治疗癌症的方法
阅读：47发布：2024-02-15
专利汇可以提供治疗癌症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本披露涉及包含人类组蛋白甲基转移酶EZH2的一种或多种 抑制剂 的药物组合物，和使用所述一种或多种EZH2抑制剂的 癌症 治疗 的方法。，下面是治疗癌症的方法专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗INI1阴性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中所述INI1阴性肿瘤选自肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、和肾髓样癌。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是肾横纹肌样瘤(RTK)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是上皮样恶性外周神经鞘瘤。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是肌上皮癌。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述INI1阴性肿瘤是肾髓样癌。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂是口服给予的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者小于18岁。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂是具有以下化学式的化合物(A)：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中以每天约100mg至约3200mg的剂量向所述受试者给予所述EZH2抑制剂。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中以约100mg BID至约1600mg BID的剂量向所述受试者给予所述EZH2抑制剂。
13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中以约100mg BID、200mg BID、400mg BID、800mg BID、或约1600mg BID的剂量向所述受试者给予所述EZH2抑制剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中将所述EZH2抑制剂以800mgBID的剂量给予所述受试者。
15.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述EZH2抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：
及其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述EZH2抑制剂是： 或
其药学上可接受的盐。
治疗癌症的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2015年8月24日提交的美国临时申请号62/209,304的优先权和权益，将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
背景技术
[0003] 已经将EZH2(一种组蛋白甲基转移酶)与各种癌症相联系。具体地说，在一系列癌症(如淋巴瘤、白血病和乳腺癌)中发现了EZH2的突变和/或过度活性。持续需要作为用于在抗癌治疗中使用的EZH2抑制剂的新药剂。发明内容
[0005] 所述方法可以包括以下特征中的一个或多个。
[0006] 在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是肾横纹肌样瘤(RTK)。
[0007] 在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)。
[0008] 在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是上皮样恶性外周神经鞘瘤。
[0009] 在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是肌上皮癌。
[0010] 在一个实施例中，所述INI1阴性肿瘤是肾髓样癌。
[0011] 在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是口服给予的。
[0012] 在一个实施例中，所述受试者是人。
[0013] 在一个实施例中，所述受试者小于18岁。
[0014] 在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是具有以下化学式的化合物(A)：
[0015] 或其药学上可接受的盐。
[0016] 如本文使用的，表述“化合物(A)”、“他折司他(tazemetostat)”、“EPZ-6438”和“EPZ-6438”都是指同一种化合物(A)并且可以可互换地使用。
[0017] 在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以每天约100mg至约3200mg的剂量给予所述受试者。
[0018] 在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以约100mg BID至约1600mgBID的剂量给予所述受试者。
[0019] 在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以约100mg BID、200mg BID、400mg BID、800mg BID、或约1600mg BID的剂量给予所述受试者。
[0020] 在一个实施例中，将所述EZH2抑制剂以800mg BID的剂量给予所述受试者。
[0021] 在一个实施例中，所述EZH2抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：
[0022]
[0023] 及其药学上可接受的盐。
[0024] 在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是： 或其药学上可接受的盐。
[0025] 尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料，但是下文描述了适合的方法和材料。本文提及的所有公开案、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用并入本文。不承认本文中引用的参考文献构成所要求保护的披露的现有技术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，材料、方法以及实例仅是说明性的并不意在是限制性的。
[0026] 任何以上方面和实施例都可以与任何其他方面或实施例组合。
具体实施方式
[0028] 组蛋白甲基转移酶(HMT)在基因表达的调节中起关键作用。具体而言，HMT参与细胞分裂和细胞分化的调节。HMT介导与特定基因相关的组蛋白的甲基化。取决于被甲基化的氨基酸残基，甲基化事件可以表示相关基因的沉默事件或活化事件。沉默标记的实例包括H3K27的三甲基化；而H3K4的三甲基化产生基因活化信号。许多细胞周期检查点调节子和肿瘤抑制基因以“二价”状态存在，其中这些包含活化组蛋白修饰(例如H3K27me3)和抑制组蛋白修饰(例如H3K4me3)。二价状态的基因取决于外部因素准备经历活化或抑制。EZH2调节参与B细胞分化和成熟的二价基因，包括CDKN1、PRDM1、和IRF4。
[0029] EZH2是组蛋白甲基转移酶，它是PRC2复合物的催化亚基，所述PRC2复合物催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单至三甲基化。组蛋白H3-K27三甲基化是抑制接近组蛋白修饰位点的特定基因的转录的机制。已知这种三甲基化是癌症(如前列腺癌)中表达改变的癌症标记物(参见例如，美国专利申请公开号2003/0175736；通过引用以其全文并入本文)。其他研究为EZH2表达调节异常、转录抑制和致瘤性转化间的功能联系提供了证据。
Varambally等人(2002)Nature[自然]419(6907):624-9Kleer等人(2003)Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]100(20):11606-11。
Varambally等人(2002)Nature[自然]419(6907):624-9Kleer等人(2003)Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]100(20):11606-11。
[0030] EZH2甲基化活性在生发中心B细胞的调节和活化中起重要作用。EZH2蛋白水平在B细胞活化后增加。活化后，B细胞寄居在淋巴器官的生发中心，在其中发生体细胞高频突变，一个与抗凋亡基因和检查点调节子的抑制相关的过程。EZH2甲基化事件靶向参与B细胞增殖、分化和成熟的基因，包括CDKN1A(在细胞增殖中起作用)、PRDM1(在B细胞分化中起作用)和IRF4(在B细胞分化中起作用)。
[0031] EZH2基因内的遗传改变与组蛋白甲基化模式改变相关。例如，EZH2中的某些点突变与DLBCL中H3K4的甲基化改变相关；此外，染色体易位和融合SSX:SS18与滑膜肉瘤中H3K27的甲基化改变相关。导致氨基酸Y641(相当于Y646，催化结构域)转化为F、N、H、S或C的EZH2突变引起H3K27的超三甲基化并驱使淋巴瘤形成。影响H3K27甲基化的另外的遗传改变包括EZH2SET-结构域突变、EZH2过表达、其他PRC2亚基过表达、组蛋白乙酰转移酶(HAT)的功能丧失突变以及MLL2的功能丧失。相对于对于EZH2蛋白纯合野生型(WT)的细胞，或相对于对于Y646突变纯合的细胞，对于EZH2Y646突变杂合的细胞导致H3K27超三甲基化。
[0032] EPZ-6438(化合物(A))是EZH2的小分子抑制剂，EZH2是甲基化H3K27的多梳抑制复合物2的催化亚基。H3K27的超三甲基化(H3K27Me3)在各种恶性肿瘤中均出现致瘤性，包括具有突变型EZH2的非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚类。用EPZ-6438抑制H3K27Me3导致杀伤EZH2突变型淋巴瘤细胞并且其他EZH2抑制剂在突变型和WT EZH2 NHL模型中显示出活性。另外，具有INI1(SWI-SNF染色质重塑复合物的一个亚基)损失的肿瘤似乎依赖于EZH2。显示EPZ-6438在体外和在携带MRT异种移植物小鼠中诱导INI1缺失的恶性横纹肌样瘤(MRT)模型的凋亡和分化。
