剂的摩尔比为1∶1～3；更优选地，所述的式VI化合物和甲基化试剂的摩尔比为1∶1～1.5。
[0126] 在本申请的一些实施方案中，所述的式VI化合物和甲基化试剂的反应温度为25～60℃；优选地，所述的式VI化合物和甲基化试剂的反应温度为35～55℃；更优选地，所述的式VI化合物和甲基化试剂的反应温度为45～50℃。
[0127] 在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了制备式V化合物的方法，包括式VII化合物和式VIII化合物在第三溶剂中反应，得到式VI化合物；式VI化合物和碘甲烷在第四碱的存在下在第四溶剂中反应，得到式V化合物
[0128]
[0129] 其中，R4、R5、R6、R7和R8以及第四碱、第三溶剂和第四溶剂如上文所定义。
[0130] 在本申请中，式IV化合物可以商购，也可以参照CN102020651A的实施例1中步骤A的方法，以3-氧代戊二酸二烷基酯为原料制备得到。例如，在某些特定的实施方案中，式IV-2化合物通过以下方法制备得到：
[0131]
[0132] 向10L三口瓶中加入丙酮二羧酸二乙酯9.89mol和无水吡啶3.8L，并在冰水浴下将溶液冷却至0℃。在搅拌下，滴加氯乙醛11.88mol(40％的氯乙醛水溶液)，并在滴加时控制反应体系的温度不超过10℃。搅拌下将反应混合物升温至50℃，并在此温度下搅拌24小时。然后，加入乙酸乙酯20L，混合物相继用2N HCl(20L×2)和饱和食盐水(10L×2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂。减压(115-123℃/5mmHg)蒸馏残余物，得到式IV-2化合物，为无色液体，收率59％。
[0133] 在本申请中，除非特别说明，NaHMDS是指二(三甲基硅基)氨基钠，LiHMDS是指二(三甲基硅基)氨基锂，KHMDS是指二(三甲基硅基)氨基钾，THF是指四氢呋喃，以及DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
[0134] 本申请提供了制备式III化合物的新方法，其具有如下优势中的至少一种：(1)所使用的反应原料，尤其式V化合物，便于储存且稳定性良好，因此，不易向反应中引入杂质，也无需额外的纯化以除去杂质，因而降低了生产成本；(2)使用性质温和的碱作为催化剂，降低了生产中的安全隐患。因此，本申请的制备方法有利于大规模工业化生产式III化合物。实施例
[0135] 以如下的具体的实施例示例性说明本申请的实施方案，但本申请的保护范围不限于以下实施例的范围。所采用的试剂均为市售产品。
[0136] 实施例1
[0137]
[0138] 向5L玻璃反应器中加入异硫氰酸甲酯600g，2-氯-4-碘苯胺1.2kg和乙醇1.5L，升温至约80℃，并回流反应约12小时；然后维持在80℃下，将乙醇1L滴加至上述反应体系中。滴加结束后，在搅拌下，将反应液趁热转移至温度为0～5℃的乙醇1.5L中，有大量的类白色固体析出，继续搅拌3～4小时，过滤，在45～50℃下真空干燥5～6小时，得到为类白色固体的化合物VI-1(1.252kg)，收率81.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.18(1H)，7.91(1H)，
7.85(1H)，7.64-7.67(1H)，7.44-7.46(1H)，2.91-2.92(3H)。[M+H]+：326.9207[0139] 实施例2
7.85(1H)，7.64-7.67(1H)，7.44-7.46(1H)，2.91-2.92(3H)。[M+H]+：326.9207[0139] 实施例2
[0140]
[0141] 向5L玻璃反应器中加入化合物VI-11.1kg，K2CO3745g和丙酮4L，在搅拌和20～25℃下滴加CH3I 570g。滴加结束后，将反应温度升温至45～50℃，并回流反应3～4小时。反应结束后，将反应混合物过滤以除去不溶物，将滤液减压蒸除约一半的丙酮，然后，在剧烈搅拌下，将其缓慢倒入冰水10L中，有大量固体析出，过滤，在50℃下真空干燥6～7小时，得到淡紫色固体1.134kg；向其中加入甲醇2L，升温至约65℃，搅拌约0.5小时，降温析晶，在-5～0℃下搅拌约2小时，过滤，在45～50℃真空干燥4～5小时，得到为淡紫色固体的化合物V-1，收率85.3％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.67(1H)，7.45-7.48(1H)，6.63-6.66(1H)，2.81-+2.83(3H)，2.31(3H)，6.77-6.78(1H)。[M+H]：340.9356。