[0033] 本披露至少部分地基于以下发现，即Zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂可以有效地治疗一种或多种癌症，例如通过异常H3-K27甲基化表征的一种或多种癌症。
[0034] 本披露的一个方面涉及用于治疗或预防INI1阴性肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂。另一个方面涉及用于治疗INI1阴性肿瘤的方法。在另一个方面，本披露涉及用于治疗INI1阴性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的EZH2抑制剂，其中所述INI1阴性肿瘤选自肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、以及肾髓样癌。
[0035] 本披露的另一个方面涉及用于治疗或预防肾横纹肌样瘤(RTK)的方法。在另一个方面，本披露涉及用于治疗或预防非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)的方法。
[0036] 本披露的另一个方面涉及用于治疗或预防上皮样恶性外周神经鞘瘤的方法。在另一个方面，本披露涉及用于治疗或预防肌上皮癌的方法。本披露的另一个方面涉及用于治疗或预防肾髓样癌的方法。
[0037] 在一个实施例中，所述EZH2抑制剂是口服给予的。
[0038] 在一个实施例中，所述受试者是人。
[0039] 在一个实施例中，所述受试者小于18岁。在某些实施例中，在本文描述的任何方法中，所述受试者是年满18岁或以上的成人患者。
[0040] 在某些实施例中，在本文描述的任何方法中，所述受试者是年满12个月或以下(例如，在3和12月龄之间)的儿科患者。
[0041] 在某些实施例中，在本文描述的任何方法中，所述受试者是大于12月龄但小于18岁的受试者。
[0042] 在本文描述的任何方法中，所述受试者可以是年满3月龄至18岁的儿科(非成人)患者。
[0043] 在任何以上方面或实施例中，本披露还涉及用于检测皮肤活组织检查中的组蛋白甲基化水平(例如，H3K27三甲基化)的方法。在开始治疗之前、所述受试者正在接受治疗的同时、和/或在治疗已经结束后检测组蛋白甲基化。
[0044] 在一个实施例中，适用于本文披露的方法的化合物是EPZ-6438(他折司他)：
[0045]
[0046] 或其药学上可接受的盐。
[0047] 如本文所述的EPZ-6438或其药学上可接受的盐有效地靶向WT和突变型EZH2两者。与其他组蛋白甲基转移酶相比，EPZ-6438是具口服生物可利用性的并且对EZH2具有高选择性(即，>20,000倍选择性，以Ki计)。重要的是，EPZ-6438具有靶甲基标记抑制作用，这导致在体外杀伤遗传上确定的癌细胞。动物模型在抑制靶甲基标记后也显示了持续的体内功效。本文所述的临床试验结果还证明了EPZ-6438的安全性和有效性。
[0048] 在一个实施例中，以每天大约100mg至大约3200mg，如约100mgBID至约1600mg BID(例如，100mg BID、200mg BID、400mg BID、800mg BID、或1600mg BID)的剂量向所述受试者给予EPZ-6438或其药学上可接受的盐，用于治疗NHL。在一个实施例中，所述剂量是800mg BID。
[0049] 在一些实施例中，可以用于本文所呈现的任何方法中的化合物(例如，EZH2抑制剂)是：
[0051] 在某些实施例中，可以用于本文所呈现的任何方法中的化合物是化合物F：
[0052] 或其药学上可接受的盐。
[0053] 在一些实施例中，可以用于本文所呈现的任何方法中的化合物(例如，EZH2抑制剂)是具有以下化学式的GSK-126： 其立体异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0054] 在某些实施例中，可以用于本文所呈现的任何方法中的化合物是化合物G：
[0055] 或其立体异构体或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0056] 在某些实施例中，可以用于本文所呈现的任何方法中的化合物(例如，EZH2抑制剂)是化合物Ga-Gc中的任一个：
[0057]或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂
化物。
化物。
[0058] 在某些实施例中，可以用于本文所呈现的任何方法中的化合物(例如，EZH2抑制剂)是CPI-1205或GSK343。
[0059] 另外的适合的EZH2抑制剂对于本领域技术人员来说将是显而易见的。在本文提供的策略、治疗形式、方法、组合、和组合物的一些实施例中，所述EZH2抑制剂是US 8,536,179(描述了GSK-126等化合物并且对应于WO 2011/140324)中所述的EZH2抑制剂，将其各自的全部内容通过引用以其全文并入本文。
[0060] 在本文提供的策略、治疗形式、方法、组合、和组合物的一些实施例中，所述EZH2抑制剂是公布为WO 2014/124418的PCT/US2014/015706、公布为WO 2013/120104的PCT/US2013/025639以及公布为2015/0368229的US 14/839,273中所述的EZH2抑制剂，将其各自的全部内容通过引用以其全文并入本文。
[0061] 在一个实施例中，本文披露的化合物是所述化合物自身，即游离碱或“裸”分子。在另一个实施例中，所述化合物是其盐，例如，裸分子的单-HCl盐或三-HCl盐、单-HBr盐或三-HBr盐。
[0062] 含有氮的本文披露的化合物可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，以得到适用于本文披露的任何方法的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物被认为包括如所示的化合物及其N-氧化物衍生物(可以被指定为N→O或N+-O-)。此外，在其他情况下，本文披露的化合物中的氮可以转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，可以通过由如m-CPBA的氧化剂将母体胺氧化来制备N-羟基化合物。当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物还被认为覆盖如所示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物。
[0063] “异构现象”意指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
[0064] 键合到四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。
[0065] “手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单独非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。在存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指附接到手性中心的取代基的空间排列。考虑中的附接至手性中心上的取代基按照卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn,Ingold and Prelog)的顺序规则排序。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.[化学学会会刊]1951(伦敦),612；Cahn等人.,Experientia[经验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。
[0066] “几何异构体”意指因围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称是通过前缀顺式和反式或Z和E来区分，所述前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。
[0067] 应当理解的是，本文披露的化合物可以被描绘为不同手性异构体或几何异构体。还应当理解的是，在化合物具有手性异构体或几何异构体形式时，所有异构体形式均旨在被包括于本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式。
[0068] 此外，本披露中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子空间排列不同的立体异构体类型。阻转异构体是因大基团围绕中心键的旋转受阻引起的旋转受限而存在。此类阻转异构体通常作为混合物存在，但由于色谱技术的最新发展，已可能在所选情形中分离两种阻转异构体的混合物。
[0069] “互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构体形式转化成另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构体组的混合物存在。在可能进行互变异构化的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
[0070] 在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应使其形成如葡萄糖所展现的环状(环形状)形式而发生。
[0071] 常见互变异构对为：杂环中(例如，在核碱基中，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)的酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸互变异构现象、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。如下文所示的，酮-烯醇平衡的实例在吡啶-2(1H)-酮与相应的吡啶-2-醇之间。
[0072]
[0073] 应当理解的是，本文披露的化合物可以被描绘为不同互变异构体。还应当理解的是，在化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在被包括于本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
[0074] 本文披露的化合物包括所述化合物自身，以及其盐和其溶剂化物(若适用)。例如，盐可在阴离子与芳基-或杂芳基-取代的苯化合物上的带正电基团(例如，氨基)之间形成。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、延胡索酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，盐也可在阳离子与芳基-或杂芳基-取代的苯化合物上的带负电基团(例如，羧酸根)之间形成。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、以及铵阳离子(如四甲基铵离子)。芳基-或杂芳基-取代的苯化合物还包括那些含有季氮原子的盐。在盐形式中，应理解的是，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或不同于1:1的任何比率，例如3:1、2:1、1:2、或1:3。
[0075] 另外，本文披露的化合物(例如，化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
[0076] “溶剂化物”意指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比率的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，那么所形成的溶剂化物是醇合物。水合物是通过组合一分子或多分子水与一分子物质而形成，其中水保持其分子状态为H2O。
[0077] 如本文使用的，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似，但在组成上稍微不同的化合物(如由不同元素的原子置换一个原子或在特定官能团存在下、或由另一官能团置换一个官能团)。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上，但不在结构或来源上类似或相当的化合物。
[0078] 如本文所定义，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被如本文所述的不同基团取代的化合物。例如，本文披露的所有化合物是芳基-或杂芳基-取代的苯化合物。
[0079] 术语“生物电子等排体”是指通过原子或原子团由大概相似的另一原子或原子团交换所得的化合物。生物电子等排置换的目标是产生具有与母体化合物相似的生物学特性的新化合物。生物电子等排置换可基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.[化学综述]96,3147-3176,1996。
[0080] 本披露旨在包括本披露化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。借助一般实例且不受限制的，氢同位素包括氚和氘，并且碳同位素包括C-13和C-14。
[0081] 在某些方面，“组合疗法”还包括进一步组合其他生物活性成分和非药物治疗(例如，手术或放射治疗)来给予如上文描述的治疗剂。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，所述非药物治疗可在任何合适时间进行，只要实现治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗药剂的给药中移除时(也许是几天甚至几个星期)，仍然能获得有益的效果。
[0082] 在另一个方面，本文披露的组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、类似物或衍生物可与放射治疗组合给予。放射治疗也能与本文披露的组合物和本文所述的作为多药剂治疗的一部分的其他化学治疗剂组合给予。
[0083] “药物组合物”是呈适用于给予受试者的形式的含有化合物的配制品。本文披露的化合物和本文所述的一种或多种其他治疗剂各自可以单独地配制或以活性成分的任何组合配制在多种药物组合物中。相应地，可以基于每种药物组合物的剂型选择合适的一种或多种给药途径。可替代地，本文披露的化合物和一种或多种其他治疗剂可以配制成一种药物组合物。
[0084] 在一个实施例中，所述药物组合物散装或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制品)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员应当了解有时候有必要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规变化。剂量还将取决于给药途径。考虑了多种途径，包括经口、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本披露的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施例中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂混合。
[0085] “药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药物组合物的赋形剂，它们通常是安全的、无毒性的并且不是生物学上或其他方面不期望的，并且包括兽医使用以及人类药学使用可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。
[0086] 本文披露的药物组合物被配制成与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括肠胃外(例如，静脉内、真皮内、皮下)、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、和经粘膜给药。用于肠胃外、真皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苄基醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱如盐酸或氢氧化钠调节pH。肠胃外制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
[0087] 本文披露的组合物可以许多目前用于化疗治疗的熟知的方法给予受试者。例如，对于治疗癌症，本文披露的化合物可以直接被注射进肿瘤，注射进血流或体腔或口服或使用贴剂应用于皮肤。选择的剂量应该足以构成有效治疗，但不会高到引起不可接受的副作用。疾病病症状况(例如，癌症、癌前病变等)和患者的健康状况在治疗期间和治疗后的合理期限内应优选地被密切监测。
[0089] 对于任何化合物，最初治疗有效量可以在细胞培养分析(如肿瘤细胞的细胞培养分析)中或者在动物模型(通常大鼠、小鼠、兔、狗、或猪)中估算。动物模型还可以用于确定给药的适当浓度范围和途径。然后这类信息可以用于确定对于在人中给药的适用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可通过标准药剂程序在细胞培养物或实验性动物中来确定，例如，ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体具杀伤性的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，并且可以表达为比率LD50/ED50。呈现大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以根据所采用的剂型、患者的敏感性、和给药途径在此范围内变化。
[0090] 调整剂量和给药以提供一种或多种活性药剂的足够水平或维持期望的效果。可考虑的因素包括疾病状况的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重以及性别、饮食、给药时间和频率、一种或多种药剂组合、响应灵敏度、以及对治疗的耐受/响应。长效药物组合物根据特定配制品的半衰期和清除率可以每3至4天、每周、或每两周一次给药。
[0091] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在一个实施例中，所述癌症是晚期、难治性或耐药性癌症。在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在一个实施例中，所述癌症是INI1缺陷型肿瘤。
[0092] INI1是对抗EZH2作用的SWI/SNF调节复合物(一种染色质重塑物)的关键组分。INI1阴性肿瘤具有改变的SWI/SNF功能，引起异常和致癌EZH2活性。此活性可以通过EZH2的小分子抑制剂(如他折司他)来靶向。INI1阴性肿瘤通常具有侵袭性，并且目前的治疗效果较差。例如，目前对充分研究的INI1阴性肿瘤MRT的治疗由手术、化学治疗和放射治疗组成，所述治疗与有限的疗效和显著的治疗相关的发病率相关。
[0093] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在一个实施例中，所述受试者是人。
[0094] 适用时，在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，所述癌症是实体瘤。本文所述的实体瘤的实例包括但不限于结肠直肠腺癌、胆管癌、胰腺癌、尤文氏肉瘤、滑膜肉瘤、腺泡状肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、前列腺癌、横纹肌样肉瘤、恶性横纹肌样瘤、以及尿路上皮癌。
[0095] 适用时，在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，所述癌症是具有异常H3-K27甲基化的癌症。
[0096] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，将本文披露的化合物或其药学上可接受的盐口服给予至少7、14、21、28、35、42、47、56、或64天。在某些实施例中，给药是没有药物假期的连续给药。例如，将本文披露的化合物或其药学上可接受的盐在28天周期中口服给予28天。在其他实施例中，有药物假期的给予所述化合物。例如，将本文披露的化合物或其药学上可接受的盐例如口服给予28天周期的21天，并且每个周期有7天的药物假期。
[0097] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述单剂量的范围是从约100mg至约1600mg。
[0098] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，本文披露的化合物或其药学上可接受的盐的单剂量是100mg、200mg、400mg、800mg或1600mg。
[0099] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述治疗有效量是单次800mg剂量，其中所述单剂量提供生物等效于从约7798ng*hr/ml至约9441ng*hr/ml的平均AUC(0-12)的平均AUC(0-12)。
[0100] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述治疗有效量是单次1600mg剂量，其中所述单剂量提供生物等效于从约15596ng*hr/ml至约18882ng*hr/ml的平均AUC(0-12)的平均AUC(0-12)。