[0142] 实施例3
[0143]
[0144] 向2L玻璃反应器中加入丙酮500ml，在氮气气氛中，在室温和搅拌下加入浓度为2mol/L的LiHMDS的THF溶液255ml。加毕，将式IV-1化合物100.5g的丙酮溶液150ml滴加入反应液中，加毕，升温至50～55℃，然后在此温度下，将式V-1化合物86.5g的丙酮溶液300ml滴加至上述反应液中，加毕，将反应混合物反应4小时。在0～5℃下，滴加2N HCl至pH 3～4，然后将混合物倒入水2L中，用乙酸乙酯3L萃取，合并有机相，旋蒸，得到深黄色固体。向其中加入甲醇400ml，加热至回流并继续搅拌约1小时，停止加热，冷却析晶，并在0～5℃下搅拌1小时，过滤，所得固体在50～60℃下干燥5小时，得到为淡黄色粉末的式III-1化合物，收率
66.5％。
66.5％。
[0145] 实施例4
[0146]
[0147] 向5L玻璃反应器中加入THF 1.4L，在氮气气氛中，在室温和搅拌下加入浓度为2mol/L的NaHMDS的THF溶液800ml。加毕，将式IV-2化合物275.5g的THF溶液250ml滴加入反应液中，加毕，升温至60～65℃，然后在此温度下，将式V-1化合物275.7g的THF溶液500ml滴加至上述反应液中，加毕，将反应混合物反应6小时。在0～5℃下，滴加2N HCl至pH 3～4，然后将混合物倒入水5L中，用乙酸乙酯7L萃取，合并有机相，旋蒸，得到深黄色固体。向其中加入甲醇1L，加热至回流并继续搅拌约1小时，停止加热，冷却析晶，并在0～5℃下搅拌1小时，过滤，所得固体在50～60℃下干燥6小时，得到为淡黄色粉末的式III-2化合物，收率
62.9％。
62.9％。
[0148] 实施例5
[0149]
[0150] 向10L玻璃反应器中加入式III-2化合物300g，四氢呋喃3L以及甲醇2.25L，并在室温搅拌下，将碳酸钾315g的水溶液2.25L加入到反应体系中。反应混合物加热至60～65℃并反应10小时。再加入水，并用乙酸乙酯洗涤混合物两次，分离水层，用2N HCl酸化，有固体析出，过滤，干燥，得到式II-1化合物，收率65.0％。
[0151] 实施例6
[0152]
[0153] 向3L三口瓶中加入式II-1化合物50.0g和DMF250ml，在氮气气氛中，在0～5℃下加入O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺，然后缓慢加入浓度为2mol/L的NaHMDS的四氢呋喃溶液225ml，在0～5℃反应约7小时。然后，在约0℃下滴加6N盐酸溶液225ml，滴加结束后于0～5℃反应4小时。反应结束后，混合物倒入水1L中，用乙酸乙酯约1.5L萃取，合并有机相，减压浓缩，得深黄色固体。向其中加入约100ml乙醇，室温下打浆10小时，过滤，得淡黄色固体，在
45～50℃下真空干燥6小时，得式I-2化合物，收率88.1％。[M+H]+：503.9803。
45～50℃下真空干燥6小时，得式I-2化合物，收率88.1％。[M+H]+：503.9803。
[0154] 实施例7
[0155]
[0156] 向5L玻璃反应器中加入式III-2化合物225.4g和四氢呋喃1350ml，在氮气气氛中，在0℃～5℃下，加入O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺73.6g，然后缓慢加入2mol/L的NaHMDS的四氢呋喃溶液950ml。加毕，在0～5℃下反应6～7小时，此时，式III-2化合物反应完全。在0℃下，滴加6N HCl 950ml，滴加结束后，在0～5℃下反应3～4小时。将反应混合物倒入5L水中，用7L乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋蒸，得深黄色固体。向其中加入约乙醇300ml，室温下打浆10～12小时，过滤，得淡黄色固体，在45～50℃下真空干燥5～6小时，得式I-2化合物，收率92.1％。HPLC：纯度98.90％。
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