[0101] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述治疗有效量是单次800mg剂量，其中所述单剂量提供生物等效于从约1730ng/ml至约2063ng/ml的平均Cmax的平均Cmax。
[0102] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述治疗有效量是单次1600mg剂量，其中所述单剂量提供生物等效于从约3460ng/ml至约4125ng/ml的平均Cmax的平均Cmax。
[0103] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述给药包括向所述受试者每天两次地或每天三次地口服给予剂型。
[0104] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述单剂量提供从约1小时至约2小时的中值Tmax。
[0105] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，所述口服剂型或配制品的每单位剂量包含等于约25mg至约200mg EPZ-6438的量的治疗剂。
[0106] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，根据JP16的6.10溶出测试或USP37的<711>溶出中速释剂型的程序，所述口服剂型或配制品从使用仪器2(桨板仪，桨板速度；50rpm)的溶出研究开始的60分钟内在溶出介质(pH 1.2，37±0.5℃)中提供至少约90％、或至少约80％、或至少约70％的溶出率。
[0107] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，根据JP16的6.10溶出测试或USP37的<711>溶出中速释剂型的程序，所述口服剂型或配制品从使用仪器2(桨板仪，桨板速度；50rpm)的溶出研究开始的45分钟内在溶出介质(pH 1.2，37±0.5℃)中提供至少约90％、或至少约80％、或至少约70％的溶出率。
[0108] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，根据JP16的6.10溶出测试或USP37的<711>溶出中速释剂型的程序，所述口服剂型或配制品从使用仪器2(桨板仪，桨板速度；50rpm)的溶出研究开始的30分钟内在溶出介质(pH 1.2，37±0.5℃)中提供至少约90％、或至少约80％、或至少约70％的溶出率。
[0109] 在本文所述的任何方法或配制品(例如，口服剂型)中，在某些实施例中，根据JP16的6.10溶出测试或USP37的<711>溶出中速释剂型的程序，所述口服剂型或配制品从使用仪器2(桨板仪，桨板速度；50rpm)的溶出研究开始的60分钟内在溶出介质(pH 4.5乙酸盐缓冲液，37±0.5℃)中提供至少约80％、或至少约75％、或至少约70％、或至少约60％的溶出率。
[0111] 其他适用于本披露的方法的化合物描述于美国公开案20120264734中，将其内容通过引用以其全文而特此并入。另外，化合物(A)适合作为组合疗法的一部分与一种或多种适合一起、依次或交替给予的其他治疗剂或治疗模式来给予。
[0112] 在一个实施例中，以每天大约100mg至大约3200mg，如约100mgBID至约1600mg BID(例如，100mg BID、200mg BID、400mg BID、800mg BID、或1600mg BID)的剂量向所述受试者给予化合物(A)或其药学上可接受的盐，用于治疗INI1阴性肿瘤(例如，肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、和肾髓样癌)。
[0113] 除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则本文冠词“一个/种(a/an)”和“所述(the)”的使用应解释为包括单数和复数两者。例如，术语“崩解剂”是指被包括在或适于在本文所述的配制品中使用的一种或多种崩解剂。类似地，术语“治疗剂”是指被包括在或适于在本文所述的配制品中使用的一种或多种治疗剂。例如，本文所述的配制品可以仅包括化合物(A)作为治疗剂或活性成分，或者包括化合物(A)和另一种化合物(例如，化合物(A)的HBr盐或另一种抗癌药物)的混合物。除非另外指出，否则术语“包括/包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”、和“含有(containing)”应被解释为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)。另外，无论何时在一个实施例中使用“包括/包含(comprising)”或另一个开放性术语，都应理解的是同一实施例可以使用中间术语“基本上由...组成”或封闭术语“由...组成”更狭义地要求。
[0114] 治疗剂在配制品中的浓度被表示为等于一定量的化合物(A)。如本文使用的，术语“当量”量或重量百分比是指根据效价修正因子(从化合物(A)获得的测定值得到的一个值)调整的药物的量。用于确定当量量的方法在本领域是众所周知的(参见例如，http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070246.pdf)。
[0115] 当与数值结合使用时，术语“约”、“大约”、或“近似的”意指包括一批值或一系列值。例如，“约X”包括X的±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％、±0.2％、或±0.1％的一系列值，其中X是数值。另外，“约X”还可以包括一系列的X±0.5、X±0.4、X±0.3、X±0.2、或X±0.1，其中X是数值。在一个实施例中，术语“约”是指多于或少于指定值的5％的一系列值。在另一个实施例中，术语“约”是指多于或少于指定值的2％的一系列值。在另一个实施例中，术语“约”是指多于或少于指定值的1％的一系列值。
[0116] 在本说明书中，为方便起见，在一些情形中，化合物的结构式表示某一异构体，但本披露包括所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。另外，由化学式表示的化合物可存在晶体多晶型物。应当指出，任何晶形、晶形混合物、或其无水物或水合物都被包括在本披露的范围内。此外，通过本发明化合物的体内降解产生的所谓的代谢物被包括在本披露的范围内。
[0117] 此外，本披露中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子空间排列不同的立体异构体类型。阻转异构体是因大基团围绕中心键的旋转受阻引起的旋转受限而存在。此类阻转异构体通常作为混合物存在，但由于色谱技术的最新发展，已可能在所选情形中分离两种阻转异构体的混合物。
[0118] 术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶型”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有所述晶体结构都具有相同元素组成。不同晶形通常具有不同XRPD图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性以及溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度、和其他因素可使一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
[0119] 本披露的化合物可以是结晶的、半结晶的、非结晶的、无定形的、介晶的等。
[0120] 另外，本披露的化合物或晶型(例如，化合物或晶型的盐)可以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物的非限制性实例包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
[0121] “溶剂化物”意指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比率的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，那么所形成的溶剂化物是醇合物。水合物是通过组合一分子或多分子水与一分子物质而形成，其中水保持其分子状态为H2O。半水合物是通过组合一分子水与多于一分子物质而形成，其中水保持其分子状态为H2O。
[0122] 本披露旨在包括本披露化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。借助一般实例且不受限制的，氢同位素包括氚和氘，并且碳同位素包括C-13和C-14。
[0123] 如本文使用的，“受试者”与“有需要的受试者”是可互换的，二者均指患有障碍的受试者(其中EZH2介导的蛋白质甲基化发挥了一定作用)，或相对于大多数群体，具有患上这种障碍的增加的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人类哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。所述受试者还可以是鸟或家禽。在一个实施例中，所述哺乳动物是人。有需要的受试者可以是之前已经被诊断或鉴定为患有癌症或癌前病症的个体。有需要的受试者还可以是患有(例如，正遭受)癌症或癌前病症的个体。可替代地，有需要的受试者可以是相对于大多数群体，具有患上这种障碍的增加的风险的个体(即，相对于大多数群体，倾向患上这种障碍的受试者)。有需要的受试者可以患有癌前病症。有需要的受试者患有INI1阴性肿瘤。
[0124] INI1是对抗EZH2的酶功能的调节复合物。由于各种遗传改变，INI1失去了其调节功能。结果是，EZH2活性被误调，导致EZH2在一组遗传上确定的癌症中起到驱动、致癌作用，所述癌症包括肾横纹肌样瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、和肾髓样癌。
[0125] 有需要的受试者可以患有难治性或耐药性癌症(即，不响应或尚未对治疗响应的癌症)。所述受试者可以是在治疗开始时具有抗性或可以在治疗过程中变得有抗性。在一些实施例中，有需要的受试者的癌症在最近的治疗缓解后复发。在一些实施例中，有需要的受试者接受了所有已知用于癌症治疗的有效治疗但都失败了。在一些实施例中，有需要的受试者接受了至少一种先前治疗。在一个优选实施例中，所述受试者患有癌症或癌性病症。
[0126] 在某些实施例中，在本文描述的任何方法中，所述受试者是年满18岁或以上的成人患者。
[0127] 在某些实施例中，在本文描述的任何方法中，所述受试者是年满12个月或以下(例如，在3和12月龄之间)的儿科患者。
[0128] 在某些实施例中，在本文描述的任何方法中，所述受试者是大于12月龄但小于18岁的受试者。
[0129] 在本文描述的任何方法中，所述受试者可以是年满3月龄至18岁的儿科(非成人)患者。
[0130] 如本文使用的，“治疗(treating或treat)”描述了出于对抗疾病、病症或障碍的目的来管理和护理患者，并且包括给予本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物，以缓解疾病、病症或障碍的症状或并发症、或消除所述疾病、病症或障碍。术语“治疗”还可以包括体外细胞或动物模型的治疗。
[0131] 本披露的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物可以或还可以用于预防相关的疾病、病症或障碍，或用于鉴别适于此目的的适合的候选物。如本文使用的，“预防(preventing，prevent)”、或“保护...免于”描述了减少或消除这种疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。
[0132] 本文所述的方法和用途可以包括在向有需要的受试者给予本文所述的化合物或组合物之前和/或之后在来自所述受试者的样品中检测存在或不存在一个或多个EZH2突变的步骤。所谓“样品”意思是源自受试者的任何生物样品，包括但不限于细胞、组织样品、体液(包括但不限于粘液、血液、血浆、血清、尿液、唾液、和精液)、肿瘤细胞、以及肿瘤组织。优选地，所述样品选自骨髓、外周血细胞、血液、血浆以及血清。样品可以由正在治疗或测试的受试者提供。可替代地，样品可以根据本领域的常规实践由医师获得。
[0133] 本领域的技术人员可参考一般参考文献来获得本文讨论的已知技术或等效技术的详细说明。这些文献包括Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology[当前分子生物学方案],John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司](2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,A Laboratory Manual[分子克隆，实验室手册](第3版),Cold Spring Harbor Press[冷泉港出版社],冷泉港,纽约(2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology[当前免疫学方案],约翰威利父子公司,纽约；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology[当前药理学方案],约翰威利父子公司,纽约；Fingl等人,The Pharmacological Basis of Therapeutics[治疗的药理学基础](1975),Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学],Mack Publishing Co.[麦克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,第18版(1990)。当然，在制备或使用本披露的方面中可参考这些文献。
[0134] 本披露还提供了药物组合物，所述药物组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的一种或多种活性化合物(例如，化合物(A)或其盐)。
[0135] 在一个实施例中，所述药物组合物散装或呈单位剂型。如本文使用的，术语“单位剂型”是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单位含有经计算以产生所希望的治疗效果的预定量的活性化合物与所需药物载体的结合。所述单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制品)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员应当了解有时候有必要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规变化。剂量还将取决于给药途径。考虑了多种途径，包括经口、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本披露的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施例中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂混合。
[0136] 在一个实施例中，所述单位剂型是口服剂型。在一个实施例中，所述单位剂型是片剂。在一个实施例中，所述单位剂型是口服悬浮剂。在一个实施例中，所述单位剂型是口服悬浮剂，并且所述受试者是儿科受试者。
[0137] 如本文使用的，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
[0138] “药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药物组合物的赋形剂，它们通常是安全的、无毒性的并且不是生物学上或其他方面不期望的，并且包括兽医使用以及人类药学使用可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。例如，用于本披露的配制品的药学上可接受的赋形剂可以是稀释剂或惰性载体、滑润剂、粘合剂、或其组合。用于本披露的配制品的药学上可接受的赋形剂可以进一步包括填充剂、抗微生物剂、抗氧化剂、抗结块剂、包衣剂、或其混合物。
[0139] 药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、滑润剂、抗微生物剂、抗氧化剂、以及包衣剂。
[0140] 示例性粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、其他淀粉、明胶、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮、交聚维酮、共聚维酮等)、甲基纤维素、Methocel，预胶化淀粉(例如，由卡乐康公司(Colorcon,Ltd.)出售的STARCH 和STARCH 1500 )、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素(FMC集团，马库斯胡克，宾夕法尼亚州，美国)、Emdex、Plasdone、或其混合物，填充剂：滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、糊精、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、果糖、蜂蜜、无水乳糖、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、乳糖和微晶纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素&；瓜尔胶、糖蜜、蔗糖、或其混合物。
[0141] 示例性崩解剂包括但不限于：琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉乙醇酸钠(如Explotab)、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、胶(像结冷胶)、低取代羟丙基纤维素、ployplasdone、或其混合物。
[0142] 示例性滑润剂包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠(如Pruv)、植物性脂肪酸滑润剂、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、syloid硅胶(AEROSIL 200，格雷斯公司(W.R.Grace Co.)，巴尔的摩，马里兰州，美国)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(德固赛公司(Degussa Corp.)，普莱诺，德克萨斯州，美国)、焦化二氧化硅(CAB-O-SIL，卡博特公司(Cabot Co.)，波士顿，马萨诸塞州，美国)、或其混合物。
[0143] 示例性抗结块剂包括但不限于：硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石、或其混合物。
[0144] 示例性抗微生物剂包括但不限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、甲酚、氯丁醇、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、thimersol、thymo、或其混合物。
[0145] 示例性抗氧化剂包括但不限于：抗坏血酸、BHA、BHT、EDTA、或其混合物。
[0146] 示例性包衣剂包括但不限于：羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、结冷胶、麦芽糖糊精、甲基丙烯酸酯、微晶纤维素和角叉菜胶或其混合物。
[0147] 本文所述的配制品还可以包括其他赋形剂及其类别，包括但不限于 泊洛沙姆(如 和Poloxamer 188)、抗坏血酸、谷胱甘肽、蛋白酶抑制剂(例如大豆胰蛋白酶抑制剂，有机酸)、降pH剂、乳膏剂和洗剂(像麦芽糖糊精和角叉菜胶)；用于咀嚼片剂的材料(像葡萄糖、果糖、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素和瓜尔胶、山梨醇结晶)；肠胃外剂(像甘露醇和聚维酮)；增塑剂(像癸二酸二丁酯、用于包衣的增塑剂、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)；粉末滑润剂(像山嵛酸甘油酯)；用于包衣的球体(像糖球)；滚圆剂(像山嵛酸甘油酯和微晶纤维素)；悬浮/胶凝剂(像角叉菜胶、结冷胶、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、淀粉乙醇酸钠、黄原胶)；甜味剂(像阿斯巴甜、阿斯巴甜和乳糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、糖蜜、山梨醇结晶、山梨醇专用溶液、蔗糖)；湿法造粒剂(像碳酸钙、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、淀粉)、焦糖、羧甲纤维素钠、樱桃香精(cherry cream flavor 和cherry flavor)、无水柠檬酸、柠檬酸、糖粉、D&C Red No.33、D&C Yellow#10Aluminum Lake、乙二胺四乙酸二钠、乙醇15％、FD&C Yellow No.6aluminum lake、FD&C Blue#
1Aluminum Lake、FD&C Blue No.1、FD&C blue no.2 aluminum lake、FD&C Green No.3、FD&C Red No.40、FD&C Yellow No.6 Aluminum Lake、FD&C Yellow No.6、FD&C Yellow No.10、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、靛蓝胭脂红、卵磷脂、甘露醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、甘草酸单铵盐、天然和人造橙香精、药用釉、泊洛沙姆188、聚葡萄糖、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚维酮、预胶化玉米淀粉、预胶化淀粉、红氧化铁、糖精钠、羧甲基醚钠、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、草莓香精、合成黑色氧化铁、合成红色氧化铁、二氧化钛、以及白蜡。
1Aluminum Lake、FD&C Blue No.1、FD&C blue no.2 aluminum lake、FD&C Green No.3、FD&C Red No.40、FD&C Yellow No.6 Aluminum Lake、FD&C Yellow No.6、FD&C Yellow No.10、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、靛蓝胭脂红、卵磷脂、甘露醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、甘草酸单铵盐、天然和人造橙香精、药用釉、泊洛沙姆188、聚葡萄糖、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚维酮、预胶化玉米淀粉、预胶化淀粉、红氧化铁、糖精钠、羧甲基醚钠、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、草莓香精、合成黑色氧化铁、合成红色氧化铁、二氧化钛、以及白蜡。
[0148] 在某些实施例中，本披露的配制品是固体口服剂型，所述固体口服剂型可以任选地用有待用例如 蓝(OY-LS-20921)、 白(YS-2-7063)、 白(YS-1-7040)和黑墨水(S-1-8106)包衣的包衣系统(例如 fx薄膜包衣系统)进行处理。
[0149] 如本文使用的，“治疗有效量”是指对治疗、改善或预防目标疾病或病症所需的治疗剂的量或表现出可检测的治疗或抑制作用所需的治疗剂的量。所述作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量取决于受试者的体重、身材和健康状况；病症的性质和程度；以及所选用于给予的治疗剂。给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的技术和判断范围内的常规实验来确定。
[0150] 本披露的含有活性化合物的药物组合物可以按照通常已知的方式(例如，通过常规的混合、溶解、粒化、造糖衣片、研细、乳化、胶囊化、包埋、或冻干等方法)来制造。药物组合物可以常规方式使用一种或多种促进将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的药学上可接受的载体(包括赋形剂和/或助剂)来配制。当然，适当的配制品取决于所选的给药途径。
[0151] 适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(巴斯夫公司(BASF)，帕西帕尼，新泽西州)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它在制备和存储的条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。所述载体可以是包含以下物质的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，以及其适合的混合物。恰当的流动性可例如通过使用包衣如卵磷脂来维持，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过不同的抗细菌以及抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将优选的是将等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨醇)和氯化钠包括在组合物中。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
[0152] 无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物根据需要与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，分散液通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备，所述无菌媒介物含有基础分散介质以及来自以上列举的那些成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末以及来自其先前经无菌过滤溶液的任何其他所需成分。
[0153] 口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或被压成片剂。出于口服治疗性给药的目的，可以将活性化合物随赋形剂一起掺入并且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备用作漱口水，其中将流体载体中的化合物口服施用、漱口(swished)并吐出或咽下。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下成分中的任一者或具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、普拉莫胶(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
[0154] 对于通过吸入给药，所述化合物从加压容器或分配器(其中包含合适的推进剂，例如气体(如二氧化碳))、或喷雾器以气溶胶喷雾形式递送。
[0155] 全身给药还可以通过经粘膜的或经皮的方式进行。对于经粘膜或经皮给药，在所述配制品中使用适合有待渗透的障碍的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域所已知的，并且对于经粘膜给药包括例如洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，如本领域公知的，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂、或乳膏剂。
[0156] 将所述活性化合物与保护所述化合物免于从体内快速消除的药学上可接受的载体一起制备，如控制释放配制品，包括植入物和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类、以及聚乳酸。用于制备此类配制品的方法对本领域的普通技术人员而言应是清楚的。所述材料也可以从阿尔扎公司(Alza Corporation)和新星制药有限公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)商购获得。脂质体悬浮液(包括以抗病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域的普通技术人员已知的方法制备，如例如描述在美国专利号4,522,811中的。
[0157] 特别有利的是以单位剂型配制口服或肠胃外组合物以便于给药和剂量统一。如本文使用的单位剂型是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单位含有经计算以产生所希望的治疗效果的预定量的活性化合物与所需药物载体的结合。对于本文披露的单位剂型的规格被指示为并且直接取决于活性化合物的独特特征和有待实现的特定治疗效果。
[0158] 在治疗性应用中，在影响所选剂量的因素中，根据本披露使用的本文描述的EZH2抑制剂化合物或药物组合物的剂量尤其根据药剂、接受患者的年龄、体重和临床病症以及给予治疗的临床医师或执业医师的经验和判断而变化。通常，剂量应足以导致肿瘤生长的减慢，并且优选是消退，并且还优选是使肿瘤完全消退。剂量的范围可以是从每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。在优选方面，剂量的范围可以是从每天约1mg/kg至每天约
1000mg/kg。在一个方面，剂量的范围将为约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；
约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂
2
量(所述剂量可针对患者的体重(kg)、体表面积(m)和年龄(岁)来调整)。药剂的有效量是它提供了由临床医生或其他合格的观察者注意到的客观可识别的改进。例如，患者肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减少表示消退。治疗停止后肿瘤复发失败也表示消退。如本文使用的，术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在受试者或细胞中产生期望的生物效应的量。
1000mg/kg。在一个方面，剂量的范围将为约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；
约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂
2
量(所述剂量可针对患者的体重(kg)、体表面积(m)和年龄(岁)来调整)。药剂的有效量是它提供了由临床医生或其他合格的观察者注意到的客观可识别的改进。例如，患者肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减少表示消退。治疗停止后肿瘤复发失败也表示消退。如本文使用的，术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在受试者或细胞中产生期望的生物效应的量。
[0159] 特别有利的是以单位剂型配制口服组合物以便于给药和剂量统一。如本文使用的单位剂型是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单位含有经计算以产生所希望的治疗效果的预定量的活性化合物与所需药物载体的结合。对于本披露的单位剂型的规格被指示为并且直接取决于活性化合物(A)的独特特征和有待实现的特定治疗效果。
[0160] 在治疗性应用中，在影响所选剂量的因素中，根据本披露使用的药物组合物的剂量尤其根据药剂、接受患者的年龄、体重和临床病症以及给予治疗的临床医师或执业医师的经验和判断而变化。通常，剂量应足以导致肿瘤生长的减慢，并且优选是消退，并且还优选是使肿瘤完全消退。药剂的有效量是它提供了由临床医生或其他合格的观察者注意到的客观可识别的改进。例如，患者肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减少表示消退。治疗停止后肿瘤复发失败也表示消退。如本文使用的，术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在受试者或细胞中产生期望的生物效应的量。
[0161] 所述药物组合物可以同给药说明书一起被包括在容器、包装、或分配器中。
[0162] 本披露配制品中的化合物能进一步形成盐。所有这些形式也被考虑在要求保护的披露的范围内。
[0163] 如本文使用的，“药学上可接受的盐”是指本披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基的矿物盐或有机酸盐，如胺，酸性残基(如羧酸等)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括但不限于来源于无机酸和有机酸的那些，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、水巴米克酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
[0164] 药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本披露还涵盖在以下发生时形成的盐：母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子)替代；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位。在盐形式中，应理解的是，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或不同于1:1的任何比率，例如3:1、2:1、1:2、或1:3。
[0165] 应该理解的是，对药学上可接受的盐的所有提及都包括同一种盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
[0166] 所述化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药是经口、经鼻、经皮、经肺、以吸入方式、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给予的。在一个实施例中，所述化合物是口服给予的。本领域的技术人员应认识到某些给药途径的优点。
[0167] 利用所述化合物的剂量方案是根据多种因素来选择的，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗病症的严重性；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需药物的有效量以预防、对抗病症、或阻止病症的进展。
[0168] 本披露所披露的化合物的配制和给药技术可见于Remington:the Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第19版,Mack Publishing Co.[麦克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)。在一个实施例中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐在药物配制中与药学上可接受的载体或稀释剂组合使用。适合的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水或有机溶液。所述化合物将以足以提供在本文所述范围内的期望剂量的量存在于此类药物组合物中。
[0169] 癌症是一组可以导致几乎所有的体征或症状的疾病。症状和体征将取决于癌症在哪里、癌症的尺寸、它对附近器官或结构有多大的影响。如果癌症传播(发生转移)，那么症状可出现在身体的不同部位。
[0170] 治疗癌症可导致肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也可以被称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗后，肿瘤尺寸相对于治疗前的肿瘤尺寸减小5％或更多；更优选地，肿瘤尺寸减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤尺寸可通过任何可重复测量方式来测量。肿瘤尺寸可以测量为肿瘤的直径。
[0171] 治疗癌症可导致肿瘤体积的减小。优选地，在治疗后，肿瘤体积相对于治疗前的肿瘤尺寸减小5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；
并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤体积可通过任何可重复测量方式来测量。
并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤体积可通过任何可重复测量方式来测量。
[0172] 治疗癌症可导致肿瘤数量的减少。优选地，在治疗后，肿瘤数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。肿瘤数量可通过任何可重复测量方式来测量。肿瘤数量可以通过计数肉眼或在指定的放大率下可见的肿瘤来测量。优选地，指定的放大率是2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
[0173] 治疗癌症可以导致远离原发性肿瘤位点的其他组织或器官中的转移病灶的数量减少。优选地，在治疗后，转移病灶数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，转移病灶数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。转移病灶数量可通过任何可重复测量方式来测量。转移病灶数量可以通过计数肉眼或在指定的放大率下可见的肿瘤来测量。优选地，指定的放大率是2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
[0174] 相对于仅接受载体的群体，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长超过30天；更优选地，延长超过60天；更优选地，延长超过90天；并且最优选地，延长超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可重复的方式来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过使用活性化合物治疗开始后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过使用活性化合物治疗第一轮完成后计算群体的平均存活长度来测量。
[0175] 相对于未治疗的群体，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长超过30天；更优选地，延长超过60天；更优选地，延长超过90天；并且最优选地，延长超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可重复的方式来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过使用活性化合物治疗开始后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过使用活性化合物治疗第一轮完成后计算群体的平均存活长度来测量。
[0176] 相比于接受单药治疗(使用的药物不是本文披露的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、类似物或衍生物)的群体，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长超过30天；更优选地，延长超过60天；更优选地，延长超过90天；并且最优选地，延长超过120天。群体的平均存活时间的延长可以通过任何可重复的方式来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过使用活性化合物治疗开始后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的延长可以例如通过使用活性化合物治疗第一轮完成后计算群体的平均存活长度来测量。
[0177] 相对于仅接受载体的群体，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的死亡率降低。相对于未接受治疗的群体，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的死亡率降低。相对于接受单药治疗(使用的药物不是本文披露的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、类似物或衍生物)的群体，治疗癌症可以导致接受治疗的受试者群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低超过2％；更优选地，降低超过5％；更优选地，降低超过10％；并且最优选地，降低超过25％。接受治疗的受试者群体的死亡率的降低可以通过任何可重复的方式来测量。群体的死亡率的降低可以例如通过使用活性化合物治疗开始后计算每个单位时间内群体的疾病相关死亡的平均数量来测量。群体的死亡率的降低可以例如通过使用活性化合物治疗第一轮完成后计算每个单位时间内群体的疾病相关死亡的平均数量来测量。
[0178] 治疗癌症可导致肿瘤生长速率降低。优选地，在治疗后，肿瘤生长速率相对于治疗之前的数值降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。肿瘤生长速率可通过任何可重复测量方式来测量。肿瘤生长速率可以根据每个单位时间内肿瘤直径的变化来测量。
[0179] 治疗癌症可导致肿瘤再生长的降低。优选地，在治疗后，肿瘤再生长低于5％；更优选地，肿瘤再生长低于10％；更优选地，低于20％；更优选地，低于30％；更优选地，低于40％；更优选地，低于50％；甚至更优选地，低于50％；并且最优选地，低于75％。肿瘤再生长可通过任何可重复测量方式来测量。肿瘤再生长的测量例如是通过测量治疗后的居前肿瘤收缩后肿瘤直径的增加。治疗停止后肿瘤复发的失败表示肿瘤再生长的降低。
[0180] 治疗或预防细胞增殖性障碍可以导致细胞增殖速率的降低。优选地，在治疗后，细胞增殖速率降低至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；甚至更优选地，至少50％；并且最优选地，至少
75％。细胞增殖速率可通过任何可重复测量方式来测量。细胞增殖速率的测量例如是通过测量每个单位时间内组织样品中分裂细胞的数量。
75％。细胞增殖速率可通过任何可重复测量方式来测量。细胞增殖速率的测量例如是通过测量每个单位时间内组织样品中分裂细胞的数量。
[0181] 治疗或预防细胞增殖性障碍可以导致增殖细胞的比例的下降。优选地，在治疗后，增殖细胞的比例下降至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；甚至更优选地，至少50％；并且最优选地，至少75％。增殖细胞的比例可通过任何可重复测量方式来测量。优选地，增殖细胞的比例例如是通过定量相对于非分裂细胞的数量而言组织样品中分裂细胞的数量来测量。增殖细胞的比例可以是等同于细胞有丝分裂指数。
[0182] 治疗或预防细胞增殖性障碍可以导致细胞增殖面积或区域大小的减少。优选地，在治疗后，细胞增殖的面积或区域的大小相对于其治疗前的大小减少至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少
75％。细胞增殖面积或区域大小可通过任何可重复测量方式来测量。细胞增殖面积或区域大小可以通过细胞增殖面积或区域的直径或宽度来测量。
75％。细胞增殖面积或区域大小可通过任何可重复测量方式来测量。细胞增殖面积或区域大小可以通过细胞增殖面积或区域的直径或宽度来测量。
[0183] 治疗或预防细胞增殖性障碍可以导致具有异常外观或形态的细胞的数量或比例的下降。优选地，在治疗后，具有异常形态的细胞数相对于其在治疗之前的数量减少至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少75％。异常细胞的外观或形态可通过任何可重复测量方式来测量。异常细胞的形态可通过显微镜检查例如使用倒置的组织培养显微镜来测量。异常细胞形态可以采取核多形性的形式。
[0184] 如本文使用的，术语“选择性地”是指倾向于在一个群体中比另一个群体中以更高的频率发生。比较的群体可以是细胞群体。优选地，本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性地对癌症或癌前细胞起作用，但不作用于正常细胞。优选地，本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性地调节一种分子靶标(例如，靶蛋白甲基转移酶)，但不显著调节另一种分子靶标(例如，非靶蛋白甲基转移酶)。本披露还提供了选择性地抑制酶(如蛋白甲基转移酶)的活性的方法。优选地，如果事件在群体A中的发生频率大于在群体B中发生频率的两倍，那么相对于群体B，所述事件选择性地发生于群体A中。如果事件在群体A中的发生频率大于5倍，那么所述事件选择性地发生。如果事件在群体A中的发生频率大于群体B的10倍；更优选地，大于50倍；甚至更优选地，大于100倍；并且最优选地，在群体A中的频率大于1000倍，那么所述事件选择性地发生。例如，如果细胞死亡在癌细胞中的发生频率大于正常细胞的两倍，那么将认为细胞死亡在癌细胞中选择性地发生。
[0185] 本文披露的组合物不显著调节分子靶标的活性，如果相对于分子靶标在相同条件下但只缺乏所述化合物的存在时的活性，化合物的加入未将分子靶标的活性刺激或抑制大于10％的话。
[0186] 如本文使用的，术语“同功酶选择性”是指相比酶的第二同种型，优先抑制或刺激酶的第一同种型(例如相比蛋白甲基转移酶的同工酶β，优先抑制或刺激蛋白甲基转移酶同工酶α)。优选地，本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在实现生物效应所需的剂量中显示出最小4倍差异，优选是10倍差异，更优选是50倍差异。优选地，本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物显示出这种横跨抑制范围的差别，并且所述差别的示例为IC50，即，对于感兴趣的分子靶标50％的抑制。
[0187] 向有需要的细胞或受试者给予本文披露的组合物可导致感兴趣的蛋白甲基转移酶活性的调节(即，刺激或抑制)。
[0188] 向有需要的细胞或受试者给予本文披露的化合物(例如，包含本文披露的任何化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂(如强的松)的组合物)导致细胞内靶标(例如底物)活性的调节(即，刺激或抑制)。可以用本文披露的化合物调节几种细胞内靶标(包括但不限于蛋白甲基转移酶)。
[0189] 激活是指使物质组合物(例如，蛋白质或核酸)处于适合执行期望生物功能的状态。能够被激活的物质组合物也具有非激活的状态。激活的物质组合物可以具有抑制或刺激的生物学功能或两者。
[0190] 提高是指物质组合物(例如，蛋白质或核酸)的期望的生物学活性的增加。提高可以发生在物质组合物浓度增加的过程中。
[0191] 治疗癌症或细胞增殖性障碍可导致细胞死亡，并且优选地细胞死亡导致群体中细胞数量减少至少10％。更优选地，细胞死亡意指减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；最优选地，减少至少75％。群体中细胞数量可以通过任何可重复的方式来测量。群体中细胞数量可以通过荧光激活细胞分选(FACS)、免疫荧光显微镜和光学显微镜来测量。测量细胞死亡的方法示于Li等人,Proc Natl Acad Sci U S A.[美国国家科学院院刊]100(5):2674-8,2003中。在一个方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
[0192] 优选地，本文披露的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量是对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果给予治疗有效量的化合物不会引起正常细胞大于10％的细胞死亡，那么治疗有效量的化合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果给予治疗有效量的化合物不会引起正常细胞大于10％的细胞死亡，那么治疗有效量的化合物不会显著地影响正常细胞的活力。在一个方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
[0193] 使细胞接触本文披露的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可选择性地诱发或激活癌细胞的细胞死亡。向有需要的受试者给予本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可选择性地诱发或激活癌细胞的细胞死亡。使细胞接触本文披露的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可选择性地诱发受细胞增殖性障碍影响的一种或多种细胞的细胞死亡。优选地，向有需要的受试者给予本文披露的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性地诱发受细胞增殖性障碍影响的一种或多种细胞的细胞死亡。
[0194] 本披露涉及通过向有需要的受试者给予本文披露的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来治疗或预防癌症的方法，其中给予本文披露的组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物导致以下项中的一个或多个：通过在细胞周期的一个或多个阶段(例如，G1期、G1/S期、G2/M期)中的细胞累积、或诱导细胞的衰老、或促进肿瘤细胞分化来阻止癌细胞的增殖；通过细胞毒性、坏死或凋亡促进癌细胞的细胞死亡，而不引起大量正常细胞的细胞死亡，并且在动物中抗肿瘤活性具有至少2的治疗指数。如本文使用的，“治疗指数”是由有效剂量除最大耐受剂量。
[0195] 除非另外指出，否则本文使用的所有百分比和比率都是按重量计。根据不同实例，本披露的其他特征和优点是显而易见的。所提供的实例说明了在实施本披露中有用的不同组分和方法。所述实例并不限制要求保护的披露。基于本披露，技术人员可以识别并利用可用于实施本披露的其他组分和方法。
[0196] 除非上下文明确陈述或显而易见，否则如本文使用的术语“或”应理解为是包含性的。
[0197] 除非上下文另外阐明，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰。
[0198] 实例
[0199] 实例1
[0200] INI1是对抗EZH2作用的SWI/SNF调节复合物(一种染色质重塑物)的关键组分。INI1阴性肿瘤具有改变的SWI/SNF功能，引起异常和致癌EZH2活性。此活性可以通过EZH2的小分子抑制剂(如他折司他)来靶向。INI1阴性肿瘤通常具有侵袭性，并且目前的治疗效果较差。例如，目前对充分研究的INI1阴性肿瘤MRT的治疗由手术、化学治疗和放射治疗组成，所述治疗与有限的疗效和显著的治疗相关的发病率相关。
[0201] 成人2期多中心研究将在三个同龄组中招募多达90名患者。第一同龄组将由患有恶性横纹肌样瘤(MRT)、肾横纹肌样瘤(RTK)和非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)的患者组成。第二同龄组将由患有其他INI1阴性肿瘤(包括上皮样肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、肌上皮癌、和肾髓样癌)的患者组成。第三同龄组将由患有滑膜肉瘤的患者组成。在所有三个同龄组中的剂量将是800mg，每天两次(BID)用片剂配制品的推荐的2期剂量。主要终点是患有INI1阴性肿瘤的患者的总体应答率(ORR)和患有滑膜肉瘤的患者的无进展存活期(PFS)。次要终点包括应答持续时间、总体存活期(OS)、患有INI1阴性肿瘤的患者的PFS、安全性和药代动力学(PK)。
[0202] 儿科1期多中心研究将以剂量递增设计招募大约40名患者，随后扩大剂量，使用他折司他口服悬浮剂。所述研究将招募患有INI1阴性肿瘤或滑膜肉瘤的受试者。INI1阴性肿瘤包括如先前描述的MRT、ATRT、RTK，以及其他INI1阴性肿瘤。研究的主要终点是安全性，其目标是在儿科患者中建立推荐的2期剂量。次要终点包括PK、ORR、应答持续时间、PFS和OS。
[0203] 在不背离本披露的精神或本质特征的情况下，本披露可以体现为其他具体形式。因此前述实施例应当在所有方面被视为是说明性的而非限制本文所述的披露。因此本披露的范围是由所附权利要求书而非前述说明书指示的，并且属于权利要求书的含义和等效范围内的所有变化意图被包含在其中。
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